FR2470765A1 - Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant Download PDF

Info

Publication number
FR2470765A1
FR2470765A1 FR8024990A FR8024990A FR2470765A1 FR 2470765 A1 FR2470765 A1 FR 2470765A1 FR 8024990 A FR8024990 A FR 8024990A FR 8024990 A FR8024990 A FR 8024990A FR 2470765 A1 FR2470765 A1 FR 2470765A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
amsa
acetone
lactate
crystalline
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8024990A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2470765B1 (fr
Inventor
Murray A Kaplan
Alphonse Peter Granatek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FR2470765A1 publication Critical patent/FR2470765A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2470765B1 publication Critical patent/FR2470765B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08Nitrogen atoms
    • C07D219/10Nitrogen atoms attached in position 9

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE PHARMACEUTIQUE. ELLE CONCERNE TROIS MONOLACTATES CRISTALLINS PARTICULIERS DU 4-(9-ACRIDINYLAMINO)METHANESULF-M-ANISIDIDE, CARACTERISES PAR LEUR TRES GRANDE SOLUBILITE DANS L'EAU. ELLE CONCERNE EGALEMENT UN PROCEDE DE PREPARATION DE CES COMPOSES. LES COMPOSES DE L'INVENTION SONT DOUES D'ACTIVITE ANTITUMORALE.

Description

La présente invention concerne des nouveaux sels d'addition d'acides d'un
composé connu sous la forme de la base libre, qui sont doués de propriétés antitumorales avantageuses et qui ont en outre une très grande solubilité dans l'eau, ce qui permet donc la préparation de formes
posologiques cliniques utiles pour l'administration intra-
veineuse.
Le dérivé d'acridine appelé m-AMSA (4'-(9-
acridinylamino)méthanesulf-m-anisidide) possède, d'après Cain et collaborateurs, Europ. J. Cancer 10:539-549 (1974), une activité antitumorale importante dans les systèmes de tumeurs que présentent des animaux. Par conséquent, ce composé a été soumis à une évaluation clinique et a donné de
premiers résultats très prometteurs.
Lorsqu'un agent antitumoral tel que le m-AMSA est utilisé cliniquement en médecine humaine, on constate que la solubilité de cet agent constitue souvent le facteur déterminant dans le choix de la voie d'administration et des formes posologiques. Par exemple, une substance hydrosoluble peut en général être administrée par voie intraveineuse, tandis qu'une substance insoluble dans l'eau est limitée à d'autres formes d'administration parentérale, par exemple la voie intramusculaire et la voie sous-cutanée. Un agent thérapeutique doué de solubilité dans l'eau facilite également la préparation de formes posologiques orales et parentérales non intraveineuses pour l'administration humaine. Ainsi, il est incontestablement avantageux qu'un agent thérapeutique soit soluble dans l'eau, notamment si l'on considère que la voie la plus directe pour établir des taux sanguins thérapeutiques d'un médicament dans le corps
humain est l'administration intraveineuse.
La forme base libre du m-AMSA a une solubilité dans l'eau très limitée et on ne peut donc pas l'utiliser
comme forme posologique pour l'administration intraveineuse.
On a tenté de préparer des sels d'addition d'acides pour vaincre ce problème de solubilité, mais le monochlorhydrate et le monométhanesulfonate, sels dont il a été question, se sont aussi montrés insuffisamment hydrosolubles pour une application clinique. La formulation actuellement en usage clinique se compose de deux liquides stériles que l'on
mélange avant l'usage. Une solution de m-AMSA dans du N,N-
diméthylacétamide anhydre est contenue dans une ampoule. Une fiole séparée contient une solution aqueuse d'acide L(+) lactique destinée à être utilisée comme diluant. Après le mélange, la solution de m-AMSA résultante est administrée par
infusion intraveineuse.
Bien que la formulation clinique en question constitue une forme posologique intraveineuse, elle présente plusieurs inconvénients. Outre les difficultés évidentes de
la préparation et de l'administration de la forme posologi-
que, cette forme contient comme véhicule du diméthyl-
acétamide. On a attribué à ce dernier divers symptômes de toxicité chez les animaux et il s'avère donc que ce composé
est inacceptable ou indésirable comme véhicule pharmaceuti-
que. En conséquence, la présente invention a pour but de trouver une forme hydrosoluble stable, thérapeutiquement acceptable, du m-AMSA que l'on puisse administrer par voie intraveineuse (ainsi que par d'autres voies) et qui ne renferme ou ne nécessite pas de diméthylacétamide comme véhicule pharmaceutique. Cet objectif, ainsi que d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention,
ressortiront nettement de la description détaillée qui va
suivre. La présente invention propose de nouveaux sels
hydrosolubles d'addition d'acides de m-AMSA qui, par recons-
titution avec de l'eau stérilisée ou un véhicule aqueux stérilisé, peuvent être administrés par voie intraveineuse
sans présenter les inconvénients associés aux formes intra-
veineuses connues de cet agent.
L'invention propose plus particulièrement (1) l'hémiacétonate de L(+)monolactate cristallin de m-AMSA contenant environ 0,5 mole d'acétone par mole de lactate,
(2) le produit cristallin de solvatation à l'acétone du DL-
monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole
d'acétone par mole de lactate et (3) l'hémiacétonate de D(-)-
monolactate de m-AMSA cristallin contenant environ 0,05 mole
d'acétone par mole de lactate.
Sur les dessins annexés: - la figure 1 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium; - la figure 2 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'hémiacétonate de mono-L(+)-lactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz); - la figure 3 représente le spectre d'absorption
infrarouge du produit de solvatation à l'acétone du DL-
monolactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium; - la figure 4 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit de solvatation à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz); - la figure 5 représente le spectre d'absorption infrarouge de l'hémiacétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA en pastille dans du bromure de potassium; et - la figure 6 représente le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'hémiacétonate du D(-)monolactate
de m-AMSA dans le diméthylsulfoxyde (100 MHz).
De nombreux sels classiques d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique du m-AMSA ne sont que légèrement solubles dans l'eau et ne conviennent par conséquent pas pour la préparation de solutions aqueuses intraveineuses. Cela ressort des références bibliographiques
concernant les sels d'acide chlorhydrique et d'acide méthane-
sulfonique ainsi que des tests de solubilité qui ont été conduits parallèlement à la présente invention sur des sels
tels que le sulfate, le lévulinate et le citrate.
En étudiant les propriétés de solubilité des sels
d'addition d'acides du m-AMSA, on a découvert le fait surpre-
nant que les produits cristallins de solvatation à l'acétone
du L(+)-monolactate, du D(-)-monolactate et du DL-
monolactate de m-AMSA sont doués d'une hydrosolubilité suffi-
samment grande à la température ambiante pour donner des formes posologiques intraveineuses acceptables du point de vue clinique. De plus, ces trois sels cristallins (1) ont une excellente stabilité tant sous la forme solide qu'après reconstitution avec de l'eau et (2) peuvent être reconstitués avec de l'eau pour former des solutions diluées (par exemple à 3-5 mg/ml) de m-AMSA pour l'administration intraveineuse qui restent limpides (sans précipitation de sel) pendant au
moins plusieurs heures.
La préparation des lactates cristallins de la présente invention est effectuée par réaction du m-AMSA base avec l'acide L(+)-lactique, l'acide D(-)-lactique ou l'acide DL-lactique dans l'acétone utilisée comme solvant. Sous l'effet de l'agitation de préférence à la température ambiante, le sel désiré cristallise dans la solution et peut
être recueilli par exemple par filtration.
Dans la mise en oeuvre du procédé décrit ci-
dessus, il est préférable de préparer tout d'abord des solutions acétoniques de m-AMSA base et d'acide lactique, puis de les filtrer avant de les mélanger pour former le produit
cristallin. On peut faire réagir l'acide lactique et le m-
AMSA base en proportions d'environ 1 à 4 équivalents molaires d'acide lactique par mole de m-AMSA. Toutefois, pour obtenir les meilleurs résultats, on utilise un excès d'acide lactique (de préférence au moins deux et notamment environ 2,5 équivalents molaires). On peut conduire la réaction dans une large plage de température, par exemple d'environ 0 à 'C, mais on la conduit très avantageusement à la température ambiante. Le cas échéant, des germes cristallins du lactate cristallin désiré peuvent être ajoutés au mélange
réactionnel pour provoquer et/ou favoriser la cristallisa-
tion. Lorsque le sel cristallin a été recueilli, il est lavé à l'acétone et séché par des opérations classiques, par
exemple par séchage sous vide à 50'C pendant 16-24 heures.
On a découvert qu'il importe, dans la préparation des monolactates, d'éviter la contamination par des ions chlorure, sulfate, phosphate et carbonate contenus dans les matières de départ et dans le solvant. La présence de tels
ions peut éventuellement entraîner (1) une réduction progres-
sive de la solubilité initiale apparente du sel, (2) une prolongation du temps de reconstitution et (3) une
précipitation du sel au repos dans la solution aqueuse.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention propose une forme posologique pharmaceutique
solide stable, soluble dans l'eau, en vue de la reconstitu-
tion avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux pour former une solution stable de m-AMSA, cette forme posologique étant produite par des étapes de
(1) formation d'une solution aqueuse d'hémi-
acétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA cristallin contenant environ 0,5 mole d'acétone par mole de lactate, d'un produit cristallin de solvatation à l'acétone du DL-monolactate de m-AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole d'acétone par mole de lactate ou d'un hémiacétonate de D(-)- monolactate de m-AMSA cristallin contenant environ 0,5 mole d'acétone par mole de lactate; et (2) lyophilisation de la solution aqueuse ainsi produite. La préparation d'acétonates de lactates
lyophilisés s'effectue par simple dissolution de l'hémi-
acétonate de L(+)-monolactate, de l'hémiacétonate de D(-)-
monolactate ou du produit de solvatation à l'acétone du DL-
monolactacte cristallins dans un volume convenable d'eau pour former une solution totale, la solution aqueuse étant ensuite soumise (après une étape éventuelle de filtration) à une opération classique de lyophilisation. On constate que les matières solides lyophilisées contiennent environ 1 mole d'acide lactique par mole de m-AMSA et qu'elles sont dépourvues d'acétone. On peut les reconstituer aisément avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux pour obtenir des solutions vraies à au moins 3-5 mg/ml de m-AMSA ayant
d'excellentes caractéristiques de stabilité.
Les acétonates de monolactates cristallins et les produits lyophilisés obtenus conformément à la présente
invention déploient sensiblement les mêmes propriétés anti-
tumorales que les formes connues de m-AMSA. Mais en raison de leur grande solubilité dans l'eau, on peut les utiliser pour
préparer des formes posologiques cliniques en fioles indivi-
duelles à charge sèche et lyophilisées pour l'administration intraveineuse, qui ne renferment pas de véhicule pharmaceu- tique indésirable tel que le diméthylacétamide. Les nouvelles formes posologiques conviennent toutes à une reconstitution rapide et pratique avec de l'eau ou un véhicule aqueux stérilisé. On a trouvé qu'une solution aqueuse des acétonates de lactates ou des produits lyophilisés, renfermant une activité en m-AMSA de 3-5 mg/ml, représente une forme
posologique particulièrement appréciable pour l'administra-
tion intraveineuse.
Les sels de m-AMSA et les produits lyophilisés de la présente invention peuvent être utilisés pour préparer des formes posologiques orales ou parentérales non intraveineuses de même que le produit préféré injectable par
voie intraveineuse.
Dans le traitement de tumeurs chez les mammi-
fères, les formes posologiques de la présente invention peuvent être administrées oralement ou par voie parentérale, mais de préférence par voie parentérale, aux doses et selon
les posologies déjà indiquées dans la littérature.
L'invention est illustrée par les exemples
suivants, donnés à titre non limitatif.
EXEMPLE 1
Préparation de l'hémiacétonate du L(+)-monolactate de m-AMSA 400 mg de mAMSA sont dissous dans 35 ml d'acétone après 10 minutes d'agitation. On ajoute à cette solution, en agitant, une solution de 450 mg (4 équivalents) d'acide L(+) lactique dans 10 ml d'acétone. Une portion aliquote du mélange résultant est grattée à l'aide d'une tige de verre dans un petit tube à essai en verre pour former des cristaux. Les cristaux sont ajoutés au mélange réactionnel et le mélange est agité pendant deux heures à la température ambiante. Les cristaux de couleur orangée qui se forment sont séparés par filtration, lavés avec 10 ml d'acétone et séchés
sous vide à 50 C pendant 18 heures. Le rendement en mono-
lactate cristallin est de 0,53 g.
Propriétés de l'hémiacétonate du mono-L(+)-lactate (a) Point de fusion-: 135-143 C (décomposition) (b) Analyse spectrale: le spectre infrarouge, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre ultraviolet sont concordants, pour un monolactate solvaté contenant 0,5 mole d'acétone par mole de m-AMSA (c) Teneur en eau (méthode Karl Fischer) = 0, 64 % (d) Analyse élémentaire: C = 58,44 %; H = 5,58 %;
N = 7,70 %; S = 5,95 %.
(e) Solubilité dans l'eau: 5 mg/ml (f) Stabilité: 15 mg de sel ont été reconstitués avec 10 ml d'eau stérilisée. La solution s'est montrée stable pendant au moins 24 heures et a présenté une perte d'activité de moins de 6 % après deux semaines
d'entreposage à 45 C.
EXEMPLE 2
Préparation de l'hémiacétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA lyophilisé L'hémiacétonate de monolactate de m-AMSA cristallin (10 mg) préparé conformément à l'exemple 1 est dissous dans 0,5 ml d'eau stérilisée, dans une fiole en verre flint de 8,2 ml. La fiole est lyophilisée dans un appareil de lyophilisation de laboratoire pendant 16 heures. De l'eau stérilisée (0,5 ml) est ajoutée à la fiole. Une solution est
obtenue après agitation par secousses pendant 2 minutes.
On répète cette expérience en utilisant 10 mg de l'hémiacétonate de monolactate dissous dans 15 ml d'eau stérilisée. La solution plus diluée est préférable pour la
préparation du produit lyophilisé.
EXEMPLE 3
Cristallisation stérile de l'hémiacétonate de mono-L(+) lactate de m-AMSA 1. Délayer 1,0 g de m-AMSA base libre dans 100 ml d'acétone à 22-28 C. Une dissolution totale ou quasi totale
est obtenue en 10 minutes.
2. En utilisant une technique aseptique, faire passer la solution acétonique de m-AMSA à travers un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex" stérile. Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. Laver le filtre avec 15 ml d'acétone et ajouter au filtrat ci-dessus l'acétone qui a traversé le filtre. On obtient ainsi une Solution A. Utiliser la Solution A dans
l'étape 5 dans un intervalle de 5 heures.
3. Dissoudre 1 g d'acide L(+) lactique dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution
(100 mg/ml d'acide L(+)-lactique). Agiter pendant 5 minutes.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique d'acide L(+)-lactique à
travers un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex" stérile.
Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la Solution B. Ne pas
laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de Solution B à la totalité de la Solution A en une période de 1 à 2 minutes. Cela représente 2,5 équivalents (0,58 g) d'acide L(+)-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 minutes. Si des cristaux ne se forment pas, des cristaux d'ensemencement d'hémiacétonate de monolactate de m-AMSA stérile peuvent être ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés avec une baguette de verre
stérile pour provoquer la cristallisation.
6. Agiter pendant encore une heure après le début
de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 25 ml d'acétone préalablement filtrée sur un
filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex" stérile.
8. Sécher les cristaux à 50 C sous vide pendant
16 à 24 heures. Le rendement en hémiacétonate de mono-L(+)-
lactate de m-AMSA est égal à 1,1 g.
EXEMPLE 4
Préparation du produit cristallin de solvatation à l'acétone du mono-DLlactate de m-AMSA -On maintient en suspension pendant 15 minutes à 450C 150 mg de m-AMSA base dans 15 ml d'acétone. On enlève par filtration sous vide sur un filtre en verre fin de 15 cm une petite quantité de matières insolubles. On ajoute au filtrat 0,15 ml d'une solution à 80 % d'acide DLlactique en agitant rapidement. Des cristaux se forment en 10 minutes environ. Le mélange est ensuite agité pendant encore minutes. Les cristaux sont recueillis par filtration sous vide sur un filtre en verre fin de 15 cm. Ils sont ensuite lavés avec 2 ml d'acétone et séchés sous vide à 501C pendant
16 heures. On obtient 180 mg du sel indiqué dans le titre.
Propriétés: On peut lactique Analyse élémentaire: C = 59,05%; H = 5,55%
N = 7,85%; S = 5,88%
Teneur en eau (Karl Fischer) = 1,03 % Point de fusion (méthode capillaire, valeur
non corrigée) = 159-1660C (décomposition).
Le spectre de résonance magnétique nucléaire
du produit est conforme à un monolacte de m-
AMSA contenant 0,6 mole d'acétone par mole de sel. Le produit contient comme impureté 0,1 mole % de lactate de lactyle qui est formé
à cause de la présence d'une proportion attei-
gnant 20 % d'acide lactyl-lactique dans l'acide DL-lactique * de pureté ACS. Le sel obtenu comme produit peut être reconstitué
avec de l'eau pour former une solution à 5-
7,5 mg/ml qui reste limpide à 17'C pendant au moins 6 heures. Des solutions aqueuses reconstituées de 5, 7,5 et 10 mg/ml sont faciles à obtenir par agitation par secousses à 23,90C pendant 3 minutes. La solubilité du sel dans l'eau à la température ambiante est
d'au moins 15 mg/ml.
l'éviter en utilisant à la place d'acide DL-
un *mélange équimolaLre d'acide L(+)-lactique
pur et d'acide D(-)-lactique pur.
EXEMPLE 5
Préparation du produit cristallin de solvatation à l'acétone du mono-DLlactate de m-AMSA On maintient en suspension pendant 10 minutes g de mAMSA base dans 1,5 litre d'acétone à 22-24 C. On filtre ce mélange sous vide et on lave les matières insolubles avec 50 ml d'acétone. On ajoute la liqueur de lavage au filtrat et on place ensuite le filtrat dans une fiole d'Erlenmeyer de 2 litres. On ajoute en un intervalle
d'une minute 10,7 ml d'une solution à 80 % d'acide DL-
lactique (2,5 équivalents). On ensemence le mélange réactionnel avec des cristaux de produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA. Les cristaux commencent à se former en 5 minutes. Le mélange est agité pendant une heure à 20-23 C. Les cristaux sont séparés par filtration sous vide et lavés avec 150 ml d'acétone. Les cristaux lavés sont séchés sous vide à 50 C pendant 18 heures en donnant
17,8 g de produit indiqué dans le titre.
Propriétés: Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre infrarouge concordent avec un monolactate de m-AMSA ayant environ 0,7 mole d'acétone de solvatation par mole de sel. On note également la présence de petites quantités de lactate de lactyle comme impureté. Analyse élémentaire: C = 59,57%; H = 5,53%;
N = 7,84%; S = 5,81%.
Teneur en eau (Karl Fischer) = 0,81 %.
Le sel a pu être aisément reconstitué avec de l'eau stérilisée pour former une solution à 7,5 mg/ml. Des solutions aqueuses ayant des concentrations de 5 et 7,5 mg/ml sont restées limpides pendant au moins 16 heures à la
température ambiante (17 C).
il
EXEMPLE 6
Préparation du produit cristallin de solvatation à l'acétone du mono-DLlactate de m-AMSA On maintient en suspension pendant 10 minutes 20 g de mAMSA base dans 2 litres d'acétone à 251C. Le mélange est filtré sous vide et les matières insolubles sont lavées avec 100 ml d'acétone (la liqueur de lavage est ensuite ajoutée au filtrat). On ajoute au filtrat en agitant
rapidement en un intervalle d'une minute 11,45 ml d'acide DL-
lactique à 85 % (2,5 équivalents). Des cristaux se forment en minutes. On agite le mélange pendant encore une heure. On sépare les cristaux par filtration sous vide et on les lave avec 150 ml d'acétone. En séchant les cristaux sous vide à 500C pendant 24 heures, on obtient 25 g du produit indiqué
dans le titre.
Propriétés: Analyse élémentaire: C = 59,95%; H = 5,35%;
N = 7,61%; S = 5,85%.
Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à un monolactate de m-AMSA renfermant environ 0,67 mole d'acétone solvatée par mole de lactate. On note également la présence de petites quantités de lactate de lactyle comme impureté. Essai de solubilité. Des solutions aqueuses reconstituées de 7,5 et 10 mg du sel par ml d'eau restent limpides pendant 24 heures à la température ambiante. Une solution à 15 mg/ml
reste limpide pendant 6 heures à la tempéra-
ture ambiante.
EXEMPLE 7
Lyophilisation du produit de solvatation à l'acétone du mono-
DL-lactate de m-AMSA
On dissout en agitant 180 mg du produit de solva-
tation à l'acétone du DL-lactate de m-XMSA (préparé dans l'exemple 6) dans 24 ml d'eau stérilisée. On fait passer la solution claire résultante (pH 4,2) à travers un filtre "Millipore" de 25,4 mm, à pores de 0,45 micromètre. On introduit 2 ml du filtrat dans une fiole en verre flint de
8,2 cm et on lyophilise la solution pendant 24 heures.
L'addition de 2 ml d'eau stérilisée à la fiole lyophilisée donne une solution limpide à 7,5 mg/ml. La
solution reste limpide pendant au moins 6 heures à 170C.
L'agitation par secousses de la solution sur une secoueuse horizontale à faible vitesse donne une solution limpide
pendant une période atteignant 5 heures.
EXEMPLE 8
Cristallisation stérile du produit de solvatation à l'acétone du DLlactate de m-AMSA 1. Mettre en suspension 1,0 g de m-AMSA base dans ml d'acétone à 22-28 C. On obtient une dissolution totale
ou quasi totale en 10 minutes.
2. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique à travers un filtre stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex". Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. Laver le filtre avec 10 ml d'acétone et ajouter l'acétone filtrée au filtrat. On obtient -ainsi une Solution A. Utiliser la Solution A dans l'étape-5 dans les 5
heures qui suivent.
3. Dissoudre 1 g d'acide DL-lactique (1,18 ml de
solution à 85 % d'acide DL-lactique) dans une quantité suffi-
sante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution acétonique
(100 mg/ml d'acide DL-lactique). Agiter pendant 5 minutes.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique d'acide DL-lactique à
travers un filtre stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex".
Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la Solution B. Ne pas
laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de Solution B à la totalité de la Solution A en une période d'une à deux minutes. Cela représente 2,5 équivalents (0,58 g) d'acide DL-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 minutes. Si des cristaux ne se forment pas, des germes cristallins stériles du produit de solvatation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA peuvent être ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés
avec une baguette stérile en verre pour provoquer la cristal-
lisation. 6. Agiter pendant encore une heure après le début
de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles. Laver les cristaux avec 10 ml d'acétone préalablement filtrée sur un
filtre stérile "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex".
8. Sécher les cristaux sous vide à 50'C pendant
16 à 24 heures. Le rendement attendu en produit de solvata-
tion à l'acétone du DL-lactate est de 1,1 g.
Propriétés:
Spectre infrarouge (voir figure 3).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (voir figure 4). On note qu'environ 0,7 mole d'acétone est solvatée avec le sel et on observe la présence d'environ 0,1 mole % de
lactate de lactyle comme impureté.
Point de fusion = 159-1661C (décomposition).
m-AMSA dans le sel = 72 % (d'après l'analyse par chromatographie en phase liquide sous
haute pression).
Solubilité dans l'eau = 25 mg/ml à la tempé-
rature ambiante.
1-4
EXEMPLE 9
Formulation parentérale à charge sèche de produit de solvata-
tion à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA Formule Ingrédient Par fiole
Produit stérile de solvatation 0,02 g d'acti-
à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA, vité en m-AMSA particules de 0,25 à 0,42 mm 1. En procédant dans des conditions aseptiques, placer la quantité désirée de DL-lactate de m-AMSA stérile en
particules de 0,25 à 0,42 mm dans des fioles stériles.
Boucher avec des bouchons stériles de caoutchouc. Obturer avec des capsules d'aluminium. Les fioles sont conservées à
l'obscurité jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à la reconsti-
tution. 2. Pour effectuer la reconstitution, ajouter une quantité suffisante d'eau stérile pour injectables de manière à obtenir une solution renfermant une activité en m-AMSA de mg/ml. Les solutions reconstituées peuvent être conservées à 20-250C pendant 16 heures. Précaution à observer: les solutions de m-AMSA sont incompatibles avec les ions chlorure, sulfate et phosphate. Des sels insolubles sont formés. On observe le fait que l'addition de 100 mg de mannitol raccourcit le temps de reconstitution
avec l'eau.
La quantité nécessaire de produit de solvatation à l'acétone du DLlactate de m-AMSA est fonction de la concentration du sel, du surremplissage
nécessaire et de la retenue aiguille-seringue-
fiole. Si l'on prend par exemple un produit renfermant 0,7 mole d'acétone par mole de sel, la
teneur en m-MMSA de ce produit est de 74,46 %.
Ainsi, pour obtenir une activité en m-AMSA de
0,2 g, on doit utiliser 0,27 g de produit de solva-
tation à l'acétone du DL-lactate de m-AMSA d'une pureté de 100 %. On ajuste ensuite cette quantité pour tenir compte de la concentration réelle du produit, du sur-remplissage nécessaire, etc.
EXEMPLE 10
Préparation d'hémiacétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA cristallin 1. Mettre en suspension 1,0 g de m-AMSA base dans ml d'acétone à 22-28 C. On obtient une dissolution totale
ou quasi totale en 10 minutes.
2. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solution acétonique de m-AMSA à travers un
filtre stérile de "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex".
Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou
en acier inoxydable.
Laver le filtre avec 10 ml d'acétone et ajouter au filtrat l'acétone filtrée sur "Millipore". On obtient ainsi la Solution A. Utiliser la Solution A dans l'étape 5
dans un délai de 5 heures -
3. Dissoudre 1 g d'acide D-(-)-lactique dans une quantité suffisante d'acétone pour obtenir 10 ml de solution acétonique (100 mg/ml) d'acide D(-)-lactique. Agiter pendant
5 minutes.
4. En opérant dans des conditions aseptiques, faire passer la solutionacétonique d'acide D(-)-lactique à
travers un filtre "Millipore-Fluoropore" ou "Mitex".
Recueillir le filtrat dans un récipient stérile en verre ou en acier inoxydable. On obtient ainsi la Solution B. Ne pas
laver le filtre.
5. En agitant modérément, ajouter 5,8 ml de Solution B à la totalité de la Solution A en une période d'une à deux minutes. Cela représente 2,5 équivalents (0,58 g) d'acide D-lactique. Des cristaux doivent se former en une période d'agitation de 10 minutes. Si des cristaux ne se forment pas, des germes cristallins stériles de produit de solvatation à l'acétone du D-(-)-lactate de m-AMSA peuvent tre ajoutés ou bien les côtés du récipient peuvent être grattés avec une baguette stérile en verre pour provoquer la cristallisation. 6. Agiter pendant encore une heure après le début de la cristallisation.
7. Séparer les cristaux par une technique conve-
nable de filtration stérile ne laissant pas de fibrilles.
Laver les cristaux avec 10 ml d'acétone préalablement filtrée
sur un filtre stérile "Millipore-Fluoropore"l ou "Mitex".
8. Sécher les cristaux à 50 C sous vide poussé pendant 16-24 heures. Le rendement habituel en produit de solvatation à l'acétone du D-(-)monolactate de m-AMSA est de
1,1 g.
Propriétés:
EXEMPLE 11
Spectre infrarouge, voir figure 5.
Spectre de résonance magnétique nucléaire, voir figure 6. On constate qu'environ
0,4 mole d'acétone est fixée au sel par solva-
tation. Point de fusion (méthode capillaire, valeur
non corrigée): 180-184 C (décomposition).
* m-AMSA dans le sel: 78,4 % (d'après l'analyse par chromatographie en phase
liquide sous haute pression).
Analyse élémentaire: C = 59,47%; = 5,20%;
N = 8,41%; S = 6,456%.
Teneur en eau (Karl Fischer) = 0,39 %.
Lyophilisation de l'acétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA En répétant le mode opératoire de l'exemple 7 et
en remplaçant le produit de solvatation à l'acétone du DL-
lactate de m-AISA par une quantité équimolaire du produit de soivatation à l'acétone du D(-)-monolactate de m-AMSA préparé dans l'exemple 10, on obtient une substance solide lyophilisée qui peut être reconstituée avec de l'eau pour former une solution ayant une activité en nm-AMSA d'au moins 3-5 mg/ml. La substance solide contient d'après l'analyse une mole de m-AMSA par mole d'acide D(-)-lactique et ne renferme
pas d'acétone.

Claims (11)

REVENDICATIONS
1. L'hémiacétonate de mono L(+)-lactate de m-
AMSA cristallin.
2. Le produit cristallin de solvatation à l'acétone du mono-DL-lactate de m-AMSA contenant environ 0,6
à 0,7 mole d'acétone par mole de lactate.
3. L'hémiacétonate de mono-D(-)-lactate de m-
AMSA cristallin.
4. Une forme posologique pharmaceutique hydrosoluble solide stable destinée à la reconstitution avec de l'eau ou avec un véhicule aqueux sous la forme d'une solution stable de m-AMSA selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, cette forme posologique étant préparée
par les étapes de:
(1) formation d'une solution aqueuse d'hémi-
acétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA
cristallin, de produit cristallin de solva-
tation à l'acétone de DL-monolactate de m-
AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole
d'acétone par mole de lactate ou d'hémi-
acétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA cristallin; et (2) lyophilisation de la solution aqueuse ainsi produite.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient une substance active
suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. Procédé de production du produit cristallin de solvatation à l'acétone d'un lactate de m-AMSA, caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à préparer une solution de m-AMSA et d'acide lactique dans l'acétone, le rapport molaire de l'acide lactique au m-AMSA ayant une valeur d'environ 1:1 à environ 4:1; et (2) à faire cristalliser le produit désiré de solvatation à l'acétone du lactate dans la
solution ainsi formée.
7. Procédé suivant la revendication 6, caracté-
risé en ce qu'on utilise environ 2 à 2,5 moles d'acide
lactique par mole de m-AMSA.
8. Procédé suivant la revendication 6, caracté-
risé en ce que l'étape (1) est mise en oeuvre à une tempéra-
ture d'environ 0 à 40 C.
9. Procédé suivant la revendication 6, caracté-
risé en ce que la solution formée dans l'étape (1) est sensi-
blement dépourvue de contamination par des ions chlorure,
sulfate, phosphate ou carbonate.
10. Procédé de production d'une composition hydrosoluble solide stable destinée -à la reconstitution avec de l'eau ou un véhicule aqueux sous la forme d'une solution stable de m-AMSA, caractérisé en ce qu'il consiste:
(1) à préparer une solution aqueuse d'hémi-
acétonate de L(+)-monolactate de m-AMSA
cristallin, de produit cristallin de solva-
tation à l'acétone du DL-monolactate de m-
AMSA contenant environ 0,6 à 0,7 mole
d'acétone par mole de lactate ou d'hémi-
acétonate de D(-)-monolactate de m-AMSA cristallin; et (2) à lyophiliser la solution aqueuse ainsi produite.
11. Procédé suivant la revendication 10, caracté-
risé en ce que la solution aqueuse de l'étape (1) est filtrée
avant la lyophilisation.
FR8024990A 1979-11-30 1980-11-25 Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant Granted FR2470765A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9916379A 1979-11-30 1979-11-30
US06/150,401 US4335244A (en) 1979-11-30 1980-05-23 Monolactate salts of 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2470765A1 true FR2470765A1 (fr) 1981-06-12
FR2470765B1 FR2470765B1 (fr) 1983-12-30

Family

ID=26795677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8024990A Granted FR2470765A1 (fr) 1979-11-30 1980-11-25 Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4335244A (fr)
AT (1) AT380473B (fr)
AU (1) AU533846B2 (fr)
CA (1) CA1158650A (fr)
CH (1) CH648302A5 (fr)
DE (1) DE3044736A1 (fr)
DK (1) DK509780A (fr)
FI (1) FI80023C (fr)
FR (1) FR2470765A1 (fr)
GB (1) GB2064534B (fr)
GR (1) GR71926B (fr)
IE (1) IE50445B1 (fr)
IT (1) IT1143199B (fr)
LU (1) LU82965A1 (fr)
NL (1) NL8006440A (fr)
NZ (1) NZ195343A (fr)
SE (1) SE457257B (fr)
YU (1) YU42986B (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399283A (en) * 1980-03-11 1983-08-16 Warner Lambert Company Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide
HU186383B (en) * 1981-02-27 1985-07-29 Biogal Gyogyszergyar Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts
US4575509A (en) * 1983-01-31 1986-03-11 Bristol-Myers Company Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid
US4626541A (en) * 1985-09-12 1986-12-02 Bristol-Myers Company Water soluble salt composition of m-AMSA

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3332991A (en) * 1965-03-22 1967-07-25 Lilly Co Eli Soluble salts of heterocyclic iodinecontaining bactericides
PL106752B1 (pl) * 1976-02-25 1980-01-31 Politechnika Gdanska Sposob otrzymywania nowych 1-nitro-9-alkiloaminoalkiloaminoakrydyn lub ich soli
PL101032B1 (pl) * 1976-04-06 1978-11-30 Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA1975 *
EXBK/79 *

Also Published As

Publication number Publication date
IE50445B1 (en) 1986-04-16
FI803674L (fi) 1981-05-31
DE3044736A1 (de) 1981-08-27
AU6360480A (en) 1981-06-04
FI80023C (fi) 1990-04-10
IE802475L (en) 1981-05-30
LU82965A1 (fr) 1981-06-04
GR71926B (fr) 1983-08-18
AT380473B (de) 1986-05-26
DE3044736C2 (fr) 1989-08-17
CA1158650A (fr) 1983-12-13
IT8050258A0 (it) 1980-11-27
YU274280A (en) 1984-02-29
SE457257B (sv) 1988-12-12
SE8008399L (sv) 1981-05-31
GB2064534B (en) 1983-09-28
AU533846B2 (en) 1983-12-15
FR2470765B1 (fr) 1983-12-30
US4335244A (en) 1982-06-15
NZ195343A (en) 1983-05-10
FI80023B (fi) 1989-12-29
NL8006440A (nl) 1981-07-01
DK509780A (da) 1981-05-31
ATA580480A (de) 1985-10-15
YU42986B (en) 1989-02-28
CH648302A5 (fr) 1985-03-15
GB2064534A (en) 1981-06-17
IT1143199B (it) 1986-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU84935A1 (fr) Nouvelle forme d'ester de cefuroxime,procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant
BE897761A (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cis-platine et procede pour les preparer
FR2470765A1 (fr) Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
FR2609396A1 (fr) Composition de sels et d'ion amphotere de cephalosporine lyophilisee ou precipitee
LU83363A1 (fr) Compositions antitumeurs
JP2010509310A (ja) 3−ベンジル−2−メチル−2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール−4−オンの塩
FR2505834A1 (fr) Derives de la thiazolidine
BE886413A (fr) Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino) methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant
CA1140155A (fr) PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU DERIVE DU 1.alpha.,25-DIHYDROXY CHOLECALCIFEROL
LU81753A1 (fr) Procede de preparation d'amoxicilline sodique et de compositions d'amoxicilline sodique en doses a injecter et compositions ainsi obtenues
CA2947475C (fr) Nouveau sel de l'ivabradine et son procede de preparation
BE1001704A3 (fr) Compositions aqueuses contenant un derive de l'acide piperidinylcyclopentylheptenoique.
EP0023178B1 (fr) Procédé de préparation de solutions concentrées d'amygdaline sous sa forme naturelle
FR2952M (fr)
BE887220A (fr) Compositions antitumeurs
CN105873935B (zh) 结晶的β-内酰胺酶抑配制品
LU83081A1 (fr) Compositions antitumeurs
EP0116182A1 (fr) Procédé de préparation d'acide p-butoxyphénylacéthydroxamique à l'état finement divisé
CH639098A5 (fr) Procede de preparation du methanolate cristallin du 7-d-mandelamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate de sodium.
LU84346A1 (fr) Nouveau sel de n-methyl-d-glucamine et medicament le contenant
BE879174A (fr) Procede de preparation d'amoxicilline sodique et de compositions d'amoxicilline sodique en doses a injecter et compositions ainsi obtenues
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法
Affonso et al. Microcrystallization methods for aspirin, mebutamate, and quinine sulfate
JPH10511383A (ja) 高純度のn−(4−〔n,n−ビス(2−ヨードエチル)アミノ〕フェノキシカルボニル)−l−グルタミン酸
JP2022509905A (ja) トレオスルファンの結晶形

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse