SE457257B - Kristallint monolaktat-hemiacetonat av m-amsa, foerfarande foer framstaellning daerav samt foerfarande foer framstaellning av stabil, fast vattenloeslig farmaceutisk doseringsform daerav - Google Patents
Kristallint monolaktat-hemiacetonat av m-amsa, foerfarande foer framstaellning daerav samt foerfarande foer framstaellning av stabil, fast vattenloeslig farmaceutisk doseringsform daeravInfo
- Publication number
- SE457257B SE457257B SE8008399A SE8008399A SE457257B SE 457257 B SE457257 B SE 457257B SE 8008399 A SE8008399 A SE 8008399A SE 8008399 A SE8008399 A SE 8008399A SE 457257 B SE457257 B SE 457257B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amsa
- acetone
- crystalline
- monolactate
- solution
- Prior art date
Links
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 65
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 12
- CIFNWWSBOFZXJI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)C(O)=O CIFNWWSBOFZXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 101100129232 Danio rerio mafaa gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 9
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropanoyloxy)propanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)OC(C)C(O)=O OZZQHCBFUVFZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical class CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-2-methyl-3-oxopentanoic acid Chemical compound CC(O)C(=O)C(C)(O)C(O)=O MNKRTDOUBUSQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl 2-hydroxypropanoate Chemical class CC(O)C(=O)OC(=O)C(C)O AURKDQJEOYBJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
4.57 257
i allmänhet administreras intravenöst, medan ett vattenolös~
ligt material är begränsat till andra former av parenteral
administrering, såsom intramuskulär och subkutan administre-
ring. Ett terapeutiskt medel med vattenlöslighet underlättar
även framställningen av orala och icke-intravenösa parenterala
doseringsformer för human administrering. Det är således av-
gjort fördelaktigt om ett terapeutiskt medel är vattenlösligt,
speciellt om man beaktar att den mest direkta vägen för upp-
nående av terapeutiska blodnivåer av ett läkemedel i människo-
kroppen är genom intravenös administrering.
Den fria basformen av m-AMSA har mycket begränsad löslighet
i vatten och kan således icke användas i en doseringsform för
intravenös administrering. Försök har gjorts att framställa
syraadditionssalter i syfte att eliminera detta löslighetspro-
blem, men de i litteraturen angivna monohydroklorid- och mono-
metansulfonatsalterna har även visat sig ha otillräcklig vat-
tenlöslighet för kliniskt bruk. Den beredning som för närva-
rande utnyttjas kliniskt består av två sterila vätskor, som
kombineras före användning. En lösning av m-AMSA i vattenfri
N,N-dimetylacetamid är innesluten i en ampull. En separat
ampull innehåller en vattenlösning av L(+)-mjölksyra för an-
vändning som utspädningsmedel. Efter blandning administreras
den erhållna m-AMSA-lösningen genom intravenös infusion.
Ehuru den för närvarande kliniskt utnyttjade beredningen till-
handahåller en intravenös doseringsform uppvisar den flera
nackdelar. Förutom de uppenbara svårigheterna med att fram-
ställa och administrera doseringsformen innehåller den dimetyl-
acetamid som bärare. Dimetylacetamid har i litteraturen rappor-
terats ge olika toxiska symptom hos djur och kan således visa
sig vara oacceptabel eller icke önskvärd som farmaceutisk bä-
Käre.
Det är således ett ändamål med föreliggande uppfinning att
tillhandahålla en vattenlöslig, stabil, terapeutiskt godtagbar
form av m-AMSA, som kan administreras intravenöst (liksom me-
delst andra administreringssätt) och icke innehåller eller
u
.
L-J
457 257
kräver dimetylacetamid som farmaceutisk bärare. Detta ända-
mål uppnås i enlighet med föreliggande uppfinning.
Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya vattenlösliga
syraadditionssalter av m-AMSA, som vid rekonstituering med
sterilt vatten eller en steril vattenhaltig bärare kan admi-
nistreras intravenöst och som icke uppvisar de nackdelar som
är förknippade med de kända intravenösa formerna av detta
medel.
Uppfinningen tillhandahåller närmare bestämt (1) det kristal-
lina L(+)-monolaktat-hemiacetonatet av m-AMSA innehållande
ca 0,5 mol aceton per mol laktatsalt, (2) det kristallina
m-AMSA-DL-monolaktat-acetonsolvatet innehållande ca 0,6-0,7
mol aceton per mol laktatsalt och (3) det kristallina m-AMSA-
D(-)-monolaktat-hemiacetonatet innehållande ca 0,5 mol aceton
per mol laktatsalt.
Uppfinningaibeskrivs närmare med hänvisning till bifogade rit-
ningar, där
fig. l visar infraröd-absorptionsspektrum för m-AMSA-L(+)-
monolaktat-hemiacetonat vid pelletering i kaliumbromid;
fig. 2 visar NMR-spektrum för m-AMSA-L(+)-monolaktat-hemiace-
tonat i dimetylsulfoxid (100 MHz);
fig. 3 visar infraröd-absorptionsspektrum för DE-mono1aktat-
acetonsolvatet av m-AMSA vid pelletering i kaliumbromid;
fig. 4 visar NMR-spektrum för DL-monolaktat-acetonsolvatet av
m-AMSA i dimetylsulfoxid (100 MHz);
fig. 5 visar infraröd-absorptionsspektrum för D(-)~monolaktat-
hemiacetonatet av m-AMSA vid pelletering i kaliumbromid;
fig. 6 visar NMR-spektrum för D(-)-monolaktat-hemiacetonatet
av m-AMSA i dimetylsulfoxid (100 MHz).
Många konventionella farmaceutiskt godtagbara syraadditionssal-
ter av m-AMSA är endast ringa lösliga i vatten och är således
olämpliga för framställning av vattenhaltiga intravenösa lös-
ningar. Detta framgår av litteraturen över hydroklorid- och
457 257
metansulfonatsalterna liksom av löslighetsundersökningar, som
har utförts av uppfinnarna med avseende på sådana salter som
sulfatet, levulinatet och citratet.
Vid undersökning av löslighetsegenskaperna hos syraadditions-
salter av m-AMSA har det överraskande visat sig att de kris-
tallina acetonsolvaterna av m-AMSA-L(+)-monolaktat, -D(-)-
monolaktat och -DL-monolaktat uppivsar tillräckligt hög vatten-
löslighet vid rumstemperatur för att tillhandahålla godtag-
bara, intravenösa doseringsformer för kliniskt bruk. Dessutom,
dessa tre kristallina salter (1) har utmärkt stabilitet både
i fast form och vid rekonstituering med vatten och (2) kan re-
konstitueras med vatten för bildning av utspädda lösningar
(exempelvis 3-5 mg/ml) av m-AMSA för intravenös administre-
ring, vilka lösningar förblir klara (ingen utfällning av salt)
under åtminstone flera timmar.
Framställningen av de kristallina laktatsalterna enligt före-
liggande uppfinning åstadkommas genom att man omsätter m-AMSA-
bas med L(+)-mjölksyra, D(-)-mjölksyra eller DL-mjölksyra i
ett acetonlösningsmedel. Vid omröring, företrädesvis vid rums-
temperatur, utkristalliserar det önskade saltet ur lösningen
och kan utvinnas, exempelvis genom filtrering.
Vid utförande av ovan angivna förfarande är det föredraget att
först tillhandahålla m-AMSA-basen och mjölksyrah i acetonlös-
ning och därefter filtrera dem före blandning för framställ-
ning av den kristallina produkten. Mjölksyran och m-AMSA-basen
kan omsättas i molförhâllanden av ca 1-4 molekvivalenter mjölk-
syra per mol m-AMSA. För bästa resultat används emellertid ett
överskott av mjölksyra (företrädesvis minst två och i synner-
het ca 2,5 molekvivalenter). Reaktionen utförs inom ett vitt
temperaturintervall, exempelvis från ca OOC till 40°C, men
utförsrmfi flxdelvfld rumstemperatur. Om så önskas kan groddkri-
staller av det önskade kristallina laktatsaltet sättas till
reaktionsblandningen för att inducera och/eller förstärka kri-
stallisationen. Efter utvinning tvättas det kristallina saltet
med aceton och torkas på konventionellt sätt, exempelvis genom
* 457 257
vakuumtorkning vid S0°C under 16-24 timmar.
Det har visat sig att det är väsentligt vid framställning av
monolaktatsalterna att undvika kontaminerande joner av klorid,
sulfat, fosfat och karbonat i utgångsmaterialen och lösnings-
medlet. Närvaron av dylika joner kan eventuellt resultera i
(1) en med tiden erhållen nedsättning av saltets skenbara
initiella löslighet, (2) en ökning av rekonstitueringstiden
och (3) utfällning av saltet ur vattenlösning vid lagring.
Enligt en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhanda-
hålls en stabil, fast, vattenlöslig farmaceutisk doserings-
form för rekonstituering med vatten eller en vattenhaltig bä-
rare i form av en stabil lösning av m-AMSA, varvid doserings-
formen framställs genom att man
(1) framställer en vattenlösning av kristallint L(+)-
monolaktat-hemiacetonat av m-AMSA innehållande ca
0,5 mol aceton per mol laktatsalt, kristallint
m-AMSA-DL-monolaktat-acetonsolvat innehållande ca
0,6-0,7 mol aceton per mol laktatsalt eller kris-
tallint m-AMSA-D(-)-monolaktat-hemiacetonat inne-
hållande ca 0,5 mol aceton per mol laktatsalt och
(2) lyofiliserar_den på så sätt erhållna vattenlösning-
en. “
Framställningen av de lyofiliserade laktat-acetonaterna åstad-
kommes genom att man helt enkelt upplöser det kristallina L(+)-
monolaktat-hemiacetonatet, D(-)-monolaktat-hemiacetonatet eller
DL-monolaktat-acetonsolvatet i en lämplig vattenmängd för er-
hållande av en fullständig lösning och därefter underkastar
vattenlösningen (eventuellt efter filtrering) ett konventio-
nellt lyofiliseringsförfarande. De lyofiliserade fasta ämnena
har visat sig innehålla ca l mol mjölksyra per mol m-AMSA och
är fria från aceton. De kan lätt rekonstitueras med vatten el-
ler en vattenhaltig bärare för erhållande av minst 3-5 mg/ml
verkliga lösningar av m-AMSA med utmärkta stabilitetsegenskaper.
31»
457 257 i ”
~ s 6
De kristallina munolaktat-acetonatsalter och lyofiliserade
produkter som tillhandahålls enligt föreliggande uppfinning
uppvisar väsentligen samma antitumöregenskaper som tidigare
inom tekniken kända m-AMSA-former. Till följd av deras höga
vattenlöslighet kan de emellertid användas för framställning
av individuella torrproduktampuller och lyofiliserade klinis-
ka doseringsformer för intravenös administrering, vilka icke
innehåller en oönskvärd farmaceutisk bärare såsom dimetyl-
acetamid. De nya doseringsformerna är samtliga lämpliga för
snabb och bekväm rekonstituering med sterilt vatten eller en
steril vattenhaltig bärare. Det har visat sig att en vatten-
lösning av laktat-acetonatsalterna eller de lyofiliserade
produkterna med en aktivitet av 3-5 mg/ml m-AMSA tillhandahål-
ler en speciellt föredragen doseringsform för intravenös
administrering.
m-AMSA-salterna och de lyofiliserade produkterna enligt före-
liggande uppfinning kan användas för framställning av orala
eller icke-intravenösa parenterala doseringsformer liksom för
framställning av den föredragna, intravenöst injicerbara pro-
dukten. .
Vid behandling av tumörer hos däggdjur kan doseringsformerna
enligt föreliggande uppfinning administreras antingen oralt
eller parenteralt men-företrädesvis parenteralt, i sådana do-
seringar och enligt sâdant doseringsschema som'tidigare har V
angivits i litteraturen.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings-
exempel, varvid temperaturerna avser Celsiusgrader.
Exempel l
Framställning av L(+)-monolaktat-hemiacetonat av m-AMSA
n
400 mg m-AMSA upplöstes i 35 ml aceton efter 10 minuters om-
röring. Till denna lösning sattes under omröring en lösning
av 450 mg (4 ekvivalenter) L(+)-mjölksyra i 10 ml aceton. En
alikvot av den erhållna blandningen överfördes till ett litet
1.4.4
457 257
provrör av glas, vars väggar skrapades med en glasstav för
bildning av kristaller. Kristallerna sattes till reaktions-
blandningen och blandningen omrördes 2 timmar vid rumstempe-
ratur. De bildade orangefärgade kristallerna avlägsnades ge-
nom filtrering, tvättades med 10 ml aceton och vakuumtorkades
18 timmar vid 500. Utbytet av kristallint monolaktat var
0,53 g.
Egenskaper hos L(+)-monolaktat-hemiacetonatet av m-AMSA
(a) smältpunkt; 13s-143° (sönaeraelning)
(b) Spektralanalys: IR-, NMR- och UV-spektra var i över-
ensstämmelse med spektra för ett solvatiserat mono-
laktatsalt innehållande 0,5 mol aceton per mol
m-AMSA.
(c) Vattenhalt enligt Karl Fisher = 0,64%
(d) Elementaranalys: C 58,44%; H 5,58%; N 7,70%; S 5,95%;
(e) Löslighet i vatten: 5 mg/ml.
(f) Stabilitet: 15 mg salt rekonstituerades med 10 ml
sterilt vatten. Lösningen var stabil under minst
24 timmar och uppvisade mindre än 6% aktivitetsför-
lust efter tvâ veckors lagring vid 450.
gšempel 2
Framställning av lyofiliserat L(+)-monolaktat-hemiacetonat av
m-AMSA
w
10 mg av det enligt exempel l framställda m-AMSA-monolaktat-
hemiacetonatet upplöstes i 0,5 ml sterilt vatten i en 8,2 ml
flintampull. Ampullen lyofiliserades i en laboratorielyofili-
seringsanordning under 16 timmar. 0,5 ml sterilt vatten sattes till
ampullen. En lösning erhölls efter två minuters omskakning.
Detta försök upprepades under användning av 10 mg av monolak-
tat-hemiacetonatsaltet upplöst i 15 ml sterilt vatten. Den mer
utspädda lösningen är föredragen för framställning av den lyo-
filiserade produkten.
457 257 " 8
Exemgel 3
Steril kristallisation av m-AMSA-L(+)-monolaktat-hemiacetonat
l. l,0 g av fri m-AMSA-bas uppslammades i 100 ml aceton vid
22-280. Man erhöll en lösning eller näranog lösning på 10
minuter.
2. Under användning av aseptisk teknik fick acetonlösningen
av m-AMSA passera ett sterilt Millipore-Fluoropore- eller
Mitex-filter. Filtratet tillvaratogs i en steril glasbehâlla-
re eller behållare av rostfritt stål. Filtret tvättades med
15 ml aceton och det filtrerade acetonet sattes till filtra-
tet. Detta utgjorde lösning A. Lösning A användes i steg 5
nedan inom 5 timmar.
3. l g L(+)-mjölksyra upplöstes i aceton till en volym av
10 ml (100 mg/ml L(+)-mjölksyra). Lösningen omrördes under
5 minuter.
4. Under användning av asqmisk teknik fick acetonlösningen
av L(+)-mjölksyra passera ett sterilt Millipore-Fluoronore-
eller Mitex-filter. Filtratet tillvaratogs i en steril glas-
behållare eller behållare av rostfritt stål. Detta utgjorde
lösning B. Filtret tvättades icke i detta fall.
5. Under måttlig omröring sattes 5,8 ml av lösning B till
hela mängden av lösning A under en tidsrymd av l-2 minuter.
Detta representerade 2,5 ekvivalenter (0,58 g) L(+)-mjölksyra.
Kristaller bildades efter l0 minuters omröring. Om kristaller
icke erhålls kan groddkristaller av sterilt m-AMSA-monolaktat-
hemiacetonat tillsättas eller också kan behâllarens väggar
skrapas med en steril glasstav i och för inducering av kris-
tallisationen.
6. Lösningen omrördes ytterligare l timma efter fullbordad
kristallisation.
7. Kristallerna-avlägsnades genom luddfri, steril filtrerings-
" 457 257
teknik. Kristallerna tvättades med 25 ml aceton, som 1 förväg
hade filtrerats genom ett sterilt Millipore-Fluoropore- eller
Mitex-filter.
8. Kristallerna vakuumtorkades vid 50° under 16-24 timmar.
Utbytet av m-AMSA~L(+)-monolaktat-hemiacetonatsalt var 1,1 g.
Exempel 4
Framställning av kristallint m-AMSA-DL-monolaktat-acetonsolvat
150 mg m-AMSA-bas uppslammades i 15 ml aceton vid 450 under
15 minuter. En liten mängd olösligt material avlägsnades ge-
nom vakuumfiltrering genom ett 15 cm glasfilter. Till filtra-
tet sattes 0,15 ml av en 80%-ig DL-mjölksyralösning under
kraftig omröring. Kristallbildning skedde inom ca 10 minuter.
Blandningen omrördes därefter ytterligare 30 minuter. Kris-
tallerna avlägsnades genom vakuumfiltrering genom ett 15 cm
glasfilter. Kristallerna tvättades därefter med 2 ml aceton
och vakuumtorkades 16 timmar vid 500. Man erhöll 180 mg av
det i rubriken angivna saltet.
Egenskaper: Elementaranalys C 59,05%; H 5,55%; N 7,85%;
S 5,88%
Vatten enligt Karl Fisher = 1,03%.
Smältpunkt (kapillärsmältpunkt, okorrigerad) =
159-1es° (sönaeraeining).
NMR-spektrum för produkten var i överensstämmel-
se med spektrum för ett monolaktatsalt av m-AMSA
innehållande 0,6 mol aceton per mol salt. Produk-
ten innehöll som förorening ca 0,1 mol% laktyl-
laktatsalt, som bildades till följd av närvaron
av upp till 20% laktylmjölksyra i den som utgångs-
material använda DL-mjölksyræm (Denna förorening
kan undvikas genom att man i stället för DL-mjölk-
syran använder en ekvimolär blandning av ren
L(+)-mjölksyra och ren D(-)-mjölksyra.
457 257 "_ l°
Saltet kunde rekonstitueras med vatten för erhål-
lande av en 5-7,5 mg/ml lösning, som förblev klar
vid l7° under minst 6 timmar.
Rekonstituerade vattenlösningar av 5, 7,5 och 10
mg/ml erhölls lätt under 3 minuters omskakning vid
l4°C. Saltets löslighet i vatten vid rumstempera-
tur var minst 15 mg/ml.
Exempel 5
Framställning av kristallint m-AMSA-DL-monolaktat-acetonsolvat
15 g m-AMSA-bas uppslammades i 1,5 liter aceton under 10 minu-
ter vid 22-240. Blandningen vakuumfiltrerades och det olösliga
materialet tvättades med 50 ml aceton. Tvättvätskan sattes
till filtratet och filtratet infördes därefter i en 2 liter
Erlenmeyer-kolv. Under en tidsrymd av l minut tillsattes 10,7 ml
av en 80%-ig DL-mjölksyralösning (2,5 ekvivalenter). Reaktions-
blandningen försattes med groddkristaller av m-AMSA-DL-laktat-
acetonsolvatet. Kristaller började bildas inom 5 minuter.
Blandningen omrördes l timme vid 20-230. Kristallerna avlägs-
nades genom vakuumfiltrering och tvättades med 150 ml aceton.
De tvättade kristallerna vakuumtorkades vid 500 under 18 tim-
mar för erhållande av 17,8 g av den i rubriken angivna produk-
ten.
Egenskaper: NMR- och IR-spektra var i överensstämmelse med
spektra för ett monolaktatsalt av m-AMSA med ca
0,7 mol solvatiserat aceton per mol salt. Små
mängder laktyllaktat vär även närvarande som för-
orening.
Elementaranalys: C 59,57%; H 5,53%; N 7,84%;
S 5,81%.
Vattenhalt enligt Karl Fisher = 0,81%.
Saltet kunde lätt rekonstítueras med sterilt vat-
ten under bildning av en 7,5 mg/ml lösning. Vatten-
lösningar med koncentrationer av 5 och 7,5 mg/ml
el 11
457 257
förblev klara under minst 16 timmar vid rumstem-
peratur (l7°).
Exempel 6
Framställning av kristallint m-AMSA-DL-monolaktat-acetonsolvat
20 g m-AMSA-bas uppslammades i 2 liter aceton 10 minuter vid
250. Blandningen vakuumfiltrerades och det olösliga materialet
tvättades med 100 ml aceton (tvättvätskan sattes därefter till
filtratet) . Under en tidsrymd av l minut sattes till filtra-
tet under kraftig omröring 11,45 ml 85%-ig DL-mjölksyra (2,5
ekvivalenter). Kristaller bildades på 5 minuter. Blandningen
omrördes ytterligare l timme. Kristallerna avlägsnades genom
vakuumfiltrering och tvättades med 150 ml aceton. Efter vakuum-
torkning av kristallerna vid 500 under 24 timmar erhölls 25 g
av den i rubriken angivna produkten.
Egenskaper: Elementaranalys: C 59,95%; H 5,35%; N 7,61%;
S 5,85%.
IR- och NMR-spektra var i överensstämmelse med
spektra för ett monolaktatsalt av m-AMSA med ca
0,67 mol solvatiserat aceton per mol laktatsalt.
Små mängder laktyllaktat var även närvarande
som förorening.
Löslighet: rekonstituerade vattenlösningar med
en halt av 7,5 och 10 mg av saltet per ml vatten
förblev klara 24 timmar vid rumstemperatur. En
lösning med halten 15 mg/ml förblev klar 6 tim-
mar vid rumstemperatur.
Exempel 7
Lyofilisering av m~AMSA-DL-monolaktat-acetonsolvat
180 mg av det i exempel 6 framställda m-AMSA-DL-monolaktat-
acetonsolvatet upplöstes i 24 ml sterilt vatten under omrö-
ring. Den erhållna klara (pH 4,2) lösningen fick passera ett
2,5 mm Millipore-filter 0,45 mikron. 2 ml av filtratet inför-
457 2s7'* 12
des i en 8,2 ml flintampull och lösningen lyofiliserades
under 24 timmar.
Tillsats av 2 ml sterílt vatten till den lyofiliserade ampul-
len gav en klar lösning med koncentrationen 7,5 mg/ml. Lös-
ningen förblev klar under minst 6 timar vid l7°. Omškakning
av lösningen i en horisontell låghastighetsomskakare gav en
klar lösning upp till 5 timmar.
Exemgel 8
Steril kristallisation av DL-laktat-acetonsolvatet av m-AMSA
l. 1,0 g av m-AMSA-basen uppslammades i 100 ml aceton vid
22-280. Man erhöll en lösning eller näranog lösning på 10
minuter.
2. Under användning av aseptisk teknik fick acetonlösningen
passera ett sterílt Millipore-Fluoropore- eller Mitex-filter.
Filtratet tillvaratogs i en steril glasbehâllare eller behål-
lare av rostfritt stål. Filtret tvättades med 10 ml aceton
och det filtrerade acetonet sattes till filtratet. Detta ut-
gjorde lösning A, som användes i steg 5 nedan inom 5 timmar.
3. l g DL-mjölksyra (l,l8 ml av en 85%-ig DL-mjölksyralös-
ning) upplöstes i aceton till en total volym av_l0 ml (100
mg/ml DL-mjölksyra). Lösningen omrördes 5 minuter.
4. Under användning av aseptisk teknik fick acetonlösningen
av DL-mjölksyra passera ett sterílt Millipore-Fluoropore-
eller Mitex-filter. Filtratet tillvaratogs i en steril glas-
behållare eller behållare av rostfritt stål. Detta utgjorde
lösning B. Filtret tvättades icke i detta fall.
S. Under måttlig omröring sattes 5,8 ml av lösning B till
hela mängden av lösning A under en tidsrymd av l-2 minuter.
Detta motsvarar 2,5 ekvivalenter (0,SB g) av DL-mjölksyran.
Kristaller bildades efter 10 minuters omröríng. Om kristaller
-~ 13
457 257
icke skulle bildas kan man tillsätta sterila groddkristaller
av m-AMSA-DL-laktat-acetonsolvat eller skrapa behållarens
väggar med en steril glasstav för att inducera kristallisa-
tion.
6. Efter avslutad kristallisation omrördes blandningen ytter-
ligare l timme.
7. Kristallerna avlägsnades genom luddfri, steril filtre-
ringsteknik. Kristallerna tvättades med 10 ml aceton, som i
förväg hade filtrerats genom ett sterilt Millipore-Fluoropore-
eller Mitex-filter.
8. Kristallerna vakuumtorkades vid 500 under l6-24 timmar.
Utbytet av DL-laktat-acetonsolvat var 1,1 g.
Egenskager: IR-spektrum såsom i fig. 3.
NMR-spektrum såsom i íig. 4. Detta spektrum vi-
sar ca 0,7 mol aceton solvatiserat till saltet
och ca 0,1 mol% laktyllaktat som förorening.
smältpunkt = 159-1s6° (sönderaelning).
% m-AMSA i saltet = 72% (baserat på HPLC-analys).
Löslighet i vatten = 25 mg/ml vid rumstemperatur.
gšemgel 9
Torrfylld parenteral beredning av m-AMSA-DL-laktat-acetonsolvat
Beredning X
Beståndsdel Per amgull
sterilt m-AMsA-nL-1aktat- 0,02 g m-AMSA-aktivitet x*
acetonsolvat, 0,25-0,42 mm
1. Under användning av aseptisk teknik infördes den erforder-
liga mängden sterilt m-AMSA-DL-laktatsalt, 0,25-0,42 mm, i
sterila ampuller. Ampullerna tillslöts med sterila gummiprop-
par och förseglades med aluminiumfolie. Ampullerna förvarades
i mörker till dess innehållet skulle rekonstitueras.
457 257 ' 14
2. För rekonstituering tillsattes en tillräcklig mängd ste-
rilt vatten för injektionsändamâl för att ge en lösning med
en aktivitet av 5 mg/ml m-AMSA. De rekonstituerade lösningarna
kunde förvaras 16 timmar vid 20-250. Försiktighet bör iakttas
då lösningarna av m-AMSA icke är fördragbara med klorid-, sul-
fat- och fosfatjoner, eftersom olösliga salter bildas.
X En tillsats av 100 mg mannitol har visat sig minska tiden
för rekonstituering med vatten.
xx Den erforderliga mängden m-AMSA-DL-laktat-acetonsolvat är
en funktion av saltets potens, den erforderliga överfyllnads-
graden och den mängd som stannar kvar i nål-spruta-ampull.
Om man t.ex. antar att en produkt innehåller 0,7 mol aceton
per mol salt är m-AMSA-halten hos en dylik produkt 74,46%.
För att således tillhandahålla en aktivitet av 0,2 g m-AMSA
krävs 0,27 g 100%-igtrent m-AMSA-DL-1aktat-acetonsolvat. Denna
mängd justeras därefter beroende på produktens verkliga potens,
erforderlig överfyllnadsgrad, etc.
Exemgel 10
Framställning av kristallint m-AMSA-D(-l-mono1aktat-hemiaceto-
nat
1. 1,0 g m-AMSA-bas uppslammades i 100 ml aceton vid 22-280.
Man erhöll en lösning eller näranog lösning på 10 minuter.
2. Under användning av aseptisk teknik fick actonlösningen
av m-AMSA passera ett sterilt Mi11ipore-F1uropore- eller Mitex-
filter. Filtratet tillvaratogs i en steril glasbehållare eller
behållare av rostfritt stål. Filtret tvättades med 10 ml ace-
ton och Millignærfiltrerat aceton sattes till filtratet. Detta
utgjorde lösning A, som skulle användas i steg 5 nedan inom
5 timmar.
3. 1 g D(-)-mjölksyra upplöstes i en tillräcklig mängd aceton
för att ge 10 ml acetonlösning (100 mg/ml D(-)-mjölksyra). Lös-
15
457 257
ningen omrördes 5 minuter.
4. Under användning av aseptisk teknik fick acetonlösningen
av D(-)-mjölksyra passera ett Millipore-Fluoropore- eller
Mitex-filter. Filtratet tillvaratogs i en steril glasbehàllare
eller behållare av rostfritt stål. Detta utgjorde lösning B.
Filtret tvättades icke i detta fall.
5. Under måttlig omröring sattes 5,8 ml av lösning B till
hela mängden av lösning A under en tidsrymd av l-2 minuter.
Detta motsvarade 2,5 ekvivalenter (0,58 g) D(-)-mjölksyra.
Kristaller bildades efter 10 minuters omröring. Om kristaller
icke bildas kan groddkristaller av sterilt m~AMSA-D(-)-laktat-
acetonsolvat tillsättas eller också kan behâllarens väggar
skrapas med en steril glasstav för att inducera kristallísa-
tion.
6. Blandningen omrördes ytterligare 1 timme efter avslutad
kristallisation.
7. Kristallerna avlägsnades genom lämplig luddfri steril-
filtreringsteknik. Kristallerna tvättades med 10 ml aceton,
som i förväg hade filtrerats genom ett sterilt Millipore-
Fluoropore- eller Mitex-filter.
8. Kristallerna torkades i högvakuum vid 500 under 16-24
timmar. Utbytet av m-AMSA-D(-)-monolaktat-acetonsolvat var
l,l g.
Egenskager: IR~spektrum såsom visas i fig. 5.
NMR-spektrum såsom visas i fig. 6. Detta spektrum
visar ca 0,4 mol aceton solvatiserat till saltet.
Smältpunkt (kapillärsmältpunkt, okorrigerad):
180-1840 (sönderdelning).
Halt m-AMSA i saltet: 78,4% (baserat på HPLC-
analys).
Blementaranalys: C 59,47%; H 5,20%; N 8,41%;
S 6,46%.
Vattenhalt enligt Karl Fisher = 0,39%.
16
457 257 d"
Exemgel ll
Lyofilisering av D(-)-monolaktat-acetonatet av m-AMSA
Om förfarandet enligt exempel 7 upprepades under ersättning
av m-AMSA-DL-laktat-acetonsolvatet med en ekvimolär mängd av
det i exempel 10 framställda m-AMSA-D(-)-monolaktat-acetonsol-
vatet erhölls ett lyofiliserat fast material, som kunde rekon-
stitueras med vatten under bildning av en lösning med en akti-
vitet av 3-5 mg m-AMSA per ml. Analys av det fasta materialet
visade 1 mol m-AMSA per mol D(-)-mjölksyra utan närvaro av
aceton.
Claims (6)
1. Kristallint L(+)-monolaktat-hemiacetonat av m-AMSA (4'- -(9-akridinylamino)metansulfonsyra-m-anisidid), kristallint D(-)-monolaktat-hemiacetonat av m-AMSA och kristallint DL-mo- nolaktat-acetonsolvat av m-AMSA innehållande 0,6 - 0,7 mol aceton per mol laktatsalt.
2. Sätt att framställa kristallint L(+)-monolaktat-hemiacet- onat av m-AMSA (4'-(9-akridinylamino)metansulfonsyra-m-anis- idid), kristallint D(-)-monolaktat-hemiacetonat av m-AMSA och kristallint DL-monolaktat-acetonsolvat av m-AMSA inne- hållande 0,6~0,7 mol aceton per mol laktatsalt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (1) framställer en lösning av m-AMSA och aceton~mjölk- syra, vilken lösning är i huvudsak fri från kon- taminerande joner av klorid, sulfat, fosfat och karbonat, varvid molförhållandet mjölksyra till AMSA är från 1:1 till 4:1 och (2) kristalliserar det önskade laktat~acetonatsolva- tet ur den pâ så sätt erhållna lösningen.
3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man använder 2-2,5 mol mjölksyra per mol m-AMSA.
4. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför steg (1) vid en temperatur av OO-40oC.
5. Förfarande för framställning av en stabil, fast, vatten- löslig farmaceutisk doseringsform för rekonstituering med vatten eller en vattenhaltig bärare för bildning av en sta- bil lösning av m-AMSA, k ä n n e t e c k n a t därav, att mafl 19 457 257 (1) bildar en vattenlösning av kristallint L(+)-monø- laktat-hemiacetonat av m-AMSA, kristallint m-AMSA- -DL~monolaktat-acetonsolvat innehållande 0,6-0,7 mol aceton per mol laktatsalt eller kristallint m-AMSA-D(-)-monolaktat~hemiacetonat och (2) lyofiliserar den på så sätt framställda vattenlös- ningen.
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att man filtrerar vattenlösningen i steg (1) före lyofilise- ringen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9916379A | 1979-11-30 | 1979-11-30 | |
US06/150,401 US4335244A (en) | 1979-11-30 | 1980-05-23 | Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8008399L SE8008399L (sv) | 1981-05-31 |
SE457257B true SE457257B (sv) | 1988-12-12 |
Family
ID=26795677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8008399A SE457257B (sv) | 1979-11-30 | 1980-11-28 | Kristallint monolaktat-hemiacetonat av m-amsa, foerfarande foer framstaellning daerav samt foerfarande foer framstaellning av stabil, fast vattenloeslig farmaceutisk doseringsform daerav |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4335244A (sv) |
AT (1) | AT380473B (sv) |
AU (1) | AU533846B2 (sv) |
CA (1) | CA1158650A (sv) |
CH (1) | CH648302A5 (sv) |
DE (1) | DE3044736A1 (sv) |
DK (1) | DK509780A (sv) |
FI (1) | FI80023C (sv) |
FR (1) | FR2470765A1 (sv) |
GB (1) | GB2064534B (sv) |
GR (1) | GR71926B (sv) |
IE (1) | IE50445B1 (sv) |
IT (1) | IT1143199B (sv) |
LU (1) | LU82965A1 (sv) |
NL (1) | NL8006440A (sv) |
NZ (1) | NZ195343A (sv) |
SE (1) | SE457257B (sv) |
YU (1) | YU42986B (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399283A (en) * | 1980-03-11 | 1983-08-16 | Warner Lambert Company | Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide |
HU186383B (en) * | 1981-02-27 | 1985-07-29 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
US4626541A (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-02 | Bristol-Myers Company | Water soluble salt composition of m-AMSA |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3332991A (en) * | 1965-03-22 | 1967-07-25 | Lilly Co Eli | Soluble salts of heterocyclic iodinecontaining bactericides |
PL106752B1 (pl) * | 1976-02-25 | 1980-01-31 | Politechnika Gdanska | Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli |
PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli |
-
1980
- 1980-05-23 US US06/150,401 patent/US4335244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-22 AU AU63604/80A patent/AU533846B2/en not_active Ceased
- 1980-10-22 NZ NZ195343A patent/NZ195343A/xx unknown
- 1980-10-27 CA CA000363356A patent/CA1158650A/en not_active Expired
- 1980-10-27 YU YU2742/80A patent/YU42986B/xx unknown
- 1980-11-05 GR GR63290A patent/GR71926B/el unknown
- 1980-11-25 FR FR8024990A patent/FR2470765A1/fr active Granted
- 1980-11-26 NL NL8006440A patent/NL8006440A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-11-26 FI FI803674A patent/FI80023C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 AT AT0580480A patent/AT380473B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 DE DE19803044736 patent/DE3044736A1/de active Granted
- 1980-11-27 IT IT50258/80A patent/IT1143199B/it active
- 1980-11-28 LU LU82965A patent/LU82965A1/fr unknown
- 1980-11-28 SE SE8008399A patent/SE457257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 GB GB8038277A patent/GB2064534B/en not_active Expired
- 1980-11-28 CH CH8861/80A patent/CH648302A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-28 DK DK509780A patent/DK509780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-28 IE IE2475/80A patent/IE50445B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2470765A1 (fr) | 1981-06-12 |
IE50445B1 (en) | 1986-04-16 |
FI803674L (fi) | 1981-05-31 |
DE3044736A1 (de) | 1981-08-27 |
AU6360480A (en) | 1981-06-04 |
FI80023C (sv) | 1990-04-10 |
IE802475L (en) | 1981-05-30 |
LU82965A1 (fr) | 1981-06-04 |
GR71926B (sv) | 1983-08-18 |
AT380473B (de) | 1986-05-26 |
DE3044736C2 (sv) | 1989-08-17 |
CA1158650A (en) | 1983-12-13 |
IT8050258A0 (it) | 1980-11-27 |
YU274280A (en) | 1984-02-29 |
SE8008399L (sv) | 1981-05-31 |
GB2064534B (en) | 1983-09-28 |
AU533846B2 (en) | 1983-12-15 |
FR2470765B1 (sv) | 1983-12-30 |
US4335244A (en) | 1982-06-15 |
NZ195343A (en) | 1983-05-10 |
FI80023B (fi) | 1989-12-29 |
NL8006440A (nl) | 1981-07-01 |
DK509780A (da) | 1981-05-31 |
ATA580480A (de) | 1985-10-15 |
YU42986B (en) | 1989-02-28 |
CH648302A5 (fr) | 1985-03-15 |
GB2064534A (en) | 1981-06-17 |
IT1143199B (it) | 1986-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0067666B1 (en) | Salts of antimicrobial naphthyridine and quinoline compounds and their production | |
ES2343204T3 (es) | Formas cristalinas nuevas de hidrocloruro de irinotecan. | |
EA028395B1 (ru) | Способы получения фенилацетата l-орнитина | |
EP0189941B1 (en) | Antibiotic compositions | |
NO874733L (no) | Salt av diclofenac med en cyklisk organisk base, og farmasoeytiske preparater inneholdende dette. | |
CN111372939A (zh) | 反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)]及其组合物的制备 | |
ES2911894T3 (es) | Nuevas formas de sal y estado sólido de escitalopram | |
SE457257B (sv) | Kristallint monolaktat-hemiacetonat av m-amsa, foerfarande foer framstaellning daerav samt foerfarande foer framstaellning av stabil, fast vattenloeslig farmaceutisk doseringsform daerav | |
ES2661944T3 (es) | Formas cristalinas de maltol férrico | |
US4772589A (en) | Etoposide solution in NMP | |
TWI326684B (sv) | ||
IE46912B1 (en) | Cephalosporin crystallisation process | |
KR870000291B1 (ko) | 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법 | |
JPH11513402A (ja) | モルヒネ−6−グルクロニドの新しい結晶形態 | |
EP0042553B1 (en) | Antitumor compositions | |
PT85612B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos | |
NO764182L (sv) | ||
CN1824647B (zh) | (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体 | |
JPH0248547B2 (sv) | ||
JP2006511614A (ja) | ナテグリニドの多形性形状 | |
CS228930B2 (cs) | Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidu | |
WO2001005354A2 (es) | Procedimiento mejorado para la preparacion de bencensulfonilureas, hipoglucemiantes orales de segunda generacion | |
CA1159369A (en) | Crystalline mono dl-lactate hemiacetonate of 4-(9- acridinylamino) methanesulfo-m-anisidide | |
CA1252103A (en) | Crystalline gluconate salt of 4'-(9-acridinylamino)- methanesulfo-m-anisidide | |
NO117505B (sv) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8008399-1 Effective date: 19920604 Format of ref document f/p: F |