JPS6344517A - 非経口的投与用溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 事実上静脈注射用を主とした医薬品の非経口的（ｐａｒ
ｅｎｔｅｒａｌ）投与は溶液形態においてのみ可能であ
る。これは水に対する溶解度の小さい医薬品の注射用及
び皮下注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）用の溶液の処方が通例
困難である理由である。

今日まで、水への溶解度が速度でない場合、難溶性医薬
品の非経口的投与用溶液の製剤には、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、エタノール、グリセロ
ール／ポリエチレングリコール　リシルエート（クレモ
フォル［Ｃｒｅｍｏｐｈ。

ｒ］■ＥＬ）、又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル（トゥイーン［Ｔｗｅｅｎ］＠）のような有
ｄ溶剤が、溶解度を増加させるために添加されてきた。

しかしこの方策の効果は、溶剤を高濃度で使用すると注
射時の痛み、血栓静脈炎、及び静脈硬化症のような望ま
しくない副作用を招くので比軟的低濃度までしか溶剤を
使用できないという事実により限定されている。更に或
種の溶剤はアナフィラキシ−性ショック及び溶血のよう
な副作用を招くことがある６ °　水に難溶性の医薬品を可溶化するもう一つの可能性
は、エマルション中の油脂相に医薬品を溶解することか
らなっている（米国特許明細書第４，０７３．９４３号
）、シかしこの方法は大豆油のように生理的に許容され
る油に極めて易溶性である医薬品に顆る方法であり、非
常に希な場合にしか適用されない。

米国特許明細書第４．１５８，７０７号に記載された胆
汁酸と油脂の組み合わせを用いる可溶化は、可溶化物の
安定性が特に高温において小さいという欠点、及び比較
的−高い用量で投与された時に嘔くおう）吐、溶血、及
び胆汁分泌停止のような副作用を伴う欠点を有している
。

改質ゼラチンを含む難溶性の医薬品の非経口的投与用溶
液が見出だされた。

この場合非経口的投与用溶液は主として薬品の静脈投与
用の形態、特に注射及び皮下注入用の溶液である。一般
にオキシポリゼラチン、又は部分分解したサクシノイル
化ゼラチンの重合体のように１０．０００ないし５０　
、ＯＯＯの範囲の分子量を有する改質ゼラチンが本発明
により非経口的投与用溶液用として使用される。

改質ゼラチン自体は周知であり、例えばオキシポリゼラ
チン、ポリゲリン（ｐａｌ）＋ｇｅｌｉｎｅ）、サクシ
ノイルゼラチンであることができる。

オキシポリゼラチンはゼラチンの脱石灰化（ｄｅｅｘｌ
ｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、グリオキサールとの縮合、及
び過酸化水素による酸化により製造され、Ｄ、Ｈ。

フォノ・キャンベル（ｖｏｎ　　Ｃａｍｐｂｅｌｌ）等
、テキサス・レポート・バイオロジー・メディシン（Ｔ
ｅｘａｓＲｅｐ、　Ｂ　ｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　）、９巻
、２３５（１９５１）、Ｋ、ボンバード（Ｂ　ｏｎｈａ
ｒｄ）、アルッナイミッテルフオルシュング（Ａｅｚｎ
ｅｉｍ、　−Ｆ　ｏｒｓｃｈ、　）、２１巻、１６６７
（１９７１）及びニッチマン（Ｎ　ｉｔｓｃｈｍａｎｎ
）及びストール（Ｓｔａｌｌ）、ファルマツオイチッシ
ェ・ツァイトゥング（Ｐ　ｈａｒｍ、　−Ｚ　ｔｇ、　
）、４２巻、１５９４（１９６８）に記載されている。

ボリゲリンは牛のゼラチンをヘキサメチレンジイソシア
ネートを用いて架橋することによって得られ、Ｊ、シュ
ミットートーメ（Ｓ　ｃｈｍｉｔｔ　−Ｔｈｏｓｅ）、
Ａ、マーゲル（ＭＢｅｒ）、及びＨ，Ｈ，シェーネ（Ｓ
ｃｈ６　ｎｅ）、アル・ソナイミッテｌレフオルシュン
グ（Ａｅｚｎｅｉａ、　−Ｆｏｒｓｃｈ、　）、１２巻
、３７８（１９６２）に記載されている。

サクシノイルゼラチンはゼラチンと無水コハク酸の縮合
によって得られ、米国特許明細書第２゜８２７．４１９
号、英国特許明細書第８３６，０８２号に開示されてお
り、且つＧ、ステンスビー（Ｓ　ｔａｉｎｓｂｙ）のゼ
ラチン・アンド・グルー・レサーチ（Ｇｅｒａｔｉｎ　
　ａｎｄ　　Ｇｌｕｅ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９５
８年版にり、）ウルテロッテ（Ｔｏｕｒｔｅｌｏｔｔｅ
）、及びＨ，Ｅ、ウィリアムス（Ｗ　ｉ　ｌ　ｌ　ｉａ
ｍｓ＞により記載されている。

本発明は好適には濃厚溶液と希釈溶液から成り、投与前
に混合されて適度に安定性のある過飽和溶液を形成する
難溶性医薬品の注射用新規形態に関する。

本発明に用いる難溶性医薬品は一般に水１リットル当た
り１ｇｇないし１０ｇの間、好適には１０ｇｇないし１
ｇの間の溶解度を有する。

本発明による非経口的投与溶液用の難溶性医薬品の例は
、ベンゾジアゼピン類例えばジアザパム及びフルニトラ
ゼパム、抗てんかん薬例えばジフニニルヒダントイン及
びクロナゼパム、化学療法剤例えばニトロフラントイン
、スルファメトキサゾール及びトリメトプリム、抗真菌
佐薬例えばグリセオフｌレグイン、アムフオテリシンＢ
、及びケトコナゾール、強心配糖体例えばジゴキシン及
びデスラノシド、麦角アルカロイド例えばジヒドロエル
ゴタミンメシレート及びエルゴタミンタートレート、細
胞成長抑止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）例えばメルフ
アラン、バルビタール酸塩例えばベンドパルビトンナト
リウム及び油溶性ビタミン例えばビタミンＡ、Ｂ、、Ｒ
６、Ｂ１２、Ｅ又はに１である。

特に下記式 但し　Ｒ１はＣ，−Ｃ，−アルキルを示し、随時Ｃ７−
Ｃ，−アルコキシにより置換されていてもよい、 Ｒ２はＣ＋Ｃ＋。−アルキルを示し、随時Ｃ＋　　Ｃｓ
−アルコキシ、トリフルオロメチル及びＮ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノにより置換されていてもよい、 Ｒ１はＣ，−Ｃ，−アルキル、シアノ及びヒドロキシメ
チルを示し、及び Ｘは２−又は３−ニトロ、２．３−ジクロロ、又は＝Ｎ
−０−Ｎ＝からなる２、３環形成員を示す、 を有するジヒドロピリジン化合物は極めて重要である。

下記表中の化合物は特別に適当なものである：下記式の
活性化合物も同様に重要である：濃厚液の他の成分はエ
タノール、１．２−プロピレングリコール、分子量が２
００及び６００の間のポリエチレングリコール、グリセ
ロール又はテトラヒドロフルフリルアルコールポリエチ
レンスリコールエーテルのような、原則として静脈内注
射に適当した一種又は多種の有機溶剤であり、３０ない
し９９．９９９％の重量／容量（Ｗ／Ｖ）％濃度で存在
する。

濃厚液は分子量が：ｔｏ、ｏｏｏ及び５０，０００の間
の０．１ないし３０％Ｗ／Ｖの改質ゼラチン、例えばオ
キシポリゼラチン又は部分分解したサクシノイル化ゼラ
チンの重合体、及び／又は最高７０％Ｗ／Ｖの注射用水
を含むことができる。更に非経口的投与用溶液に通常使
用される他の助剤を添加することも可能である。

希釈溶液は、分子量が１０，０００及び５０，０００の
間の０．１ないし３０％Ｗ／Ｖの改質ゼラチン、例えば
オキシポリゼラチン又は部分分解したサクシノイル化ゼ
ラチンの重合体、１０ないし９９．９％Ｗ／Ｖの注射用
水、及び随時非経口的投与用溶液に通常使用される他の
助剤を含んでいる。

非経口的投与用溶液に通常使用される助剤の例は： 酸、塩基又はｐＨを調整するためのｗｌ街物質、等張化
するための塩、糖又は多価アルコール、ベンジルアルコ
ール及びクロロブタノールのような防腐剤、亜硫酸塩、
アセチルシスティン又はアスコルビン酸のような酸化防
止剤である。

濃厚液が既に改質ゼラチンを含有していれば、これを希
釈液から除外することができる。

本発明による難溶性医薬品の非経口的投与用溶液の製造
方法も又見出だされ、医薬品を溶剤に溶解し、・次いで
水、改質ゼラチン及び通常の添加剤を添加することを特
徴としている。

本発明による方法の好適な具体化においては、濃厚溶液
と希釈溶液を製造し、投与の前にこれらを混合して、そ
れにより安定な過飽和溶液を形成させる方法である。

本発明による方法の好適な具体化は、濃厚溶液の製造の
場合は、医薬品を有機溶剤に撹拌しながら溶解し、次い
で水、改質ゼラチン及び通常の助剤を添加すること、及
び希釈溶液の製造の場合は、改質ゼラチンを水に溶かす
こと、次いで濃厚溶液と希釈溶液を混合することを特徴
としている。

難溶性医薬品を溶解する有機溶剤の例は：エタノール、
１，２−プロピレングリコール、分子量が２００及び６
００の間のポリエチレングリコール、グリセロール又は
テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコ
ールエーテルである。

一般に濃厚溶液及び希釈溶液は濃厚溶液１容量部対希釈
溶液０．２ないし１　、ＯＯＯ容量部、好適には１容量
部の比率で混合される。

驚くべきことには、難溶性医薬品の非経口的投与用溶液
は安定であり、使用上困難を伴うことがない。

Ｋ１λ−Ｌ ０．３２Ａｇのナファザトロム及び０．４０ｋｇのピロ
亜硫酸ナトリウムを、ｔｓｏ、ｏｏ＊、、のテトラヒド
ロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテ
ル及び３０．０ＯＡｙの注射用水に、撹拌しつつ且つ窒
素気流中溶解し、溶液を注射用水を加えて１００リツト
ルとする。濾過後、窒素を通気しつつ、２．５ｗｌづつ
アンプル中に計量分配し、且つ加熱殺菌する（濃厚液）
。

５．５ｇのオキシポリゼラチン、０．５８４に、の塩化
ナトリウム及びＱ、０１９ｋｙのエチレンヂアミン四酢
酸にナトリウム塩）を８０７ｙの注射用水に溶解し、混
合物を注射用水を加えて１００リツトルとする。溶液を
濾過後、窒素を通気しつつ、７．５ｍｌ’づつアンプル
中に計量分配し、且つ加熱殺菌する（希釈溶液）。

注射方式は一つの濃厚液アンプル及び一つの希釈溶液を
含むアンプルから成り、８■のナファシトロムを透明な
生理的に許容される溶液として静脈注射することが可能
である。

２．５ｚ１の濃厚液と７．５ｘ１の希釈溶液の混合の結
果、透明な注射用の過飽和溶液が得られる。

大［工 ０．０５Ｊｙのニモヂピンを、光から保護しながら３０
．０ｋｇのエタノール及び３０．０ｋｔｉのポリエチレ
ングリコール４００中に溶解する。注射用水で溶液を１
００リツトルとした後、枦遇し、無菌条件下で５０Ｒ１
の褐色ガラス瓶中に計量分配する（濃厚溶液）。

希釈溶液は実施例１と同一である。

５０ｚ１の濃厚溶液及び５０ａ＋ｆの希釈溶液の混合の
結果、注入用として投与できる溶液が得られる。

夾［ ０，０６＆ｙの２−メチル−４−（４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−チオクローメン−８−イル）−５−オキ
ソ−１，４，５，７−チトラヒドロフロ［３，４−ｂ］
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、光から保
護しながら２４．ＯＯ＆ｇのエタノール及び４８．００
ｋｇのポリエチレングリコール４００に溶解する。注射
用水で溶液を１００リツトルとした後、濾過し、５ｚＮ
の褐色ガラス瓶中に計量分配する（濃厚溶液）。

４ｋｔｔの平均分子量３０．０００及びサクシニル化度
０．０２６のゼラチン−ポリサクシネート、０．３６７
５ｋｇの酢酸ナトリウム三水和物、０゜１６０７＆ｇの
塩化ナトリウム、０．０４０３ｋｇの塩化カリウム、０
．０１３３＆、の塩化カルシウムニ水和物、０．０２０
３＆ｇの塩化マグネシウム六水和物、０．０２ＡｌＦの
コハク酸、０．３０２ｂの水酸化ナトリウム及び及び０
．５１７Ｌｙの濃塩酸を９０Ａりの注射用水に溶解し、
注射用水で１００リツトルとする。溶液を濾過後、５ｘ
１のアンプル中に計藍分配し、加熱殺菌する（希釈溶液
）。

一つのアンプルの濃厚溶液を一つのアンプルの希釈溶液
と混合することにより、１０Ｒ１の溶液中に３１１１１
Ｆの活性化合物を含む投与可能な注射液が製造される。

衷１ｔＬ二（ ０，０４Ａｙのニトレンジピンを光から保護しながら、
２０．ＯＣｌ＆、のエタノール及び４０．００ｋｇのポ
リエチレングリコール３００中に溶解する。溶液を注射
用水で１００リツトルとした後、濾過し、５１１１の褐
色ガラス瓶中に計量分配する（：ｄＡ厚浴溶液。

３．５Ａｇのボリゲリン０７３ｋｇの塩化カルシウム、
及び０．８４７＆、の塩化ナトリウムを９０ｋｇの注射
用水に溶解し、注射用水で１００リツトルとする。溶液
を濾過後、５ｚＮのアンプル中に計量分配し、加熱殺菌
する（希釈溶液）。

一つのアンプルの濃厚溶液を一つのアンプルの希釈溶液
と混合することにより、１０Ｒ１の溶液中に２ｕの活性
化合物を含む投与可能な注射液が製造される。

使用実施例： 火１１−１ ８１１ｇのナファザトロム、１０１１ｇのピロ亜硫酸ナ
トリウム及び１．５Ａｇのテトラヒドロフルフリルアル
コールポリエチレングリコールエーテルの濃厚液を水で
希釈すると、自然に濁りが生じる。

これと対照的に、５．５％濃度のオキシポリゼラチン溶
液を使用すると、過飽和状態が安定化し、溶液は透明性
を持続する（第１表）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、改質ゼラチンを含有することを特徴とする難溶性医
   薬品の非経口投与用溶液。 ２、水１リットル当たり１μｇないし１０ｇの範囲の溶
   解度を有する医薬品を含む特許請求の範囲１項記載の非
   経口投与用溶液。 ３、医薬品を含む濃厚溶液と希釈用溶液とから成る特許
   請求の範囲１項又は２項記載の非経口投与用溶液。 ４、該濃厚溶液が０．１ないし３０重量／容量％の改質
   ゼラチンを含む特許請求の範囲１項ないし３項のいずれ
   かに記載の非経口投与用溶液。 ５、該希釈溶液が０．１ないし３０重量／容量％の改質
   ゼラチンを含む特許請求の範囲１項ないし４項のいずれ
   かに記載の非経口投与用溶液。 ６、平均分子量が１０，０００ないし５０，０００の範
   囲である改質ゼラチンが使用されている特許請求の範囲
   １項ないし５項のいずれかに記載の非経口投与用溶液。 ７、医薬品が溶剤に溶解され、次いで水、改質ゼラチン
   及び通常の助剤が添加されることを特徴とする難溶性の
   医薬品の非経口投与用溶液の製造方法。 ８、濃厚溶液の製造のため、医薬品が有機溶剤に撹拌し
   つつ溶解され、次いで水、改質ゼラチン及び通常の助剤
   が添加され；また希釈溶液の製造のため、改質ゼラチン
   が水中に溶解され；次いで該濃厚溶液と該希釈溶液が混
   合される特許請求の範囲７項記載の方法。 ９、１容量部の濃厚溶液が０．２ないし１，０００容量
   部の希釈溶液と混合される特許請求の範囲７項又は８項
   記載の方法。