FI87993B - Foerfarande foer framstaellning av alkaliska injektionsloesningar av torasemid innehaollande vatten, som aer faerdiga foer injicering - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av alkaliska injektionsloesningar av torasemid innehaollande vatten, som aer faerdiga foer injicering Download PDFInfo
- Publication number
- FI87993B FI87993B FI873059A FI873059A FI87993B FI 87993 B FI87993 B FI 87993B FI 873059 A FI873059 A FI 873059A FI 873059 A FI873059 A FI 873059A FI 87993 B FI87993 B FI 87993B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- torasemide
- solution
- injection
- process according
- foer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Description
87993
Menetelmä torasemidin vettä sisältävien, alkalisten injektioliuosten, jotka ovat valmiita ruiskutettaviksi, valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään torasemidin uusien vettä sisältävien, alkalisten injektioliuosten, jotka ovat valmiit ruiskutettaviksi ja jotka ovat stabiileja ja suoniin sisäisesti käyttökelpoisia, valmistamiseksi.
Patenttijulkaisun DE-A 25 16 025.2 perusteella tunnetaan pyridiinijohdannaiset, joilla on tulehdusta estäviä ja di-ureesia edistäviä ominaisuuksia. Mainitun kirjallisuuslähteen mukaan näitä yhdisteitä tulee antaa pinnoitettuina tabletteina, kapseleina tai peräpuikkoina, jotka sisältävät 50-300 mg aktiivista ainetta. Tämän ryhmän mielenkiintoisimmaksi yhdisteeksi on myöhemmin todettu l-isopropyyli-3-[(4m-to-luidino-3-pyridyyli)sulfonyyli]-urea, jolla on erinomaisia diureettisia ominaisuuksia. Tästä yhdisteestä käytetään nykyään yleisnimitystä "torasemidi".
Vaikka kestolääkitys tällaisia aineita käyttäen toteutetaankin tavallisesti kiinteiden valmisteiden avulla, niin kui-: : ' tenkin on toivottavaa, erityisesti kliinisissä sovellutuk-: sissa, että käytettävissä olisi myös injektoitavaksi kelpaa- - va valmistemuoto. Jotta käyttöhetkellä komponentteja ei tarvitsisi sekoittaa keskenään, niin tällaisen liuoksen tulisi olla "valmista ruiskutettavaksi", ts. kaikki välttämättömät komponentit tulisi olla sisällytettyinä oikeissa sekoitussuhteissa ampulliin. Yritykset valmistaa torasemidia tavanomaisina injektoitavina valmisteina ovat yllättäen epä-^ onnistuneet. Tällaisia valmisteita joko ei voida käyttää suonensisäisesti tai ne eivät ole riittävän stabiileja, jo-ten erityisesti pitkien varastointien aikana näissä liuok-sissa tapahtuu uudelleenkiteytymistä tai niissä muodostuu hajoamistuotteita, jotka tekevät liuoksen käytön injek-tiotarkoituksiin mahdottomaksi.
37993
Tehtävänä on näin ollen löytää valmistusohje, jonka avulla torasemidista saadaan siedetty, varastointia ajatellen stabiili, injektoitava liuos, jonka pitoisuus on tarpeen mukainen, eli 2-40 mg/ml.
Tämä tehtävä ratkaistaan patenttivaatimuksissa esitettyjen tunnusomaisten piirteiden avulla.
Torasemidin liukoisuus vedessä natrium- tai kaliumsuolanaan on noin 250 mg/ml, jolloin pH asettuu suurin piirtein arvoon 9,5, koska torasemidi on suhteellisen heikko happo. Tämän liukoisuuden tulisi sinänsä olla täysin riittävä injektoitavien liuosten valmistamiseksi, joiden liuosten on sisällettävä torasemidia vain noin 2-40 mg/ml.
Kuten edellä todettiin, tällaisissa liuoksissa erottuu kuitenkin seisotettaessa kiteitä, joten niitä ei voida käyttää injektioliuoksina, jotka ovat valmiita ruiskutettaviksi. Liuoksen pH:n nostaminen yli 10 olevaan arvoon estää tosin torasemidin kiteytymisen, mutta se johtaa kuitenkin siihen, että liuos on sopimatonta suonensisäisesti käytettäväksi. Tämän lisäksi liuokseen muodostuu jonkin ajan kuluttua vaikealiukoisia hajoamistuotteita, jotka erottuvat samoin liu-• - : oksesta, ja jotka on poistettava ennen liuoksen antamista.
: Lisäksi aktiivisen vaikutusaineen pitoisuus liuoksessa pie nenee hitaasti. Näin ollen liuos muuttuu kokonaisuudessaan käyttökelvottomaksi injektointia ajatellen.
Stabiileja, hiukkasia sisältämättömiä suonensisäiseen käyttöön sopivia injektioliuoksia saadaan kuitenkin yllättäen siten, että liuokseen lisätään toisaalta fysiologisesti siedettyä, alkalista puskuria, jonka pH-arvo on 9,3-9,9, ja toisaalta orgaanista liuotinta, joka on lähes vapaa aldehy-deistä ja ketoneista ja joka valitaan polyetyleeniglykolin, polypropyleeniglykolin, glyseriinin, propyleeniglykolin, 3 87993 etanolin ja propanolin joukosta. Suonet saadaan sietämään tätä liuosta riittävästi, mikäli puskurikapasiteetti pidetään pienempänä kuin arvo 0,1 ekv/1, ja liuottimen määrä alueella 5-20 paino-%. Vaikuttavan aineen määrä ja muut lisäykset on valittava siten, että mahdollisuuksien mukaan saadaan isotonisia liuoksia. Mikäli edellä mainitut komponentit eivät takaa valmiiksi isotonisuutta, niin isotoni-suuden aikaansaamiseksi liuokseen voidaan lisätä edelleen myös muita, tähän tarkoitukseen tavanomaisia aineita, kuten natriumkloridia, fruktoosia, glukoosia, jne.
Erityisen edullisia liuottimia ovat polyetyleeniglykolit, joiden moolipaino on 100-1500, erityisesti 200-600. Myös muita edellä mainittuja aineita voidaan käyttää, vaikkakin tällöin liuoksessa on havaittavissa vähäistä hiukkasten muodostumista pitkän varastoinnin jälkeen. Liuotinta tulisi tavallisesti lisätä määränä, joka on noin 5-20 paino-%, noin 10 prosentin suuruisen lisäyksen ollessa edullisin.
Edelleen, keksinnölle olennaiseksi on osoittautunut aldehy-dien ja ketonien mahdollisimman täydellinen poistaminen käytettävästä liuottimesta ennen sen käyttöä siten, että aldehydipitoisuus saadaan pysymään pienempänä kuin 30 ppm, * mielellään pienempänä kuin 10 ppm. Käytettäessä muuten ta- vallisia liuottimia, joiden aldehydipitoisuutta ei ole mää-·... ritelty sen tarkemmin, on todettu, että torasemidi hajoaa osittain tässä liuoksessa pitkien varastointien aikana erilaisiksi yhdisteiksi, ja että nämä hajoamistuotteet reagoivat puolestaan liuoksessa läsnäolevien aldehydien ja ketonien kanssa erityisen vaikealiukoisiksi yhdisteiksi, jotka . . : erottuvat liuoksesta pieninä hiukkasina. Tämän prosessin välttämiseksi valmistamiseen käytetään mielellään sellaisia liuottimia, joiden aldehydipitoisuus on edellä mainittujen rajojen sisällä. Aldehydien kokonaispitoisuuden torasemidin injektoitavassa liuoksessa tulisi olla korkeintaan 30 ppm. Käsitteellä "aldehydi" tarkoitetaan sekä formaldehydiä että korkeampia homologisia aldehydejä, joita voi muodostua kul- «7993 4 loinkin orgaanisena liuottimena käytettyjen alkoholien hapettuessa tai hajotessa.
Kysymykseen tulevien liuottimien puhdistaminen toteutetaan tavallisesti vastaavalla tislauksella, mutta se voidaan luonnollisestikin toteuttaa myös lisäämällä sopivia pelkis-timiä, esimerkiksi metallihydridejä tai metalleja, kuten litiumia, natriumia tai kaliumia, etenkin koska tällöin muodostuvat alkalimetallin hydroksidit voivat tämän jälkeen edesauttaa torasemidin liukenemista.
Jotta vältyttäisiin siltä, ettei tällaisia aldehydejä tai ketoneja muodostu myöhemmin, niin injektioliuokset valmistetaan ja varastoidaan happea sisältämättömässä ilmakehässä, esimerkiksi käyttäen suojakaasuna typpeä. Myös fysiologisesti siedettyjen pelkistimien, esimerkiksi askorbiiniha-pon, pienien määrien lisääminen voi olla järkevää tähän tarkoitukseen.
Fysiologisesti siedettävinä puskureina tulevat kysymykseen erityisesti heikkojen happojen natrium-, kalium- tai am-moniumsuolat, esimerkiksi karbonaatti, fosfaatti, gly-sinaatti, arginaatti, N-metyyliglukosaminaatti tai muiden • aminohappojen suolat, mutta valmistukseen voidaan kuitenkin -- - käyttää edullisesti myös esimerkiksi hyvin siedettyä Tris-(hydroks ime tyyli) -aminometaania (trometamoli) . Puskuroinnin . - erikoistapauksena kyseeseen voi myös tulla muun, puskurin tavoin vaikuttavan vaikutusaineen lisääminen, esimerkiksi kanrenoaatin tai furosemidin natrium- tai kaliumsuolojen lisääminen. Koska injektioliuos sisältää torasemidia noin .·. : 0,01-0,2 mol/1 suuruisena määränä, niin erityisen edulli seksi puskurimääräksi on osoittautunut 0,01-0,2 ekv/1. Tällä alueella riittävä puskurivaikutus yhdistyy sopivuuteen suonien sisällä käyttöä ajatellen, joka sopivuus menetetään erityisesti suurempia puskuripitoisuuksia käytettäessä.
5 07993
Keksinnön mukaisten injektioliuosten valmistaminen toteutetaan mielellään siten, että vaikuttava aine suspendoidaan orgaaniseen liuottimeen yhdessä tarvittavan vesimäärän osan kanssa, ja se liuotetaan lisäämällä suspensioon alkalin tai ammoniakin vesiliuosta. Tämän jälkeen liuokseen lisätään puskuri ja muut apuaineet, ja pH asetetaan pieniä happo- tai alkalimääriä lisäämällä toivottuun arvoon, joka on 9,3-9,9.
On itsestään selvää, että vaihtoehtoisesti voidaan käyttää suoraan myös itse torasemidisuolaa.
Täten saadusta liuoksesta erotetaan suodattamalla siinä mahdollisesti läsnäolevat hiukkaset, ja liuos steriloidaan. Hyväksi sterilointimenetelmäksi on osoittautunut erityisesti kuumentaminen 100-130°C:n lämpötilaan, koska se on yksinkertaisempaa kuin steriilisuodatus. Liuos laitetaan tavallisesti ampulleihin ennen kuumasterilointia, jolloin ampullin sopivaksi kooksi on todettu 5-20 ml, vaikuttavan aineen pitoisuuden ollessa tällöin 10-200 mg vaikuttavaa ainetta ampullia kohden. Ampullit täytetään tavallisesti käyttäen suo-jakaasuna typpeä, ja niitä on todettu voitavan säilyttää huoneen lämpötilassa vähintään kolme vuotta ilman, että liuos samentuisi, tai että vaikuttava aine muuttuisi merkittävästi kemiallisesti.
Pienen puskurikapasiteettinsa ansiosta nämä liuokset eivät aiheuta pH-arvon merkittävää muuttumista injektiokohdassa, joten niitä voidaan antaa laimentamattornina. Keksinnön mukaiset liuokset voidaan kuitenkin myös sekoittaa isotoniseen glukoosi- tai keittosuolaliuokseen ja antaa infuusiona.
Isotonisten ja/tai injektoitavien liuosten valmistamiseksi on luonnollisesti myös mahdollista, että ensin valmistetaan sellaisia liuoksia, joiden puskurikapasiteetti on suurempi kuin 0,1 ekv/1, minkä jälkeen niiden pH saatetaan arvoon 7,0-7,5, mielellään kuitenkin veren pH:ta vastaavaan arvoon 7,4, vas- 6 37993 taavaa happoa, esimerkiksi suolahappoa, lisäämällä, jolloin kuitenkin samalla liuoksen toteutuvan laimenemisen ansiosta isotoniset injektioliuokset, jotka ovat valmiita ruiskutettaviksi, saadaan säilymään.
Keksinnön mukaiset injektioliuokset voivat luonnollisestikin sisältää myös tavallisia apu- ja lisäaineita, jotka tekevät liuokset käyttöön sopiviksi, esimerkiksi tensidejä, mineraa-liaineita, vitamiineja, jne.
Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavissa esimerkeissä sitä kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta.
Esimerkki 1 20 mg torasemidia 4 millilitrassa injektioliuosta
Steriiliin, sekoittimella varustettuun, 50 litran suuruiseen, kaksoisvaipalliseen V2A-säiliöön laitetaan ensin 30 1 injektoitavaksi sopivaa vettä ja 4,5 kg polyetyleeniglykolia 400, ja tähän seokseen liuotetaan 16,0 g natriumhydroksidia sekoittamalla typpi-ilmakehässä ja valolta suojattuna. Seokseen suspendoidaan sitten voimakkaasti sekoittaen 200 g erittäin hienoksi jauhettua torasemidia, joka liukenee osittain. Loppuosa torasemidista saadaan liukenemaan lisäämällä 8 g nat-riumlipeää 200 millilitrassa injektoitavaksi sopivaa vettä, jolloin pH asettuu arvoon 9,6-9,8. Tris-(hydroksimetyyli)-aminometaania lisätään ja liuotetaan seosta sekoittamalla. Panoksen lopullinen tilavuus saatetaan 40 litraksi injektoitavaksi sopivalla vedellä, ja sitä sekoitetaan. Liuos suodatetaan steriiliksi kalvosuodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 um. Steriiliksi suodatetusta liuoksesta laitetaan kulloinkin 4,2 ml 5 millilitran suuruisiin ampulleihin. Ampulle- o ja steriloidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia. Tällöin saadaan kirkas injektioliuos, joka ori valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentamatta ja hajoamatta. Tämän liuoksen pH on 9,5, sen emäksisyys 7 Ο 7 0 0 7
Λ / S S -J
titraamalla vastaa 9,7 millilitraa 0,1-normaalista suolahappoa, mikä määrä tarvitaan ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 9,5 arvoon 7,4.
Esimerkki 2 200 mg torasemidia torasemidi-natriumina 20 millilitrassa injektioliuosta
Steriiliin, sekoittimella varustettuun, 200 litran suuruiseen, kaksoisvaipalliseen V2A-säiliöön laitetaan ensin 150 1 injektoitavaksi kelpaavaa vettä ja 22,5 kg polyetyleeniglykolia 400, ja tähän seokseen liuotetaan 198 g natriumhydroksidia typpiilmakehässä ja valolta suojattuna sekoittaen. Tähän seokseen suspendoidaan voimakkaasti sekoittaen 2 kg erittäin hienoksi jauhettua torasemidia, joka liukenee osittain. Loppuosa torasemidista liuotetaan lisäämällä 40 g natriumhydroksidia 1000 millilitrassa injektoitavaksi sopivaa vettä, jolloin pHarvo asettuu alueelle 9,6-9,8. Panokseen lisätään 15 g trinatriumfosfaattia ja liuotetaan sekoittamalla. Panoksen lopputilavuus saatetaan 200 litraksi injektoitavaksi sopivalla vedellä, sitä sekoitetaan ja se steriloidaan suodattamalla kalvosuodattimellä, jonka huokoskoko on 0,2 um. Tästä sterii liksi suodatetusta liuoksesta laitetaan kulloinkin 20,5 ml o ampulleihin, joita steriloidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia.
Tällä tavalla saadaan kirkas injektioliuos, joka on valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentu-matta ja hajoamatta. Injektioliuoksen pH-arvo on 9,5. Emäksisyys titraamalla vastaa 19,4 millilitraa 0,1-normaalista suolahappoa, mikä määrä on lisättävä ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 9,5 arvoon 7,4.
Esimerkki 3 . . 100 mg torasemidia torasemidi-kaliumina 10 millilitrassa in jektioliuosta Q 7 Q O 7 s -'/yssj
Steriiliin, sekoittimella varustettuun, 100 litran suuruiseen, kaksoisvaipalliseen VlA-säiliöön laitetaan ensin 75 1 injektoitavaksi sopivaa vettä ja 10 1 etanolia, ja tähän liuotetaan 150 g kaliumhydroksidia typpi-ilmakehässä ja valolta suojattuna sekoittaen. Saatuun liuokseen suspendoidaan voimakkaasti sekoittaen l kg erittäin hienoksi jauhettua torase-midia, joka liukenee osittain. Loppuosa torasemidista saadaan liukenemaan lisäämällä 62 g kaliumhydroksidia 500 millilit-rassa injektoitavaksi sopivaa vettä, jolloin pH-arvo asettuu alueelle 9,6-9,8. Panokseen lisätään 5 g kaliumkarbonaattia ja se liuotetaan sekoittamalla. Panoksen lopputilavuus asetetaan 10.0 litraksi injektoitavaksi sopivalla vedellä, sitä sekoitetaan ja se steriloidaan suodattamalla kalvosuodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 um. Tästä steriiliksi suodatetusta / liuoksesta laitetaan kulloinkin 10,5 ml ampulliin, joita ste- o riloidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia. Tällä tavalla saadaan kirkas injektioliuos, joka on valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentu-matta ja hajoamatta. Tämän injektioliuoksen pH-arvo on 9,5, ja sen emäksisyys titraamalla vastaa 9,8 millilitraa 0,1-nor-maalista suolaliuosta, mikä määrä tarvitaan ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 9,5 arvoon 7,4.
Esimerkki 4 100 mg torasemidia torasemidi-kaliumina 10 millilitrassa injektioliuosta, jossa puskurina on arginiini
Steriiliin, sekoittimella varustettuun, 100 litran suuruiseen, kaksoisvaipalliseen V2A-säiliöön laitetaan ensin 75 1 injektoitavaksi sopivaa vettä ja 10 1 etanolia, ja tähän liuokseen liuotetaan 150 q kaliumhydroksidia typpi-ilmakehässä ja valolta suojattuna sekoittaen. Tähän liuokseen suspendoidaan voimakkaasti sekoittaen 1 kg erittäin hienoksi jauhettua torasemidia, joka liukenee osittain. Loppuosa torasemidista saadaan liukenemaan lisäämällä 62 g kaliumhydroksidia 500 millilitrassa vettä, jolloin pH-arvo asettuu alueelle 9,6-9,8.
q 7 q o. 7 ' / y j -j 9
Panokseen lisätään 5 g arginiinia, ja se liuotetaan sekoittamalla. Panosta sekoitetaan ja se suodatetaan kalvosuodatti-mella, jonka huokoskoko on 0,2 ^um. Tästä suodatetusta liuoksesta laitetaan kulloinkin 10,5 ml ampulleihin, joita steri- o loidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia. Tällä tavalla saadaan kirkas injektioliuos, joka on valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentu-matta ja hajoamatta. Injektioliuoksen pH-arvo on 9,5, sen emäksisyys titraamalla vastaa 9,8 millilitraa 0,1-normaalista suolahappoa, joka määrä tarvitaan ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 9,5 arvoon 7,4.
Esimerkki 5
Vertaileva hiukkasmittaus torasemidia sisältävien injektio-liuosten tapauksessa
Valmistusohje
Koostumus 86/1 86/2 86/3 86/4 86/5
Torasemidi 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg
Trometamoli 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg
NaOH 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg PEG 400 2,0 ml — — — 1,0 ml
Etanoli — 2,0 ml — — 1,0 ml
Propyleeni- — — 2,0 ml — glykoli
Injektoita- 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml vaksi sopiva vesi, lisätty tilavuudeksi
Hiukkasten lukumäärä määritetään menetelmällä, joka esitetään brittiläisen farmakopean TT, 1980, sivulla 57R, tai HS-farma-kopean XXI, 1985, sivulla 1258. Tällöin määritettiin hiukkaset, joiden halkaisija on suurempi kuin 2 ^um, sekä 25 mikro- q 7 q o 7
' / ? s J
10 metriä suuremmat hiukkaset, jotka esitetään seuraavassa taulukossa kulloinkin päällekkäin.
Hiukkasmittaukset:
Kokeen 24 tunnin 1 viikon 4 viikon 8 viikon no kuluttua kuluttua kuluttua kuluttua 86/1 164 108 134 67 0 0 0 0 86/2 234 287 647 626 1 1 1 10 86/3 310 470 682 658 2 4 4 43 86/4 AAA 898 1297 2460 3223 35 86/5 181 203 390 420 0 1 3 7
Esimerkki 6
Yhdistelmävalmiste, joka sisältää 200 mg furosemidia ja 10 mg torasemidia 10 millilitrassa injektioliuosta 6 litraan injektoitavaksi sopivaa vettä suspendoidaan 144,48 g furosemidia, joka liuotetaan lisäämällä 5-prosenttista ka-liumlipeää. Sitten tähän liuokseen suspendoidaan 8 g torasemidia, ja pH asetetaan arvoon 11,0 5-prosenttisella kaliumli-peällä. Tämän jälkeen seokseen lisätään 18,4 g natriumkarbonaattia, 0,8 1 polyetyleeniglykolia 400 (PEG. 400) sekä injektoitavaksi sopivaa vettä niin paljon, että tilavuudeksi saadaan 8 litraa, panosta sekoitetaan voimakkasti ja pH asetetaan toistamiseen arvoon 11,0 kaliumlipeällä. Liuos steri- 11 ‘17993 loidaan suodattamalla se kalvosuodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 um. Tästä steriiliksi suodatetusta liuoksesta laitetaan kulloinkin 10,2 ml 10 millilitran ampulleihin. Näitä am- o pulleja steriloidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia. Tällä tavalla saadaan kirkas injektioliuos, joka on valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentumatta ja hajoamatta. Tämän liuoksen pH-arvo on alueella 10,8-11,2. Emäksisyys titraamalla vastaa 5,8 milli-litraa 0,1-normaalista suolahappoa, joka määrä tarvitaan ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 11,0 arvoon 7,4.
Esimerkki 7
Yhdistelmävalmiste, joka sisältää 200 mg kaliumkanrenoaattia ja 10 mg torasemidia 10 millilitrassa injektioliuosta 6 litraan injektoitavaksi sopivaa vettä suspendoidaan 144,48 g kanrenoiinihappoa, joka saadaan liukenemaan 5-prosenttista kaliumlipeää lisäämällä. Sitten tähän liuokseen suspendoidaan 8 g torasemidia, ja sen pH asetetaan 5-prosenttisella kalium-lipeällä arvoon 11,0. Tämän jälkeen panokseen lisätään 18,4 g natriumkarbonaattia, 0,8 1 polyetyleeniglykolia 400 sekä injektoitavaksi sopivaa vettä niin paljon, että tilavuudeksi saadaan 8 1, sitä sekoitetaan voimakkaasti ja sen pH asetetaan vielä kerran kaliumlipeällä arvoon 11,0. Liuos steriloidaan suodattamalla se kalvosuodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 um. Tästä steriiliksi suodatetusta liuoksesta laitetaan kulloinkin 10,2 ml 10 millilitran ampulleihin. Näitä ampulle- o ja steriloidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia. Tällä tavalla saadaan kirkas injektioliuos, joka on valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentumatta ja hajoamatta. Tämän liuoksen pH-arvo on alueella 10,8-11,2. Emäksisyys titraamalla vastaa 5,8 millilitraa 0,1-normaalista suolahappoa, joka määrä tarvitaan ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 11,0 arvoon 7,4.
i2 37993
Esimerkki 8 10 mg torasemidia 2 millilitrassa injektioliuosta
Steriiliin, sekoittimella varustettuun, 100 litran suuruiseen, kaksoisvaipalliseen V2A-säiliöön laitetaan ensin 50 1 injektoitavaksi sopivaa vettä, 2 kg polyetyleeniglykolia 400, 1 kg etanolia ja 1,5 kg propyleeniglykolia, ja tähän liuotetaan 16,0 g natriumhydroksidia typpi-ilmakehässä ja valolta suojattuna sekoittaen. Tähän panokseen suspendoidaan sitten voimakkaasti sekoittaen 200 g erittäin hienoksi jauhettua torasemidia, joka liukenee osittain. Loppuosa torasemidista saadaan liukenemaan lisäämällä 8 g natriumlipeää 200 millilitrassa injektoitavaksi sopivaa vettä, jolloin pH asettuu arvoon 9,6-9,8. Panokseen lisätään 5 g Tris-(hydroksimetyy-li)-aminometaania, joka saadaan liukenemaan sekoittamalla. Panokseen lisätään injektoitavaksi sopivaa vettä siten, että lopputilavuudeksi saadaan 80 1, ja sitä sekoitetaan. Liuos steriloidaan suodattamalla se kalvosuodattimella, jonka huokoskoko on 0,2 um. Steriiliksi suodatetusta liuoksesta laitetaan kulloinkin 2,2 ml 2 millilitran suuruisiin ampulleihin, o joita steriloidaan autoklaavissa 121 C:n lämpötilassa 20 minuuttia. Tällä tavalla saadaan kirkas injektioliuos, joka on valmista ruiskutettavaksi, ja joka säilyy vähintään 3 vuotta samentumatta ja hajoamatta. Tämän liuoksen pH-arvo on 9,5, ja sen emäksisyys titraamalla vastaa 4,8 millilitraa 0,1-nor-maalista suolahappoa, joka määrä tarvitaan ampullia kohden pH:n laskemiseksi arvosta 9,5 arvoon 7,4.
Claims (10)
1. Menetelmä torasemidin vettä sisältävien, ruiskutettaviksi valmiiden alkalisten injektioliuosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että torasemidia suspendoidaan orgaaniseen liuottimeen, joka on lähes vapaa aldehydeistä ja ketoneista ja joka valitaan polyetyleeniglykolien, joiden moolipaino on 100-1500, polypropyleeniglykolien, joiden moolipaino on 50-1000, glyseriinin, propyleeniglykolin, etanolin ja propanol in joukosta, minkä jälkeen torasemidi liuotetaan lisäämällä alkalin vesiliuosta, fysiologisesti siedettävä, alka-linen puskuri, jonka puskurointikapasiteetti on 0,1 ekv/1 asti, ja muut apuaineet lisätään, pH-arvo asetetaan alueelle 9,3-9,9 lisäämällä happoja tai emäksiä, jolloin torasemidin konsentraatio asettuu alueelle 2-40 mg/1 ja liuottimen määrä alueelle 5-20 paino-%, liukenemattomat hiukkaset erotetaan suodattamalla ja saatu liuos steriloidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään sellaista, joka sisältää aldehydejä vähemmän kuin 30 ppm, mielellään vähemmän kuin 10 ppm.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puskurina käytetään natrium-, kalium- tai ammoniumsuolaa ryhmästä karbonaatti, fosfaatti, glysinaatti tai arginaatti, N-metyyliglukosaminaatti, kanrenoaatin ja/tai furosemidin natrium- tai kaliumsuola tai jokin muu aminohappopuskuri ja/tai trishydroksimetyyliaminometaani.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään muiden apuaineiden kanssa vielä fysiologisesti siedettyä tensidiä tai pelkistintä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään muiden apuaineiden kanssa vielä ainetta isotonisen pitoisuuden aikaansaamiseksi. η 7 Q Q 7
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään isotonisen pitoisuuden aikaansaavana aineena natriumkloridia, fruktoosia, laktoosia tai glukoosia.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään polyety-leeniglykoleja, joiden moolipaino on 200-600, erityisesti 400.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sterilointi toteutetaan kuumentamalla 100-130°C:n lämpötilaan.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu liuos täytetään ampulleihin, ja sitä säilytetään typpi-ilmakehässä.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että torasemidia käytetään hiukkasina, joiden koko on alle 10 μιη, mielellään alle 2 μαι.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863623620 DE3623620A1 (de) | 1986-07-12 | 1986-07-12 | Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3623620 | 1986-07-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873059A0 FI873059A0 (fi) | 1987-07-10 |
| FI873059A FI873059A (fi) | 1988-01-13 |
| FI87993B true FI87993B (fi) | 1992-12-15 |
| FI87993C FI87993C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=6305087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873059A FI87993C (fi) | 1986-07-12 | 1987-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av alkaliska injektionsloesningar av torasemid innehaollande vatten, som aer faerdiga foer injicering |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4861786A (fi) |
| EP (1) | EP0253226B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6323818A (fi) |
| KR (1) | KR950010158B1 (fi) |
| AT (1) | ATE53296T1 (fi) |
| AU (1) | AU578562B2 (fi) |
| CA (1) | CA1302278C (fi) |
| DE (2) | DE3623620A1 (fi) |
| DK (1) | DK174624B1 (fi) |
| ES (1) | ES2016306B3 (fi) |
| FI (1) | FI87993C (fi) |
| GR (1) | GR3000534T3 (fi) |
| NZ (1) | NZ221026A (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5486530A (en) * | 1991-04-27 | 1996-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Use of torasemide for the treatment of brain oedemas |
| DE4126984A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, gut vertraeglichen arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| JP3028171B2 (ja) * | 1993-08-31 | 2000-04-04 | 日本ピラー工業株式会社 | 複合ガスケット |
| US5585401A (en) * | 1994-12-09 | 1996-12-17 | The Reents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| US5763491A (en) * | 1994-12-09 | 1998-06-09 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| US6228873B1 (en) | 1994-12-09 | 2001-05-08 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
| PL354262A1 (en) | 1999-08-11 | 2003-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd.Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Torsemide polymorphs |
| IL151837A0 (en) | 2000-03-20 | 2003-04-10 | Teva Pharma | Novel processes for preparing torsemide intermediate |
| WO2003061626A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| CN100372534C (zh) * | 2006-04-20 | 2008-03-05 | 南京海辰药业有限公司 | 托拉塞米冻干制剂及制备方法 |
| US20100053852A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-04 | Cheng Uei Precision Industry Co., Ltd. | Display Device |
| CN103371967A (zh) * | 2012-04-17 | 2013-10-30 | 上海禾丰制药有限公司 | 呋塞米注射液及其制剂工艺 |
| SG10201709388QA (en) * | 2013-04-05 | 2017-12-28 | Scpharmaceuticals Inc | Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration of furosemide |
| FR3077984B1 (fr) | 2018-02-16 | 2020-02-21 | Vetoquinol Sa | Composition multiusage de torasemide |
| JP7465881B2 (ja) * | 2019-01-31 | 2024-04-11 | エスシーファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フロセミドの濃縮液体医薬製剤及びそれを投与する方法 |
| CN110606826B (zh) * | 2019-05-23 | 2021-06-01 | 上海勋和医药科技有限公司 | 托拉塞米钠一水合物、其晶型及组合物 |
| CN112168776B (zh) * | 2020-10-30 | 2022-05-03 | 康普药业股份有限公司 | 一种低杂质高稳定的托拉塞米注射液和制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE30681C (de) * | R.W. traylor in Richmond, County of Henrico State of Virginia, V. St. A | Gufsform aus Glimmer | ||
| DE185374C (fi) * | ||||
| DK138974B (da) * | 1974-02-19 | 1978-11-27 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse. |
| DE2950832C2 (de) * | 1979-12-18 | 1983-03-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Spritzfertige injizierbare wäßrige Lösungen der Alkalisalze von Canrenoinsäure und Furosemid |
| DE3241765A1 (de) * | 1982-11-11 | 1984-05-17 | Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk, 1000 Berlin | Stabile zubereitungen fuer injektionszwecke enthaltend hydrochlorothiazid |
| DE3446873A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-07-10 | Merckle Gmbh | Fluessige diclofenac-zubereitungen |
| DE3529529A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
-
1986
- 1986-07-12 DE DE19863623620 patent/DE3623620A1/de active Granted
-
1987
- 1987-06-30 CA CA000540941A patent/CA1302278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 EP EP87109562A patent/EP0253226B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 DE DE8787109562T patent/DE3763010D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 AT AT87109562T patent/ATE53296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ES ES87109562T patent/ES2016306B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-08 US US07/071,201 patent/US4861786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-08 AU AU75355/87A patent/AU578562B2/en not_active Ceased
- 1987-07-09 JP JP62169941A patent/JPS6323818A/ja active Granted
- 1987-07-10 DK DK198703602A patent/DK174624B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 FI FI873059A patent/FI87993C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 NZ NZ221026A patent/NZ221026A/xx unknown
- 1987-07-11 KR KR1019870007506A patent/KR950010158B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-07 GR GR90400207T patent/GR3000534T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI87993C (fi) | 1993-03-25 |
| NZ221026A (en) | 1989-09-27 |
| ES2016306B3 (es) | 1990-11-01 |
| AU7535587A (en) | 1988-01-14 |
| KR950010158B1 (ko) | 1995-09-11 |
| KR880001294A (ko) | 1988-04-22 |
| EP0253226B1 (de) | 1990-06-06 |
| EP0253226A1 (de) | 1988-01-20 |
| DK360287A (da) | 1988-01-13 |
| DK174624B1 (da) | 2003-07-28 |
| FI873059A (fi) | 1988-01-13 |
| JPS6323818A (ja) | 1988-02-01 |
| US4861786A (en) | 1989-08-29 |
| FI873059A0 (fi) | 1987-07-10 |
| CA1302278C (en) | 1992-06-02 |
| DE3763010D1 (de) | 1990-07-12 |
| AU578562B2 (en) | 1988-10-27 |
| ATE53296T1 (de) | 1990-06-15 |
| JPH055810B2 (fi) | 1993-01-25 |
| GR3000534T3 (en) | 1991-07-31 |
| DE3623620A1 (de) | 1988-01-21 |
| DE3623620C2 (fi) | 1991-02-28 |
| DK360287D0 (da) | 1987-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87993B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av alkaliska injektionsloesningar av torasemid innehaollande vatten, som aer faerdiga foer injicering | |
| CA2428870C (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| KR100258423B1 (ko) | 오메프라졸 및 그의 동족체를 함유하는 주사제 및 주사제 키트 | |
| FI79944C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition, som innehaoller oxikamderivat. | |
| CZ2002291A3 (cs) | Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
| US6664284B2 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| CA2338324C (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| US4128632A (en) | Solubilization of Rafoxanide | |
| US4696814A (en) | Parenteral phenytoin compositions | |
| CA2015632C (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparations thereof | |
| EP0180303B1 (en) | Parenteral composition | |
| SK3322003A3 (en) | Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage | |
| US4518606A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA2142445C (en) | Injection solutions of azosemide which are ready for injection | |
| US4088759A (en) | Injectable pharmaceutical solutions | |
| JPH0366617A (ja) | 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤 | |
| AU2006235847C1 (en) | Lyophilized pantoprazole preparation | |
| KR840001508B1 (ko) | 즉시 사용할 수 있는 주사용 수용액의 제조방법 | |
| NO148623B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil vannloesning av natriumamoxycillin. | |
| JPS6061519A (ja) | 注射しうるｂｂｍ−９２８ａ組成物 | |
| BE533199A (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |
|
| MA | Patent expired |