SI20816A - Polimorfi torsemid-a - Google Patents
Polimorfi torsemid-a Download PDFInfo
- Publication number
- SI20816A SI20816A SI200020037A SI200020037A SI20816A SI 20816 A SI20816 A SI 20816A SI 200020037 A SI200020037 A SI 200020037A SI 200020037 A SI200020037 A SI 200020037A SI 20816 A SI20816 A SI 20816A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- torsemide
- modification
- solvent
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Details Of Garments (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Pressure Welding/Diffusion-Bonding (AREA)
Abstract
Predstavljeni izum razkriva nove oblike torsemid-a, imenovano obliko-V, amforfno obliko torsemid-a, etanolni adukt Dupont oblike-2 in izopropanolni adukt Dupont oblike-2. V izumu so opisane nove metode priprave imenovanih oblik. Predstavljen izum se nanaša tudi na postopke za pripravo modifikacij torsemid-a (I). Prav tako so opisane farmacevtske kompozicije, ki vsebujejo nove oblike torsemid-a in metode uporabe le teh.ŕ
Description
POLIMORFI TORSEMID-A
Patentna prijava opisuje pridobitve in izboljšave opisane v začasni patentni prijavi s serijsko številko 60/148,305 vložene 11. avgusta 1999; začasni patentni prijavi s serijsko številko 60/183,17 vložene 17. februarja 2000 in začasni patentni prijavi s serijsko številko 60/215,273 vložene 30. junija 2000. Vse tri omenjene prijave so tukaj vključene kot reference.
PODROČJE IZUMA
Izum se nanaša na nove polimorfne oblike torsemid-a in na amorfno obliko torsemid-a. Predstavljeni izum se nanaša tudi na metode priprave polimorfnih oblik torsemid-a. Predstavljeni izum se nanaša na metode priprave aduktov torsemid-a s topilom.
OZADJE IZUMA
Spojina l-izopropil-3- [(4-m-toluidino-3-piridil) sulfonilj ureas kemijsko strukturo
H3C. NH NH //° 3 V
z imenom DEMAX®, je dobila dovoljenje U.S. Food and Drug administracije za uporabo pri zdravljenju hipertenzije in pri zdravljenju zastajanja tekočine v telesu v povezavi s kongestivno srčno odpovedjo; pri zdravljenju obolenja ledvic in jeter. USANje dodelil omenjeni spojini generično ime torsemid (torsemide), ki jo v strokovni literaturi imenujejo tudi torasemide. Torsemid je loop diuretik, zdravilo za odvajanje odvečne tekočine iz telesa, kije predvsem učinkovit za zdravljenje otekanja zaradi zastajanja tekočine v telesu povezane s kronično odpovedjo ledvic.
V U.S. Patent No. Re. 30,633 je opisana sinteza torsemid-a. Torsemid se lahko nahaja v vsaj dveh različnih kristalnih oblika (Acta Cryst 1978, pp. 2659-2662; Acta Cryst 1978, pp. 1304-1310). Spojina, kije v obliki kristala opisanega s prostorsko skupino P21/c, je poimenovana Dupont oblika-1 (Form 1) in spojina, v obliki kristala s prostorsko skupino P2/n, je poimenovan kot Dupont oblika-2 (Form 2). U.S. Patent No. 4,822,807, kije izšel kot U.S. Patent No. Re. 34,672, omenja in poimenuje obe kristalni obliki torsemid-a kot modifikacija I in modifikacija II. Na sliki 1 objave 37 CF.R §1.132 deklaracija (Dr. Fritz
-2z
Topfmeier) iz 30. decembra 1987, je spojina torsemid modifikacija I predstavljena s praškovnim x-žarkovnim difraktogramom in je vključen v spise U.S. Patent No. 4,822,807 (the Topfmeier Declaration). Na sliki 2 Topfmeier Declaration opisa je prikazan torsemid modifikacija II s praškovnim x-žarkovnim difraktogramom. V patentu U.S.
Patent No. 5,914,336 je opisana kristalna oblika torsemid-a, imenovana kot modifikacija III in se v tem opisu imenuje 336 modifikacija III. PCT objava WO 00/20395 opisuje obliko torsemid-a, prav tako omenjeno modifikacija III, ki pa je v tem opisu omenjena kot Pliva modifikacija III.
Opis Dupont-a v Acta Crysallographica (1978; B34, 2659-2662) se nanaša na polimorfno obliko torsemid-a s kristalno strukturo z dimenzijami kristala a=2O.446xlO’lom, b=11.615xlO’lom, c=16.877x]0‘10m, prostorska skupina je P2/n in tabelirani x-žarkovni podatki o kristalu opisujejo tukajšnjo spojino imenovano Dupont oblika 2 (Form 2). Acta Crysallographica (1978) B34, 2659-2662 je v tukajšnji opis vključena kot referenca.
POVZETEK IZUMA
V nadaljevanju sta opisani novi obliki torsemid-a, ki sta tukaj poimenovani kot torsemid oblika-V (Form V) in amorfni torsemid. Opisani so novi adukti spojine Dupont oblike-2 s topilom in med nove adukte se štejejo tudi adukti etanola in izopropanola, ki sta uporabljena kot topilo. Za omenjene adukte je značilno, da njun praškovni x-žarkovni difraktogram odgovarja spektru torsemid-a Dupont oblike-2.
Opisan je nov postopek priprave spojine torsemid-a modifikacije I. Postopek vključuje pripravo torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a modifikacije II ali iz mešanice torsemid-ov modifikacije I in modifikacije II. Postopek predstavljen v izumu omogoča učinkovito in hitro pripravo čistega torsemid-a modifikacije I.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a Dupont oblike-2, ki vključuje naslednje stopnje: (a) priprava suspenzije spojine torsemid-a v vodi; (b) dvig pH vrednosti suspenziji torsemid-a pripravljeni v stopnji (a) z zadostno količino baze, da se torsemid raztopi; (c) dodatek organskega topila k pripravljeni raztopini torsemid-a v zadostnih količinah, da prične nastajati torsemid Dupont oblika-2; (d) dodatek kisline k raztopini torsemid-a iz stopnje (c) do obarjanja torsemid-a Dupont oblike-2; in (e) izolacija torsemid-a Dupont oblike-2.
Predstavljeni izum se nanaša na farmacevtsko zmes, ki vsebuje torsemid Dupont obliko-2 in farmacevtsko sprejemljive nosilce
-3J
Predstavljeni izum se nanaša na metodo za zdravljenje oteklin, zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, ki vključuje administracijo terapevtsko učinkovite količine torsemid-a Dupont oblike-2 pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a Dupont oblike-2 adukta s topilom, ki vključuje naslednje stopnje: (a) priprava suspenzije torsemid-a v vodi; (b) dvig pH vrednosti suspenziji torsemid-a pripravljeni v stopnji (a) z zadostno količino baze, da se torsemid raztopi; (c) dodatek organskega topila k pripravljeni raztopini torsemid-a v zadostnih količinah, da prične nastajati torsemid Dupont oblika-2 adukt s topilom; (d) dodatek kisline k raztopini torsemid-a iz stopnje (c), da se prične torsemid Dupont oblika-2 adukt s topilom obarjati; in (e) izolacija torsemid-a Dupont oblike-2 adukta s topilom. Predstavljeni izum se nanaša na torsemid Dupont obliko-2 adukte s topilom.
Predstavljeni izum se nanaša na torsemid Dupont obliko-2 izopropanolni adukt. Predstavljeni izum se nanaša na torsemid Dupont obliko-2 etanolni adukt.
Predstavljeni izum se nanaša na torsemid-ne adukte s topilom, pri čemer je vsebnost topila do okoli 2.5 % (m/m).
Predstavljeni izum se nanaša na torsemid Dupont obliko-2 izopropanolni adukt, kije označen s praškovnim x-žarkovnim difraktogramom, ki vsebuje sledeče vrhove: 6.0 ±0.2, 9.2 ±0.2, 9.7 ±0.2, 11.3 ±0.2, 12.0 ±0.2, 15.8 ±0.2, 18.4 ±0.2, 19.7 ±0.2, 20.4 ±0.2, 22.6 ±0.2, 23.5 ±0.2, 25.2 ±0.2 in 27.5 ±0.2 stopinj 2-theta.
Predstavljeni izum se nanaša na farmacevtsko zmes, ki vsebuje torsemid Dupont obliko-2 etanolni adukt in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
Predstavljeni izum se nanaša na farmacevtsko zmes, ki vsebuje torsemid Dupont obliko-2 izoprpanolni adukt in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
Predstavljeni izum se nanaša na farmacevtsko zmes, ki vsebuje torsemid Dupont obliko-2 adukt s topilom in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
Predstavljeni izum se nanaša na metodo za zdravljenje oteklin, ki nastanejo zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, ki vključuje administracijo terapevtsko učinkovite količine torsemid-a Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje.
Predstavljeni izum se nanaša na metodo za zdravljenje oteklin, ki nastanejo zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, ki vključuje administracijo terapevtsko učinkovite količine torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje.
Predstavljeni izum se nanaša na metodo za zdravljenje oteklin, ki nastanejo zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, ki vključuje administracijo terapevtsko učinkovite količine torsemid-a Dupont oblike-2 adukta s topilom pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje. Predstavljeni izum opisuje postopek priprave torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta iz amorfne oblike torsemid-a. Postopek sestavljajo naslednji koraki: (a) priprava suspenzije amorfnega torsemid-a v etanolu; (b) dvig temperature suspenziji na do okoli 80 °C; in (c) izolacija spojine torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta.
Predstavljeni izum opisuje postopek priprave torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a Dupont oblike-2. Postopek vključuje naslednje korake: (a) priprava suspenzije spojine torsemid-a Dupont oblike-2 v vodi pri pH 5; in (b) izolacija spojine torsemid-a modifikacije I.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a oblike-V, ki vključuje naslednje stopnje: (a) priprava suspenzije torsemid-a v topilu; (b) dvig pH vrednosti suspenziji torsemid-a pripravljeni v stopnji (a) z zadostno količino baze, da se torsemid raztopi; (c) obarjanje torsemid-a oblike-V iz dobljen raztopine; in (d) izolacija torsemid-a Dupont oblike-V.
Predstavljen izum se nanaša na novo obliko torsemid-a, poimenovano torsemid oblika-V. Predstavljen izum se nanaša na spojino torsemid-a, kije identificirana s praškovnim x-žarkovnim difraktogramom, ki vsebuje sledeče vrhove: 5.90 ±0.2, 8.4 ±0.2, 12.0 ±0.2,
12.5 ±0.2, 13.3 ±0.2, 16.0 ±0.2, 17.7 ±0.2, 19.9 ±0.2, 21.5 ±0.2, 22.7 ±0.2, 24.0 ±0.2, 24.7 ±0.2 stopinj 2-theta.
Predstavljeni izum se nanaša na farmacevtsko zmes, ki vsebuje torsemid obliko-V in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
Predstavljeni izum se nanaša na metodo za zdravljenje oteklin, ki nastanejo zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, ki vključuje administracijo terapevtsko učinkovite količine torsemid-a oblike-V pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave amorfne oblike torsemid-a, ki vključuje naslednje korake: (a) priprava suspenzije spojine torsemid-a v topilu; (b) obdelava suspenzije torsemid-a iz stopnje (a) z amonijevim hidroksidom ali amoniakom v zadostnih količinah, da se torsemid popolnoma raztopi; (c) ohladitev raztopine torsemid-a iz koraka (b); in (d) izolacija amorfnega torsemid-a z liofilizacijo.
Predstavljen izum se nanaša na amorfni torsemid, kije definiran s širokopasovnim x-žarkovnim difraktogramom z maksimumom vrhov pri okoli 14 do 26 stopinj 2-theta in z IR spektrom, ki ga sestavljajo naslednji vrhovi pri 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236, 1267, 1489, 1516, 1585, 1644, 1700 ±2 cm'
Predstavljeni izum se nanaša na farmacevtsko zmes, ki vsebuje amorfni torsemid in farmacevtsko sprejemljive nosilce.
Predstavljeni izum se nanaša na metodo za zdravljenje oteklin, ki nastanejo zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, ki vključuje administracijo terapevtsko učinkovite količine amorfnega torsemid-a pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a in vključuje naslednje korake: (a) priprava suspenzije torsemid-a v topilu, ki vsebuje acetonitril; in (b) izolacija torsemid-a modifikacije I.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a modifikacije I in vključuje naslednje korake: (a) priprava suspenzije torsemid-a v metanolu; (b) segrevanje mešanice torsemid-a in metanola do refluksa; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije I.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a modifikacije II in vključuje naslednje korake: (a) priprava suspenzije amorfnega torsemid-a v vodi; (b) segrevanje suspenzije; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije II.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave mešanice torsemid-a modifikacije I in torsemid-a modifikacije II iz torsemid-a oblike-V in postopek vsebuje naslednje korake:
(a) pripravo suspenzije torsemid-a oblike-V v vodi; in (b) izolacijo mešanice torsemid-a modifikacije I in torsemid-a modifikacije II.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave mešanice torsemid-a modifikacije II iz amorfnega torsemid-a in vključuje naslednje korake: (a) dodatek amorfnega torsemid-a v vodo; (b) mešanje mešanice torsemid-a v vodi zadosti dolgo, da se sproži pretvorba amorfnega torsemid-a v torsemid modifikacijo II; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije
II.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave mešanice torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a modifikacije II in vsebuje sledeče korake: (a) priprava suspenzije torsemid-a modifikacije II v etanolu; (b) mešanje mešanice torsemid-a in etanola zadosti dolgo, da se prične pretvorba torsemid-e modifikacije II v torsemid modifikacijo I; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije I.
-6b
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave mešanice torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a modifikacije II in vsebuje sledeče korake: (a) priprava suspenzije torsemid-a modifikacije II v dimetil formamidu; (b) mešanje mešanice torsemid-a in dimetil formamida zadosti dolgo, da se prične transformacija torsemid-a modifikacije II v torsemid modifikacijo I; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije I.
OPIS SLIK
Slika 1: Značilen difraktogram torsemid-a Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta dobljen s praškovno x-žarkovno difraktometrijo.
Slika 2: Značilen absorpcijski IR spekter torsemid-a Dupont oblike-2 adukta s topilom. Slika 3: Značilen termogram torsemid-a Dupont oblike-2 adukta s topilom dobljen z diferenčno dinamično kalorimetrijo DSC.
Slika 4: Značilen TGA torsemid-a Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta.
Slika 5: Značilen difraktogram torsemid-a oblike-V dobljen s praškovno x-žarkovno difraktometrijo.
Slika 6: Značilen absorpcijski IR spekter torsemid-a oblike-V.
Slika 7: Značilen difraktogram amorfnega torsemid-a dobljen s praškovno x-žarkovno difraktometrijo.
Slika 8: Značilen absorpcijski IR spekter amorfnega torsemid-a.
Slika 9: Značilen termogram amorfnega torsemid-a dobljen z diferenčno dinamično kalorimetrijo DSC.
PODROBEN OPIS
Torsemid Dupont oblika-2 in torsemid Dupont obllka-2 adukt s topilom
Predstavljen izum se nanaša na nove postopke priprave torsemid-a Dupont oblike-2. V nadaljevanju je opisana priprava torsemid-a imenovanega Dupont oblika-2. Pripravili smo suspenzijo torsemid-a v vodi. Z dvigom pH vrednosti suspenzije z dodatkom base ob mešanju smo raztopili torsemid. Primerna pH vrednost raztopine je med pH 9.5 in pH 10.5. Med ustrezne baze, kijih lahko uporabimo v tem postopku, uvrščamo dušikove baze, kot je amonijev hidroksid in baze kovin iz prve in druge periode periodnega sistema, kot so: natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, magnezijev hidroksid in podobno. Natrijev hidroksid je prednostna baza.
-7Nastali raztopini smo ob mešanju dodali organsko topilo. Ustrezna topiia vključujejo alkohole, ki se mešajo z vodo ali so delno topni v vodi, kot so: izopropanol, propanol in etanol. Izopropanol in etanol sta prednostni topili. Z znižanjem pH vrednosti raztopine torsemid-a z dodatkom ustrezne kisline smo dosegli obarjanja torsemid-a Dupont oblike-2, kar se pokaže z motnostjo raztopine. Obarjanje torsemid-a se prične pri pH vrednosti okoli 6.0. Primerne kisline v omenjenem koraku postopka so ocetna kislina, vodikov klorid, žveplena kislina, mineralna kislina in druge. Ocetna kislina je prednostna kislina. Torsemid prične razpadati pri pH 3.0. Prednostno ima raztopina pH vrednost okoli 6.0 ±0.1, z najnižjo pH vednostjo 2 ± 0.5 in najvišjo 7.5 ± 0.5. S filtracijo smo izolirali oborjeni torsemid Dupont obliko-2 in preostanek topila odstranili s sušenjem.
Odkrili smo, da torsemid Dupont oblika-2 lahko obstaja v obliki aduktov s topilom. Predstavljen izum se nanaša tudi na torsemid Dupont obliko-2 adukte s topilom in na metode priprave torsemid-a Dupont oblike-2 aduktov s topilom. Metode priprave torsemid-a imenovanega Dupont oblika-2 adukt s topilom so opisane v nadaljevanju. Da smo popolnoma raztopili suspenzijo torsemid-a v vodi, smo ob mešanju dvignili pH vrednost suspenzije z dodatkom baze. pH vrednost raztopine smo vzdrževali v območju med pH 9.5 in pH 10.5. Med ustrezne baze, kijih lahko uporabimo za dvig pH vrednosti, prištevamo dušikove baze, kot je amonijev hidroksid in baze kovin iz prve in druge periode periodnega sistema, kot so: natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, magnezijev hidroksid in podobno. Natrijev hidroksid je prednostna baza. Tako pripravljeni raztopini smo nato dodali ob mešanju organsko topilo. Ustrezna topila vključujejo alkohole, ki se mešajo z vodo ali so delno topni v vodi, kot so: izopropanol, propanol in etanol. Izopropanol in etanol sta prednostni topili. Z znižanjem pH vrednosti raztopine torsemid-a z dodatkom ustrezne kisline, pride do obarjanja torsemid-a Dupont oblike-2, kar se pokaže z motnostjo raztopine. Obarjanje torsemid-a se prične pri pH okoli 6.0. V omenjenem postopku so ustrezne kisline ocetna kislina, vodikov klorid, žveplena kislina, mineralna kislina in druge. V tem postopku je prednostno uporabljena ocetna kislina. Torsemid prične razpadati pri pH 2.0. Zaželeno je, da se pH raztopine vzdržuje pri pH okoli 6.0 ± 0.1, v območju med pH vednostjo 3 ±0.5 in 7.5 ±0.5. Oborjeni torsemid Dupont oblika-2 je nato izoliran s filtracijo in preostanek topila je odstranjen s sušenjem. Uporaba etanola kot organskega topila omogoča tvorbo torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta in uporaba izopropanola kot organskega topila omogoča tvorbo torsemid-a Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta.
Predstavljen izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a Dupont oblike-2 iz amorfnega torsemid-a. Po postopku izuma je suspenzija amorfnega torsemid-a v etanolu segreta od okoli 50 °C do okoli 80 °C zadosti dolgo, da pride do pretvorbe amorfnega torsemid-a v torsemid Dupont obliko-2. Prednostno naj bi bila temperatura suspenzije okoli 80 °C. Pretvorbo spojine in zaključek procesa smo spremljali z infrardečo spektrometrijo. Prednostno je reakcijska zmes na višji temperaturi od okoli 2 do okoli 7 ur. Prednostno je reakcijska zmes na višji temperaturi okoli 7 ur.
Torsemid Dupont oblika-2 izopropanolni adukt je bil analiziran s praškovno x-žarkovno difraktometrijo in difraktogram spojine vsebuje sledeče vrhove 6.0 ±0.2, 9.2 ±0.2, 9.7 ±0.2, 11.3 ±0.2, 12.0 ±0.2, 15.8 ±0.2, 18.4 ±0.2, 19.7 ±0.2, 20.4 ±0.2, 22.6 ±0.2, 23.5 ±0.2, 25.2 ±0.2 in 27.5 ±0.2 stopinj 2-theta, kot je prikazano na sliki 1. Torsemid Dupont oblika-2, torsemid Dupont oblika-2 adukt s topilom, torsemid Dupont oblika-2 etanolni adukt imajo vsi enak difraktogram dobljen s praškovno x-žarkovno difraktometrijo in je enak difraktogramu torsemid-a Dupont obliki-2 izopropanolnemu aduktu.
Torsemid Dupont oblika-2 izopropanolni adukt je označen z vrhovi infrardečega spektra pri 738, 762, 791, 821, 838, 900, 1078, 1108, 1150, 1260, 1276, 1321, 1606, 1639 cm'1 ±2, kot je prikazano na sliki 2.
Termogram diferenčne dinamične kalorimetrija (DSC) za torsemid Dupont obliko-2 adukt s topilom prikazuje majhno endotermno spremembo (okoli 10-20 J/g) pri okoli 120-130 °C in endotermno spremembo pri taljenju pri okoli 164 °C, ki ji sledi dekompozicija, kot je prikazano na sliki 3. Odkrito je bilo, da torsemid Dupont oblika-2 adukt s topilom lahko vključuje do okoli 2.5 % topila. Torsemid Dupont oblika-2 etanolni adukt lahko vključuje do 1 % etanola. Torsemid Dupont oblika-2 izopropanolni adukt lahko vključuje do 2.5 % izopropanola. TGA (termogravimetrična analiza) je pokazala desolvatacijo torsemid-a Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta pri 120 °C, kot je prikazano na sliki 4.
Torsemid uporabljen v predstavljenem izumu za pripravo torsemid-a Dupont oblike-2 je lahko pripravljen po metodah poznanih v stanju tehnike, vključno z metodo opisano v patentu U.S. Patent No. Re. 30,633. Opis je tukaj vključen kot referenca.
-9ς
Torsemid oblika-V
Predstavljeni izum se nanaša na novo kristalno obliko torsemid-a, ki je tukaj poimenovana kot oblika-V in na postopek priprave torsemid-a oblike-V. V metodah priprave torsemid-a oblike-V, je torsemid raztopljen v topilu. Ustrezna topila vključujejo vodo in etanol, pil vrednost raztopine dvignemo z dodatkom baze. Ustrezne baze so plinski amoniak ali raztopine amoniaka, kot je amonijev hidroksid. Dvig pH raztopine poteka toliko časa, da se torsemid popolnoma raztopi. Prednostno je pH raztopine 10 ± 0.5. Raztopino smo nato filtrirali in pH vrednost raztopine smo znižali z dodatkom kisline. Ocetno kislino prištevamo med ustrezne kisline. Začetek obarjanja torsemid-a oblike-V je znak za prenehanje zniževanja pH vrednosti. Prednostno je vrednost pH v tem trenutku 9 ± 0.5. Raztopino mešamo pri teh pogojih 30 minut. Raztopino smo nato filtrirali in torsemid obliko-V posušili.
Odkrili smo, da po prvi filtraciji raztopine in dodatku kisline, lahko volumen raztopine zmanjšamo v toku inertnega plina, kar pospeši obarjanje torsemid-a oblike-V. Uporabljeni so inertni plini, kot so: vodik, argon in podobni. Prepihavanje raztopine z inertnim plinom traja prednostno 10 minut. Raztopina je nato filtrirana in oborina torsemid-a oblike-V je posušena.
Torsemid oblika-V je označen z značilnimi vrhovi difraktograma pri: 5.9 ±0.2, 8.4 ±0.2,
12.0 ±0.2, 12.5 ±0.2, 13.3 ±0.2, 16.0 ±0.2, 17.7 ±0.2, 19.9 ±0.2, 21.5 ±0.2, 22.7 ±0.2, 24.0 ±0.2, 24.7 ±0.2 stopinj 2-theta dobljenimi s praškovno x-žarkovno difraktometrično analizo, kot je prikazano na sliki 5.
Torsemid oblika-V je označen z infrardečim spektrom z vrhovi pri 834, 846, 862, 111 1, 1230, 1246, 1328, 1352, 1420, 1523, 183, 1614 ± 2 cm'1, kot je prikazano na sliki 6.
Amorfni torsemid
Predstavljeni izum se nanaša na amorfni torsemid in na postopek priprave amorfnega torsemid-a.
Amorfni torsemid je pripravljen tako, daje torsemid raztopljen λ' vodi. pH vrednost suspenzije smo dvignili z dodatkom plinskega amoniaka ali z raztopino amonijevega hidroksida. Da dosežemo topnost torsemid-a je potrebno dvigniti pH mešanici torsemid-a in topila. Prednostna baza v tem procesu je amonijev hidroksid. Raztopina je nato ohlajena na temperaturo, ki omogoča liofilizacija. Ustrezna temperatra za liofilizacijo je med -50 °C in -80 °C. Amorfni torsemid je nato izoliran z liofilizacijo ali sušenjem ob zmrznjenju.
-10ιΟ
Prednostno liofilizacija poteka 80 ur pri manj kot 13.3 Pa. Metode predstavljene v izumu vključujejo popolnoma raztopljen torsemid, kar omogoča uporabo katere koli polimorfne oblike torsemid-a, ki se topi v vodi z dvigom pH z amonijevim hidroksidom. Ker je izoliran amorfni torsemid bolj topen od ostalih pozananih oblik torsemid-a, ima prednost pred ostalimi kristaliničnimi oblikami torsemid-a vključno z, vendar brez omejitev, kristaliničnimi oblikami torsemid-a opisanimi v U.S. Patent No. 5,914,336; U.S. Patent No. Re. 34,672 in PCT Publikacija WO 00/20395.
Praškovni x-žarkovni difraktogram amorfnega torsemida je prikazan na sliki 7. Vzorec ne kaže difrakcijskih vrhov in je označen s širokimi vrhovi pri 14 in 26 stopnjami 2-theta. Infrardeči spekter amorfnega torsemid-a je označen s sledečimi vrhovi: 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236, 1267, 1489, 1516, 1585, 1644, 1694 ± 2 cm'1, kot je prikazano na sliki 8.
DSC termogram za amorfni torsemid vsebuje široke endotermne in exotermne spremembe značilne za amorfne materiale, kot je prikazano na sliki 9.
V sklopu izuma, predstavlja amorfni torsemid uporaben intermediat za pripravo torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta. Po metodah predstavljenih v izumu mešanico amorfnega torsemid in etanola segrejemo za toliko časa, da dosežemo pretvorbo amorfnega torsemid-a v torsemid Dupont obliko-2. Povišana temperatura mešanice od okoli 50 °C do okoli 80 °C omogoča adsorpcijo etanola na amorfni torsemid in induciralo evaporacijo pribitka etanola. Omenjen proces omogoča nastanek torsemid-a Dupont oblike-2. Prednostno je bila mešanica segreta na okoli 80 °C za okoli 7 ur.
Amorfni torsemid je uporaben intermediat tudi za pripravo torsemid-a modifikacije I in torsemid-a modifikacije II, kar je razloženo spodaj.
Torsemid modifikacija I
Predstavljeni izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a modifikacije I iz mešanice torsemid-a modifikacije I in modifikacije II ali iz torsemid-a modifikacije II. Torsemid modifikacija I je označen s praškovnim x-žarkovnim difraktogramom prikazanim na sliki 1 v the Topfmeier declaration. Torsemid modifikacija II je označen s praškovnim x-žarkovnim difraktogramom prikazanim na sliki 2 v the Topfmeier declaration.
Po metodah predstavljenega izuma je torsemid modifikacija I pripravljen z dodatkom torsemid-a v mešanico topila, ki vsebuje acetonitril. Prednostno je torsemid modifikacija I pripravljen iz torsemid-a modifikacije II ali iz mešanice torsemid-a modifikacije I in II.
-11ιΐ
Mešanicoa torsemid-a in topila smo nato segreli do refluksa ob mešanju za toliko časa, da smo sprožili pretvorbo torsemid-a modifikacije II ali mešanice torsemid-a modifikacije I in II v torsemid modifikacijo I. Zelena temperatura mešanice je od okoli 60 °C do okoli 70 °C. Prednostno je temperatura mešanice okoli 65 ± 0.5 °C. Potek reakcije smo opazovali z infrardečo spektrometrijo. Prednostno je reakcija potekala od okoli 15 do okoli 30 minut. Torsemid modifikacija I je bila nato izoliran s filtracijo vroče mešanice, temu je nato sledilo sušenje oborine v visokem vakuumu. Prednostno je sušenje potekalo pri manj kot 0.133 kPa pri temperaturi od okoli 40 do okoli 60 °C zadosti dolgo. Sušenje je zaključeno, ko sušen material doseže konstantno težo. Prednostno so bili kristali sušeni od okoli 4 do okoli 6 ur.
Alternativna metoda predstavljenega izuma vključuje pripravo torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a z dodatkom torsemid-a v mešanico topila, ki vsebuje acetonitril. Mešanico torsemid-a in topila smo mešali v temperaturnem območju od okoli 20 °C do okoli 30 °C toliko časa, daje prišlo do pretvorbe torsemid-a v torsemid modifikacijo I. Prednostno je torsemid modifikacija I pripravljen iz torsemid-a modifikacije I ali mešanice torsemid-a modifikacije I in II. Prednostno je reakcijska zmes mešana na sobni temperaturi toliko časa, daje reakcija zaključena. Pretvorbo reakcije smo opazovali z infrardečo spektrometijo. Ko je v opisani reakciji uporabljeno topilo, ki ga sestavljata acetonitril in dimetil sulfoksid, je potrebno reakcijsko mešanico mešati od okoli 30 do okoli 45 minut.
Ko je za topilo uporabljena mešanica acetonitrila in vode, je reakcijsko mešanico potrebno mešati več kot 45 minut. Torsemid modifikacijo I smo izolirali s filtracijo in nato sušili. Filtracija je prednostno potekala v temperaturnem območju od 0 °C do sobne temperature. Volumsko razmerje acetonitrila in vode v topilu je od okoli 1:15 do okoli 15:1. Prednostno je razmerje acetonitril voda 5:1. Volumsko razmerje acetonitrila in dimetilsulfoksid v topilu je od okoli 1:15 do okoli 15:1 Prednostno je razmerje acetonitril DMSO okoli 4:1. Torsemid, kije uporaben za pripravo torsemid-a modifikacije I po metodah predstavljenega izuma, vključuje torsemid modifikacijo II. Alternativno je lahko ustrezen torsemid za pripravo torsemid-a modifikacije 1 tudi mešanico torsemid-a modifikacije I in modifikacije II. Mešanica torsemid-a modifikacije I in modifikacije II je sestavljeno iz od okoli 5 % do okoli 95 % modifikacije I in od okoli 95 % do okoli 5 % modifikacije II. Prednostno mešanica torsemid-a modifikacije 1 in modifikacije II vključuje od okoli 10 % do okoli 90 % modifikacije I in od okoli 90 % do okoli 10 % modifikacije II. Prednostno,
-1212 mešanica torsemid-a modifikacije I m modifikacije II vključuje od okoli 20 % do okoli 80 % modifikacije I in od okoli 80 % do okoli 20 % modifikacije II. Prednostno mešanica torsemid-a modifikacije I in modifikacije II vključuje od okoli 30 % od okoli 70 % modifikacije I in od okoli 70 % do okoli 30 % modifikacije II. Prednostno mešanica torsemid-a modifikacije I in modifikacije II vključuje od okoli 40 % do okoli 60 % modifikacije I in od okoli 60 % do 40 % modifikacije II. Prednostno mešanica torsemid-a modifikacije I in modifikacije II vključuje okoli 50 % modifikacije I in okoli 50 % modifikacije II.
Ena izmed metod predstavljenega izuma vključuje pripravo torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a topljenega v metanolu. Mešanico torsemid-a in metanola smo mešali pri temperaturi refluksa toliko časa, da seje torsemid popolnoma raztopil. Raztopino smo nato ohladili na od okoli 0 do okoli 5 °C in jo mešali še dodatno eno do dve uri. Torsemid modifikacijo I smo nato izolirali s filtracijo, ki ji je sledilo sušenje. Po metodi opisani tukaj se torsemid popolnoma raztopi v metanolu. Iz omenjenega sledi, daje v tem postopku za pripravo torsemid-a modifikacije I lahko uporabljena katera koli polimorfna oblika torsemid-a, ki se ob refluksu popolnoma raztopi v metanolu. Ustrezen torsemid za pripravo torsemid-a modifikacije I, ko je za topilo uporabljen metanol, vključuje torsemid modifikacijo I, torsemid modifikacijo II, torsemid obliko-V, amorfni torsemid, torsemid Dupont oblika-2, torsemid Dupont oblika-2 adukte s topilom in torsemid-e adukte s topilom in njihove mešanice.Torsemid modifikacija I je tako lahko pripravljen tudi iz torsemid-a modifikacije II ali mešanice torsemid-a modifikacije I in II.
Z alternativno metodo predstavljenega izuma, je lahko torsemid modifikacija I pripravljen tudi iz torsemid-a Dupont oblike-2. Torsemid Dupont oblika-2 je mešan v vodi pri pH 5 zadosti dolgo, da se prične transformacija torsemid-a Dupont oblike-2 v torsemid modifikacijo I. Prednostno smo mešanico mešali okoli 3 ure. Torsemid modifikacijo I smo izolirali s filtracijo, temu pa je sledilo sušenje v visokem vakuumu pri temperaturi od okoli 40 °C do 60 °C zadosti dolgo, daje spojina popolnoma suha. Sušenje je zaključeno, ko je masa sušene snov nespremenjena.
Torsemid modifikacija I je lahko pripravljena tudi iz torsemid-a modifikacije II v sloju etanola. Torsemid modifikacijo II smo mešali pri sobni temperaturi v etanolu zadosti dolgo, da pride do pričetka transformacije torsemid-a modifikacija II v torsemid modifikacijo I. Prednostno zmes mešamo okoli 2 uri. Torsemid modifikacija I je izoliran s
-13filtracijo, temu pa je sledilo sušenje v visokem vakuumu pri temperaturi od okoli 40 °C do 60 °C zadosti dolgo, daje spojina popolnoma suha. Sušenje je zaključeno, ko postane masa sušene snovi nespremenjena. Opazili smo, daje torsemid modifikacija 1 stabilna v etanolnem sloju vsaj 65 ur.
Z alternativno metodo predstavljenega izuma, je lahko torsemid modifikacija I pripravljen tudi iz torsemid-a modifikacije II iz paste v dimetil formamidu. Torsemid modifikacijo II smo mešali pri sobni temperaturi v dimetil formamidu zadosti dolgo, da pride do začetka transformacije torsemid-a modifikacija II v torsemid modifikacijo I. Torsemid modifikacijo I smo izolirali s filtracijo, temu pa je sledilo sušenje v visokem vakuumu pri temperaturi od okoli 40 °C do 60 °C zadosti dolgo, daje spojina popolnoma suha. Sušenje je zaključeno, ko masa sušene snovi postane nespremenjena. Opazili smo, daje torsemid modifikacija I stabilna v pasti dimetil formamida za vsaj 65 ur.
Mešanica torsemid-a modifikacije I in modifikacije II
Torsemid oblika-V je uporaben gradnik pri pripravi mešanice torsemid-a modifikacije 1 in modifikacije II, po predstavljenem izumu. Po metodi predstavljeni v izumu, je torsemid oblika-V suspendiran v vodo pri pH 5. Mešanico smo nato mešali okoli ene ure in torsemid modifikacijo I in modifikacijo II smo izolirali s filtracijo, ki ji je sledilo sušenje.
Torsemid modifikacija II
Predstavljeni izum se nanaša na postopek priprave torsemid-a modifikacije II iz amorfnega torsemid-a iz paste v vodi. Po postopku opisanem v izumu smo amorfni torsemid v vodi mešali pri sobni temperaturi zadosti dolgo, da smo inducirali transformacijo amorfnega torsemid-a v torsemid modifikacijo II. Zaključek pretvorbe smo spremljali z infrardečo spektrometrijo. Prednostno smo mešanico mešali tri ure. Po zaključku transformacije smo torsemid modifikacijo II izolirali s filtracijo mešanice m sušenjem v visokem vakuumu pn temperaturi od okoli 40 °C do okoli 60 °C. Sušenje je zaključeno, ko je masa sušene snovi konstantna.
Prednostno je v predstavljenem izumu torsemid modifikacija II pripravljen iz amorfnega torsemid-a z mešanjem amorfnega torsemid-a v vodi pri okoli 80 °C za toliko časa, da se prične transformacija amorfnega torsemid-a v torsemid modifikacijo II. Zaključek pretvorbe smo spremljali z infrardečo spektrometrijo. Prednostno smo mešanico mešali okoli tri ure. Po zaključku transformacije smo torsemid modifikacija II izolirali s filtracijo
-1414 mešanice in sušenjem v visokem vakuumu pri temperaturi od okoli 40 °C do okoli 60 °C. Sušenje je zaključeno, ko je masa sušene snovi po sušenju konstantna.
Torsemid uporabljen v predstavljenem izumu za pripravo torsemid-a oblike-V in amorfnega torsemid-a je lahko pripravljen po metodah poznanih v stanju tehnike, vključno z metodo opisano v patentu U.S. Patent No. Re. 30,633. Opis je tukaj vključen kot referenca. Torsemid modifikacija II je bil pridobljen po opisu v primeru 12 ali po postopku opisanem v U.S. Patent No. Re. 34,672.
V skladu s predstavljenim izumom, so nove oblike torsemid-a lahko pripravljene v farmacevtske kompozicije, ki so predvsem uporabne za zdravljenje hipertenzije in oteklin, ki nastanejo zaradi zadrževanja tekočine v tkivu, v povezavi s kongestivno srčno odpovedjo, obolenjem ledvic in jeter. Farmacevtske kompozicije vključujejo eno ali več oblik torsemid-a s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in/ali dodatki, poznanimi v stanju tehnike.
Prednostno so imenovane kompozicije pripravljene v oblikah, ki se jih uporablja oralno ali intravenozno. Ustrezne oblike za oralno administracijo vključujejo tablete, stisnjene ali oblečene pastile, dražeje, vrečke, trdne ali želatinaste kapsule, podjezične tablete, sirupe in suspenzije. Strokovnjakom s področja je znano, da se količine uporabljene substance v farmacevtski kompoziciji razlikujejo glede na indikacije in starost pacienta. Splošno naj bi bile polimorfne oblike torsemid-a in amorfni torsemid predstavljenega izuma administrirane v dnevnih dozah od okoli 2 do okoli 200 mg na dan in prednostno od okoli 5 do okoli 100 mg na dan.
Praškovni x-žarkovni difraktogram smo posneli po metodah poznanih iz stanja tehnike s Phillips praškovnim x-žarkovnim difraktometrom, Goniometer model 1050/70 s hitrostjo dinamike dve stopinji na minuto.
Termograme diferenčne dinamične kalorimetrije smo posneli po metodah poznanih v stanju tehnike z uporabo DSC Mettler 821 Star. Masa vzorcev je bila okoli 4 mg. Temperaturno območje analiz je bilo od 30 °C do 250 °C in seje temperatura spreminjala za 10 °C /minuto. Vzorci so bili prepihani z dušikom s pretokom 40 ml/minuto. Standardna 40 μΐ aluminjasti nastavki so bili uporabljeni s pokrovi, ki imajo tri manjše odprtine. Infrardeče spektre smo posnei po metodah poznanih iz stanja tehnike z uporab Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 spektrometrom. Spektri so bili pridobljeni s 4 cm'1 resolucijo in 16 preslikavami.
-1515
Termogravimetrična analiza (TGA) je bila opravljena po metodah poznanih iz stanja tehnike z uporabo TG30 Mettler Termogravimetric Analyser. Masa vzorcev je bila okoli mg. Območje temperature za preslikavo je bilo od 25 °C do 200 “C s hitrostjo °C/minuto.
PRIMERI
Predstavljeni izum je v nadaljevanju predstavljen tudi v obliki primerov, ki pa niso tukaj opisani z namenom omejevanja predstavljenega izuma.
Primer 1
Priprava torsemid Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta.
Ob mešanju smo suspenziji torsemid-a (2 g) v vodi (32 ml) dodali 2 M NaOH, da se je pH vrednost suspenzije zvišala na pH 10 ± 0.1. V nadaljevanju smo raztopino filtrirali in ji ob mešanju dodali izopropanol (20 ml). Raztopini smo pH vrednost znižali na pH 6 ± 0.1 s 50 % (v/v) ocetno kislino. Belo trdno oborino smo izolirali s filtracijo, sprali z vodo (2x10 ml) in posušili v visokem vakuumu, pri temperaturi 50 °C 1 5 ur. Izolirana spojina je bila torsemid Dupont oblika-2 izopropanolni adukt.
Primer 2
Priprava torsemid Dupont oblike-2 izopropanolnega adukta.
Ob mešanju smo suspenziji torsemid-a (2 g) v vodi (32 ml) dodali 2 M NaOH, da seje pH vrednost suspenzije zvišala na pH 10 ± 0.1. V nadaljevanju smo raztopino filtrirali in ji ob mešanju dodali etanol (20 ml). Raztopini smo pH vrednost znižali na pH 6 ±0.1 s 50 % (v/v) ocetno kislino. Belo trdno oborino smo izolirali s filtracijo, sprali z vodo (2*10 ml) in posušili v visokem vakuumu, pri temperaturi 50 °C 15 ur. Izolirana spojina je bila torsemid Dupont oblika-2 etanolni adukt.
Primer 3
Priprava torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta iz amorfnega torsemid-a. Amorfnemu torsemid-u (50 mg) smo razporedili na sušilni plošči in dodali etanol (15 mg). V pečici smo zmes segreli na 80 °C. Po 7 urah je bil amorfni torsemid pretvorjen v torsemid Dupont obliko-2 etanoini adukt, pribitek etanola je v času segrevanja izparel.
Primer 4
Priprava torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a Dupont oblike-2.
Torsemid Dupont obliko-2 (150 mg) smo mešali ob prisotnosti vode (75 ml) pri pH 5 3 ure. To je privedlo do nastanka torsemid-a modifikacije I, ki smo ga izolirali s filtracijo in posušili v visokem vakuumu (13.3 Pa) pri 50 °C.
-1616
Primer 5
Priprava amorfnega torsemid-a
Suspenziji torsemid-a (1 g) v vodi (16 ml) smo ob mešanju dodali raztopino amonijevega hidroksida (24 % (v/v)) in s tem dvignili pH vrednost raztopine na pH 10 ± 0.1. Pri tej pH vrednosti raztopine se je torsemid popolnoma raztopil. Raztopino smo nato ohladili na -80 °C, liofilizirali in sušili v visokem vakuumu (13.3 Pa) 80 ur.
Primer 6
Priprava torsemid-a oblike-V
Plinski amoniak smo uvajali v suspenzijo torsemid-a (2 g) v vodi (32 ml). S tem smo dvignili pH vrednost na pH 10 ± 0.2. Raztopino smo filtrirali in pH raztopine znižali na pH 9.2 ± 0.2 in z dodatkom ocetne kisline sprožili obarjanje. V nadaljevanju smo raztopino mešali 30 minut. Trdne delce smo ločili s filtracijo, sprali z vodo (2 χ 10 ml) in posušili v visokem vakuumu pri 50 °C. Torsemid oblika-V je bil končni produkt.
Primer 7
Priprava torsemid-a oblike-V
Plinski amoniak smo uvajali v suspenzijo torsemid-a (2 g) v vodi (32 ml). S tem smo dvignili pH vrednost na pH 10 ± 0.2. Raztopino smo filtrirali. Volumen filtrata smo zmanjšali s prepihovanjem raztopine s inertnim plinom kot je dušik za 10 minut, kar je povzročilo obarjanje. Trdne delci smo ločili s filtracijo, sprali z vodo (2x5 ml) in posušili v visokem vakuumu pri 50 °C. Torsemid oblika-V je bil končni produkt.
Primer 8
Priprava torsemid-a oblike-V
Amonijev hidroksid smo uvajali v suspenzijo torsemid-a (2 g) v vodi (32 ml). S tem smo dvignili pH vrednost na pH 10 ± 0.2. Raztopino smo filtrirali in pH raztopine znižali na pH 9.2 ± 0.2 in z dodatkom ocetne kisline sprožili obarjanje. Nato smo raztopino mešali nadaljnjih 30 minut. Trdne delci smo ločili s filtracijo, sprali z vodo (2x10 ml) in posušili v visokem vakuumu pri 50 °C. Končni produkt je bil torsemid oblika-V.
Primer 9
Priprava torsemid-a modifikacije I
V 100 ml reakcijsko posodo s tremi vratovi opremljeno s termometrom in mehanskim mešalom smo dodali mešanico acetonitrila in vode (5:1, 26 ml), in torsemid-a (modifikacijo II, ki vsebuje manj kor 20 % modifikacije I, 5 g), ter zmes mešali 30 minut pri 60 °C. Vroča mešanica je bila nato filtrirana in sprana z uporabo mešanice topil (2 χ 6.5 ml). Mokro oborino smo sušili v visokem vakuumu (0.4 kPa) 6 ur na 50 °C, kar je
-1717 dalo 4.7 g torsemid-a modifikacije I. Produkt je bil čist, saj z infrardečo spektrometrijo ali praškovno x-žarkovno difraktometrijo nismo zaznali prisotnosti torsemid-a modifikacije II
Primer 10
Priprava torsemid-a modifikacije I
V 250 ml reakcijsko posodo s tremi vratovi opremljeno s termometrom in mehanskim mešalom smo dodali mešanico acetonitrila in DMSO (4:1, 100 ml) in torsemid-a (modifikacijo II, ki vsebuje manj kot 20 % modifikacije I, 2 g) in zmes mešali 30 minut pri 27 ± 2 °C. Mešanic smo nato ohladili na 2-3 °C, vzdrževali navedeno temperaturo mešanice 2 uri, oborino smo filtrirali in sušili v visokem vakuumu (0.4 kPa) 6 ur pri 50 °C, kar je dalo 1.9 g torsemid-a modifikacije I. Produkt je bil čist, saj z infrardečo spektrometrijo ali praškovno x-žarkovno difraktometrijo nismo zaznali prisotnosti torsemid-a modifikacije II.
Primer 11
Priprava torsemid-a modifikacije Ϊ
V 250 ml reakcijsko posodo s tremi vratovi opremljeno s termometrom in mehanskim mešalom smo dodali metanol (200 ml) in torsemid (modifikacijo II, ki vsebuje manj kot 20 % modifikacije I, 2 g) in zmes mešali pri refluksu, da seje torsemid popolnoma raztopil. Vročo mešanic smo nato ohladili na 2-3 °C in jo 2 uri inkubirali pri navedeni temperaturi. Oborino smo filtrirali in sušili v visokem vakuumu (0.4 kPa) 6 ur pri 50 °C. Pridobili smo 1.9 g torsemid-a modifikacije I. Produkt je bil čist, saj z infrardečo spektrometrijo ali praškovno x-žarkovno difraktometrijo nismo zaznali prisotnosti torsemid-a modifikacije II.
Primer 12
Priprava torsemid-a modifikacije II
V 5 1 reakcijsko posodo s tremi vratovi opremljeno s pH elektrodo in mehanskim mešalom smo dodali vodo (3 1) in torsemid modifikacijo I (177 g). pH vrednost zmesi smo nastavili na pH 10.2 ± 0.2 z natrijevim hidroksidom (20 % (m/v)) (približno 3 5 ml). Raztopina je bila nato filtrirana in pH raztopine smo znižali na6.25±0.2s približno 66 ml raztopine ocetne kisline in vode (1:1). Belo oborino smo filtrirali, sprali z vodo (2 χ 50 ml) in sušili v visokem vakuumu 6 ur pri 50 °C. Izkoristek postopka priprave torsemid-a modifikacije II je bil 93.2 %. Pridobili smo 165 g spojine.
-1818
Primer 13
Priprava torsemid-a modifikacije II iz amorfnega torsemid-a
Amorfni torsemid (50 mg) v vodi (15 mg) smo pustili stati na 80 °C 7 ur, kar je omogočilo pretvorbo le tega v torsemid modifikacijo II, ki smo jo izolirali s filtracijo, ki ji je sledilo sušenje v visokem vakuumu (pod 13.3 Pa) pri 50 °C.
Primer 14
Priprava mešanice torsemid-a modifikacije I in modifikacije II iz torsemid-a oblike-V
Torsemid-u obliki-V (150 mg) smo ob mešanju dodali vodo (75 ml). Zmes smo mešali eno uro pri pH 5, kar je privedlo do nastanka mešanice torsemid-a modifikacije II in modifikacije I. Mešanico torsemid-a modifikacije I in modifikacije II smo izolirali s filtracijo in posušili v visokem vakuumu (pod 13.3 Pa) pri 50 °C.
Kljub temu da so bili tukaj razloženi prednostni opisi izuma, je poznavalcem stanja tehnike očitno, daje mogoče uporabiti različice in prilagoditve opisanih razkritji in to brez oddaljevanja od obsega izuma. Glede na navedeno, je mišljeno, daje izum omenjen izključno z obsegom patentnih zahtevkov in po zakonu.
Claims (31)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojina torsemid oblika 5, označena s tem, da praškovni x-žarkovni difraktogram spojine prikazuje naslednje značilne vrhove za omenjeno spojino 5.9 ±0.2, 8.4 ±0.2,12.0 ±0.2, 12.5 ±0.2, 13.30 ±0.2, 16.0 ±6.2, 17.7 ±0.2, 19.9 ±0.2, 21.5 ±0.2, 22.7 ±0.2, 24.0 ±0.2, 24.7 ±0.2 stopinj 2-theta.
- 2. Amorfni torsemid, označen s tem, daje definiran s široko pasovno x-žarkovno difraktometrijo z vrhovi pri okoli 14 do 26 stopinj 2-theta in z infrardečim spektrom, ki ga sestavljajo naslednji vrhovi pri 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236, 1267, 1489, 1516, 1585, 1644, 1700 ±2 cm1.
- 3. Torsemid Dupont oblika-2 adukt s topilom, označen s tem, daje vsebnost topila do okoli 2.5 % (w/w).
- 4. Torsemid Dupont oblika-2 adukt s topilom po zahtevku 3, označen s tem, daje adukt z etanolom ali izoproanolom.
- 5. Torsemid Dupont oblika-2 izopropanolni ali etanolni adukt po zahtevku 3, označen s tem, da praškovni x-žarkovni difraktogram spojine prikazuje naslednje značilne vrhove za omenjeno spojino 6.0 ±0.2, 9.2 ±0.2, 9.7 ±0.2, 11.3 ±0.2, 12.0 ±0.2, 15.8 ±0.2, 18.4 ±0.2, 19.7 ±0.2, 20.4 ±0.2, 22.6 ±0.2, 23.5 ±0.2, 25.2 ±0.2 in 27.5 ±0.2 stopinj 2-theta.
- 6. Postopek priprave torsemid-a Dupont oblike-2 in aduktov s topilom, označen s tem, da ga sestavljajo naslednji koraki:(a) priprava suspenzije spojine torsemid-a v vodi;(b) dvig pH vrednosti suspenziji torsemid-a pripravljeni v koraku (a) z zadostno količino baze, da se večina torsemid-a raztopi;(c) dodatek organskega topila k dobljeni raztopini torsemid-a v zadostnih količinah, da inducirajo nastanek torsemid-a Dupont oblike-2 ali adukta s topilom;(d) dodatek kisline k raztopini torsemid-a iz koraka (c) v zadostnih količinah, da pride do obarjanja torsemid-a Dupont oblike-2 ali adukta s topilom; in (e) izolacija torsemid-a Dupont oblike-2 ali adukta s topilom.-2020
- 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, daje organsko topilo izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo etanol, propanol in izopropanol, baza je natrijev hidroksid, kislina je ocetna kislina, postopek izolacije spojine vsebuje odstranjevanje topila in sušenje produkta.
- 8. Postopek priprave torsemid-a Dupont oblike-2 etanolnega adukta iz amorfne oblike torsemid-a, označen s tem, da ga sestavljajo naslednji koraki:(a) priprava suspenzije amorfnega torsemid-a v etanolu;(b) dvig temperature suspenziji na do okoli 80 °C; in (c) izolacija torsemid Dupont oblike-2 etanolnega adukta.
- 9. Postopek priprave torsemid-a oblike-V, označen s tem, da ga sestavljajo naslednji koraki:(a) priprava suspenzije torsemid-a v topilu;(b) dvig pH vrednosti suspenziji torsemid-a z zadostno količino baze, da se suspendiran torsemid raztopi;(c) obarjanje torsemid-a oblike-V iz pripravljene raztopine, kije po potrebi pospešeno z dodatkom kisline in/ali zmanjšanjem volumna raztopine v toku inertnega plina in v nadaljevanju po potrebi filtracije raztopine, in (d) izolacija spojine torsemid-a oblike-V.
- 10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, daje topilo voda ali etanol, baza je izbrana iz skupine, ki vključuje amoniak in amonijev hidroksid, in kislina je ocetna kislina.
- 11. Postopek priprave amorfnega torsemid-a, označen s tem, da ga sestavljajo naslednji koraki:(a) priprava suspenzije torsemid-a v vodi;(b) obdelava suspenzije torsemid-a iz koraka (a) z amonijevim hidroksidom ali amoniakom v zadostnih količinah, da se torsemid popolnoma raztopi;(c) ohladitev raztopine torsemid-a iz koraka (b); in (d) izolacija amorfnega torsemid-a z liofilizacijo.
- 12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, daje raztopina torsemid-a, kije pripravljena v koraku (c), ohlajena od okoli -50 “C do okoli -80 °C in baza je amonijev hidroksid.
- 13. Postopek priprave torsemid-a modifikacije I iz torsemid-a Dupont oblike-2, označen s tem, da ga sestavljajo naslednji koraki:(a) priprava suspenzije torsemid-a oblike-2 v vodi pri pH 3; in-2121 (b) izolacija spojine torsemid-a modifikacije I.
- 14. Postopek priprave torsemid-a modifikacije I, označen s tem, da ga sestavljata naslednja koraka:(a) dodatek torsemid-a v mešanico topila, ki vsebuje acetonitril, po potrebi ob segrevanju; in (b) izolacija torsemid-a modifikacije I.
- 15. Metoda po zahtevku 14, označena s tem, daje mešanica torsemid-a in topila segreta do temperature od 20 do 60 °C ali do vretja.
- 16. Metoda po zahtevku 14, označena s tem, daje topilo mešanica, ki vsebuje acetonitril, katere razmerje acetonitrila in vode je okoli 5:1.
- 17. Metoda po zahtevku 14, označena s tem, daje topilo mešanica, ki vsebuje acetonitril, katere razmerje acetonitrila in dimetilsulfoksida je okoli 4:1.
- 18. Metoda po zahtevku 14, označena s tem, daje torsemid v koraku (a) torsemid modifikacija II.
- 19. Metoda po zahtevku 14, označena s tem, daje torsemid v koraku (a) mešanica torsemid-a modifikacije I in torsemid-a modifikacije II in vsebuje od okoli 5 % do okoli 95 % torsemid-a modifikacije I in od okoli 95 % do okoli 5 % torsemid-a modifikacije II.
- 20. Postopek priprave torsemid-a modifikacije I, označen s tem, da vključuje korake:(a) dodatek torsemid-a k metanolu;(b) segrevanje mešanice torsemid-a in metanola do refluksa; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije I.
- 21. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, da vključuje korak ohlajevanja mešanice torsemid-a in metanola do temperature od okoli 0 °C do okoli 5 °C.
- 22. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, daje torsemid koraka (a) torsemid modifikacija II.
- 23. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, daje torsemid koraka (a) mešanica torsemid modifikacije I in torsemid modifikacije II.-2222
- 24. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, da mešanica torsemid-a vsebuje od okoli 5 % do okoli 95 % torsemid-a modifikacije I in od okoli 95 % do okoli 5 % torsemid-a modifikacije II.
- 25. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, daje torsemid koraka (a) torsemid oblika-V, amorfni torsemid ali torsemid Dupont oblika-2 izopropanolni adukt.
- 26. Postopek priprave torsemid-a modifikacije I, označen s tem, da vsebuje sledeče korake:(a) dodatek torsemid-a modifikacije II etanolu ali dimetilformamidu;(b) mešanje mešanice zadosti dolgo, da se prične transformacija torsemid-a modifikacije II v torsemid modifikacijo I; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije I.
- 27. Postopek priprave torsemid-a modifikacije II, označen s tem, da vsebuje sledeče korake:(a) priprava suspenzije amorfnega torsemid-a v vodi;(b) mešanje mešanice ali segrevanje suspenzije zadosti dolgo, da se prične transformacija amorfnega torsemid-a v torsemid modifikacijo II; in (c) izolacija torsemid-a modifikacije II.
- 28. Proces po zahtevku 26, označen s tem, daje pH vode okoli 5, segrevanje do okoli 80 °C, in izolacija je opravljena s filtracijo in sušenjem.
- 29. Postopek priprave mešanice torsemid-a modifikacije I in torsemid-a modifikacije II, označen s tem, da vsebuje naslednje korake:(a) pripravo suspenzije torsemid-a oblike-V v vodi; in (b) izolacija mešanice torsemid-a modifikacije I in torsemid-a modifikacije II.
- 30. Farmacevtska zmes, označena s tem, da vsebuje spojino po zahtevkih od 1 do 5 ali produkt pripravljen v postopkih po zahtevkih od 6 do 29.
- 31. Uporaba spojine po zahtevkih od 1 do 5 ali produkta pripravljenega v postopkih po zahtevkih od 6 do 29 za pripravo zdravila za zdravljenje edema.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14830599P | 1999-08-11 | 1999-08-11 | |
| US18312700P | 2000-02-17 | 2000-02-17 | |
| US21527300P | 2000-06-30 | 2000-06-30 | |
| PCT/US2000/022081 WO2001010441A1 (en) | 1999-08-11 | 2000-08-11 | Torsemide polymorphs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20816A true SI20816A (sl) | 2002-08-31 |
Family
ID=27386674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200020037A SI20816A (sl) | 1999-08-11 | 2000-08-11 | Polimorfi torsemid-a |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6465496B1 (sl) |
| EP (1) | EP1207880A4 (sl) |
| JP (1) | JP2003527319A (sl) |
| KR (1) | KR20020025217A (sl) |
| CN (1) | CN1378448A (sl) |
| AU (1) | AU781461C (sl) |
| BG (1) | BG106400A (sl) |
| CA (1) | CA2379322A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ2002404A3 (sl) |
| DE (1) | DE00957398T1 (sl) |
| ES (1) | ES2204354T1 (sl) |
| HK (1) | HK1046636A1 (sl) |
| HR (1) | HRP20020120A2 (sl) |
| HU (1) | HUP0204318A3 (sl) |
| IL (1) | IL148031A0 (sl) |
| LT (1) | LT5004B (sl) |
| MX (1) | MXPA02001369A (sl) |
| NO (1) | NO20020622L (sl) |
| PL (1) | PL354262A1 (sl) |
| SI (1) | SI20816A (sl) |
| SK (1) | SK1912002A3 (sl) |
| TR (1) | TR200200353T2 (sl) |
| WO (1) | WO2001010441A1 (sl) |
| YU (1) | YU9502A (sl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002067935A1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-09-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification ii |
| DE10013289A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Knoll Ag | Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| HRP20000162B1 (en) | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| US20030022921A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-01-30 | Minutza Leibovici | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II |
| EP1397343A1 (en) | 2001-05-31 | 2004-03-17 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii |
| IN192178B (sl) * | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
| US20030119882A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-06-26 | Markus Maegerlein | Solid pharmaceutical composition containing torasemide |
| ITMI20020639A1 (it) * | 2002-03-27 | 2003-09-29 | Cosma S P A | Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo 1-isopropil-3°(4-m-toluidino-3-pridil)sulfonil!-urea |
| HRP20020603B1 (en) * | 2002-07-19 | 2008-11-30 | Pliva D.D. | New process for the preparation of modification i n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide |
| CA2424644A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-07 | David John Mckenzie | Preparation of torasemide |
| ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| AT500576B1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zur reindarstellung von kristallformen von torsemid |
| KR100845383B1 (ko) * | 2004-12-24 | 2008-07-09 | 일동제약주식회사 | 토르세미드 변형체(ⅰ)의 제조방법 |
| US20070122483A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Sharon Myers | Fluocinolone acetonide drug substance polymorphic interconversion |
| CR20160222U (es) | 2013-11-15 | 2016-08-26 | Akebia Therapeutics Inc | Formas solidas de acido { [ -(3- clorofenil) -3- hidroxipiridin -2-carbonil] amino} acetico, composiciones, y usos de las mismas |
| CN105949115A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-09-21 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种新晶型托拉塞米 |
| CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
| CN117486789A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-02-02 | 江西中医药大学 | 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US34672A (en) | 1862-03-18 | Improved convertible boat, bridge, and tent | ||
| US30633A (en) | 1860-11-13 | Improvement in fire-escapes | ||
| US4055650A (en) | 1974-04-17 | 1977-10-25 | A. Christiaens Societe Anonyme | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines |
| GB1477664A (en) * | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| DE3529529A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| DE3623620A1 (de) | 1986-07-12 | 1988-01-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung |
| HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
| US5914336A (en) * | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
| US6166045A (en) * | 1998-06-02 | 2000-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Torasemide of modification III |
| HRP20000162B1 (en) * | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| CA2403382A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel processes for preparing torsemide intermediate |
| HRP20000328A2 (en) * | 2000-05-19 | 2002-02-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dionik | Novel polymorph v of torasemide |
-
2000
- 2000-08-11 IL IL14803100A patent/IL148031A0/xx unknown
- 2000-08-11 AU AU69026/00A patent/AU781461C/en not_active Ceased
- 2000-08-11 YU YU9502A patent/YU9502A/sh unknown
- 2000-08-11 PL PL00354262A patent/PL354262A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 WO PCT/US2000/022081 patent/WO2001010441A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-11 DE DE0001207880T patent/DE00957398T1/de active Pending
- 2000-08-11 ES ES00957398T patent/ES2204354T1/es active Pending
- 2000-08-11 CN CN00814045A patent/CN1378448A/zh active Pending
- 2000-08-11 TR TR2002/00353T patent/TR200200353T2/xx unknown
- 2000-08-11 MX MXPA02001369A patent/MXPA02001369A/es unknown
- 2000-08-11 CA CA002379322A patent/CA2379322A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-11 US US09/638,106 patent/US6465496B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 KR KR1020027001867A patent/KR20020025217A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 SI SI200020037A patent/SI20816A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 CZ CZ2002404A patent/CZ2002404A3/cs unknown
- 2000-08-11 JP JP2001514958A patent/JP2003527319A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-11 SK SK191-2002A patent/SK1912002A3/sk unknown
- 2000-08-11 HU HU0204318A patent/HUP0204318A3/hu unknown
- 2000-08-11 EP EP00957398A patent/EP1207880A4/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-08 BG BG106400A patent/BG106400A/xx unknown
- 2002-02-08 HR HR20020120A patent/HRP20020120A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-08 NO NO20020622A patent/NO20020622L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-11 LT LT2002017A patent/LT5004B/lt unknown
- 2002-11-08 HK HK02108111.5A patent/HK1046636A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020025217A (ko) | 2002-04-03 |
| AU781461C (en) | 2006-02-23 |
| TR200200353T2 (tr) | 2002-06-21 |
| PL354262A1 (en) | 2003-12-29 |
| JP2003527319A (ja) | 2003-09-16 |
| YU9502A (sh) | 2005-06-10 |
| HUP0204318A3 (en) | 2005-03-29 |
| LT5004B (lt) | 2003-03-25 |
| LT2002017A (en) | 2002-11-25 |
| IL148031A0 (en) | 2002-09-12 |
| HK1046636A1 (zh) | 2003-01-24 |
| HUP0204318A2 (en) | 2003-05-28 |
| BG106400A (en) | 2002-08-30 |
| DE00957398T1 (de) | 2004-04-15 |
| NO20020622L (no) | 2002-03-14 |
| ES2204354T1 (es) | 2004-05-01 |
| WO2001010441A1 (en) | 2001-02-15 |
| MXPA02001369A (es) | 2005-08-26 |
| EP1207880A4 (en) | 2004-09-01 |
| CZ2002404A3 (cs) | 2002-06-12 |
| AU781461B2 (en) | 2005-05-26 |
| US6465496B1 (en) | 2002-10-15 |
| CA2379322A1 (en) | 2001-02-15 |
| AU6902600A (en) | 2001-03-05 |
| EP1207880A1 (en) | 2002-05-29 |
| CN1378448A (zh) | 2002-11-06 |
| HRP20020120A2 (en) | 2003-10-31 |
| NO20020622D0 (no) | 2002-02-08 |
| SK1912002A3 (en) | 2002-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20816A (sl) | Polimorfi torsemid-a | |
| EP1299101A1 (en) | Carvedilol | |
| EP2710015B1 (en) | Polymorph of rifaximin and process for the preparation thereof | |
| EP2000141A1 (en) | Methods for preparing crystalline quetiapine hemifumarate | |
| MX2007007301A (es) | Polimorfos de clorhidrato de memantina. | |
| WO2006012385A2 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
| CZ289730B6 (cs) | Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití | |
| US20040214858A1 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| JP2007514000A (ja) | テガセロッド塩基及びその塩の多形現象形 | |
| US20080027223A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| EP1507531B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
| EP1468997A2 (en) | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate | |
| US10941116B2 (en) | Crystalline forms of mesaconine and preparation methods therefor | |
| US20070260068A1 (en) | Method for the Preparation of Crystal Forms of Torsemide in a Pure State | |
| KR19980064286A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 1형) | |
| KR100336247B1 (ko) | 7-[7-(s)-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-8-클로로-6-플루오로-1-[(1r,2s)-2-플루오로사이클로프로필]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의무수물,및이의3/2수화물의선택적수득방법 | |
| RU2220137C2 (ru) | Термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)-сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана) | |
| US6133269A (en) | Polymorphic form of doxazosin mesylate (form II) | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| CZ284937B6 (cs) | Zlepšená metoda syntézy 6,9-bis[(2-aminoetyl)amino] benzo [g]isochinolin-5,10-dion a jeho dimaleátové soli | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| ZA200200967B (en) | Tomsemide Polymorphs. | |
| EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
| CN112533894A (zh) | 4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式 | |
| CN114539135A (zh) | 一种左旋氨氯地平的新盐型及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080327 |