HRP20020120A2 - Torsemide polymorphs - Google Patents
Torsemide polymorphs Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020120A2 HRP20020120A2 HR20020120A HRP20020120A HRP20020120A2 HR P20020120 A2 HRP20020120 A2 HR P20020120A2 HR 20020120 A HR20020120 A HR 20020120A HR P20020120 A HRP20020120 A HR P20020120A HR P20020120 A2 HRP20020120 A2 HR P20020120A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- torsemide
- modification
- solvent
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 449
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 title claims description 416
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 190
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 12
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 11
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- -1 but not limited to Chemical compound 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Details Of Garments (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Pressure Welding/Diffusion-Bonding (AREA)
Description
Reference srodnih prijava
Ova prijava zahvaća pravo na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/148,305, predano 11. 08. 1999; privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/183,127, predano 17. 02. 2000; i privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/215,273, predano 30. 06. 2000. Sve ove tri prijave uključene su ovdje putem referenci.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na nove polimorfne oblike torsemida i amorfni torsemid. Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremanje polimorfnih oblika torsemida. Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremanje adukta toresemida s otapalom.
Pozadina izuma
1-izopropil-3-[(4-m-toluidino-3-piridil)sulfonil]urea, koja ima kemijsku strukturu
[image]
pod imenom DEMADEK® ima odobrenje U. S. Food and Drug Administration za liječenje hipertenzije i edema povezanih sa sistemskim otkazivanjem srca, bubrežnim bolestima ili bolestima jetre. USAN je odobrio da generičko ime ovog spoja bude torsemid, iako se u struci ovaj spoj naziva i "torasemid". Torsemid je diuretik za koji je pronađeno da je naročito djelotvoran za liječenje edema povezanih s kroničnim otkazivanjem bubrega.
U.S. Patent No. Re. 30,633 opisuje sintezu torsemida. Poznato je da se torsemid može pojaviti u najmanje dva različita kristalna oblika, Acta Cryst. 1978, pp. 26592662 i Acta Cryst., 1978, pp. 1304-1310, gdje je kristal s prostornom grupom P21/c ovdje označen kao Dupont forma l i kristal s prostornom grupom P2/n ovdje označen kao Dupont forma 2. U.S. Patent No. 4,822,807 koji je ponovo izdan kao U. S. Patent No. Re. 34,672 opisuje dva kristalna oblika torsemida, označena kao modifikacija I i modifikacija II. Modifikacija torsemida I ovdje je definirana kao torsemid karakteriziran rendgenogramom praha na slici l, u deklaraciji 37 C. F. R. 1.132 dr. Fritza Topfmeiera predanoj 30.
12. 1987, koja se nalazi u omotu dosjea U. S. Patent 4,822,807 (the "Topfmeier Declaration") (deklaracija Topfmeier). Modifikacija torsemida II ovdje je definirana kao torsemid karakteriziran rendgenogramom praha na slici 2 u Topfmeier deklaraciji. U. S. Patent No. 5,914,336 opisuje kristalinični oblik torsemida označen kao modifikacija III, ovdje označena kao "'336 modifikacija III". PCT publikacija WO 00/20395 opisuje kristalinični oblik torsemida također označen kao modifikacija III, koji je ovdje označen kao "Pliva modifikacija III" ("Pliva modification III").
Dupont je u Acta Crystallographica (1978) B34,2659-2662 objavio polimorf s dimenzijama jedinične ćelije (u angstremima) a = 20.446, b = 11.615, c = 16.877, prostornom grupom P2/n i tamo tabuliranim kristalografskim rendgenskim podacima koji je ovdje označen "Dupont forma 2". Referenca Acta Crystallographica (1978) B34,26592662 ovdje je uključena putem reference.
Sažetak izuma
Sada je otkriveno postojanje novih oblika torsemida. Označeni su kao torsemid forme V i amorfni torsemid. Novi adukti s otapalom Dupont forme 2 su otkriveni, uključivši adukt otapala etanola i adukt otapala izopropanola, koji oba imaju rendgenograme praha koji odgovaraju torsemidu Dupont forma 2.
Također su otkriveni novi postupci za preparaciju modifikacije torsemida I. Novi postupci predmetnog izuma uključuju preparaciju torsemida modifikacije I iz torsemida modifikacije II ili iz smjesa torsemida modifikacije I i modifikacije II. Postupak predmetnog izuma pruža efikasnije i brže postupke za pripremanje čistog torsemida modifikacij e I.
Predmetni izum odnosi se na postupak za pripremu torsemida Dupont forme 2 koji obuhvaća korake: (a) suspendiranje torsemida u vodi; (b) zaluživanje torsemidne suspenzije iz koraka (a) dovoljnom količinom baze da temeljito otopi torsemid; (c) dodavanje organskog otapala u nastalu otopinu torsemida u količini koja je dostatna da inducira nastajanje torsemida Dupont forme 2; (d) dodavanje kiseline u otopinu torsemida iz koraka (c) dok se torsemid Dupont forme 2 ne počne taložiti; i (e) izoliranje torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća torsemid Dupont forme 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje edema koji obuhvaća korak davanja pacijentu, kojem takvo liječenje treba, terapeutski efikasne količine torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za pripremu adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2 koji obuhvaća korake: (a) suspendiranje torsemida u vodi; (b) zaluživanje torsemidne suspenzije iz koraka (a) dovoljnom količinom baze da temeljito otopi torsemid; (c) dodavanje organskog otapala u nastalu otopinu torsemida u količini koja je dostatna da inducira nastajanje adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2; (d) dodavanje kiseline u otopinu torsemida iz koraka (c) dok se adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 ne počne taložiti; i (e) izoliranje adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na adukte s otapalom torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na etanolski adukt torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 gdje je sadržaj otapala do oko 2.5 tež. %.
Predmetni izum također se odnosi na izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2 karakteriziran rendgenogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 6.0 ± 0.2, 9.2 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 22.6 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.5 ± 0.2 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća etanolski adukt torsemida Dupont forme 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje edema koji obuhvaća korak davanja pacijentu, kojemu takvo liječenje treba, terapeutski efikasne količine izopropanolskog adukta torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje edema koji obuhvaća korak davanja pacijentu, kojemu takvo liječenje treba, terapeutski efikasne količine etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje edema koji obuhvaća korak davanja pacijentu, kojemu takvo liječenje treba, terapeutski efikasne količine adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2 iz amorfnog torsemida koji obuhvaća korake: (a) suspendiranje amorfnog torsemida u vodi; (b) zagrijavanje suspenzije do 80°C; i (c) izoliranje adukta etanola torsemida Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije I iz torsemida Dupont forme 2 koji obuhvaća korake: suspendiranje torsemida Dupont forme 2 u vodi kod pH 5; i izoliranje torsemida modifikacije I.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za pripremu torsemida forme V koji obuhvaća korake: (a) suspendiranje torsemida u vodi; (b) zaluživanje torsemidne suspenzije dovoljnom količinom baza da temeljito otopi torsemid; (c) taloženje torsemida forme V iz nastale otopine; i (d) izoliranje torsemida forme V.
Predmetni izum također se odnosi na novi oblik torsemida: torsemid forme V.
Predmetni izum također se odnosi na torsemid karakteriziran rendgenogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko: 5.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.30 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća torsemid forme V i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje edema koji obuhvaća korak davanja pacijentu, kojemu takvo liječenje treba, terapeutski efikasne količine torsemida forme V.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za pripremu amorfnog torsemida koji obuhvaća korake: (a) suspendiranje torsemida u vodi; (b) obrađivanje torsemidne suspenzije iz koraka (a) amonijevim hidroksidom ili plinovitim amonijakom da potpuno otopi torsemid; (c) hlađenje torsemidne otopine iz koraka (b); i izoliranje amorfnog torsemida liofilizacijom.
Predmetni izum također se odnosi na amorfni torsemid karakteriziran širokim rendgenskim difrakcijskim maksimumima na oko 14 do 26 stupnjeva dva theta i IR spektrom koji obuhvaća vrpce na 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236,1267, 1489, 1516, 1585, 1644, 1700 cm-1.
Predmetni izum također se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvaća amorfni torsemid i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni izum također se odnosi na postupak za liječenje edema koji obuhvaća korak davanja pacijentu, kojemu takvo liječenje treba, terapeutski efikasne količine amorfnog torsemida.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije I iz torsemida koji obuhvaća korake: (a) dodavanje torsemida u smjesu otapala koja obuhvaća acetonitril; i (b) izoliranje torsemida modifikacije I.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije I koji obuhvaća korake: (a) dodavanje torsemida u metanol; (b) zagrijavanje uz refluks smjese torsemida i metanola; i (c) izoliranje torsemida modifikacije I.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije I iz amorfnog torsemida koji obuhvaća korake: (a) suspendiranje amorfnog torsemida u vodi; (b) zagrijavanje suspenzije; i (c) izoliranje torsemida modifikacije II.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu smjese torsemida modifikacije I i torsemida modifikacije II iz torsemida forme V koji obuhvaća korake: suspendiranje torsemida forme V u vodi; i izoliranje smjese torsemida modifikacije I i torsemida modifikacije II.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije II iz amorfnog torsemida koji obuhvaća korake: (a) dodavanje amorfnog torsemida u vodu; (b) miješanje vodene smjese torsemida dovoljno dugo da inducira transformaciju amorfnog torsemida u torsemid modifikacije II; i (c) izoliranje torsemida modifikacije II.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije I iz torsemida modifikacije II koji obuhvaća korake: (a) dodavanje torsemida modifikacije II u etanol; (b) miješanje smjese etanola i torsemida dovoljno dugo da inducira transformaciju torsemida modifikacije II u torsemid modifikacije I; i (c) izoliranje torsemida modifikacije I.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za pripremu torsemida modifikacije I iz torsemida modifikacije II koji obuhvaća korake: (a) dodavanje torsemida modifikacije II u dimetil formamid; (b) miješanje smjese torsemida modifikacije II i dimetil formamida dovoljno dugo da inducira transformaciju torsemida modifikacije II u torsemid modifikacije I; i (c) izoliranje torsemida modifikacije I.
Kratak opis crteža
Slika 1 je karakterističan spektar rendgenske difrakcije na prahu izopropanolskog adukta torsemida Dupont forme 2.
Slika 2 je karakterističan infracrveni (IR) apsorpcijski spektar adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2.
Slika 3 je karakterističan termogram diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2.
Slika 4 je karakteristična TGA izopropanolskog adukta torsemida Dupont forme 2.
Slika 5 je karakterističan spektar rendgenske difrakcije na prahu torsemida Dupont forme V.
Slika 6 je karakterističan infracrveni (IR) apsorpcijski spektar torsemida Dupont forme V.
Slika 7 je karakterističan spektar rendgenske difrakcije na prahu amorfnog torsemida .
Slika 8 je karakterističan infracrveni (IR) apsorpcijski spektar amorfnog torsemida.
Slika 9 je karakterističan termogram diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) amorfnog torsemida.
Detaljan opis izuma
Torsemid Dupont forme 2 i adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2
Predmetni izum odnosi se na nove postupke za preparaciju torsemida Dupont forme 2. Torsemid označen Dupont forma 2 preparira se kako slijedi. Torsemid se suspendira u vodi i pH se povisi dodavanjem baze da se omogući otapanje torsemida. pH od oko 9.5 do oko 10.5 je prikladna završna vrijednost. Prikladne baze uključuju dušične baze kao amonijev hidroksid te baze alkalnih i zemnoalkalnih metala kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, magnezijev hidroksid i slično. Preefrirana baza je natrijev hidroksid.
Onda se u otopinu torsemida doda organsko otapalo uz miješanje. Prikladna otapala uključuju alkohole topljive u vodi ili djelomično topljive u vodi kao što je propanol, izopropanol i etanol. Preferirano, otapalo je izopropanol ili etanol. pH torsemidne otopine se onda smanji dodavanjem prikladne kiseline dok se otopina ne počne zamućivati i torsemid Dupont forme 2 počne taložiti. Torsemid se počne taložiti oko pH 6. Prikladne kiseline uključuju octenu kiselinu, kloridnu kiselinu, sumpornu kiselinu, mineralne kiseline i slično. Octena kiselina je preferirana. S obzirom da je poznato da se torsemid raspada na pH 2.0, pH otopine se preferirano održava na oko 6 ± 0.1 uz minimalni pH 3 ± 0.5 i maksimalni pH 7.5 ± 0.5. Torsemid Dupont forme 2 se onda izolira filtriranjem i sušenjem da se ukloni otapalo.
Otkriveno je da torsemid Dupont forme 2 može postojati i kao adukt s otapalom. Predmetni izum se odnosi na adukte s otapalom torsemida Dupont forme 2 i postupke za preparaciju adukta s otapalom torsemida Dupont forme 2. Torsemid označen kao adukt s otapalom Dupont forme 2 preparira se kako slijedi. Torsemid se suspendira u vodi i pH se povisi dodavanjem baze da se postigne otapanje torsemida. pH oko 9.5 do oko 10.5 je pogodna završna vrijednost. Prikladne baze uključuju dušične baze kao amonijev hidroksid te baze alkalnih i zemnoalkalnih metala kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, magnezijev hidroksid i slično. Preferirana baza je natrijev hidroksid.
Onda se doda organsko otapalo uz miješanje u otopinu torsemida. Prikladna otapala uključuju alkohole topljive u vodi ili djelomično topljive u vodi kao što je propanol, izopropanol i etanol. Preferirano, otapalo je isopropanol ili etanol. pH torsemidne otopine se onda smanji dodavanjem prikladne kiseline dok se otopina ne počne zamućivati i torsemid Dupont forme 2 počne taložiti. Torsemid se počne taložiti oko pH 6. Prikladne kiseline uključuju octenu kiselinu, kloridnu kiselinu, sumpornu kiselinu, mineralne kiseline i slično. Octena kiselina je preferirana. S obzirom da je poznato da se torsemid raspada na pH 2.0, pH otopine se preferirano održava na oko 6 ± 0.1 uz minimalni pH 3 ± 0.5 i maksimalni pH 7.5 ± 0.5. Adukt s otapalom Dupont forme 2 se onda izolira filtriranjem i sušenjem. U izvedbi predmetnog izuma uz korištenje etanola kao organskog otapala, izolira se etanolski adukt Dupont forme 2. U izvedbi predmetnog izuma uz korištenje izopropanola kao organskog otapala, izolira se izopropanolski adukt Dupont forme 2.
Predmetni izum također se odnosi na postupke za preparaciju etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2 iz amorfnog torsemida. Postupcima predmetnog izuma, amorfni torsemid se suspendira u etanolu i suspenzija se zagrijava na oko 50°C do oko 80°C dovoljno dugo da inducira transormaciju amorfnog torsemida u torsemid Dupont forme 2. Preferirano, otopina se zagrije na oko 80°C. Završetak konverzije se prati pomoću IR. Preferirano, reakcijska smjesa se zagrijava oko 2 do oko 7 sati. Više preferirano, reakcijska smjesa se zagrijava oko 7 sati.
Izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2 karakteriziran je maksimumima rendgenograma praha na 6.0 ± 0.2, 9.2 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 22.6 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.5 ± 0.2, 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta, kako je pokazano na slici 1. Torsemid Dupont forme 2, adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 i etanolski adukt torsemida Dupont forme 2 svi imaju difrakcijske maksimume ekvivalentne izopropanolskom aduktu torsemida Dupont forme 2.
Izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2 također je karakteriziran IR vrpcama na 738, 762, 791, 821, 838, 900, 1078, 1108, 1150, 1260, 1276, 1321, 1606, 1639 cm-1 ± 2, kako je pokazano na slici 2.
Termogram diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) za adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 karakteriziran je malom endotermom (oko 10-20 J/g) na oko 120 - 130°C i endotermom taljenja s temperaturom maksimuma na oko 165°C nakon čega slijedi raspad kako je prikazano na slici 3. Nađeno je da adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 može uključivati do oko 2.5% otapala. Etanolski adukt torsemida Dupont forme 2 može uključivati do 1% etanola. Izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2 može uključivati do 2.5% izopropanola. TGA (termogravimetrijs ka analiza) pokazuje da se gubitak otapala izopropanolsko adukta torsemida Dupont forme 2 odvija na oko 120°C kako je prikazano na slici 4.
Torsemid upotrijebljen u predmetnom izumu da se priredi torsemid Dupont forme 2 može se prirediti postupcima poznatim u struci, uključivši postupke opisane u U. S. Patent No. Re. 30,633, čiji je sadržaj uključen putem reference.
Torsemid forme V
Predmetni izum također se odnosi na novi oblik kri staliničnog torsemida označen kao forma V i postupke za dobivanje torsemida forme V. U postupku za preparaciju torsemida forme V torsemid se otopi u otapalu. Prikladna otapala uključuju vodu i etanol. pH otopine se povisi dodavanjem baze. Prikladne baze uključuju plinoviti amonijak ili amonijakalnu otopinu kao što je amonijev hidroksid. pH se povisuje dok se torsemid ne otopi. Preferirano se pH povisi do oko 10 ± 0.5. Otopina se onda filtrira i pH filtrata se snizi dodavanjem kiseline. Prikladne kiseline uključuju octenu kiselinu. pH se snižava dok ne počne taloženje torsemida forme V. Preferirano se pH smanji do oko 9 ± 0.5. Otopina torsemida miješa se oko 30 minuta. Otopina se onda filtrira i nakon sušenja se izolira torsemid forme V.
Nađeno je da nakon prvog filtriranja otopine torsemida, nakon dodavanja kiseline, filtrat se može reducirati pod nježnom strujom inertnog plina što pospješuje taloženje torsemida forme V. Inertni plinovi kao dušik, argon i slično mogu se upotrijebiti. Preferirano, otopina se reducira oko 10 minuta. Otopina se filtrira i osuši tako da se dobije torsemid forme V.
Torsemid forme V karakteriziran maksimumima rendgenograma praha na 5.9 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta, kako je prikazano na slici 5.
Torsemid forme V karakteriziran je maksimumima infracrvenog spektra (IR) na oko 834, 846, 862, 1111, 1230, 1246, 1328, 1352, 1420, 1523, 1583, 1614 cm-1 ± 2, kako je prikazano na slici 6.
Amorfni torsemid
Također je otkriven amorfni torsemid i postupci za preparaciju amorfnog torsemida.
Amorfni torsemid preparira se suspendiranjem torsemida u vodi i povisivanjem pH plinovitim amonijakom ili amonijevim hidroksidom da se omogući otapanje torsemida. Preferiran je amonijev hidroksid. Otopina se onda ohladi na temperaturu koja omogućava liofiliziranje. Temperature između oko -50°C do oko -80°C su prikladne. Amorfni torsemid se onda izolira liofiliziranjem ili zamrzavanjem ("freeze-drying") otopine. Preferirano, lioflizacija se provodi na manje od oko 0.1 Torr 80 sati. Torsemid je potpuno otpljen postupcima predmetnog izuma i prema tome, bilo koji polimorfni oblik torsemida koji se otapa u vodi povišavanjem pH pomoću amonijevog hidroksida, prikladan je za predmetni postupak preparacije amorfnog torsemida. Izolirani amorfni torsemid ima prednost da je bolje topljiv nego kristalinični oblici torsemida uključivši, ali nisu njima ograničeni, kri stalinične oblike torsemida objavljene u U.S. Patent No. 5,914,336; U.S. Patent No. Re. 34,672 i PCT Publication WO 00/20395.
Spektar rendgenograma praha amorfnog torsemida prikazan je na slici 7. Karakteristično nema difrakcijske maksimume i karakteriziran širokim difrakcijskim maksimumima na oko 14 do 26 stupnjeva dva theta.
IR spektar amorfnog torsemida karakteriziran je tipičnim vrpcama na 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236, 1267, 1489, 1516, 1585, 1644, 1694 cm-1 ± 2, kako je prikazano na slici 8.
DSC termogram amorfnog torsemida sadrži široke endoterme i ezoterme tipične za amorfne tvari, kako je prikazano na slici 9.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma amorfni torsemid je koristan intermedijer za preparaciju etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2. Postupcima predmetnog izuma amorfni torsemid doda s u etanol i smjesa se zagrije kroz vrijeme dovoljno da inducira transformaciju amorfnog torsemida u torsemid Dupont forme 2. Smjesa se zagrije do oko 50°C do oko 80°C da inducira apsorpciju etanola u amorfni torsemid i da inducira proces isparavanja etanola tako da se dobije torsemid Dupont forme 2. Preferirano, smjesa se zagrijava na oko 80°C oko 7sati.
Amorfni torsemid je koristan intermedijer za preparaciju torsemida modifikacije I i modifikacije II što će biti dolje razmotreno.
Torsemid modifikacije I
Predmetni izum također se odnosi na postupak preparacije torsemida modifikacije I iz smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II ili iz torsemida modifikacije II. Kao što je gore opisano, torsemid modifikacije I ovdje je definiran kao torsemid karakteriziran rendgenogramom praha na slici 1 u Topfmeier deklaraciji. Torsemid modifikacije II ovdje je definiran kao torsemid karakteriziran rendgenogramom praha na slici 2 u Topfmeier deklaraciji.
Postupcima predmetnog izuma torsemid modifikacije preparira se iz torsemida dodavanjem torsemida u smjesu otapala koja sadrži acetonitril. Preferirano torsemid modifikacije I preparira se iz torsemida modifikacije II ili iz smjesa torsemida modifikacije I i modifikacije II. Smjesa torsemida i otapala se onda zagrijava uz refluks uz miješanje kroz prikladno vrijeme za induciranje transformacije torsemida modifikacije II ili iz smjese torsemida modifikacije I i II u torsemid modifikacije I. U izvedbi predmetnog izuma smjesa se zagrije oko 60°C do oko 70°C. U drugoj izvedbi predmetnog izuma smjesa se zagrije do oko 65 ± 0.5°C. Završetak reakcije prati se IR spektrometrijom. Preferirano, reakcijska smjesa se miješa oko 15 do 30 minuta. Torsemid modifikacije I izolira se filtriranjem vruće smjese nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu. Preferirano, sušenje se provodi na manje od oko 1 mm Hg pri temperaturi oko 40 do 60°C kroz dovoljno dugo vrijeme. Sušenje je završeno kada se postigne konstantna težina. Preferirano, kristali se suše oko 4-6 sati.
Alternativnim postupkom predmetnog izuma torsemid modifikacije I preparira se iz torsemida dodavanjem torsemida u smjesu otapala koja sadrži acetonitril po kojem se smjesa torsemida i otapala onda miješa na oko 20°C do oko 30°C kroz pogodno vremensko trajanje da inducira transformaciju torsemida u torsemid modifikacije I.
Preferirano torsemid modifikacije I preparira se iz torsemida modifikacije II ili smjese torsemida modifikacije I i II. Preferirano, reakcijska smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi dok reakcija ne završi. Završetak reakcije prati se pomoću IR spektrometrije. Kada se upotrijebi smjesa otapala acetonitrila i dimetil sulfoksida, reakcijska smjesa se preferirano miješa oko 30 do oko 45 minuta. Kada se upotrijebi smjesa otapala acetonitrila i vode, reakcijska smjesa se preferirano miješa dulje od 45 minuta. Torsemid modifikacije I izolira se nakon filtriranja i sušenja. Filtriranje se može provoditi u rasponu temperatura uključivši od oko 0°C do oko sobne temperature.
U izvedbi predmetnog i žurna smjesa otapala koja sadrži acetonitril je: acetonitril i voda uz odnos volumena između oko 1:15 i 15 : 1. Preferirano omjer acetonitrila prema vodi je oko 5 : 1. U drugoj izvedbi predmetnog izuma smjesa otapala koja sadrži acetonitril je: acetonitril i dimetil sulfoksid (DMSO) gdje je omjer volumena između oko 1 : 15 i 15 : 1. Preferirano, omjer acetonitrila prema DMSO je oko 4 : 1.
Torsemid pogodan za preparaciju torsemida modifikacije I postupcima predmetnog izuma uključuje torsemid modifikacije II. U alternativnoj izvedbi predmetnog izuma, torsemid pogodan za preparaciju torsemida modifikacije I uključuje smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II. U izvedbi predmetnog izuma prikladne smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II uključuju smjese koje obuhvaćaju između oko 5% i 95% modifikacije I i između oko 95% i 5% modifikacije II. Dodatno, smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II prikladne za predmetni izum također uključuju smjese koje obuhvaćaju između oko 10% i 90% modifikacije I i između oko 90% i 10% modifikacije II. Dodatno, smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II prikladne za predmetni izum također uključuju smjese koje obuhvaćaju između oko 20% i 80% modifikacije I i između oko 80% i 20% modifikacije II. Dodatno, smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II prikladne za predmetni izum također uključuju smjese koje obuhvaćaju između oko 30% i 70% modifikacije I i između oko 70% i 30% modifikacije II. Dodatno, smjese torsemida modifikacije I i II prikladne za predmetni izum također uključuju smjese koje obuhvaćaju između oko 40% i 60% modifikacije I i između oko 60% i 40% modifikacije II. Dodatno, smjese torsemida modifikacije I i II prikladne za predmetni izum također uključuju smjese koje obuhvaćaju oko 50% modifikacije I i oko 50% modifikacije II.
Alternativnim postupkom predmetnog izuma može se torsemid modifikacije I proizvesti iz torsemida dodavanjem u metanol. Smjesa torsemida i metanola se onda miješa uz refluks dok se torsemid potpuno ne otopi. Otopina se onda ohladi na oko 0 do oko 5°C i miješa još dodatnih jedan ili dva sata. Torsemid modifikacije I izolira se filtriranjem nakon čega slijedi sušenje. Postupcima predmetnog izuma, torsemid se potpuno otopi u metanolu i prema tome je bilo koji polimorni oblik torsemida koji se potpuno otapa u metanolu pri tempreaturi refluksa prikladan za predmetni postupak dobivanja torsemida modifikacije I. Tako torsemid prikladan za preparaciju torsemida modifikacije I, kada se samo metanol upotrebljava kao otapalo, uključuje torsemid modifikacije I, torsemid modifikacije II, torsemid forme V, amorfni torsemid, torsemid Dupont forme 2, adukti s otapalom torsemida Dupont forme 2 te adukti s otapalom torsemida i njihove smjese. Preferirano se torsemid modifikacije I preparira iz torsemida modifikacije II ili smjesa tcrsemida modifikacije I i II.
Alternativnim postupkom predmetnog izuma, torsemid modifikacije I može se prirediti iz torsemida Dupont forme 2. Postupkom predmetnog izuma torsemid Dupont forme 2 miješa se u vodi pri pH 5 kroz dovoljno dugo vrijeme da se inducira transformacija Dupont forme 2 u torsemid modifikacije I. Preferirano smjesa se miješa 3 sata. Torsemid modifikacije I se izolira filtriranjem nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu pri temperaturi od oko 40°C do 60°C kroz dovoljno dugo vrijeme da se dovrši sušenje. Sušenje je potpuno kada se postigne konstantna težina".
U drugoj izvedbi predmetnog izuma torsemid modifikacije I može se prirediti iz torsemida modifikacije I razmuljavanjem u etanolu. Postupkom predmetnog izuma torsemid modifikacije II miješa se na sobnoj temperaturi u etanolu kroz vrijeme dovoljno da se inducira transformacija torsemida modifikacije II u torsemid modifikacije I. Preferirano smjesa se miješa 2 sata. Torsemid modifikacije I izolira se nakon filtriranja smjese nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu pri temperaturi od oko 40°C do 60°C kroz dovoljno dugo vrijeme da se dovrši sušenje. Sušenje je potpuno kada se postigne konstantna težina.
Opaženo je da je torsemid modifikacije I stabilan u etanolskom mulju najmanje 65 sati.
U drugoj izvedbi predmetnog izuma torsemid modifikacije I može se prirediti iz torsemida modifikacije I razmuljavanjem u dimetil formamidu (DMF). Postupkom predmetnog izuma torsemid modifikacije II miješa se na sobnoj temperaturi u DMF kroz vrijeme dovoljno da se inducira transformacija torsemida modifikacije II u torsemid modifikacije I. Torsemid modifikacije I izolira se nakon filtriranja smjese nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu pri temperaturi od oko 40°C do 60°C kroz dovoljno dugo vrijeme da se dovrši sušenje. Sušenje je potpuno kada se postigne konstantna težina. Opaženo je da je torsemid modifikacije I stabilan u etanolskom mulju najmanje 65 sati.
Smjese torsemida modifikacije I i II
U drugoj izvedbi predmetnog izuma torsemid forme V je korisran intermedijer za proizvodnju smjese torsemida modifikacije I i II. Postupkom predmetnog izuma torsemid forme V doda se u vodu pri pH 5. Smjesa se miješa oko jedan sat te se torsemid modifikacije I i II izoliraju filtriranjem nakon čega slijedi sušenje.
Torsemid modifikacije II
Predmetni izum također se odnosi na postupke za preparaciju torsemida modifikacije II iz amorfnog torsemida razmuljavanjem u vodi. Postupcima predmetnog izuma amorfni torsemid miješa se na sobnoj temperaturi u vodi kroz vrijeme dovoljno da se inducira transformacija amorfnog torsemida u torsemid modifikacije II. Završetak reakcije prati se IR spektrometrijom. Preferirano smjesa se miješa 3 sata. Kad transformacija završi, torsemid modifikacije II izolira se nakon filtriranja smjese nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu pri temperaturi od oko 40°C do 60°C kroz dovoljno dugo vrijeme da se dovrši sušenje. Sušenje je potpuno kada se postigne konstantna težina.
Alternativnim postupkom predmetnog izuma torsemid modifikacije I preparira se iz amorfnog torsemida miješanjem amorfnog torsemida u vodi na oko 80°C kroz vrijeme dovoljno da se inducira transformacija amorfnog torsemida u torsemid modifikacije II. Završetak reakcije prati se IR spektrometrijom. Kad transformacija završi, torsemid modifikacije II izolira se nakon filtriranja smjese nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu pri temperaturi od oko 40°C do 60°C kroz dovoljno dugo vrijeme da se dovrši sušenje. Sušenje je potpuno kada se postigne konstantna težina.
Torsemid korišten u predmetnom izumu za priređivanje torsemida forme V i amorfnog torsemida može se prirediti postupcima poznatim u struci, uključivši one opisane u U. S. Patent No. Re . 30,633, čiji je sadržaj uključen putem reference. Torsemid modifikacije II dobiven je prema predmetnom Primjeru 12 ili postupku u U. S. Patent No. Re. 34, 672.
U skladu s predmetnim izumom, ovi novi oblici torsemida mogu se prirediti kao farmaceutske kompozicije koje su naročito korisne za liječenje povišenog tlaka i edema povezanih s kongestivnim zatajenjem srca, bolestima bubrega ili bolestima jetre. Takve kompozicije obuhvaćaju neki od novih oblika torsemida s farmaceutski prihvatljivim nosačima i/ili ekscipijentima poznati stručnjacima u tom području.
Preferirano, ove kompozicije se pripremaju kao lijekovi koji se daju oralno ili intravenozno. Prikladni oblici za oralno davanje uključuju tablete, prešane ili presvučene pilule, dražeje, sašete, tvrde ili želatinske kapsule, tablete za pod jezik, sirupe i suspenzije. Dok će stručnjaku u tom području biti razumljivo da doziranje ovisi o indikacijama, starosti pacijenta itd., općenito se polimorfni oblici i amorfni oblici torsemida predmetnog izuma daju u dnevnoj dozi od oko 2 do oko 200 mg na dan, i preferirano oko 5 do oko 100 mg na dan.
Rendgenogrami digrakcije praha dobiveni su postupcima poznatim u struci pomoću Philips X-ray difraktometra za prah, Goniometer model 1050/70 pri brzini snimanja 2 na minutu.
Termogrami diferencijalne skanirajuće kalorimetrije dobiveni su postupcima poznatim u struci pomoću DSC Mettler 821 Stare. Težina uzoraka bila je oko 4 mg. Raspon temperature snimanja bio je 30°C - 250°C pri brzini 10°C/min. Uzorci su pročišćeni plinovitim dušikom uz brzinu protoka 40 mL/min. Korištene su standardne aluminijske posudice od 40 \il s poklopcima koji imaju tri male rupice.
Infracrveni spektri dobiveni su postupcima poznatim u struci pomoću Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 spektrometra. Uzorci su analizirani smjesama s Nujolonu Spektri su dobiveni s rezolucijom od 4 cm-1 i 16 snimanja za svaki.
Podaci termogravimetrijske analize (TGA) dobiveni su postupcima poznatim u struci pomoću TG30 Mettler Thermogravimetric Analyzer. Težina uzoraka bila je oko 9 mg. Raspon temperature snimanja bio je 25°C - 200°C uz brzinu 10'°C/min.
PRIMJERI
Predmetni izum će sada biti dalje objašnjen u sljedećim primjerima. Međutim, predmetni izum ne treba se smatrati da je njima ograničen.
Primjer 1
Preparacija izopropanolskog adukta torsemida Dupont forme 2
U suspenziju torsemida (2 g) u vodi (32 mL) dodavana je 2 N NaOH dok se ne postigne pH 10 ± 0.1 uz miješanje te je otopina filtrirana. Dodan je izopropilni alkohol (20 mL) uz miješanje i otopina je onda zakiseljena do pH 6 ± 0.1 s 50 % (v/v) octenom kiselinom. Bijela krutina je otfiltrirana, isprana vodom (2 x 10 mL) i sušena u visokom vakuumu na 50°C 15 sati da se dobije izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2.
Primjer 2
Preparacija etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2
U suspenziju torsemida (2 g) u vodi (32 mL) dodavana je 2 N NaOH dok se ne postigne pH 10 ± 0.1 uz miješanje te je otopina filtrirana. Dodan je etanol (20 mL) uz miješanje i otopina je onda zakiseljena do pH 6 ± 0.1 s 50 % (v/v) octenom kiselinom. Bijela krutina je otfiltrirana, isprana vodom (2 x 10 mL) i sušena u visokom vakuumu na 50°C 15 sati da se dobije etanolski adukt torsemida Dupont forme 2.
Primjer 3
Preparacija etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2 iz amorfnog torsemida
Amorfni torsemid (50 mg) stavljen je u posudicu za sušenje ili porculansku lađicu i dodan je etanol (15 mg). Lađica je onda stavljena u sušionik na temperaturu od 80°C. Nakon grijanja 7 sati amorfni torsemid bio je preveden u etanolski adukt torsemida Dupont forme 2 a sav suvišni etanol je ispario.
Primjer 4
Preparacija torsemida modifikacije I iz torsemida Dupont forme 2
Torsemid Dupont forme 2 (150 mg) miješan je u prisutnosti vode (75 mL) pri pH 5 3 sata tako da se dobije torsemid modifikacije I. Torsemid modifikacije I izolira se filtriranjem nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu ispod 0.1 Torr na 50°C.
Primjer 5
Preparacija amorfnog torsemida
U suspenziju torsemida (1 g) u vodi (16 mL) dodavana je otopina amonijevog hidroksida (24% v/v) uz miješanje dok se ne postigne pH 10 ± 0.1 i dovrši otapanje. Otopina se ohladi na -80°C i liofilizira 80 sati sušenje u visokom vakuumu ispod 0.1 Torr.
Primjer 6
Preparacija torsemida forme V
Plinoviti amonijak propuštan je kroz otopinu torsemida (2 g) u vodi (32 mL) dok se ne postigne pH 10 ± 0.2. Otopina je filtrirana i pH filtrata snižen na 9.2 ± 0.2 dodavanjem octene kiseline dok ne počne taloženje. Otopina je onda miješana još dodatnih 30 minuta. Krutina je filtrirana, isprana vodom (2 x 10 mL) i osušena u visokom vakuumu na 50°C da se dobije torsemid forme V.
Primjer 7
Preparacija torsemida forme V
Plinoviti amonijak propuštan je kroz otopinu torsemida (2 g) u EtOH (20 mL) dok se ne postigne pH 10 ± 0.2. Otopina je filtrirana i filtrat reduciran u laganoj struji dušika oko 10 minuta što je pospješilo taloženje spoja. Nastala bijela krutina je filtrirana, isprana hladnim etanolom (2x5 mL) i osušena u visokom vakuumu na 50°C da se-dobije torsemid forme V.
Primjer 8
Preparacija torsemida forme V
Amonijev hidroksid (NH4OH) dodavan je uz miješanje u suspenziju torsemida (2 g) u vodi (32 mL) dok se ne postigne pH 10 ± 0.1. Otopina je filtrirana i pH filtrata snižen na 9.2 ± 0.2 dodavanjem octene kiseline dok ne počne taloženje. Otopina je onda miješana još dodatnih 30 minuta. Krutina je filtrirana, isprana vodom (2 x 10 mL) i osušena u visokom vakuumu na 50°C da se dobije torsemid forme V.
Primjer 9
Preparacija torsemida modifikacije I
Tikvica od 100 mL s tri grla opremljena je termometrom i mehaničkom miješalicom te napunjena smjesom acetonitril : voda (5 : l, 26 mL) te torsemidom (modifikacije II koja sadrži manje od 20% modifikacije I, 5 g) i miješana na 60°C 30 minuta. Smjesa je onda vruće filtrirana i isprana istom smjesom otapala (2 x 6.5 mL). Vlažna krutina sušena je u visokom vakuumu (3 mm Hg) na 50°C 6 sati tako da se dobije 4.7 g torsemida modifikacije I u kojem se nije moglo ustanoviti prisutnost torsemida modifikacije II metodama IR ili rendgenske difrakcije na prahu.
Primjer 10
Preparacija torsemida modifikacije I
Tikvica od 250 mL s tri grla opremljena mehaničkom miješalicom napunjena je smjesom acetonitril : DMSO (4 : 1, 100 mL) i torsemidom (modifikacije II koja sadrži manje od 20% modifikacije I, 2 g) te miješana na 2 7 ± 2°C 30 minuta. Smjesa je ohlađena na 2 - 3°C i miješana još dodatna 2 sata. Smjesa je onda filtrirana i sušena je u visokom vakuumu (3 mm Hg) na 50°C 6 sati tako da se dobije 1.9 g torsemida modifikacije I u kojem se nije moglo ustanoviti prisutnost torsemida modifikacije II metodama IR ili rendgenske difrakcije na prahu.
Primjer 11
Preparacija torsemida modifikacije I
Tikvica od 250 mL s tri grla opremljena mehaničkom miješalicom i hladilom napunjena je metanolom (200 mL) te torsemidom (modifikacije II koja sadrži manje od 20% modifikacije I, 2 g) i miješana uz refluks da se potpuno otopi. Smjesa je ohlađena na 2 - 3°C i miješana još dodatna 2 sata. Smjesa je onda filtrirana i sušena je u visokom vakuumu (3 mm Hg) na 50°C 6 sati tako da se dobije 1.9 g torsemida modifikacije I u kojem se nije moglo ustanoviti prisutnost torsemida modifikacije II metodama IR ili rendgenske difrakcije na prahu.
Primjer 12
Preparacija torsemida modifikacije II
Tikvica od 5 L s tri grla opremljena mehaničkom miješalicom i pHmetarskom elektrodom napunjena je vodom (3000 L) i torsemidom modifikacije I (177 g) . pH otopine podešen je na 10.2 ± 0.2 pomoću 20% NaOH (otprilike 53 mL). Otopina je onda filtrirana i pH otopine podešen s otprilike 66 mL otopine 1 : 1 octena kiselina : voda na pH 6.25 ± 0.2. Bijeli talog je filtriran i ispran vodom (2 x 50 mL) te sušen u sušioniku s visokim vakuumom na 50°C 6 sati. Torsemid modifikacije II izoliran je s iskorištenjem 93.2%, 165 g.
Primjer 13
Preparacija torsemida modifikacije II iz amorfnog torsemida
Amorfni torasemid (50 mg) ostavljen je u prisutnosti vode (15 mg) na 80°C 7 sati da se dobije torsemid modifikacije II. Torsemid modifikacije II izolira se filtriranjem nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu ispod 0.1 Torr na 50°C.
Primjer 14
Preparacija smjese torsemida modifikacije I i modifikacije II iz torsemida forme V
Torsemid forme V (150 mg) miješan je u prisutnosti vode (75 mL) na pH 5 kroz 1 sat da se dobije smjesa torsemida modifikacije I i modifikacije II. Smjesa torsemida modifikacije I i modifikacije II izolira se filtriranjem nakon čega slijedi sušenje u visokom vakuumu ispod 0.1 Torr na 50°C.
Iako su ovdje opisane neke preferirane izvedbe predmetnog izuma, bit će očito stručnjacima u tom području kojima je izum namijenjen da se mogu učiniti varijacije i modifikacije opisanih izvedbi a da se pri tom ne udalji od duha i dosega izuma. U skladu s tim namjera je da se izum ograniči samo u opsegu potrebnom za priložene patentne zahtjeve i primijenjena zakonska pravila.
Claims (31)
1. Torsemid forme V naznačen time da je karakteriziran rendgenogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko: 5.9 ± 0.2, 8.4 ± 0.2, 12.0 -f 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.30 ± 0.2, 16.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.7 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
2. Amorfni torsemid naznačen time da je karakteriziran širokim rendgenskim difrakcijskim maksimumom na oko 14 do 26 stupnjeva dva theta i IR spektrom koji obuhvaća vrpce na 833, 899, 1044, 1080, 1125, 1146, 1236, 1267, 1489, 1516, 1585, 1644, 1700 cm-1 ± 2.
3. Adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 naznačen time da je sadržaj otapala do oko 2,5% težinski.
4. Adukt s otapalom torsemida Dupont forme 2 prema zahtjevu 3 naznačen time da je adukt s etanolom ili izopropanolom.
5. Adukt torsemida Dupont forme 2 s etanolom ili izopropanplom prema zahtjevu 3 naznačen time da je karakteriziran rendgenogramom praha koji obuhvaća maksimume na oko 6.0 ± 0.2, 9.2± 0.2, 9.1 ± 0.2, 11.3 ± 0.2, 12.0 ± 0.2, 15.8 ± 0.2, 18.4 -f 0.2, 19.7 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 22.6 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.5 ± 0.2 i 27.5 ± 0.2 stupnjeva dva theta.
6. Postupak za pripremu torsemida Dupont forme 2 i njegovih adukata s otapalom naznačen time da je karakteriziran time što obuhvaća korake:
(a) suspendiranje torsemida u vodi;
(b) zaluživanje torsemidne suspenzije iz koraka (a) dovoljnom količinom baze da temeljito otopi torsemid;
(c) dodavanje organskog otapala u nastalu otopinu torsemida u količini koja je dostatna da inducira nastajanje torsemida Dupont forme 2 ili njegovih adukata s otapalom;
(d) dodavanje kiseline u otopinu torsemida iz koraka (c) dok se torsemid Dupont forme 2 ili njegov adukt s otapalom ne počne taložiti; i
(e) izoliranje torsemida Dupont forme 2 ili njegovog adukta s otapalom.
7. Postupak prema zahtjevu 6 naznačen time da je organsko otapalo alkohol koji se izabere iz grupe koja se sastoji od etanola, propanola i izopropanola, baza je natrijev hidroksid, kiselina je octena kiselina i korak izolacije obuhvaća korake uklanjanja otapala i sušenja produkta.
8. Postupak za pripremu etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2 iz amorfnog torsemida naznačen time da obuhvaća korake:
(a) suspendiranje amorfnog torsemida u etanolu;
(b) zagrijavanje suspenzije do 80°C; i
(c) izoliranje etanolskog adukta torsemida Dupont forme 2.
9. Postupak za pripremu torsemida forme V naznačen time da obuhvaća korake:
(a) suspendiranje torsemida u otapalu;
(b) povećavanje pH torsemidne suspenzije dovoljnom količinom baze da temeljito otopi torsemid;
(c) taloženje torsemida forme V iz nastale otopine, konačno inducirano dodavanjem kiseline i/ili reduciranjem otopine u struji otopine inertnog plina i konačno filtriranjem otopine; i
(d) izoliranje torsemida forme V.
10. Postupak prema zahtjevu 9 naznačen time da je otapalo voda ili etanol, baza se izabere iz grupe koja se sastoji od amonijaka i amonijevog hidroksida i kiselina je octena kiselina.
11. Postupak za pripremu amorfnog torsemida naznačen time da obuhvaća korake:
(a) suspendiranje torsemida u vodi;
(b) obrađivanje torsemidne suspenzije iz koraka (a) amonijevim hidroksidom ili plinovitim amonijakom dovoljnim da potpuno otopi torsemid;
(c) hlađenje torsemidne otopine iz koraka (b); i
(d) izoliranje amorfnog torsemida liofilizacijom.
12. Postupak prema zahtjevu 11 naznačen time da se torsemidna otopina iz koraka (c) ohladi na oko -50°C do oko -80°C i baza je amonijev hidroksid.
13. Postupak za pripremu torsemida modifikacije I iz torsemida Dupont forme 2 naznačen time što obuhvaća korake:
(a) suspendiranje torsemida Dupont forme 2 u vodi kod pH 5; i
(b) izoliranje torsemida modifikacije I.
14. Postupak za pripremu torsemida modifikacije I naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje torsemida u smjesu otapala koja obuhvaća acetonitril uz konačno zagrijavanje; i
(b) izoliranje torsemida modifikacije I.
15. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da smjesa torsemida i otapala ima temperaturu od 20 - 60 °C ili temperaturu vrenj a.
16. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da smjesa otapala obuhvaća acetonitril i ima omjer acetonitrila i vode oko 5 : 1.
17. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da smjesa otapala obuhvaća acetonitril i ima omjer acetonitrila i dimetil sulfoksida oko 4:1.
18. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da je torsemid iz koraka (a) torsemid modifikacije II.
19. Postupak prema zahtjevu 14 naznačen time da je torsemid iz koraka (a) smjesa torsemida modifikacije I i torsemida modifikacije II u omjeru između oko 5% i 95% torsemida modifikacije I i između oko 95% i 5% torsemida modifikacije II.
20. Postupak za pripremu torsemida modifikacije I iz naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje torsemida u metanol;
(b) zagrijavanje uz refluks smjese torsemida i metanola; i
(c) izoliranje torsemida modifikacije I.
21. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da obuhvaća korak hlađenja navedene smjese torsemida i metanola do oko 0°C do oko 5°C.
22. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da torsemid iz koraka (a) je torsemid modifikacije II.
23. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da torsemid iz koraka (a) je smjesa torsemida modifikacije I i torsemida modifikacije II.
24. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da smjesa torsemida obuhvaća između oko 5% i 95% torsemida modifikacije I i između oko 95% i 5% torsemida modifikacije II.
25. Postupak prema zahtjevu 20 naznačen time da je torsemid iz koraka (a) torsemid modifikacije forme V, amorfni torsemid ili izopropanolski adukt torsemida Dupont forme 2.
26. Postupak za pripremu torsemida modifikacije I naznačen time da obuhvaća korake:
(a) dodavanje torsemida modifikacije II u etanol ili dimetilformamid;
(b) miješanje smjese dovoljno dugo da inducira transformaciju torsemida modifikacije II u torsemid modifikacije I; i
(c) izoliranje torsemida modifikacije I.
27. Postupak za pripremu torsemida modifikacije II naznačen time da obuhvaća korake:
(a) suspendiranje amorfnog torsemida u vodi;
(b) miješanje vodene smjese torsemida ili zagrijavanje dovoljno dugo da inducira transformaciju amorfnog torsemida u torsemid modifikacije II; i
(c) izoliranje torsemida modifikacije II.
28. Postupak prema zahtjevu 26 naznačen time da je pH vode oko 5, zagrijavanje je na oko 80°C i izoliranje se provodi filtriranjem i sušenjem.
29. Postupak za pripremu smjese torsemida modifikacije I i torsemida modifikacije II naznačen time da obuhvaća korake:
(a) suspendiranje torsemida forme V u vodi;
(b) izoliranje smjese torsemida modifikacije I i torsemida modifikacije II.
30. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća spoj prema zahtjevima 1 do 5 ili produkt koji se može dobiti prema postupcima iz zahtjeva 6 do 29.
31. Upotreba spoja prema zahtjevima 1 do 5 ili produkta koji se može dobiti prema postupcima iz zahtjeva 6 do 29 naznačena time da je za proizvodnju lijeka za liječenje edema.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14830599P | 1999-08-11 | 1999-08-11 | |
| US18312700P | 2000-02-17 | 2000-02-17 | |
| US21527300P | 2000-06-30 | 2000-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020120A2 true HRP20020120A2 (en) | 2003-10-31 |
Family
ID=27386674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020120A HRP20020120A2 (en) | 1999-08-11 | 2002-02-08 | Torsemide polymorphs |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6465496B1 (hr) |
| EP (1) | EP1207880A4 (hr) |
| JP (1) | JP2003527319A (hr) |
| KR (1) | KR20020025217A (hr) |
| CN (1) | CN1378448A (hr) |
| AU (1) | AU781461C (hr) |
| BG (1) | BG106400A (hr) |
| CA (1) | CA2379322A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ2002404A3 (hr) |
| DE (1) | DE00957398T1 (hr) |
| ES (1) | ES2204354T1 (hr) |
| HK (1) | HK1046636A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20020120A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0204318A3 (hr) |
| IL (1) | IL148031A0 (hr) |
| LT (1) | LT5004B (hr) |
| MX (1) | MXPA02001369A (hr) |
| NO (1) | NO20020622L (hr) |
| PL (1) | PL354262A1 (hr) |
| SI (1) | SI20816A (hr) |
| SK (1) | SK1912002A3 (hr) |
| TR (1) | TR200200353T2 (hr) |
| WO (1) | WO2001010441A1 (hr) |
| YU (1) | YU9502A (hr) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL157539A0 (en) * | 2000-02-17 | 2004-03-28 | Teva Pharma | A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification ii |
| DE10013289A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Knoll Ag | Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| HRP20000162B1 (en) | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| US20030022921A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-01-30 | Minutza Leibovici | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II |
| EP1397343A1 (en) | 2001-05-31 | 2004-03-17 | Orion Corporation Fermion | Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii |
| IN192178B (hr) * | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
| US20030119882A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-06-26 | Markus Maegerlein | Solid pharmaceutical composition containing torasemide |
| ITMI20020639A1 (it) * | 2002-03-27 | 2003-09-29 | Cosma S P A | Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo 1-isopropil-3°(4-m-toluidino-3-pridil)sulfonil!-urea |
| HRP20020603B1 (hr) * | 2002-07-19 | 2008-11-30 | Pliva D.D. | Novi postupak za pripravu modifikacije i n-(1-metiletilaminokarbonil)-4-(3-metilfenilamino)-3-piridinsulfonamida |
| CA2424644A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-07 | David John Mckenzie | Preparation of torasemide |
| ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| AT500576B1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zur reindarstellung von kristallformen von torsemid |
| KR100845383B1 (ko) * | 2004-12-24 | 2008-07-09 | 일동제약주식회사 | 토르세미드 변형체(ⅰ)의 제조방법 |
| US20070122483A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Sharon Myers | Fluocinolone acetonide drug substance polymorphic interconversion |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| CN105949115A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-09-21 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种新晶型托拉塞米 |
| CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
| CN117486789A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-02-02 | 江西中医药大学 | 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30633A (en) | 1860-11-13 | Improvement in fire-escapes | ||
| US34672A (en) | 1862-03-18 | Improved convertible boat, bridge, and tent | ||
| GB1477664A (en) | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| US4055650A (en) | 1974-04-17 | 1977-10-25 | A. Christiaens Societe Anonyme | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines |
| DE3529529A1 (de) | 1985-08-17 | 1987-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| DE3623620A1 (de) | 1986-07-12 | 1988-01-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung |
| HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
| US6166045A (en) * | 1998-06-02 | 2000-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Torasemide of modification III |
| US5914336A (en) | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
| HRP20000162B1 (en) * | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| SK14802002A3 (sk) * | 2000-03-20 | 2003-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nový spôsob prípravy medziproduktu torsemidu |
| HRP20000328A2 (en) * | 2000-05-19 | 2002-02-28 | Pliva Farmaceutska Ind Dionik | Novel polymorph v of torasemide |
-
2000
- 2000-08-11 MX MXPA02001369A patent/MXPA02001369A/es unknown
- 2000-08-11 US US09/638,106 patent/US6465496B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 CN CN00814045A patent/CN1378448A/zh active Pending
- 2000-08-11 TR TR2002/00353T patent/TR200200353T2/xx unknown
- 2000-08-11 EP EP00957398A patent/EP1207880A4/en not_active Withdrawn
- 2000-08-11 IL IL14803100A patent/IL148031A0/xx unknown
- 2000-08-11 CA CA002379322A patent/CA2379322A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-11 SI SI200020037A patent/SI20816A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 DE DE0001207880T patent/DE00957398T1/de active Pending
- 2000-08-11 YU YU9502A patent/YU9502A/sh unknown
- 2000-08-11 JP JP2001514958A patent/JP2003527319A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-11 SK SK191-2002A patent/SK1912002A3/sk unknown
- 2000-08-11 ES ES00957398T patent/ES2204354T1/es active Pending
- 2000-08-11 KR KR1020027001867A patent/KR20020025217A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 AU AU69026/00A patent/AU781461C/en not_active Ceased
- 2000-08-11 PL PL00354262A patent/PL354262A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 CZ CZ2002404A patent/CZ2002404A3/cs unknown
- 2000-08-11 WO PCT/US2000/022081 patent/WO2001010441A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-11 HU HU0204318A patent/HUP0204318A3/hu unknown
-
2002
- 2002-02-08 NO NO20020622A patent/NO20020622L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-08 HR HR20020120A patent/HRP20020120A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-08 BG BG106400A patent/BG106400A/xx unknown
- 2002-02-11 LT LT2002017A patent/LT5004B/lt unknown
- 2002-11-08 HK HK02108111.5A patent/HK1046636A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1207880A1 (en) | 2002-05-29 |
| LT5004B (lt) | 2003-03-25 |
| IL148031A0 (en) | 2002-09-12 |
| HUP0204318A3 (en) | 2005-03-29 |
| NO20020622D0 (no) | 2002-02-08 |
| HUP0204318A2 (en) | 2003-05-28 |
| MXPA02001369A (es) | 2005-08-26 |
| LT2002017A (en) | 2002-11-25 |
| SK1912002A3 (en) | 2002-07-02 |
| CZ2002404A3 (cs) | 2002-06-12 |
| AU781461B2 (en) | 2005-05-26 |
| KR20020025217A (ko) | 2002-04-03 |
| HK1046636A1 (zh) | 2003-01-24 |
| US6465496B1 (en) | 2002-10-15 |
| AU781461C (en) | 2006-02-23 |
| AU6902600A (en) | 2001-03-05 |
| WO2001010441A1 (en) | 2001-02-15 |
| NO20020622L (no) | 2002-03-14 |
| BG106400A (en) | 2002-08-30 |
| CN1378448A (zh) | 2002-11-06 |
| YU9502A (sh) | 2005-06-10 |
| DE00957398T1 (de) | 2004-04-15 |
| TR200200353T2 (tr) | 2002-06-21 |
| EP1207880A4 (en) | 2004-09-01 |
| CA2379322A1 (en) | 2001-02-15 |
| JP2003527319A (ja) | 2003-09-16 |
| PL354262A1 (en) | 2003-12-29 |
| SI20816A (sl) | 2002-08-31 |
| ES2204354T1 (es) | 2004-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020120A2 (en) | Torsemide polymorphs | |
| US8329912B2 (en) | Solid forms of 2-chloro-4-[1-(4-fluoro-phenyl)-2,5-dimethyl-1H-imidazol-4-ylethynyl]-pyridine | |
| JP2006137778A (ja) | ゾルピデムヘミタートレイト | |
| CA2304702C (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| WO2007109799A2 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| WO2004085393A1 (en) | Novel crystalline forms of tegaserod maleate | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| US20070260068A1 (en) | Method for the Preparation of Crystal Forms of Torsemide in a Pure State | |
| WO2014193887A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CA2596754A1 (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its uses for the treatment of inflammatory, autoimmune and proliferative diseases and disorders | |
| EP3004104A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP3004101A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP1604986A1 (en) | Novel crystal of n- 3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4h-crome ne-7-yl methanesulfonamide | |
| ZA200200967B (en) | Tomsemide Polymorphs. | |
| EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
| WO2004076406A2 (en) | Losartan potassium polymorphs and process for the preparation thereof | |
| EP2109613A2 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
| WO2006109318A1 (en) | Novel polymorph of 3-hydroxy-3-(3’-sulfamyl-4’-chlorophenyl)phthalimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060721 Year of fee payment: 7 |
|
| OBST | Application withdrawn |