JPH055810B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、安定で静脈認溶性の新しい注射準備
のできたトラセミドのアルカリ性注射水溶液及び
その製法に関する。 従来の技術 西ドイツ特許（DE−Ａ）第2516025.2号明細書
から、炎症抑制及び利尿促進特性を有するピリジ
ン誘導体は公知である。この文献によれば、これ
ら化合物は、糖衣丸、錠剤、カプセル又は坐剤と
して、作用物質50〜300mgの適用量で適用すべき
である。この群の重要な化合物として、従来は、
優れた利尿特性を有する１−イソプロピル−３−
（（4m−トルイジノ−３−ピリジル）スルホニル）
−尿素が公知であつた。この物質は、一般名トラ
セミド（Torasemid）なる名称で入手されてい
る。 このような物質での長時間医療行為は、通例は
固体製剤の形で行なわれるが、殊に臨床使用のた
めには、注射可能な調製剤の形で提供することも
望ましい。使用時に成分を相互に混合することを
指示しないためには、このような溶液は、「注射
準備ができている」べきであり、即ち、必要なす
べての成分が妥当な混合割合で既に１アンプル中
に一緒に含有すべきである。慣用の注射可能な調
製物中のトラセミドを製造する試みは、意外にも
失敗した。このような調製物は、静脈認溶性でな
いか又は、充分に安定でないので、殊に長時間の
貯蔵の際にこの溶液は再結晶するか又は分解生成
物を析出し、これが注射の目的の使用を排除す
る。 発明が解決しようとする問題点 従つて２〜４mg／mlの必要濃度でトラセミドを
含有して認容性の貯蔵安定性の注射可能な溶液に
することのできる処方を見出すことが本発明の課
題である。 問題点を解決するための手段 この課題の解決は、特許請求の範囲に記載の特
徴により実現される。 ナトリウム又はカリウム塩としてのトラセミド
の溶解度は、水中で約250mg／mlであり、この際、
トラセミドは比較的弱い酸であるので、PH値は約
9.5になる。この溶解度は、トラセミド約２〜40
mg／mlのみを含有すべき注射溶液を製造するため
には全く充分である。 しかしながら、前記のように、このような溶液
は、放置時に結晶を析出し、従つて、これは、放
射準備のできた注射溶液としては不適当である。
10を越える値まで溶液のPH値を高めると、トラセ
ミドの晶出を阻止するが、この溶液の静脈不認溶
性をもたらす。更に、しばらく後に、難溶性の分
解生成物が生じ、これは、再び沈殿し、溶液の適
用の前に除去しなければならない。更に、溶液中
での有効成分の含量が徐々に低下する。従つて、
この溶液は全体的に注射の目的に使用不能にな
る。 しかしながら、意外にも、この溶液に、一方
で、生理学的に認容性のPH9.3〜9.9を有するアル
カリ性緩衝液をかつ他方でポリエチレングリコー
ル、ポリプロピレングリコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、エタノール及びプロパノー
ルの群からの有機溶剤を添加する際に、安定で粒
子不含の、静脈認溶性の注射溶液が得られる。充
分な静脈認容性は、緩衝能が0.1val／より下ま
わり、溶剤の量を５〜20重量％の範囲に保持され
る際に、保証される。作用物質量及び添加物は、
可能なかぎり等張液が得られるように調節すべき
である。このことが前記の成分により確保されな
い場合は、この目的に慣用の他の物質例えば塩化
ナトリウム、果糖、庶糖等を等張性の調節のため
に添加することができる。 溶剤としては、分子量100〜1500殊に200〜600
のポリエチレングリコールが特に有利である。し
かしながら、他の前記の物質も使用できるが、こ
の場合には、長時間貯蔵の後に僅かな粒子形成が
認められる。溶剤は、通例約５〜20重量％の量で
添加すべきであり、この際、約10％の添加が有利
である。 更に、使用溶剤から、その使用前に充分にアル
デヒド及びケトンを除去することが本発明に重要
であることが判明し、この際、アルデヒド含分は
30ppmより低く、有利に10ppmより低く保持すべ
きである。その他は慣用の詳細に規定されていな
いアルデヒド含量の溶剤の使用の際に、トラセミ
ドは溶液中での長時間貯蔵の際に、部分的に分解
して種々の化合物になり、この分解生成物が再び
溶液中に存在するアルデヒド又はケトンと反応し
て特に難溶性の化合物になり、これが小粒子とし
て溶液から沈殿する。 この工程を阻止するために、アルデヒド分が前
記限界内にあるような溶剤を使用するのが有利で
ある。トラセミドの注射可能な溶液は、最大
30ppmのアルデヒド含分を有すべきである。 このアルデヒドの概念は、ホルムアルデヒドに
も酸化もしくは分解により有機溶剤として使用さ
れるアルコールを形成することのできる高級の同
族アルデヒドにも該当する。 通例、当該溶剤の浄化は、適当な蒸溜により行
なうが、適当な還元剤例えば水素化金属、金属例
えばリチウム、ナトリウム又はカリウムの添加に
よつても可能であり、特に、これにより形成され
たアルカリ金属水酸化物はトラセミドを溶解する
ために使用することができる。 このようなアルデヒド又はケトンの後での形成
をさけるために、注射液を酸素不含の雰囲気中、
殊に窒素気下に製造し、貯蔵する。少量の生理学
的に認溶性の還元剤例えばアスコルビン酸の添加
もこの目的にとつて有意義でありうる。 生理学的に認溶性の緩衝剤としては、殊に、重
い酸のナトリウム−、カリウム−又はアルミニウ
ム塩例えば炭酸塩、燐酸塩、グリシン酸塩、アル
ギン酸塩、Ｎ−メチルグルコサミネート又は他の
アミノ酸がこれに該当するが、例えば、良好な認
溶性のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタ
ン（トロメタモール；Trometamol）を有利に使
用することができる。緩衝の特別な場合は、緩衝
作用をする他の作用物質の添加例えば炭酸塩又は
フロサミド−ナトリウム又はカリウム塩の添加も
ありうる。トラセミドは注射溶液中に約0.01〜
0.2モル／の量で含有するから、0.01〜0.1val／
の緩衝剤量は特に好適であると立証された。こ
の範囲は、充分な緩衝を高い緩衝剤濃度では殊に
得られない様な良好な静脈認溶性と組合せる。 本発明による注射溶液の製造は、有利に、作用
物質を有機溶剤中に必要な水分と共に懸濁させ、
水性アルカリ又はアンモニアの添加により溶解さ
せて行なう。その後、緩衝剤及び慣用の助剤を添
加し、少量の酸又はアルカリの添加により9.3〜
9.9の所望PH値に調節する。 もちろん、トラセミド塩そのものを直接使用す
ることもできる。 こうして得られる溶液から場合により存在する
粒子を濾去し、滅菌する。滅菌のために、殊に、
100〜130℃に加熱するのが有利である。それとい
うのも、これは滅菌濾過よりも経費は僅かである
からである。加熱滅菌の前に、通例既にアンプル
に充填され、この際、アンプル１個当り作用物質
10〜200mgを含有する５〜20mlの大きさのアンプ
ルが有効である。 アンプルは、通例窒素空気下に充填され、濁り
は生じないか又は作用物質は著るしく化学的に変
化されずに、室温で少なくとも３年間貯蔵可能で
ある。 低い緩衝能に基づき、溶液は、注射位置で著る
しくPH変動しないので、不稀釈適用が可能であ
る。しかしながら、本発明の溶液は、等張のグル
コース又は食塩溶液と混合し、注射することもで
きる。 等張のかつ／又は注射可能な溶液を製造するた
めに、まず、0.1val／より高い緩衝能を有する
ような溶液を製造し、次いで、これを適当な酸例
えば塩酸の添加によりPH7.0〜7.5に、有利には7.4
の血液のPH値にし、この際、同時に溶液の稀釈に
より、等張の注射準備のできた注射溶液が得られ
る。 本発明による注射液は、もちろん、適用を好適
にする慣用の助剤又は添加剤例えば界面活性剤、
無機物質、ビタミン等を含有していてよい。 実施例 次に実施例につき本発明を詳述するが、本発明
はこれらのみに限定されるものではない。 例 １ トラセミド20mg／注射液４ml 撹拌装置を備えた無菌の50V2A−二重ジヤ
ケツト釜中に注射用水30及びポリエチレングリ
コール400 4.5Kgを予め装入し、窒素吹き込み、
遮光及び撹拌下に、水酸化ナトリウム16.0ｇを溶
かす。この中に、激しい撹拌下に、マイクロナイ
ズされたトラセミド200ｇを導入懸濁させ、部分
的に溶解させる。注射用水200ml中の苛性ソーダ
８ｇを用いて残留トラセミドを溶解させ、PH値を
9.6〜9.8に調節し、トリス−（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン５ｇを添加し、撹拌下に溶解させ
る。バツチに注射用水を加えて最終量40にし、
回転撹拌する。溶液を孔幅0.2μｍの膜フイルター
を通して滅菌濾過する。この滅菌濾過した溶液を
５mlアンプル中に4.2mlまで充填する。このアン
プルを、オートクレーブ中で121℃で20分間滅菌
する。こうして、少なくとも３年間は濁り及び分
解なしに貯蔵可能な、澄明な注射準備のできた注
射液が得られる。この溶液のPH値は9.5であり、
滴定塩基度は、１アンプル当りPH値を9.5から7.4
まで低めるために必要な0.1N塩酸9.7mlに相当す
る。 例 ２ トラセミドナトリウムの形のトラセミド200
mg／注射液20ml 撹拌機を加えた無菌の200V2A−二重ジヤケ
ツト釜中に注射用水150及びポリエチレングリ
コール400 22.5Kg／を予め装入し、窒素吹込み、
遮光及び撹拌下に水酸化ナトリウム198ｇを溶解
させる。この中に激しい撹拌下にマイクロナイズ
されたトラセミド２Kgを導入懸濁させ、部分的に
溶解させる。注射用水1000ml中の水酸化ナトリウ
ム40ｇで残留トラセミドを溶解させ、PH値を9.6
〜9.8に調節する。燐酸三ナトリウム15ｇを添加
し、撹拌下に溶解させる。バツチに注射用水を充
填して最終量200とし、回転撹拌し、孔幅0.2μ
ｍの膜フイルターを通して滅菌濾過する。 この滅菌濾過した溶液をアンプル中に20.5mlま
で充填し、オートクレーブ中121℃で20分間滅菌
する。 こうして、少なくとも３年間は濁り及び分解な
しに貯蔵可能な澄明な注射準備のできた注射液が
得られる。この注射液のPH値は9.5である。 滴定塩基度は、１アンプル当りPH値を9.5から
7.4に低めるために必要である0.1N塩酸19.4mlに
相当する。 例 ３ トラセミドカリウム形のトラセミド100mg／注
射液10ml 撹拌機を備えた無菌の100V1A−二重ジヤケ
ツト釜中に、注射用水75及びエタノール10を
予め装入し、窒素吹込み、遮光及び撹拌下に水酸
化カリウム150ｇを溶解させる。この中に激しい
撹拌下にマイクロナイズされたトラセミド１Kgを
導入懸濁させ、部分的に溶解させる。注射用水
500ml中の水酸化カリウム62ｇで、残留トラセミ
ドを溶解させ、PH値を9.6〜9.8に調節する。炭酸
カリウム５ｇを添加し、撹拌下に溶解させる。バ
ツチに注射用水を充填して最終量100とし、回
転撹拌し、孔幅0.2μｍの膜フイルターを通して滅
菌濾過する。この滅菌濾過された溶液を１アンプ
ル当り10.5mlまで充填し、オートクレーブ中121
℃で20分間滅菌する。こうして、少なくとも３年
間濁り及び分解ないしに貯蔵可能な澄明な注射準
備のできた注射液が得られる。この注射液のPH値
は9.5であり、滴定塩基度は、１アンプル当りPH
値が9.5から7.4まで低下するのに必要である0.1N
塩酸9.8mlに相当する。 例 ４ トラセミドカリウムの形のトラセミド100mg／
注射液10ml及び緩衝剤としてのアルギニン 撹拌機を備えた無菌の100V2A−二重ジヤケ
ツト釜中に、注射用水75及びエタノール10を
予め装入し、窒素吹込み、遮光及び撹拌下に、水
酸化カリウム150ｇを溶解させる。その中に激し
い撹拌下にマイクロナイズされたトラセミド１Kg
を導入懸濁させ、部分的に溶解させる。注射用水
500ml中の水酸化カリウム62ｇで残留トラセミド
を溶解させ、PH値を9.6〜9.8に調節する。アルギ
ニン５ｇを添加し、撹拌下に溶解させる。バツチ
を回転撹拌し、孔幅0.2μｍの膜フイルターを通し
て、滅菌濾過する。この濾過された溶液を１アン
プル当り10.5mlまで充填し、オートクレーブ中
121℃で20分間滅菌する。こうして、少なくとも
３年間濁り及び分解なしに貯蔵可能な、澄明な注
射準備のできた注射液が得られる。この注射液の
PH値は9.5であり、滴定塩基度は、１アンプル当
りPH値を9.5から7.4に低めるために必要な0.1N塩
酸9.8mlに相当する。 例 ５

【表】 粒度は、英国薬局方（1980）578頁もしくは、
米国薬局方（1985）1258頁の記載の方法で
測定する。直径2μｍより大きい粒子及び25μｍよ
り大きい粒子を測定し、次表に挙げる。

【表】 例 ６ フロセミド200mg及びトラセミド10mg／注射液
10mlの組合せ製剤 注射用水６中に、フロセミド144.48ｇを導入
懸濁させ、５％苛性カリの添加により溶解させ
る。その後トラセミド８ｇをこの溶液中に懸濁さ
せ、５％苛性カリでPH値を11.0に調節する。次い
で、これに炭酸ナトリウム18.4ｇ、ポリエチレン
グリコール400（PEG400）0.8並びに注射用水を
加えて８とし、激しく回転撹拌し、PH値を再度
苛性カリで11.0に調節する。この溶液を孔幅0.2μ
ｍの膜フイルターを通して滅菌濾過する。この滅
菌濾過した溶液を10mlアンプルに10.2mlまで充填
する。このアンプルをオートクレープ中で121℃
で20分間滅菌する。こうして、少なくとも３年間
は濁り及び分解なしに貯蔵可能な澄明な注射準備
のできた注射液が得られる。この溶液のPH値は
10.8〜11.2である。滴定塩基度は、１アンプル当
りPH値を11.0から7.4に低めるのに必要である
0.1N塩酸5.8mlに相当する。 例 ７ カンレノイン酸カリウム200mg及びトラセミド
10mg／注射液10mlの組合せ製剤 注射用水６中にカンレノイン酸144.48ｇを懸
濁させ、５％苛性カリの添加により溶解させる。
その後、この溶液中にノラセミド８ｇを懸濁さ
せ、５％苛性カリを用いてPH値を11.0に調節す
る。炭酸ナトリウム18.4ｇ、ポリエチレングリコ
ール400 0.8並びに注射用水全量８を加え、
激しく回転撹拌し、再度、苛性カリでPH値を11.0
に調節する。溶液を孔幅0.2μｍの膜フイルターで
滅菌濾過する。この滅菌濾過した溶液を10mlアン
プル中に10.2mlまで充填する。このアンプルをオ
ートクレーブ中121℃で20分滅菌する。こうして、
少なくとも３年間、濁り及び分解なしに貯蔵可能
な澄明な注射準備のできた注射液が得られる。 この溶液のPH値は10.8〜11.2であり、この滴定
塩基度は、１アンプル当りPH値を11.0から7.4に
低めるために必要な0.1N塩酸5.8mlに相当する。 例 ８ トラセミド10mg／注射液２ml 撹拌機を備えた無菌の100V2A−二重ジヤケ
ツト釜中に注射用水50、ポリエチレングリコー
ル400 ２Kg、エタノール１Kg及びプロピレングリ
コール1.5Kgを予め装入し、窒素吹込み、遮光及
び撹拌下に水酸化ナトリウム16.0ｇを溶解させ
る。この中に激しい撹拌下にマイクロナイズされ
たトラセミド200ｇを導入懸濁させ、部分的に溶
解させる。注射用水200ml中の苛性ソーダ８ｇで
残留トラセミドを溶解させ、PH値を9.6〜9.8に調
節する。 トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン５
ｇを添加し、撹拌下に溶解させる。バツチに注射
用水を充填して最後量80とし、回転撹拌する。
溶液を孔幅0.2μｍの膜フイルターを通して滅菌濾
過する。この滅菌濾過した溶液を２mlのアンプル
中に2.2mlまで充填する。アンプルをオートクレ
ーブ中121℃で20分間滅菌する。こうして、少な
くとも３年間は濁り及び分解なしに貯蔵可能な澄
明な注射準備のできた注射液が得られる。この溶
液のPH値は、9.5であり、滴定塩基度は、１アン
プル当りPH値を9.5から7.4に低下するのに必要な
0.1N塩酸4.8mlに相当する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 注射準備のできたトラセミドのアルカリ性注
   射水溶液において、これは、9.3〜9.9のPH値及び
   0.1val／までの緩衝能を有する生理学的に認容
   性のアルカリ性緩衝剤及び分子量100〜1500のポ
   リエチレングリコール、分子量50〜1000のポリプ
   ロピレングリコール、グリセリン、プロピレング
   リコール、エタノール及びプロパノールよりなる
   群から選択した有機溶剤５〜20重量％を含有し、
   この際、トラセミドを２〜40mg／mlの濃度で含有
   することを特徴とする、注射準備のできたトラセ
   ミドのアルカリ性注射水溶液。 ２ 有機溶剤は、30ppmより少ないアルデヒドを
   含有する、特許請求の範囲第１項記載の注射溶
   液。 ３ 緩衝剤は、炭酸ナトリウム、同カリウム又は
   同アンモニウム、燐酸ナトリウム、同カリウム、
   同アンモニウム、グリシネート又はアルギネー
   ト、Ｎ−メチルグルコサミネート又は他のアミノ
   酸緩衝剤及び／又はトリヒドロキシメチルアミノ
   メタンである、特許請求の範囲第１項又は第２項
   に記載の注射液。 ４ 付加的に、生理学的に認容性の界面活性剤又
   は還元剤を含有する、特許請求の範囲第１項から
   第３項までのいずれか１項記載の注射液。 ５ 更に、等張濃縮物製造用の薬剤を含有する、
   特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
   １項記載の注射液。 ６ もう１つの薬物学的な作用物質殊に利尿剤及
   び特に有利なカンレノエート及び／又はフロセミ
   ドを100mg／mlまでの量で含有する、特許請求の
   範囲第１項から第５項までのいずれか１項記載の
   注射液。 ７ 等張濃度調節剤として塩化ナトリウム、果
   糖、乳糖又は庶糖を含有する、特許請求の範囲第
   ５項記載の注射液。 ８ 有機溶剤として分子量200〜600のポリエチレ
   ングリコールを使用する、特許請求の範囲第１項
   から第６項までのいずれか１項記載の注射液。 ９ トラセミドを、分子量100〜1500のポリエチ
   レングリコール、分子量50〜1000のポリプロピレ
   ングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
   ル、エタノール及びプロパノールの群から選択し
   た有機溶剤中に懸濁させ、水性アルカリの添加に
   より溶解させ、緩衝剤及び他の助剤を添加し、酸
   又はアルカリの添加によりPH値を9.3〜9.9に調節
   し、不溶の粒子を濾過し、滅菌することを特徴と
   する、注射準備のできたトラセミドのアルカリ性
   注射水溶液の製造法。 １０ 100〜130℃に加熱することにより滅菌す
   る、特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 溶液をアンプルに充填し、窒素気下に保存
   する、特許請求の範囲第９項又は第１０項記載の
   方法。 １２ 10μｍより小さい粒度のトラセミドを使用
   する、特許請求の範囲第９項から第１１項までの
   いずれか１項記載の方法。