DK174624B1 - Sprøjteklare, vandige, alkaliske injektionsopløsninger af torasemid og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 174624 B1

Oen foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte sprøjteklare vandige, alkaliske injektionsopløsninger af torasemid, som er stabile og veneforligelige, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf.

5 pyridinderivater med betændelseshæmmende og diuresefremmende egenskaber kendes fra DE-A 2516025.2. Ifølge denne literatur, , administreres disse forbindelser som drageer tabletter, kaps ler eller stikpiller i doser på 50 til 300 mg virksomt stof.

I mellemtiden anses den mest interessante forbindelse i denne gruppe for at vare l~isopropyl-3-((4m-toluidino-3-pyridyl)-sulfony1)uri nstof, der har fremragende diuretiske egenskaber. Stoffet har fået det generiske navn "torasemid"

Selvom langvarig medicinsk behandling med sådane stoffer, sæd-15 vanligvis foregår i form af faste praparater, er det ønskeligt, især til den kliniske anvendelse, også at have en inji-cerbar tilberedningsform til rådighed. For at man ikke stadig ved anvendelsen skal være henvist til at blande bestanddelene med hinanden, bør en sådan opløsning være "sprøjteklar", 20 d.v.s. at alle nødvendige komponenter allerede er forenet i det rigtige blandingsforhold i en ampul. Forsøg på at fremstille torasemid i sædvanlige injicerbare præparater slog overraskende fejl. Sådanne præparater er enten ikke veneforligelige eller ikke stabile nok således, at især ved længere 25 tids lagring omkrystalliserer opløsningerne eller nedbrydningsprodukter udskilles, som udelukker en anvendelse til injektionsformål .

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at ti 1 veje-30 bringe en fremstillingsform, hvorved torasemid i den nødven dige koncentration fra 2 til 40 mg pr. ml, kan bringes i en acceptabel lagerstabil injicerbar opløsning.

Opfindelsens formål opnås ved hjælp af det i kravene definere-35 de*

Torasemids opløslighed som natrium- eller kaliumsalt er i vand ca. 250 mg pr. ml, idet der indstiller sig en pH-værdi på ca.

DK 174624 B1 2 9,5, da torasemid er en relativt svag syre. Denne opløslighed burde i for sig være fuldstændigt tilstrækkelig for at tilvejebringe injektionsopløsninger, der kun skal indeholde ca. 2 til 40 mg/ml torasemid.

5

Det er nævnt ovenfor, at sådanne opløsninger imidlertid ved henstand udskiller krystaller, således at de er uegnede som sprøjteklare injektionsopløsninger. En forhøjelse af opløsnin- r gens pH-værdi til en værdi på over 10, forhindrer ganske vist 10 en udkrystallisering af torasemidet, men medfører at opløsningen bliver veneufor1igelig. Derudover danner der sig efter et tidsrum svært opløselige nedbrydningsprodukter, som ligeledes udfælder og som må fjernes før anvendelsen af opløsningen. Derudover forringes indholdet af aktivt virksomt stof i opløsningen langsomt. Opløsningen bliver således totalt ubrugelig for injektionsformål.

Det har nu overraskende vist sig, at man opnår stabile, partikelfri, venefor 1igelige injektionsopløsninger, når man på den ene side tilsætter opløsningen en fysiologisk acceptabel alka- 20 lisk puffer med en pH-værdi på mellem 9,3 og 9,9, og på den anden side tilsætter et organisk opløsningsmiddel, valgt blandt polyethylenglycol, polypropylenglycol, glycerol, propy- lenglycol, ethanol og proponal. En tilstrækkelig veneforlige- lighed sikres, når pufferkapaci teten holdes under 0,1 val/1 og 2 5 mængden af opløsningsmiddel i et område på 5 til 20 vægt%. Mængden af virksomt stof og tilsætninger tilpasses således, at der så vidt muligt opnås isotoniske opløsninger. For så vidt, at dette ikke allerede er sikret ved de ovenfor beskrevne bestanddele, kan der derudover tilsættes andre anvendelige stof-30 fer for dette formål, såsom natriumchlorid, fructose, glucose o.s.v. til indstilling af isotonien.

Som opløsningsmidler er polyethylenglycoler med en molvægt mellem 100 og 1500, især en molvægt fra 200 til 600 særligt 35 foretrukkne. De øvrige ovenfor nævnte stoffer kan også anvendes, selvom der ved anvendelse af disse, efter længere tids lagring kan iagttages en ubetydelig partikeldannelse. Opløs-ningensmidlet bør sædvanligvis tilsættes i en mængde på ca. 5 til 20 vægt%, idet en tilsætning på ca. 10% foretrækkes.

3 DK 174624 B1

Oet har yderligere vist sig væsentligt ifølge opfindelsen, at befri de anvendte opløsningsmidler i stor udstrækning for deres indhold af aldehyder og ketoner, idet et aldehydindhold bør være på under 30 ppm, fortrinsvis under 10 ppm. Ved anven-5 delse af ellers sædvanlige opløsningsmidler med et ikke nærmere defineret aldehydindhold, har det vist sig, at torasemid ved længere tids lagring i opløsning nedbrydes delvis til forskellige forbindelser, og at disse nedbrydningsprodukter påny omsættes med de i opløsningen tilstedeværende aldehyder eller 10 ketoner til særlige tungt opløselige forbindelser, der fælder ud af opløsningen som små partiker. For at forebygge disse processer anvendes der fortrinsvis sådanne opløsningsmidler, hvis aldehydindhold ligger indenfor de ovenfor nævnte grænser.

Den injicerbare opløsning af torasemid bør maksimalt have et 15 samlet a 1dehydindhold på 30 ppm. Begrebet "aldehyd" betegner såvel formaldehyd som også de højre homologealdehyder, der kan dannes ved oxidation eller nedbrydning af de som organiske opløsningsmidler anvendte alkoholer.

2q Sædvandiigvis foregår rensningen af opløsningsmidlet, der er på tale, ved en passende destillation, imidlertid er tilsætning af egnede reduktionsmidler, f.eks. metalhydrider eller metaller, såsom lithium, natrium eller kalium, selvsagt også mulig, især da de derved dannede a 1ka1 imeta1 hydroxider deref-25 ter kan tjene til opløsning af torasemidet.

For at undgå en efterfølgende dannelse af sådanne aldehyder eller ketoner, fremstilles og lagres injektionsopløsningerne i oxygenfri atmosfære, f.eks. under nitrogen. Også tilsætningen af små mængder fysiologisk acceptabelt reduktionsmiddel, 30 f.eks. ascorbinsyre kan være hensigtmæssigt til dette formål.

Som fysiologisk acceptable puffer, kommer især natrium-, kalium- eller ammoniumsalte af svagere syrer, f.eks. carbonat, phosphat, glycinat, arginat, N-methylglucosaminat eller andre 35 aminosyrer på tale, imidlertid kan der også med fordel anvendes f . eks. den godt forligelige tr i s-{hydroxymethyl)-ami nom-ethan {Trometamol). Et særtilfælde med hensyn til puffer, kan også bestå i tilsætningen af et puffervirkende yderligere DK 174624 B1 4 virksomt stof, f.eks. ved tilsætning af canrenoat eller furo-semid-natrium- eller kaliumsalte. Da torasemidet i injektionsopløsningen, er indeholdt i en mængde på ca. 0,01 til 0,2 mol/1, har en puffermængde på 0,01 til 0,1 val/1 vist sig som 5 særlig gunstig. Dette område kombinerer en tilstrækkelig puffervirkning med en god venefor 1igelighed, som især ved højere pufferkoncentrationer ikke mere fås.

Fremstillingen af en injektionopløsning ifølge opfindelsen, φ foregår fortrinsvis således, at man suspenderer det virksomme stof i det organiske opløsningsmiddel sammen med en del af det nødvendige vand, og ved tilsætning af vandig alkali eller ammoniak bringer det virksomme stof i opløsning. Derefter tilsættes pufferen og øvrige hjælpestoffer, og ved tilsætning af , - mindre mængder syrer eller alkali instilles til den ønskede pH-værdi på 9,3 til 9,9.

Selvsagt kan torasemidsaltet i sig selv alternativt også direkte anvendes.

20 Den således opnåede opløsning filtreres fra eventuelle tilstedeværende partikler og steriliseres. Til sterilisationen har en opvarmning på 100 til 130eC vist sig særlig hensigtmæssigt, da denne er mindre besværlig end en sterilfiltrering. Før varmesteri 1 i seri ngen, fyldes der sædvanligvis allerede på am-25 puller, idet ampulstørrelser på 5 til 20 ml med indhold af virksomt stof på 10 til 200 mg virksomt stof pr. ampul har vist sig særlig hensigtmæssigt. Ampullerne påfyldes på sædvanlig måde under nitrogen, og har vist sig ved stuetemperatur at være lagringsdygtige i mindst 3 år, uden at der fremkommer 30 uklarheder eller at det virksomme stof ændres kemisk i signifikant målestok.

På grund af den ringe pufferkapacitet forårsager opløsningerne ikke signifikante pH-værdiændringer ved injektionsstedet, så-35 ledes at en ufortyndet applikation er mulig. Opløsningerne ifølge opfindelsen kan imidlertid også være blandet med en isotonisk glucose- eller kogesaltopløsning og infunderes.

DK 174624 B1 5

Til fremstilling af isotoniske og/eller injicerbare opløsninger, er det også muligt først at fremstille sådanne opløsninger, der har en højere pufferkapacitet end 0,1 val/1 og derefter bringe disse ved tilsætning af en passende syre, f.eks.

5 saltsyre, til en pH-værdi 7,0 til 7,5, fortrinsvis dog til blodets pH-værdi på 7,4, idet der samtidig ved den foretagende fortyndning af opløsningen opnås isotone sprøjteklare injektionsopløsninger.

Injektionsopløsningerne ifølge opfindelsen kan selvsagt også indeholde de sædvanlige hjælpe- og tilsætningsstoffer, der er egnet til applikationen, f.eks tensider, mineralstoffer, vitaminer o.s.v.

I de efterfølgende eksempler belyses opfindelsen nærmere uden 1 s derved at begrænse den.

EKSEMPEL 1

Torasemid 20 mq/4 ml in.iektionsopløsninq 20 I en steril med omrøring forsynet 50 1 V2A-dobbeltvægsbeholder anbringes 30 1 vand til injektionsformål og 4,5 kg polyethy-lenglycol 400 og 16,0 g natriumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 200 g microniseret torasemid og opløses delvis.

2 5

Med 8 g natronlud i 200 ml vand til injektionsformål, opløses resten af torasemidet og pH-værdien indstilles til 9,6-9,8.

Der tilsættes 5 g tr i s-{hydroxymethyl)-aminomethan og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 40 1 og omrøres. Opløsningen steril- 30 filtreres over membranfilter 0,2 μπ» porestørrelse. Den steril-filtrerede opløsning fyldes indtil 4,2 ml i 5 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121*0 i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar mindst i 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning.

Denne opløsnings pH-værdi er 9,5, tritreringbasiciteten svarer til 9,7 ml 0,1 normal saltsyre, som pr. ampul er nødvendig for at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.

35 EKSEMPEL 2 DK 174624 B1 6

Torasemid 200 mg/20 ml injektionsopløsning i form af torase-midnatrium__ 5 I en steril 200 1 V2A-dobbeltvægsbeholder udstyret med omrører anbringes 150 1 vand til injektionsformål og 22,5 kg poly- , ethylenglycol 400, og 198 g natriumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 2 kg microniseret torasemid og opløses del-10 vis. Med 40 g natriumhydroxid i 1000 ml vand til injektionsformål, opløses resten af torasemidet og pH-værdien indstilles til 9,6-9,8. 15 g trinatriumphosphat tilsættes og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 200 1 og omrøres og steri 1fi 1treres 15 over membranfilter med porestørrelse 0,2 pm. Den steri 1filtre-rede opløsning fyldes op til 20,5 ml i ampuller og steriliseres ved 121°C i 20 minutter i autoklave.

Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der 20 er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbryd ning. pH-værdien af injektionsopløsningen er 9,5. Titrerings-basiciteten svarer til 19,4 ml 0,1 normal saltsyre, som er nødvendig pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.

25 EKSEMPEL 3

Torasemid 100 mg/10 ml injektionsopløsning i form af torase-midkalium_ 1 en steril 100 1 VlA-dobbeltvægsbeholder udstyret med omrører 30 anbringes 75 1 vand til injektionsformål og 10 1 ethanol og 150 g kaliumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 1 kg microniseret torasemid og opløses delvis. Med 62 g kaliumhydroxid i 500 ml vand til injektionsformål, opløses resten af torasemid-35 et og pH-værdien indstilles på 9,6-9,8. 5 g kaliumcarbonat til sættes og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 100 1 og omrøres og sterilfiltreres over membranfilter med porestørrelse 0,2 DK 174624 B1 7 μιη. XO, 5 ml af den ster i 1 f Π trerede opløsning fylded og steriliseres ved 12l*c i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. Injektion-5 sopløsningens pH-værdi er 9,5. Ti trer ingsbasici teten svarer til 9,8 ml 0,1 normal saltsyre, som er nødvendig pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.

EKSEMPEL 4 10 Torasemid 100 mg/10 ml injektionsopløsning i form af torase-midkalium og aroinin som puffer_ I en steril 100 1 V2A-dobbeltvægsbeholder udstyret med omrører anbringes 75 1 vand til injektionsformål og 10 1 ethanol og 15 150 g kaliumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring. Deri suspenderes under kraftig omrøring 1 kg micro-niseret torasemid og opløses delvis. Resten af torasemidet opløses med 62 g kaliumhydroxid i 500 ml vand til injektionsformål og pH-værdien indstilles på 9,6-9,8. 5 g arginin tilsættes 20 og opløses under omrøring. Portionen omrøres og filtreres over et membranfilter med porestørrelse på 0,2 pm. Den filtrerede opløsning fyldes på ampuller med 10,5 ml pr. ampul og steriliseres ved 121eC i 20 minutter i autoklave.

25 Man opnår således en klar sprøjtefærdig injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. Injektionsopløsningens pH-værdi er 9,5. Titrerings-basiciteten svarer til 9,8 ml 0,1 normal saltsyre, som er nødvendige pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 9,5 til 7,4.

30 35 8 DK 174624 B1

EKSEMPEL S

Partikelmålinger i torasemid-injektionsopløsninger til sammen-1 iqn i ng__ 5 Receptur

Sammensætning 86/1 86/2 86/3 86/4 86/5

Torasemid 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 200,0 mg 10 Trometamol 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg

NaOH 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg 23,8 mg PEG 400 2,0 ml -- -- -- 1,0 ml

Ethanol -- 2,0 ml -- -- 1,0 ml

Propylenglycol -- -- 2,0 ml 15 Vand til injek- 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml 20,0 ml tion ad.

Partikeltal let bestemmes ifølge britisk Pharmakopoe II, 1980, side 578 eller US Pharmakopoe XXI, 1985, 1258. Oer måles partikler med diameter større end 2 pm og partikler større end 25 20 pm, som henholdsvis er anført over hinanden i den følgende tabel .

Parti kel må ligninger 25 Forsøqsnr. efter 24 t efter 1 uge efter 4 uger efter 8 uger 86/l 164 108 134 67 0 0 0 0 86/2 234 287 647 626 1 1 1 10 30 86/3 310 470 682 658 2 4 4 43 86/4 444 898 1297 2460 3 2 23 35 86/5 181 203 390 420 0 13 7 35 DK 174624 B1 9 EKSEMPEL 6

Kompinat ionspræparatet med 200 mg furoserid og 10 mg torase-tm'd/10 ml iniektionsopløsning__________ 5 I 6 1 vand til injektionsformål suspenderes 144,48 g furosemid og opløses ved tilsætning af 5%-ig kalilud. Derefter suspenderer man 8 g torasmid i denne opløsning og indstiller med 5%-ig kalilud pH-værdien til 11,0. Derefter tilsætter man 18,4 g na-triumcarbonat, 0,8 1 polyethylenglycol 400 (PEG. 400) samt ad 10 8 1 vand til i njekt ionsformå 1, rører kraftigt og instiiler pH-værdien endnu en gang med kalilud til 11,0. Opløsningen sterilfiltreres over membranfilter med 0,2 pm porestørrelse. Den sterilfiltrerede opløsning fyldes på ampuller indtil 10,2 ml i 10 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121®C i 20 minut-15 ter i autoklave. Man opnår således en klar, sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. Denne opløsnings pH-værdi ligger mellem 10,8 og 11,2. Titreringsbasiciteten svarer til 5,8 ml 0,1 n saltsyre, som er nødvendig pr. ampul til at sænke pH-værdien fra 20 11,0 til 7,4.

EKSEMPEL 7

Kompinationspræparatet med 200 mg ka1iumcanronat og 10 mg 2 5 torasemid/10 ml i niekt i onsopløsning_____ 1 6 1 vand til injektionsformål suspenderes 144,48 g canreno- insyre og opløses ved tilsætning at 5%-ig kalilud. Derefter suspenderer man 8 g torasmid i denne opløsning og indstiller med 5%-ig kalilud pH-værdien til 11,0. Derefter tilsætter man 30 18,4 g natriumcarbonat, 0,8 1 polyethylenglycol 400 samt ad 8 1 vand til injektionsformål, omrører kraftigt og instiller pH-værdien endnu en gang med kalilud til 11,0. Opløsningen sterilfiltreres over membranfilter med 0,2 pm porestørrelse. Den steri 1fi 1 trerede opløsning fyldes på ampuller indtil 10,2 ml i 35 10 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121°C i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar, sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarheds- « 10 DK 174624 B1 dannelse og nedbrydning. Denne opløsnings pH-værdi ligger mellem 10,8 og 11,2. Titreringsbasiciteten svarer til 5,8 ml 0,1 n saltsyre, som pr. ampul er nødvendig til at sænke pH-værdien fra 11,0 til 7,4.

5 EKSEMPEL 8

Torasemid 10 mq/2 ml iniektionsopløsni na j I en steril 100 1 V2A-dobbeltvægsbeholder med omrører anbrin-10 ges 50 1 vand til injektionsformål, 2 kg polyethylenglycol 400, 1 kg ethanol og 1,5 propylenglycol og 16,0 g natriumhydroxid opløses under nitrogen, lysbeskyttelse og omrøring.

Deri suspenderes under kraftigt omrøring 200 g microniseret torasemid og opløses delvis. Med 8 g natronlud i 200 ml vand 15 til injektionsformål, opløses resten af torasemidet og pH-vær-dien indstilles fra 9,6 til 9,8. 5 g tri s-{hydroxymethyl)- aminomethan tilsættes og opløses under omrøring. Portionen fyldes med vand til injektionsformål indtil et slutvolumen på 80 1 og omrøres. Opløsningen sterilfiltreres over membranf i 1-20 ter med 0,2 pm porestørrelse. Den steriIf i 1 trerede opløsning fyldes på ampuller indtil 2,2 ml i 2 ml ampuller. Ampullerne steriliseres ved 121eC i 20 minutter i autoklave. Man opnår således en klar sprøjteklar injektionsopløsning, der er holdbar i mindst 3 år uden uklarhedsdannelse og nedbrydning. pH-25 værdien af denne opløsning er 9,5, tritreringsbasiciteten svarer til 4,8 ml 0,1 n saltsyre, som til sænkning af pH-vær-dien fra 9,5 til 7,4 er nødvendig pr. ampul.

30 35

Claims (12)

1. Sprøjteklare, vandige, alkaliske, injektionsopløsninger af g torasemid, kendetegnet ved, at de indeholder en fysiologisk acceptabel alkalisk puffer med en pH-værdi fra 9,3 til 9,9 og en pufferkapacitet på indtil o,i val/1, og et organisk opløsningsmiddel i en mængde på 5-20 vægt%, valgt blandt polyethylenglycoler med en molvægt fra 100 - 1500, polypropy- 10 lenglycol med en molvægt fra 50 - 1000, glycerol, propylengly-col, ethanol og propanol, idet torasemidet er indeholdt i en koncentration på 2 - 40 mg/ml,

2. Injektionsopløsning ifølge krav l, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel indeholder mindre end 15 30 ppm, fortrinsvis mindre end 10 ppm aldehyd.

3. Injektionsopløsning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at pufferen er natrium-, kalium- eller ammo-niumcarbonat, -phosphat, -glycinat eller -arginat, N-methyl- 20 glucosaminat eller en anden aminosyrepuffer og/eller trishy-droxymethylami nornethan.

4. Injektionsopløsning ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at den yderligere indeholder et fysiologisk acceptabelt 25 tensid eller et reduktionsmiddel.

5. Injektionsopløsning ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at den yderligere indeholder midler til tilvejebringelse af en isotonisk koncentration. 30

6. Injektionsopløsning ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at den indeholder et yderligere farmakologisk virksomt stof, især et diuretikum og særlig foretrukket canrenoat og/eller furosemid i en mængde på indtil 100 mg/ml. 35

7. Injektionsopløsning ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den som midler til indstilling af en isotonisk koncentration indeholder natriumchlorid, fruktose, lactose eller g 1ucose. DK 174624 B1

8. Injektionsopløsning ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at der som organisk opløsningsmiddel anvendes polyethy-lenglycoler med en molvægt fra 200 - 600, især på 400.

^ 9. Fremgangsmåde til fremstilling af injektionsopløsninger ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man suspenderer torasemidet i organisk opløsningsmiddel valgt blandt polyethylenglycoler med en molvægt fra 100 - 1500, polypropy-lenglycoler med en molvægt fra 50 - 1000, glycerol, propylen-glycol, ethanol og propanol, bringer torasemidet i opløsning ved til sætni ng af vandig alkali, ti Isætter pufferen og de øvrige hjælpestoffer, indstiller pH-værdien på fra 9,3 til 9,9 ved tilsætning af syrer eller alkali, frafiltrerer uopløste partikler og steriliserer. 15

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at man steriliserer ved opvarmning til 100-130°C.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, at man fylder opløsningen på ampuller og opbevarer 20 under nitrogen.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 9-11, kendetegnet ved, at torasemidet anvendes med en partikelstørrelse på under 10 μπ>, fortrinsvis under 2 μηο. 25 30 35