KR20130125149A - 나테글리니드의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

나테글리니드의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 나테글리니딘의 신규한 결정형은 유동성이 매우 좋고 용적밀도 및 가공성이 우수하여 용이하게 제제화할 수 있고 효과적으로 대량 생산 공정에 적용될 수 있다. 또한, 분쇄 등의 물리적인 압력 등에서도 다른 결정형으로 전이되지 않아 안정성이 우수하다.

Description

나테글리니드의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 {Novel Crystal form of Nateglinide and the method of preparing the same}
본 발명은 나테글리니드(Nateglinid)의 신규한 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
급속한 경제발전에 따른 식생활의 변화로 평균수명은 연장되는 것에 반하여 만성퇴행성 질환인 당뇨병은 매우 빠른 속도로 증가하고 있다. 당뇨병은 전세계적으로 세 번째로 심각한 질병으로 다양한 합병증으로 인해 수명이 5-10년 정도 단축되며, 합병증을 포함하여 현재 우리나라 사망원인 중 네번째로 높다. 국내에서의 당뇨병 유병률은 5~10%이며 당뇨병 치료제 시장은 매년 20% 이상 성장하고 있다. 당뇨병 치료제의 세계시장은 200억달러로 2025년에는 약 300억달러의 시장이 형성될 것으로 예측하고 있으며, 국내시장은 3000억원 규모로 년간 20% 이상 고성장할 것으로 예측하고 있다.
당뇨병 치료는 식이요법, 운동요법, 경구혈당강하제, 인슐린요법, 췌장이식 등으로 이루어지지만 대부분 경구혈당강하제로 치료하고 있다. 경구혈당강하제는 sulfonylurea계, Biguanide계, 알파-Glucosidase 저해제, Glitazone계 및 Meglinide계로 나누어지며 Sulfonylurea 계 약물이 전 세계적으로 가장 널리 사용되는 약물이다.
하기 [화학식 1]로 표시되는 3-페닐-2-[(4-프로판-2-일시클로헥산칼르보닐)아미노]프로파노익 어시드 또는 ((-)-N-[(트랜스-4-이소프로필시클로헥산)카르보닐]-D-페닐알라닌)는 아미노산의 하나인 D-phenylalanine유도체로서 인슐린 분비를 촉진하는 약제이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
나테글리니드는 meglitinide 계열 약물로서 인슐린저항성 및 인슐린 분비장애가 원인인 Type II 당뇨환자의 혈당을 조절하고, sulfonylurea 계열 약물의 장기사용시 발생되는 부작용인 저혈당을 개선할 목적으로 개발된 것으로 식후혈당 조절이라는 관점에서 좋은 약물이다.
나테글리니드는 다양한 결정형이 알려져 있으며, 이들 결정형의 특징 및 제조방법은 여러 특허문헌에서 예시 되어 있다(미국특허공개 2004/0116526, 2004/0181089, 2005/0014949, 2005/0075400, 2005/0090552).
미국특허 4,816,484는 나테글리니드를 물과 메탄올의 혼합물로부터 결정화하는 방법이 개시되어 있으며, 얻어진 결정은 건조 후 수화물 또는 메탄올 용매화물로 제조 가능하고, 여기에서 수화물은 결정형 Z, 메탄올 용매화물은 결정형 E, 건조된 결정은 결정형 B로 정의된다.
미국 특허 5,463,116과 5,488,150에는 나테글리니드 결정형 B와 결정형 H의 제조방법 및 그 특징에 대해 기재되어 있다. 나테글리니드 결정형 B는 129~130℃의 융점을 가지며, 나테글리니드 결정형 H는 136~142℃의 융점을 가진다. 나테글리니드 결정형 H의 분말 X선 회절 스펙트럼은 8.1, 13.1, 19.6, 19.9±0.2°의 2θ 회절각도에서 피크를 갖고, 특히 15°와 17°에서 매우 강한 회절을 갖는 것을 특징으로 한다. 반면에 나테글리니드 결정형 B의 분말 X선 회절 스펙트럼은 피크의 강도가 약하고 특히 15°와 17°에서 약한 회절을 갖는 것을 특징으로 한다.
미국특허 5,488,150은 나테글리니드 결정형 H가 결정형 B에 비해 안정성이 높고, 특히 분쇄 시 나테글리니드 결정형 H가 결정형 B에 비해 안정성이 높다고 기재하고 있으며, 이를 시차주사열량법(DSC) 분석 결과에 의해 입증하였다. 즉, 나테글리니드 결정형 B의 DSC는 131.4℃에서 강한 흡열 패턴을 보이지만, 분쇄한 후에는 138.2℃에서 새로운 흡열피크가 나타나는데 반해, 나테글리니드 결정형 H는 분쇄 전과 후의 DSC 패턴에 있어서 변화가 없었다. 이러한 나테글리니드 결정형 H는 현재 Novartis사에 의해 시판되고 있는 STARLIX®의 활성성분으로 이용되고 있다.
그러나, H형 결정을 단리시키기 위해서는, 결정 석출 조건을 엄밀하게 제어하여 주의깊게 결정을 석출해야 하므로, 결정 석출조작이 어렵다는 문제가 있다(일본 특허 제2508949호). 또한, 상기 나테글리니드 결정형 H는 정전기가 있어, 유동성이 불량하여 제제화 과정에서 취급이 어렵고 제조 과정에서 여과가 잘 되지 않아 여과시간이 매우 길며 여과 후 세척이 잘 안되어 대량 생산을 할 경우 공정 시간이 늘어나는 등의 단점이 있다.
한편, B형 결정은 제조 단계에서 H형 결정으로 전이할 가능성이 있으며, 특히 나테글리니드를 공업적 규모로 제조할 경우 수득된 B형 결정 중에는 H형 결정이 함께 존재하는 경우가 종종 있다.
따라서, 종래의 공지된 약물에 비해 분쇄 시 높은 안정성을 가지고 다른 결정형으로 쉽게 전이되지 않으며, 정전기 등이 없어 유동성이 우수하고 제제화 과정에서 여과 및 세척이 용이하여 취급하기 편한 유익한 특성을 갖는 새로운 결정형이 요구된다 할 것이다.
US 2004/0116526 US 2004/0181089 US 2005/0014949 US 2005/0075400 US 2005/0090552 US 4,816,484 US 5,488,150 US 5,463,116 JP 2508949 WO 03/022251
본 발명의 목적은 유동성이 매우 좋고 용적밀도(bulk density)가 우수하면서 안정하고 흡습성이 없고 가공성이 우수한 나테글리니드 신규 결정형1을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유동성이 매우 좋고 용적밀도가 우수하면서 안정하고 가공성이 우수한 나테글리니드 신규 결정형2를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 새로운 결정형의 나테글리니드를 포함하는 당뇨병 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
나테글리니드 결정형 1
본 발명의 나테글리니드 결정형 1은 도 1에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가진다.
본 발명은 하기 [화학식 1]의 나테글리니드의 결정형으로서, CuKa 방사선을 사용하여 측정한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°)값이 5.380°,5.841°, 6.400°,8.060°,9.602°,9.840°,10.918°,11.380°,11.860°,12.199°,13.039°, 13.920°,14.961°,15.860°,16.199°,16.880°,17.861°,18.502°,19.740°,20.900°,21.300°,23.439°에서 상대세기가 10% 이상인 피크를 가지는 나테글리니드 결정형 1을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 나테글리니드 결정형 1은 승온속도 1℃/min일 경우, 시차주사열량도에서 최저점이 약 139℃인 1개의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열전이(약 88.75 J/g)를 나타낸다(도 2 참조). 이 값은 DSC 흡열 전이를 측정하기 위한 기기의 승온 속도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 상기 나테글리니드 결정형 1은 흡습성이 없어 수분에 대하여 안정하며, 유동성이 매우 좋고 용적밀도 및 가공성이 우수하여 용이하게 제제화할 수 있고 효과적으로 쉽게 대량 생산 공정에 적용될 수 있다. 또한, 분쇄 등의 물리적인 압력 등에서도 다른 결정형으로 전이되지 않아 안정성이 우수하다.
나테글리니드 결정형 1의 제조방법
본 발명의 결정형 1은 나테글리니드 결정을 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합 용매로부터 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 결정형 1 제조 시 나테글리니드 결정은 종래에 알려진 어떠한 결정형도 다 사용할 수 있다.
상기 나테클리니드 결정형으로는 미국 특허 5,463,116과 5,488,150 등을 통해 공지된 나테글리니드 결정형 B, 결정형 H 및 WO 03/022251 등에 공지된 결정형 AL등을 사용할 수 있다.
상기 혼합용매는 메틸렌클로라이드 및 헥산의 부피비가 1:1 내지 1:3.5인 것이 바람직하며, 1:3.0 내지 1: 3.5인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어 상기 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합 용매로부터의 재결정화는 상기 나테글리니드 결정을 메틸렌클라이드 및 헥산을 포함하는 혼합 용매에 첨가한 후, 상기 나테글리니드 결정을 포함하는 상기 혼합 용매를 가열하여 상기 나테글리니드 결정이 용해된 용액을 제조한다.
본 발명의 있어 나테글리니드 결정의 용해는 상기 나테글리니드 결정을 포함하는 상기 혼합 용매를 40 내지 80℃로 가열하여 수행할 수 있다.
상기 나테클리니드가 용해된 용액을 탈수제, 흡착제 또는 이들의 혼합물 존재 하에서 환류시킨 후, 상기 탈수제 및 흡착제를 여과한다.
본 발명의 있어 상기 탈수제는 MgSO4, Na2SO4 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 흡착제는 charcoal, molecular sieve, celite, silicagel 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 있어 상기 탈수제 및/또는 흡착제 존재 하의 환류는 1 내지 4시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 상기 나테클리니드가 용해된 용액으로부터 탈수제 및/또는 흡착제는 여과를 통해 제거될 수 있으며, 상기 여과는 40 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
상기 탈수제 및 흡착제가 제거된 용액을 가열하여 상기 용액에 포함된 메틸렌클로라이드를 증발시켜 결정을 수득할 수 있다.
상기 탈수제 및/또는 흡착제가 제거된 용액은 25 내지 45℃로 가열될 수 있으며, 상기 가열에 의해 용액에 포함된 메틸렌클로라이드가 1 내지 2mL/min의 속도로 증발하면서 나테클리니드 신규 결정형 1이 생성될 수 있다.
상기 수득된 결정을 여과한 후 30 내지 60℃에서 4 시간 내지 8시간 동안 감압 건조하여 본 발명의 나테클리니드 신규 결정형 1을 수득한다. 상기 감압 건조는 약 0.5 cmHg 내지 1.5 cmHg, 바람직하게는 1 cmHg 압력 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 나테클리니드 결정형 1의 제조방법에 따르면, 물을 전혀 사용하지 않고 탈수제 또는 흡착제 등을 사용하여 메틸렌클로라이드 및 헥산의 혼합 용매에 수분이 포함되지 않도록 함으로써 건조 공정 동안 결정형이 변동되는 것 없이 안정적으로 나테클리니드 신규 결정형 1을 수득할 수 있다.
나테글리니드 결정형 2
본 발명의 결정형 2는 도 2에 나타난 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가진다.
하기 [화학식 1]의 나테글리니드의 결정형으로서, CuKa 방사선을 사용하여 측정한 분말 X-선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°) 값이 5.340°,7.959°,10.899°,11.379°,11.821°,13.038°,15.079°,15.781°,16.120°,18.081°,18.720°, 19.501°,20.880°,21.279°,22.861°,23.401°,24.121°,25.840°에서 상대세기가 10% 이상인 피크를 가진다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 나테글리니드 결정형 2는 승온속도 1℃/min인 경우, 시차주사열량도에서 최저점이 약 138.90℃인 1개의 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열 전이 (약 141.7 J/g)를 나타냈다(도 5 참조). 이 값은 DSC 흡열 전이를 측정하기 위한 기기의 승온 속도에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 상기 나테글리니드 결정형 2는 흡습성이 없어 수분에 대하여 안정하며, 유동성이 매우 좋고 용적밀도 및 가공성이 우수하며 용이하게 제제화할 수 있고 효과적으로 대량 생산 공정에 적용될 수 있다. 또한, 분쇄 등의 물리적인 압력 등에서도 다른 결정형으로 전이되지 않아 안정성이 우수하다.
나테글리니드 결정형 2의 제조방법
본 발명의 나테글리니드 결정형 2는 나테글리니드 결정을 사이클로헥산 용매로부터 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 있어, 상기 나테글리니드 결정형 2는 상기 나테글리니드 결정을 시클로헥산에 첨가하여 상기 혼합물을 제조하고 상기 혼합물을 환류시킨 후, 이를 냉각시켜 나테글리니드 결정형 2를 수득할 수 있다.
본 발명의 결정형 2 제조 시 나테글리니드 결정은 종래에 알려진 어떠한 결정형도 다 사용할 수 있다.
상기 나테클리니드 결정형으로는 미국 특허 5,463,116과 5,488,150 등을 통해 공지된 나테글리니드 결정형 B, 결정형 H 및 WO 03/022251 등에 공지된 결정형 AL등을 사용할 수 있다.
상기 나테글리니드 결정을 시클로헥산에 첨가하여 제조된 상기 혼합물은 50 내지 75℃에서 환류시킬 수 있다.
본 발명에 있어 상기 환류는 1 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에 있어 상기 환류 공정은 탈수제, 흡착제 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 탈수제는 MgSO4, Na2SO4 또는 이들의 혼합물일 수 있으, 상기 흡착제로는 charcoal, molecular sieve, celite, silicagel 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
환류 공정 수행 후, 상기 탈수제 및/또는 흡착제 제거할 수 있다. 상기 탈수제 및/또는 흡착제는 여과 공정을 통해 제거될 수 있으며, 상기 여과 공정은 50 ~ 70℃에서 수행될 수 있다.
상기 탈수제 및/또는 흡착제를 제거한 후, 상기 혼합물을 15-25℃로 냉각한 다음, -5 내지 5 ℃에서 1 ~ 3시간 동안 교반하여 나테글리니드 결정형 2를 생성한다.
상기 생성된 결정을 여과하여 30 ~ 60 ℃에서 4 ~ 8 시간 동안 감압 건조함으로써 본 발명의 나테글리니드 신규 결정형 2를 수득할 수 있다. 상기 감압 건조는 약 0.5 cmHg 내지 1.5 cmHg, 바람직하게는 1 cmHg 압력 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 나테클리니드 결정형 2의 제조방법에 따르면, 물을 전혀 사용하지 않고 탈수제 또는 흡착제 등을 사용하여 사이클로헥산에 수분이 포함되지 않도록 함으로써 건조 공정 동안 결정형이 변동되는 것 없이 안정적으로 나테클리니드 신규결정형 2를 수득할 수 있다.
나테글리니드 신규 결정형을 포함하는 당뇨병 치료용 약학 조성물
본 발명의 당뇨병 치료용 조성물은 나테글리니드의 신규한 결정형 1, 2 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 나테글리니드의 신규한 결정형은 유동성이 매우 좋고 용적밀도 및 가공성이 우수하며 가공성이 우수하여 용이하게 제제화할 수 있고 효과적으로 대량 생산 공정에 적용될 수 있다. 또한, 분쇄 등의 물리적인 압력 등에서도 다른 결정형으로 전이되지 않아 안정성이 우수하다.
따라서, 본 발명의 나테글리니드의 신규 결정형 1 또는 2를 포함하는 당뇨병 치료용 약학 조성물은 제제화 시 함량 균일성이 우수하며, 장시간 동안 안정적으로 활성성분의 결정형이 유지되는 제제를 수득할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 성질질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 나테글리니드의 신규 결정형 1 또는 2의 일일 투여량은 약 0.01 내지 100㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 3회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 상기 당뇨병 치료용 조성물은 투여를 위하여 여러 가지 제제로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 부형제를 첨가하여 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 비독성이고 불활성인 약제학적으로 적합한 고상, 준고상 또는 액상의 모든 유형의 제형 보조물로서, 예를 들면, 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면활성제 또는 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제 (pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 또는 분무제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물은 경구 투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 등의 고형제제 또는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물을 정제, 피복정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제와 같은 고형제제로 제형화 하는 경우, (a) 전분, 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 글루코오스, 만니톨 또는 규산과 같은 충전제 및 중량제, (b) 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 결합제, (c) 글리세롤과 같은 흡습제, (d) 한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제 , (g) 세틸알코올 또는 글리세롤 모노스테아레이트과 같은 습윤제, (h) 고령토 또는 벤토나이트 같은 흡착제 또는 (i) 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활체 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 기재한 물질의 혼합물들을 첨가하여 제형화할 수 있다.
상기 약학 조성물을 경구투여용 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등의 액상제제로 제형화하는 경우, 상기 약학 조성물에 물, 리퀴드 파라핀과 같은 단순 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 방부제, 착색제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 첨가하여 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 상기 약학 조성물에 박하유, 유칼리유 또는 사카린과 같은 감미제를 더 첨가하여 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 나테글리니드 결정형 1 및 2는 유동성이 매우 좋고 용적밀도 및 가공성이 우수하며 용이하게 제제화할 수 있고 효과적으로 대량 생산 공정에 적용될 수 있다. 또한, 분쇄 등의 물리적인 압력 등에서도 다른 결정형으로 전이되지 않아 안정성이 우수하다.
도 1은 실시예 1에서 수득된 결정형 1에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 1에서 수득된 결정형 1에 대한 DSC 그래프이다.
도 3는 실시예 1에서 수득된 결정형 1에 대한 IR 그래프이다.
도 4는 실시예 2에서 수득된 결정형 2에 대한 분말 X-선 회절 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 2에서 수득된 결정형 2에 대한 DSC 그래프이다.
도 6는 실시예 2에서 수득된 결정형 1에 대한 IR 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다. 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich Korea로부터 구입한 것이며, Melting point는 Barnstead International사의 BUCHI Melting Point B-540, FT-IR은 Nicolet 6700 FT-IR Spectrometer를 사용하여 측정하였고 X-선 스펙트럼은 MXLabo(MacScience 제조)를 사용하여 측정하였다.
<분말 X-선 회절 스펙트럼 측정방법>
- 분말 X-선 회절 장치는 MXLabo(MacScience 제조)을 사용하였고, X-선공급원은 Cu, 파장은 1.54056Å 각도계는 수직각도계를 사용하였으며, 측정방법은 100 mg 샘플을 샘플용 유리판에 놓고 평평하게 한 후, 하기 조건하에서 측정한다.
- 데이터범위: 3.040 내지 40.000 deg,
- 데이터 포인트 수: 925
- 주사 축: 2θ/θ
- 샘플간격: 0.0400 deg,
- 주사속도: 4.800 deg/분
<DSC(시차주사열량) 기기 및 조건>
- 제조사: TA instrument
- 모델명: DSC 2010 (Differential scanning calorimeter)
- 승온속도: 5℃/min으로 40℃까지 승온시키고, 이후는 1℃/min으로 승온시킴
< 실시예 1> - 나테글리니드 결정형 1의 제조
나테글리니드 B형 결정 1g을 메틸렌클로라이드 15ml 과 헥산 50ml의 혼합 용매에 첨가하고 70 ℃로 가열하여 용해시켰다. 상기 반응용액에 MgSO4 0.5g 와 charcoal 0.5 g을 가하여 2시간 동안 환류하였다.
환류 후 60 ℃에서 여과하여 MgSO4 와 charcoal을 제거하고 환류를 3시간 더 수행한 후 MgSO4 0.5g 와 charcoal 0.5 g을 가하여 2시간 동안 환류하였다.
환류 후 60 ℃에서 여과하여 MgSO4 와 charcoal을 제거하고 다시 30 ℃로 가열하면서 천천히 메틸렌클로라이드 용매를 증발시켜 결정을 생성하였다. 상기 결정을 여과하고 40 ℃, 1cmHg에서 6시간 동안 감압 건조하여 나테글리니드 결정형 1을 수득하였다.
- 수율: 87%
- 녹는점: 131.1-133.2 ℃
- 분말 X-선 회절 스펙트럼은 도 1에 나타난 바와 같으며, 특징적인 피크는 2θ = 5.380°,5.841°,6.400°,8.060°,9.602°,9.840°,10.918°,11.380°, 11.860°,12.199°,13.039°,13.920°,14.961°,15.860°,16.199°,16.880°, 17.861°,18.502°,19.740°,20.900°,21.300°,23.439°에서 나타났다.
- DSC는 도 2에 나타난 바와 같으며, IR은 도 3에 나타난 바와 같다.
< 실시예 2> - 나테글리니드 결정형 2의 제조
나테글리니드 B형 결정 1g을 사이클로헥산 350 ml에 첨가하고 70 ℃에서 가열 환류를 3시간 동안 수행 한 다음 20 ℃로 냉각하였다. 다시 0 ℃로 냉각한 후, 0 ℃에서 2시간 교반하여 생성된 결정을 여과하였다. 상기 여과된 결정을 40℃, 1cmHg에서 6시간 동안 감압 건조하여 나테글리니드 결정형 2를 수득하였다.
- 수율: 92%
- 녹는점: 129.5-131.7℃
- 분말 X-선 회절 스펙트럼은 도 4에서 나타난 바와 같으며, 특징적인 피크는 2θ = 5.340°,7.959°,10.899°,11.379°,11.821°,13.038°,15.079°,15.781°,16.120°,18.081°,18.720°,19.501°,20.880°,21.279°,22.861°,23.401°, 24.121°,25.840°에서 나타났다.
- DSC는 도 5에 나타난 바와 같으며, IR은 도 6에 나타난 바와 같다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 나테글리니드(Nateglinid)의 결정형으로, CuKa 방사선을 사용하여 측정한 분말X선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°)값이 5.380°, 5.841°, 6.400°, 8.060°, 9.602°, 9.840°, 10.918°, 11.380°, 11.860°, 12.199°, 13.039°, 13.920°, 14.961°, 15.860°, 16.199°, 16.880°, 17.861°, 18.502°, 19.740°, 20.900°, 21.300°, 23.439°에서 상대세기가 10% 이상인 피크를 가지는 나테글리니드 결정형 1:
    [화학식 1]
    Figure pat00004
  2. 제1항에 있어서, [도 1]의 분말 X-선 회절 스펙트럼의 피크를 나타내는 나테글리니드 결정형 1.
  3. 나테글리니드 결정을 메틸렌클로라이드 및 헥산을 포함하는 혼합 용매로부터 재결정화하는 단계를 포함하는 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 메틸렌클로라이드와 헥산의 부피비는 1:1 내지 1: 3.5인 것인 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 재결정화 단계는,
    상기 나테글리니드 결정을 상기 혼합 용매에 첨가하는 단계; 및
    상기 나테글리니드 결정을 포함하는 상기 혼합 용매를 40 내지 80℃로 가열하여 상기 나테글리니드 결정을 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 나테글리니드가 용해된 용액을 환류시키는 단계를 포함하는 것인 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 환류시키는 단계는 탈수제 및 흡착제 중 적어도 하나를 첨가하여 수행되는 것인 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 재결정화 단계는,
    상기 탈수제 및 흡착제를 용액으로부터 제거하는 단계; 및
    상기 용액을 가열하여 결정을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 용액의 가열은 25 내지 40℃에서 수행되는 것인 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 수득된 결정을 30 내지 60 ℃에서 감압 건조하는 단계를 더 포함하는 것인 나테글리니드 결정형 1의 제조 방법.
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 나테글리니드(Nateglinid)의 결정형으로, CuKa 방사선을 사용하여 측정한 분말X선 회절 스펙트럼에서 2θ(±0.2°)값이 5.340°, 7.959°, 10.899°, 11.379°, 11.821°, 13.038°, 15.079°, 15.781°, 16.120°, 18.081°, 18.720°, 19.501°, 20.880°, 21.279°, 22.861°, 23.401°, 24.121°, 25.840°에서 상대세기가 10% 이상인 피크를 가지는 나테글리니드 결정형 2:
    [화학식 1]
    Figure pat00005
  11. 제10항에 있어서, [도 2]의 분말 X-선 회절 스펙트럼의 피크를 나타내는 나테글리니드 결정형 2.
  12. 나테글리니드 결정을 시클로헥산으로부터 재결정화하는 단계를 포함하는 나테글리니드 결정형2의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 재결정화 단계는,
    상기 나테글리니드 결정을 시클로헥산에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 혼합물을 환류시키는 단계; 및
    상기 환류 후, 상기 혼합물을 냉각시켜 결정을 수득하는 단계를 포함하는 것인 나테글리니드 결정형2의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 혼합물을 환류시키는 단계는, 50 내지 75℃에서 수행되는 것인 나테글리니드 결정형2의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 혼합물을 환류시키는 단계는 탈수제 및 흡착제 중 적어도 하나의 존재 하에서 수행되는 것인 나테글리니드 결정형2의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 혼합물을 냉각시켜 결정을 수득하는 단계는,
    상기 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 1 내지 3시간 동안 교반하는 것인 나테글리니드 결정형2의 제조방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 결정을 수득한 후, 30 내지 60 ℃에서 감압건조하는 단계를 더 포함하는 것인 나테글리니드 결정형2의 제조방법.
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