CN100372534C - 托拉塞米冻干制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种托拉塞米冻干制剂及制备方法。通过添加碳酸氢钠有效地增加了托拉塞米的水溶性。本发明的托拉塞米冻干制剂，质量稳定，长期存放稳定性好，并且冻干组合物再溶解时溶液澄明度高，溶解迅速，适合临床使用。

Description

托拉塞米冻干制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种托拉塞米冻干制剂及制备方法。
背景技术
托拉塞米，英文名Torsaemide，
化学结构式如下：
Figure C20061003969300031
分子式：C16H20N4O3S
分子量：348.43
为白色或类白色疏松块状物。是由德国贝林格·曼海姆(Boehringer Mannheim)公司研究开发的新一代磺酰脲类髓袢利尿药，1993年在德国首先上市，1994年获美国FDA批准，目前已在意大利、英国、美国、加拿大、瑞士、香港等多个国家和地区销售，该药是现今市场上的第四个髓袢利尿药，临床主要用于治疗充血性心力衰竭、肾脏或肝脏疾病等引起的各种水肿及各种类型的高血压，它是利尿药发展史上的里程碑药物。
药效学研究表明：托拉塞米系通过阻制髓袢升枝粗段对CI-，Na+的主动重吸收而发挥利尿排钠作用，此外，托拉塞米可较弱拮抗醛固酮受体，因此具有保钾作用，托拉塞米的降压作用还与其竞争性拮抗TXA2受体、扩张血管有关。
由于托拉塞米不溶于水，因此目前临床上主要使用的是托拉塞米片剂。也有人通过加入聚乙二醇-400以增加托拉塞米的水溶性，制备成注射剂，由于托拉塞米分子结构中有酰胺键，其制备成液体制剂后易水解，导致药物含量减少，有关物质增加，影响疗效，更不适合长期贮存。另外，添加了聚乙二醇-400的注射剂也不太稳定。而且聚乙二醇-400对血管有刺激作用，不利于长期大量使用。
发明内容
本发明公开了一种托拉塞米的冻干制剂，质量稳定，长期存放稳定性好，并且冻干组合物再溶解时溶液澄明度高，溶解迅速，适合临床使用。
在对托拉塞米的水溶性研究中，发明人发现醋酸盐、磷酸盐、枸椽酸盐、硼酸盐能对托拉塞米有一定的助溶效果，但碳酸氢钠对托拉塞米具有更好的助溶效果，并且还能起到稳定剂的作用。托拉塞米和碳酸氢钠的重量比为1∶1～9时托拉塞米完全溶解，稳定性好，两者重量比优选1∶2。较好的助溶效果表现在即使用很少量的水也能使托拉塞米和碳酸氢钠的混合物溶解，这就为冻干制剂创造了条件。由于托拉塞米在水中易水解，因此使用注射制剂时优选冻干制剂以避免药物在存放中的不稳定。而冻干制剂对药物及辅料的溶解度要求很高，冻干制剂在冻干前往往将治疗有效量的药物溶液灌装到2～5ml的安培中，冻干后临床使用时一般也是用少量的生理盐水或葡萄糖注射液溶解稀释，因此需要冻干粉末有极高的溶解度。本发明通过添加碳酸氢钠使难溶性的托拉塞米能制备成溶解迅速的冻干制剂，由于药物在使用时才用注射用水溶解、稀释，因此避免了在贮存中药物的水解，为临床提供了一种更好的注射剂型。
研究还发现，在碳酸氢钠增溶后，用碱性调节剂调节托拉塞米溶液的pH值为8.5～10.5时，冻干制成粉针，稳定性较好。用药典标准对不同pH值的托拉塞米溶液进行稳定性试验，结果发现，当pH小于8.5时，存放一段时间后会有药物晶体析出，当用碱性调节剂将拉塞米溶液的pH值调至大于10.5时，存放后有关物质增多，会影响药物疗效，兼顾到生理适应性，本发明的托拉塞米冻干制剂的优选pH值为8.5～9.5。更优选的pH值为9.0。部分pH值的托拉塞米溶液的稳定性试验结果见表1。
表1  不同pH条件下托拉塞米有关物质(％)(10天)
Figure C20061003969300041
碳酸氢钠显示弱碱性，当按不同比例的碳酸氢钠加入到托拉塞米中时，显示的pH值也不同，并且冻干前和冻干后pH值也发生了变化，表2是部分试验数据：
表2不同碳酸氢钠剂量下对本品的pH值的影响
托拉塞米：碳酸氢钠(重量比) 3∶1 2∶1 1∶1 1∶2 1∶5 1∶7 1∶9 1∶9.5 1∶10
冻干前冻干后 9.099.68 9.169.71 9.219.23 9.089.10 9.119.23 9.159.31 9.169.34 9.189.82 9.159.65
由表2可见，托拉塞米：碳酸氢钠重量比为1∶1～9时，pH值在冻干前后的差异比较小。
即使托拉塞米：碳酸氢钠比例相同，但如果冻干所配制的溶液浓度不同，也会导致溶液的pH值可能有所不同。因此，优选的是用碱调节剂将溶液pH调至8.5～9.5范围。所述的碱调节剂优选氢氧化钠。
本发明的托拉塞米冻干制剂还含有赋形剂。赋形剂可以是药物制剂中常用的赋形剂，本发明中优选甘露醇或葡萄糖。赋形剂的量可以根据需要而定，一般地，赋形剂的量可以是药物重量的1～50倍。
除了含有以上组份外，本发明的托拉塞米冻干制剂还含有微量的水分，水分的多少取决于冻干过程中真空度的大小与时间的长短。
本发明的冻干制剂，还可含有药学上常用的惰性的、无毒的、适于冻干制剂的助剂。
本发明冻干制剂的制备方法包括：在注射用水中缓慢加入处方量托拉塞米、碳酸氢钠，搅拌，调pH，搅拌使主药充分溶解，如果需要再加入赋形剂，搅拌使溶解，活性炭脱色，过滤，冷冻干燥，无菌封盖，包装。
为了考察本发明冻干制剂的稳定性，我们对本发明实施例1中制备的冻干制剂进行了强光(4500Lx)、高温60℃、低温4℃考察，其结果见表3。
表3稳定性试验结果
影响因素 放置时间(天) 性状 溶液的澄清度与颜色 水分(％) 碱度 有关物质(％) 含量里(％)
单个杂质峰 杂质峰之和
强光(4500Lx) 0 类白色疏松块状物 符合规定 5.58 9.19 均小于0.5％ 0.45 99.6
510 类白色疏松块状物类白色疏松块状物 符合规定符合规定 5.755.73 9.219.19 均小于0.5％均小于0.5％ 0.490.50 99.699.5
高温60℃ 051010 类白色疏松块状物类白色疏松块状物类白色疏松块状物 符合规定符合规定符合规定 5.585.655.68 9.199.199.26 均小于0.5％均小于0.5％均小于0.5％ 0.450.490.56 99.699.399.3
低温4℃ 0510 类白色疏松块状物类白色疏松块状物类白色疏松块状物 符合规定符合规定符合规定 5.585.705.72 9.199.169.21 均小于0.5％均小于0.5％均小于0.5％ 0.450.500.50 99.699.599.7
以上实验结果表明，采用本发明制备的托拉塞米冻干制剂对强光、高温、低温均质量稳定，在包装及贮存上无需特殊要求。
具体实施方式
实施例1
托拉塞米    10g
碳酸氢钠    20g
甘露醇      100g
制成        1000瓶
在无菌称量间内分别称取处方量托拉塞米、碳酸氢钠，  将75％处方量(1500ml)的注射用水，加入配液桶中，缓慢加入托拉塞米和碳酸氢钠，搅拌，加10％NaOH溶液适量，调pH至9.0，搅拌使主药充分溶解，再加入处方量的甘露醇，搅拌使溶解，加注射用水至2000ml，加0.05％的针用活性炭，常温下搅拌10分钟，用无菌砂芯过滤脱炭，用微孔滤膜(0.22μm)过滤，滤液经质检合格后，按每瓶2ml分装于西林瓶中，冷冻干燥，无菌封盖，包装即得。

Claims (8)

1.一种托拉塞米的冻干组合物，含托拉塞米和碳酸氢钠，两者的重量比为1∶2。
2.权利要求1的冻干组合物，还含有pH调节剂。
3.权利要求2的冻干组合物，其中pH调节剂是氢氧化钠。
4.权利要求1、2或3的冻干组合物，还含有赋形剂。
5.权利要求4的冻干组合物，其中赋形剂是甘露醇或葡萄糖。
6.权利要求1的冻干组合物，其冻干前和冻干后再溶解的溶液pH为8.5～9.5。
7.权利要求6的冻干组合物，其冻干前和冻干后再溶解的溶液pH为9。
8.权利要求4的冻干组合物的制备方法，包括：将托拉塞米和碳酸氢钠按重量比1∶2溶于水中，调pH，再将赋形剂加入使溶解，活性碳脱色，微孔滤膜过滤，灌装，冻干。
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