JPS6323818A - 注射準備のできたトラセミドのアルカリ性注射水溶液及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、安定で静脈謔容性の新しい注射準備のできた
トラセミドのアルカリ性注射水溶液及びその製法に関す
る。

従来の技術 西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２５１６０２５．２号明則
書から、炎症抑制及び利尿促進峙性を有するピリジン誘
導体は公知である。この文献に工ｎば、これら化合物は
、糖衣丸、錠剤、カプセル又は坐剤として、作用物質５
０〜３００ｍ９の適用量で適用すべきである。この群の
重ジな化合物として、従来は、優ｎ　７’ｃ　、ｔｌｊ
尿特性を有する１−イソプロピル−３−（（４ｍ−）ル
イジノー３−ピリジル）スルホニル）−尿素が公知で−
めった。この物質は、−船名トラセミド（Ｔｏｒａａｅ
ｍｉｄ）なる名称で入手さ１ている。

このような物質での長時間医療行為は、通例は固体製剤
の形で行なわｎるが、殊に臨床使用のためには、注射可
能な調製剤の形で提供することも望ましい。使用時に成
分を相互に混合することｔ指示しないためには、このよ
うな溶液は、「注射ｆ＄備ができている」べさてあり、
即ち、必要なすべ１の成分が妥当な混合割合で既に１ア
ンプル中に一緒に含有すべきである。慣用の注射可能な
調製物中のトラセミドを製造する試みは、ぶ外にも失敗
した。この工うな調製物は、静脈藺容性でないか又は、
元号に安定でないので、殊に長時間の貯蔵の際にこの溶
液は再結晶するか又は分解生成物を析出し、こｎが注射
の目的の使用を排除する。

発明が解決しようとする問題点 従って２〜４Ｉ夕／ｄの必要級度でトラセミドを含有し
て認容性の貯蔵安定性の注射可能な溶液にすることので
きる処方上見出すことが本発明の課題である。

問題点を解決する比めの手段 この課題の解決は、考許請求の範囲に記載の特徴により
実現さする。

ナトリウム又はカリウム壌としてのトラセミドの溶解度
は、水中で約２５０Ｉｎ９／ＩＬｌでるり、この際、ト
ラセミドは比較的弱い酸であるので、−値は約９．５に
なる。この溶解度は、トラセミド約２〜４０１ダ／−の
みｔ含有すべき注射溶液を製造するためには全く元号で
ある。

しかしながら、前記のように、このような沼腋は、放置
時に結晶を析出し、従って、こ１は、注射準備のできた
注射′ｍｇ、とじては不適当である。１０ケ越える値ま
で溶液のＰＨ−値を高めると、トラセミドの晶出を阻止
するが、この溶液の静脈不請谷性をもたらす。史に、し
ばらく後に、難溶性の分解生成物が生じ、こ１は、再び
沈殿し、蓄液の通用の前に除去しなけｎばならない。更
に、溶液中での有効成分の含量が徐々に低下する。従っ
て、この溶８Ｎは全体的に注射の目的に使用不能になる
。

しかしながら、箔外にも、このＹｄ゛液に、一方で、生
理学的に認容性のｐＨ９，３〜９．９勿有するアルカリ
憔緩衝ｆＪ、ｔかつ曲刃でポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、グリセリン、プロぎレンゲリ
コール、エタノール及びプロパノールの群からの万機后
剤七ふ加する際に、安定で粒子不言の、静脈認容性の注
射溶液が得らｎる。光分な静脈Ｕ容性は、緩衝能が［１
，１ｖａｌ　／　ｌ工り下まわり、溶剤の量７５〜２０
ＭＮ％の範囲に保持さｎる際に、保証さｎる。作用物！
Ｘ量及び添加物は、可能なかぎり等張液が得らｎるよう
に調節すべきである。このことが前記の成分てエフ礎保
さｎない場合は、この目的に慣用の池の物質例えば塩化
ナトリウム、果糖、２糖等を等優性の調節の大めに添加
することができる。

溶剤としては、分子量１００〜１’５００殊に２００〜
６００のポリエチレングリコールが考に有利である。し
かしながら、他の前記の物質も使用できるが、この場合
には、長時間貯蔵の後に僅かな粒子形成が関めらｎる。

ｆｄ剤は、通例約５〜２ＯＮ量％の量で添加すべきであ
り、この際、約１０％の添加が有利である。

更に、使用溶剤から、その使用前に充分にアルデヒド及
びケトンを除去することが本発明に重要であること力１
判明し、この際、アルデヒド含分は３０　ｐｐｍ　Ｊ：
り低く、有利に１０　ｐｐｍエク低く保持すべきである
。その他は慣用の詳細に頬定されていないアルデヒド含
量の溶剤の使用の際に、トラセミドは溶液中での長時間
貯蔵の際に、部分的に分解して種々の化合物になり、こ
の分解生成物が再び溶液中に存在するアルデヒド又はケ
トンと反応して特にｎＭ性の化合物になり、こ：ｎが小
粒子として溶液から沈殿する。

この工程を阻止する北め１て、アルデヒド分が前記限界
内にある：うな溶剤を使用するのが有利である。トラセ
ミドの注射可能なｆＢ液は、最大３０　ｐｐｍのアルデ
ヒド含分上官すべきである。

このアルデヒドの概念は、ホルムアルデヒドにも酸化も
しくは分解にエフ有機溶剤として使用さｎるアルコール
全形成することのできる高級の同族アルデヒドにも該当
する。

通例、当該浴剤の浄化は、適当な蒸溜にエフ行なうが、
適当な還元剤例えば水素化金属、金属例えばリチウム、
ナトリウム又はカリウムの添加によっても可能であり、
特に、こｆｉｇ！ジ形成さｎｆｃアルカリ金属水酸化物
はトラセミドｔＳ解するために使用することができる。

このようなアルデヒド又はケトンの後での形成上さける
ために、注射液を酸素不含の雰囲気中、殊に窒素気下に
製造し、貯蔵する。少量の生理学的に認容性の還元剤例
えばアスコルビン酸の添加もこの目的にとって有意義で
ありうる。

生理学的に認容性の緩衝剤とし又は、殊に、重い酸のナ
トリクムー、カリウム−又はアルミニウム塩例えば炭酸
塩、燐１組グリシン酸塙、アルギンｍ坦、Ｎ−メチルグ
ルコサミ不−ト又は地のアミノ酸がこｎＫ該当するか、
例えは、良好な認容性のトリス−（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン（トロメタモール；　Ｔｒｏｍｅｔａｍ
ｏｌ　）ｒ有利に使用することができる。緩衝の特別な
場合は、緩衝作用ｔする他の作用物質の添加例えば炭酸
塩又はフロサミドーナトリウム又はカリウム塩の添加も
ちジうる。トラセミドは注射ｆｄ液液中約０．０１〜［
１，２モル／７！の量で含有するから、Ｄ−０１〜０．
１　ｖａ１／　ｌ　０８ｍ剤”Ａ　’ｄ　％に好適であ
ると立証さｆ’　ｆｃ　ｏ　この範囲は、光分な緩衝を
高い緩衝剤濃度では殊に得らｎない様な良好な静脈認容
性と組合せる。

本発明による注射溶液の製造は、有利に、作用物質上官
機渚剤中に心構な水分と共に懸濁させ、水性アルカリ又
はアンモニアの添加にエフ箔屑させて行なう。その後、
緩衝剤及び慣用の助剤を添加し、少量の酸又はアルカリ
の添加にエフ９，３〜９，９の所望ｐＨ値に調節する。

もちろん、トラセミド塩そのものｔ直接使用することも
できる。

こうして得らｎる沼ｇ、炉ら場合にエリ存在する粒子ｔ
ａ去し、滅菌する。滅菌のために、殊に、１００〜１３
０°Ｃに加熱するのが有利である。それというのも、こ
ｎは滅菌濾過よりも緑費は僅かであるからである。加熱
滅菌のｎσに、通例既にアンプルに充填さｎｌこの際、
アンプル１個当り作用物質１０〜２００ダ七含有する５
〜２０−／の大きさのアンプルが有効である。

アンプルは、通例窒素気下に充填さｎ１濁りは生じない
か又は作用物質は著るしく化学的に変化さ１ずに、岸湛
で少なくとも３年間貯蔵可能である。

低い緩衝能に基づき、溶液は、注射位置で著るしくＰＨ
変動しないので、不稀釈適用が可能である。しかしなが
ら、本発明の溶液は、等張のグルコース又は食塩溶液と
混合し、注射することもできる。

等張のかつ／又は注射可能な溶液を製造するために、ま
ず、Ｑ、１ｖａｌ／ノより高い緩衝能を有するような溶
液を製造し、次いで、こｎを適当な咳例えば￥Ａ１１１
の添加によりｐ）ｌ　７．０〜７．５に、有利には７．
４の力液の一値にし、この際、同時に溶液の稀釈によジ
、等張の注射た備のでき次注射溶液が得られる。

本発明による注射液は、もちろん、通用を好適にする慣
用の助剤又１−１ｔ添加剤例えば界面活性剤、Ｐ様物質
、ビタミンｈ４を含有していてよい。

実施例 次に実施例につき本発明ケ詳述する炉、本発明はこ１ら
のみに限定さｎるものでは々い。

例１ トラセミド２０■／注＃＃液４１１１ 攪拌装置ｙｋ備えた無菌の５Ｑｊ’Ｖ２Ａ−二重ジャケ
ット釜中に注射用水３０ノ及びポリエチレングリコール
４００　４．５に９ａ−予め装入し、窒素吹き込み、遮
光及び攪拌下に、７Ｆ、酸化ナトリウム１６．０　、？
″？！：溶かす。この中に、激しい攪拌下に、マイクロ
ナイズさハたトラセミド２００９を導入懸濁させ、部分
的に粗解させる。注射用水２０〇−中の苛性ソーダ８ｇ
？用いτ残留トラセミドｋｍ解させ、−値ｔ９．３〜９
．８に調節し、トリス−（ヒドロキシメチル〕−アミノ
メタン５ｇを添加し、攪拌下に函解させる。パッチに注
躬用水會加えて最ＩＰ、量４０ノにし、回転攪拌する。

治ｍｔ孔幅０．２μｍの膜フィルター全通して滅１２１
　ｆｉｉｌ遇する。この滅薗赫遺した溶液ｋ　５　ｄア
ンプル中に４．２ｄまで充填する。このアンプル會、オ
ートクレーブ中で１２１℃で２０分間滅菌する。こうし
て、少なくとも６年間はＳり及び分″ｍ々しに貯蔵可能
な、澄明な注射準備のできた注射液が得ら、ｆＬる。こ
の溶液の…値は９．５であり、滴定塩基度は、１アンプ
ル当シー値ｔ９．５から７．４まで低めるために必要な
０．Ｉ　Ｎ塩酸９．７ｍ１Ｋ相当する、例２ トラセミドナトリウムの形のトラセミド２００攪拌機ケ
備えｆｃＦＬ狛の２００１Ｖ２Ａ−二重ジャケット釜中
に注射用水１５０Ｊ及びポリエチレングリコール４００
　２２．５ｋｇ’？予め装入し、窒素吹込み、遮光及び
榎拌下に水酸化ナトソウム１９８．ｉ−醪解させる。こ
の中に激しい攪拌下にマイクロナイズされたトラセミド
２ゆを導入懸濁させ、部分的に結解させる。注射用水１
０００　ｍｌ中の水酸化ナトリウム４０ｇで残留トラセ
ミドを溶解させ、−値ケ９６３〜９．８に調節する。燐
酸三ナトリウム１５＆に添加し、攪拌下に俗解させる。

パッチに注射用水３０ノして最ＩＰ、！２００ノとし、
回転接伴し、孔幅０．２μｍの膜フィルター髪通して滅
菌濾過する。

この滅菌濾過した溶ｇをアンプル中に２０．５−まで充
填し、オートクレーブ中１２１℃で２０分間滅菌する。

こうして、少なくとも３年間は濁ジ及び分解なしに貯蔵
可能な澄明な注射準備のできた注射液が得らｎる。この
注射液のＰＨ値は９．５である。

滴定塩基度は、１アンプル当り一値七９．５から７．４
に低めるために必要である０、１Ｎ釈１＆１９．４−に
相当する。

例３ トラセミドカリウム形のトラセミド１００ｍ９／注月液
１０ｄ 攪拌機？備えた無菌の１０ＣＩＪＶＩ　Ａ−二重ジャケ
ット釜中に、注射用水７５ノ及びエタノール１０１を予
め装入し、窒素吹込み、透光及び攪拌下に水ｒ！、２化
カリウム１５０．５’に溶解させる。この中に激しい攪
拌下にマイクロナイズさｆしたトラセミド１に１４人懸
濁嘔セ、部分的にｍＭさせる。注射用水５００ｄ中の水
酸化カリウム６２ｇで、残留トラセミドを溶解させ、−
値を９．３〜９．８に調節する。炭酸カリウム５．Ｆヶ
添加し、攪拌下に浴解させる。バッチに注射用水を充填
して最終量１００ノとし、回転攪拌し、孔幅０．２μｍ
の膜フィルターを通して滅靭ｄ・戸適する。この滅菌Ｕ
！過てｎた溶液ｔ１アンプル轟り１［１３，５ｙまで充
填し、オートクレーブ中１２１°Ｃで２０分間滅菌する
。こうして、少なくとも６年間ＰＡり及び分解なしに貯
蔵可能な澄明な注射準備のできた注射液が得らｎる。こ
の注射液の両値は９．５であり、滴定塩基度は、１アン
プル当りｐｉ−１値が９．５から７．４まで低下するの
に必要である０、ＩＮ［酸９．８４に相当する。

例４ トラセミドカリウムの形のトラセミド１００■／注射液
１０ＴＬｌ及び緩衝剤としてのアルギニン 攪拌機を備えた無菌の１００）Ｖ２Ａ−二重ジャケット
釜中に、注射用水７５ノ及びエタノール１０！に′：Ｔ
−め装入し、窒素吹込み、遮光及び攪拌下に、水酸化カ
リウムｉｓｏｇｔｓ解させる。その中に激しい攪拌下に
マイクロナイズさｎたトラセミド１ｋｌｌ導入懸濁させ
、部分的に浴解させる。注射用水５００ｄ中の水酸化カ
リウム６２ｇで残留トラセミド？溶解させ、−値ｔ９．
３〜９．８に調節する。アルギニン５ｇｔ添加し、攪拌
下に溶解させる。バッチを回転攪拌し、孔幅０．２μｍ
の膜フィルター全通して、滅菌濾過する。この−過さｎ
ｆｃ溶液ｔ１アンプル当フ１０．５−まで充填し、オー
トクレーブ中１２１℃で２０分間滅菌する。こうして、
少なくとも６年間濁り及び分解なしに貯蔵可能な、澄明
な注′＃４準備のできた注射液が得らｎる。この注射液
の両値は９．５であり、滴定塩基度は、１アンプル当り
一４値を９．５から７．４に低めるために必要な０．１
　Ｎ塩酸９．８−に相当する。

例５ トラセミド−注射液における比較粒度測定処方 組成　　　８６／１８６／２８６／３８６／４８６１５
トラセミド　　　　　２０００ψ２０則〜２００さり２
００Ｄ号２０００ηトロメタノール　　　　　１．０＋
１り　　１Ｄリ　　１０時　　１．誇　　１騎ＮａＯＨ
２３，８＋！　　　２３．８１ｎ９２３．８１％’　　
２５．８１１ｊ−ン　２３．８”９アＥｌｉＧ４００　
　　　　　　　２ム／　　　　−−１（３ｄエタノール
　　　　　　　　　　　　−２４］ｄ　　　　　−−１
（Ｊｒｔｌボリプロビレンク゛リコール　　　　　　　
　　−２，０ｍ１−注射用水　　　　　　２０．ＯＪＩ
／　２０．０ｍ１２０．０＊　　２Ｃ１，Ｏｇｚ　２０
．０ム／粒度は、英国薬局方Ｈ（１９８０）５７８頁も
シくハ、米国薬局７３ＸＸＩ（１９８５）１２５Ｂ頁の
記載の方法で測定する。直径２μｍより大きい粒子及び
２５μｍより大きい粒子を測定し、次表に敲げる。

粒度測定 実験庫　　２４時間後　１週間後　４週間後　８週間後
例６ フロセミド２００ｍ９及びトラセミド１０η／注射用水
６ノ中に、フロセミド１４４．４８．９を導入懸濁させ
、５％苛性カリの添加にエリ俗解させる。その後トラセ
ミド８．９’にこの溶液中に懸濁させ、５％苛性カリで
…値ｒｉｉ、ｏに調節する。次いで、これに炭酸ナトリ
ウム１８．４ｙ１ポリエチレングリコール４００　（Ｐ
ＥＧ４００．）０．８ノ並びに注射用水ｔｍえて８ノと
し、激しく回転攪拌し、…値を再度苛性カリで１１．０
に調節する。この溶液を孔幅０．２μｍの膜フィルター
を通して滅菌濾過する。この滅菌ｇ遇した溶液ｖｉ　ｏ
Ｒ１アンプルに１０．２ｗ庄まで充填する。このアンプ
ル上オートクレーブ中で１２１℃で２０分間滅菌する。

こうして、少なくとも３年間は濁り及び分解なしに貯蔵
可能な澄明な注射準備のできた注射液が得らｎる。この
ｍ液。

ＰＨ値は１０．８〜１１．２である。滴定塩基度は、１
アンプル当り…値ｔ１１．０がら７．４に低めるのに必
☆である０、Ｉ　Ｎ埴酸５．８　ｔｘｔに相当する。

例７ カンレノイン酸カリウム２００〜及びトラセミド１ｏｒ
ｎ９／注射液１ｏｙｏ組合せ製剤注射用水６ノ中にカン
レノイン酸１４４．４８ｇ全懸濁させ、５％苛性カリの
添加にエフ蛎解させる。その後、この溶液中にトラセミ
ド８Ｉｔ１＠濁させ、５％苛性カリを用いてｐｉｉ値ｔ
ｉｉ、。

に調節する。炭酸ナトリウム１８．４ｇ、ポリエチレン
クリコール４００　０．８ノ並びに注射用水全量８ノ？
加え、激しく回転攪拌し、再度、苛性カリでｐＨ’ｍ　
ｔ　１１．０に調節する。溶液を孔幅０．２μｍの膜フ
ィルターで滅菌詣遇する。この滅菌濾過した溶ｇ、ｋ　
１０　ｍｌアンプル中に１０．２−まで充填する。この
アンプル上オートクレーブ中１２１℃で２０分滅菌する
。こうして、少なくとも６年間、濁り及び分解なしに貯
蔵可能な澄明な注射準備のできた注射液が得らｒＬる。

この溶液の…値は１０．８〜１１．２であり、この滴定
塩基度は、１アンプル当ジＰＨ値を１１．０から７．４
に低めるために必要な０．１　Ｎ　塩酸５．８　ｎｔに
相当する。

例８ トラセミド１０！ｎ９／注射液’ｌｘｔ攪拌ｔｉｉ　ｋ
　ｍえた無菌の１００ノ’Ｖ２Ａ−二五ジャケット釜中
に注射用水５０７！、ポリエチレンクリコール４００　
２に９、エタノール１〜及びプロピレングリコール１．
５ｋｌｌ予め装入し、窒素吹込み、遮光及び攪拌下に水
源化ナトリウム１６．０　ｇｋ溶解させる。この中に漱
しい攪拌下にマイクロナイズさｎたトラセミド２００ｇ
ｔ湯入愁濁させ、部分的に１３解させる。注射用水２０
口口中中”ｔｉｊ性ソーダ８ｉＣ残笛）；ｙｂ：ミドを
溶解させ、ＰＨ値ｔ９．３〜９．８に１節する。

トリス−（ヒドロキシメチル）−７ミノメタン５３ｒ添
加し、攪拌下に１６解させる。バッチに注射用水を充填
してｉ＆終全全８０ノし、回転撹拌する。溶液を孔幅０
．２μｍの膜フィルターを通して滅菌濾過する。この滅
菌０嬬した溶液を２−のアンプル中に２．２１まで充填
する。アンプルをオートクレーブ中１２１°Ｃで２０分
間滅菌する。こうして、少なくとも６年間は濁り及び分
解なしに貯蔵可能な澄明な注射準備のできた注射ｇ、が
得らｎる。この溶液のｐＨ値は、９．５で８り、滴定塩
基度は、１アンプル白υｐ）１ｍに９．５から７．４に
低下するのに必要な０４１Ｎ埴酸４．８ａ／に相当する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、注射準備のできたトラセミドのアルカリ性注射水溶
   液において、これは、９．３〜９．９のｐＨ値及び０．
   １ｖａｌ／ｌまでの緩衝能を有する生理学的に認容性の
   アルカリ性緩衝剤及び分子量１００〜１５００のポリエ
   チレングリコール、分子量５０〜１０００のポリプロピ
   レングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、
   エタノール及びプロパノールよりなる群から選択した有
   機溶剤５〜２０重量％を含有し、この際、トラセミドを
   ２〜４０ｍｇ／ｍｌの濃度で含有することを特徴とする
   、注射準備のできたトラセミドのアルカリ性注射水溶液
   。 ２、有機溶剤は、３０ｐｐｍより少ないアルデヒドを含
   有する、特許請求の範囲第１項記載の注射溶液。 ３、緩衝剤は、炭酸ナトリウム、同カリウム又は同アン
   モニウム、燐酸ナトリウム、同カリウム、同アンモニウ
   ム、グリシネート又はアルギネート、Ｎ−メチルグルコ
   サミネート又は他のアミノ酸緩衝剤及び／又はトリヒド
   ロキシメチルアミノメタンである、特許請求の範囲第１
   項又は第２項に記載の注射液。 ４、付加的に、生理学的に認容性の界面活性剤又は還元
   剤を含有する、特許請求の範囲第１項から第３項までの
   いずれか１項記載の注射液。 ５、更に、等張濃縮物製造用の薬剤を含有する、特許請
   求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項記載の注
   射液。 ６、もう１つの薬物学的な作用物質殊に利尿剤及び特に
   有利なカンレノエート及び／又はフロセミドを１００ｍ
   ｇ／ｍｌまでの量で含有する、特許請求の範囲第１項か
   ら第５項までのいずれか１項記載の注射液。 ７、等張濃度調節剤として塩化ナトリウム、果糖、乳糖
   又は庶糖を含有する、特許請求の範囲第５項記載の注射
   液。 ８、有機溶剤として分子量２００〜６００のポリエチレ
   ングリコールを使用する、特許請求の範囲第１項から第
   ６項までのいずれか１項記載の注射液。 ９　トラセミドを、分子量１００〜１５００のポリエチ
   レングリコール、分子量５０〜 １０００のポリプロピレングリコール、グリセリン、プ
   ロピレングリコール、エタノール及びプロパノールの群
   から選択した有機溶剤中に懸濁させ、水性アルカリの添
   加により溶解させ、緩衝剤及び他の助剤を添加し、酸又
   はアルカリの添加によりｐＨ値を９．３〜９．９に調節
   し、不溶の粒子を濾過し、滅菌することを特徴とする、
   注射準備のできたトラセミドのアルカリ性注射水溶液の
   製造法。 １０、１００〜１３０℃に加熱することにより滅菌する
   、特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、溶液をアンプルに充填し、窒素気下に保存する、
   特許請求の範囲第９項又は第１０項記載の方法。 １２、１０μｍより小さい粒度のトラセミドを使用する
   、特許請求の範囲第９項から第１１項までのいずれか１
   項記載の方法。