SE443507B - Sett att framstella en stabil vattenlosning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon - Google Patents

Sett att framstella en stabil vattenlosning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon

Info

Publication number
SE443507B
SE443507B SE7801816A SE7801816A SE443507B SE 443507 B SE443507 B SE 443507B SE 7801816 A SE7801816 A SE 7801816A SE 7801816 A SE7801816 A SE 7801816A SE 443507 B SE443507 B SE 443507B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
solution
piperidone
caprolactam
oxytetracycline
water
Prior art date
Application number
SE7801816A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7801816L (sv
Inventor
W W Armstrong
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE7801816L publication Critical patent/SE7801816L/sv
Publication of SE443507B publication Critical patent/SE443507B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

7801816-5 2 exempelvis N,N-dimetylacetamid eller N-(ß-hydroxietyl)- laktamid med ett pH av 7-9,5. Koncentrationer om 10-100 mg/ml angives.
I den amerikanska patentskriften 3 557 280 beskrives vattenlösningar av oxitetracyklin innehållande 1-20% oxi- tetracyklin, en magnesiumförening och polyvinylpyrrolidon, 7,5-25%, pH 8,0-9,5.
I den belgiska patentskriften 825 656 beskrives vatten- lösningar av oxitetracyklin innehållande 4-11% oxitetracyk- lin, 20-30% av en polyetylenglykol, exempelvis polyetylen- glykol 400, en magnesiumförening och 0,10-0,35% av en buf- fertsubstans, exempelvis tris-(hydroximetyl)-amino-metan med pH 8-9.
I den franska patentpublikationen 2 258 187 beskrives vattenlösningar av oxitetracyklin innehållande 50 mg/ml oxi- tetracyklin, 5-7,49% polyvinylpyrrolidon och upp til 24,9% av en syraamid innehållande 1-6 kolatomer, exempelvis di- metylacetamid, med pH 8-9,5.
I den amerikanska patentskriften 4 018 889 beskrives oxitetracyklinlösningar innehållande mellan ca 1 och ca 40% oxitetracyklin i en vattenhaltig bärare innehållande mellan ca 10 och ca 50 vikt-% 2-pyrrolidon och ca 0,8-1,3 molpro- portioner av en farmaceutiskt godtagbar magnesiumförening löslig i nämnda lösning, i vilken lösning har ett pH mellan ca 7,5 och 9,5 Enligt förevarande uppfinning avses ett sätt att fram- Ställa en stabil antibiotisk beredning innefattande en vat- tenlösning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon, varvid sättet utmärkes av att man löser ett tetra-cyklinantibiotikum, en farmaceutiskt godtagbar jord- alkalimetallförening och eventuellt polyvinylpyrrolidon i en vattenlösning av kaprolaktam eller 2-piperidon och, om så erfordras, injusterar lösningens pH, varvid nämnda anti- biotikum är vald ur en grupp bestående av oxitetracyklin, doxicyklin, klortetracyklin och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, förutsatt att, när nämnda anti- biotikum är klortetracyklin, jordalkalimetallföreningen är en kalciumförening löslig i nämnda lösning och när nämnda 3 7801816-5 antibiotikum är något av de andra tetracyklinerna, den jord- alkalimetallföreningen är en magnesiumförening löslig i nämnda lösning. _ Enligt en föredragen utföringsform avses ett sätt, som utmärkes av de i kravet 2 angivna åtgärderna.
En ytterligare föredragen utföringsform avser ett sätt, som utmärkes av de i kravet 3 angivna åtgärderna.
Ytterligare en föredragen utföringsform avser ett sätt, som utmärkes av de i kravet 5 angivna egenskaperna.
Kaprolaktam eller 2-piperidon ingår i beredningen som medlösningsmedel för i beredningen använda tetracyklinanti- biotika.
Kaprolaktam betecknas också hexahydro-2H-azepin-2-on; E-kaprolaktam; 2-oxohexametylenimin; 2-ketohexametylenimin eller aminokaprolaktam. Det har ett LD50 av 1,66 g/kg vid oral administration på råttor och 590 mg/kg vid intraperito- neal injiciering på möss. 2-piperidon betecknas också 5-aminopentansyra-laktam e1ler<§-valerolaktam. Det har ett LD50 av 6,4 g/kg vid oral administration på råttor.
Användningen av ovannämnda lösningsmedel möjliggör minsta volym per dos och utmärkt injicierbarhet tack vare den resulterande beredningens låga viskositet.
Oxitetracyklin är ett antibiotikum av tetracyklintyp, som har vidsträckt användning. Det beskrivas speciellt i den amerikanska patentskriften 2 516 080. Ett föredraget koncentrationsintervall för oxitetracyklin i de enligt före- varande uppfinning framställda lösningarna är helt allmänt mellan 5 och 30% (vikt/volym) av den totala beredningen i form av den fria basen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Den föredragna formen är den fria basen och den speciellt föredragna koncentrationen ligger mellan ca 20 och ca 30% (vikt/volym). 7801816-5 Exempel på lämpliga, användbara oxitetracyklinsyraadditions- salter är sådana farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter som hydroklorid, hydrobromid och sulfat. Föredraget syraadditionssalt är emellertid oxitetracyklinhydroklorid.
Magnesiumjoner kombineras med oxitetracyklin i lösning under bildning av magnesium-oxitetracyklinkelat. Magnesiumoxid är en lämp- lig och föredragen källa för magnesiumjoner, men andra för detta ända- mål användbara magnesiumföreningar är magnesiumklorid, magnesiumacetat, magnesiumsulfat, magnesiumaskorbat, magnesiumlaktat och magnesiumglu- konat. Föredraget molförhâllande magnesium:oxitetracyklin i dessa blandningar är mellan 8,0 och 1,1: Kaprolaktam eller 2-piperidon ingår som ett medlösningsmedel för oxitetracyklinmagnesiumkelatet, företrädesvis i en koncentration av mellan 50 och 60 % (vikt/volym), varvid speciellt föredragen koncentration ligger mellan 40 och 50 % (vikt/volym).
Om så erfordras injusteras pH på ett värde mellan 7,5 och 9,5.
Speciellt föredraget pH-intervall är 8,5-9,0- pH kan injusteras med organiska baser, exempelvis aminoetanol, dimetylaminoetanol, dimetyl- amin etc. Av dessa föreningar föredrages aminoetanol.
Oxitetracyklin är i allmänhet användbart för parenteral admini- stration i en koncentration av 50 mg/ml. Följaktligen skulle en ung- tjur med kroppsvikt 500 kg behöva 200 ml av en lösning med 50 mg/ml produkt injicierad på 5-10 olika ställen för att erhålla en effektiv dos. Förevarande uppfinning undanröjer denna.svårighet genom att den möjliggör lätt injicierbara, högkoncentrerade beredningar exempelvis innehållande 200 mg/ml.
Ett antibiotikum av tetracyklintypen med vidsträckt användning, hög styrka och utmärkt halveringstid är doxicáklin. Det beskrives speciellt i den amerikanska patentskriften 5 200 149 under den kemiska beteckningen "a-6-deoxy-5-oxytetracycline". En föredragen koncentra- tion för doxnqfldin i dencäüigt fiönsunmmde uppfnuüngzñæmsfiëlla Lämnngen lhgæm i allmänhet mellan _ 1 och 25 viktprocent (räknat på lösningens totala vikt) i form av den fria basen eller ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt. Den föredragna formen är den fria basen och speciellt föredragen koncentration ligger mellan 5 och . 20 % (vikt/volym), i synnerhet mellan 10 och - 20 % (vikt/volym).
Exempel på lämpliga, användbara doxicyklinsyraadditionssalter är sådana farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter som hydroklorid, hydrobromid och sulfat. Föredraget syraadditionssalt är emellertid lO 50 55 7801816-5 doxicyklinhydroklorid, exempelvis i form av doxicyklinhyklat, som är doxicyklinhydroklorid-hemíetanolat-hemihydrat.
Magnesiumjoner förenar sig med doxicyklin i lösning under bild- ning av magnesium-doxicyklinkelat. Magnesiumoxid är en lämplig och u föredragen magnesiumjonkälla, men andra magnesiumföreningar använd- bara för ändamålet enligt förevarande uppfinning är magnesiumklorid, magnesiumacetat och magnesiumsulfat. Molförhàllandet magnesiumzåoxi- cyklin i dessa blandningar är företrädesvis 1,8-2,2.
Kaprolaktam eller 2-piperidon ingår i preparatet som medlös- ningsmedel för doxicyklinet, företrädesvis i en koncentration av mel- lan 50 och 70 % (vikt/volym). Om så erfordras injusteras pH lämpligen på ett värde mellan 5,5 och 7,5. pH kan injusteras med hjälp av en syra, som är farmaceutiskt godtagbar, exempelvis saltsyra eller med hjälp av en organisk bas, exempelvis monoetanolamin.
Ettuantibiotikum av tetracyklintypen med visträckt användning I är klortetracyklin. Det beskrives speciellt i den amerikanska patent- skriften 2 482 055. Ett föredraget koncentrationsintervall för klor- tetracyklin i form av den fria basen eller ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav är för enligt förevarande uppfinning framställda lösningar i allmänhet 5-15% (vikt/volym) räknat pâ den totala beredningen. Föredragen form är syraadditionssaltet och speciellt före- dragen koncentration ligger mellan 10 och 15 % (vikt/volym).
Exempel på lämpliga, användbara klortetracyklin-syraadditions- salter är farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter som hydroklorid, hydrobromid och sulfat. Föredraget syraadditionssalt är emellertid klortetracyklin-hydroklorid.
Kalciumjoner förbinder sig med klortetracyklin i lösning till kalcium-tetracyklinkelat. Kalciumklorid är en lämplig och föredragen kalciumjonkälla, men andra föreningar användbara för ändamålet enligt uppfinningen är kalciumoxid, kalciumacetat och kalciumsulfat.
Molförhållandet kalciumzklortetracyklin i dessa beredningar är lämp- ligen mellan 1,8 och . 2,2.
Kaprolaktam eller 2-piperidon ingår som medlösníngsmedel före- trädesvis i en koncentration av mellan 60 och 70 % (vikt/volym).
Om så erfordras injusteras pH lämpligen på ett värde mellan 8,5 och 9,5. Speciellt föredraget pH-intervall är 8,5-9,0. pH kan injusteras med en organisk bas, exempelvis monoetanolamin eller med en farma- ceutiskt godtagbar syra, exempelvis saltsyra. _ Ek enligtznmfiänningauframställda tetnmnklinantflmkmiska benhüngarna enligt uppfinningen är lätta att injiciera inom ett brett temperatur- intervall och kännetecknas av god fysikalisk och kemisk stabilitet. 50 40 7801816-5 Genom att använda dessa tetracyklinantibiotiska beredningar med hög styrka kan man uppnå effektiv dos med ett minskat antal injektioner _ vid_adminístration på stora djur, exempelvis ungtjurar.
I första hand administreras dessa nya beredningar parenteralt, men de kan också användas för topisk applikation eller oral administra- tion.
Polyvinylpyrrolidon med molekylvikt mellan 5 OOO och 100 000 (K-12 till 50) kan också ingå i dessa beredningar i en kon- centration av mellan l och 7 viktprocent som en valfri bestånds- del. Polyvinylpyrrolidon, som föredrages för detta ändamål, har en medelmolekylvikt mellan 10 000 och 17 00O,(där K-värdet är 17).
Den föreligger delvis som medsolubiliseringsmedel och kan förbättra vävnadstoleransen. 1 Som valfria medlösningsmedel kan sådana föreningar som propylenf glykol, polyetylenglykoler och glycerolformal ingå med upp till 25 % (vikt/volym).
Dessa lösningars stabilitet för terapeutisk administration för- bättras ytterligare genom användning av antioxidanter, såsom natrium- eller magnesiumformaldehyd-sulfoxylat och monotioglycerol i halter mellan 0,01 och 1,0 viktprocentl Enligt förevarande uppfinning framställes beredningarna före- trädesvis genom sammanblandning av kaprolaktamen eller 2-piperidonen med vatten vid 50°C och tillsats av antioxidanten. Magnesium- eller kalciumföreningen tillsättes därefter och den antibiotiska föreningen tillsättes långsamt under omrörning, till dess att man erhåller en klar lösning. pH inställes därefter inom det önskade intervallet¿'Om polyvinylpyrrolidon eller valfria medlösningsmedel skall inblandas, sättes de till vattnet vid dess sammanblandning med kaprolaktamen eller 2-piperidonen.
Exempel 1: Oxitetracyklin (baserat på en styrka av g¿lOO ml 927 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 5,81 Nagnesiumoxid 0,46 Kaprolaktam _ 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,08 Vatten q.s. 100 ml Kaprolaktamen löstes 1 vatten. lösningen uppvärmdes till unge- 'fär 50°C och natriumformaldehyd-sulfoxylatet tillsattes och upplöstes under omrörning. Magnesiumoxiden uppslammades därefter i lösningen.
Oxitetracyklinet tillsattes långsamt under omrörning, till dess att 50 55 40 7801816-5 man erhöll en klar lösning. lösningen fick kallna till rumstemperatu- ren och pH injusterades på 8,5 med 2-aminoetanol. lösningen försattes därefter med vatten till den önskade volymen.
Den på detta sätt framställda lösningen innehållande 50 mg/ml oxitetracyklinaktivitet hade en viskositet av 4,8 cts vid 25°C.
Exempel 2: Följande lösning innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 1. g/loo ml Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,65 Magnesiumoxid 1,85 Kaprolaktam ' 4o,oo Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,50 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 18 cts vid 25°C.
EL jämförbar lösning framställdes med användning av 60 i stäl- let för 40 g kaprolaktam. Denna lösning hade en viskositet av 45 cts vid 25°0.
Exempel 5: Följande lösning innehållande 500 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet framställdes på sätt som angíves i exempel l. g/1oo m1 Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 55,98 Magnesiumoxid 2,77 Kaprolaktam 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 0,45 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 107 cts vid 25°0.
Exempel 4:_ - g¿l00 ml Oxitetracyklín (baserat på en styrka av 927 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 11,5 Magnesiumoxid 0,92 Kaprolaktam 40,00 Polyvinylpyrrolídon, K-17 5,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,08 Vatten q.s. 100 ml Kaprolaktam och polyvinylpyrrolídon löstes i vatten. Därefter förfors på sätt som angives i exempel l. 50 55 7801816-5 Den så erhållna produkten innehållande 100 mg/ml oxitetra- cyklinaktivitet hade en viskositet av 27 cts vid 25°C.
Vid utbyte av natriumformaldehyd-sulfoxylatet mot 1,0 g mono- tioglycerol erhölls en liknande produkt.
Exempel 5: Följande lösning innehållande 200 mg/ml oxitetraeyklin- aktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 4. g/loo m1 Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 meg/mg plus en 5 %-ig taokning) 22,65 Magnesiumoxid 1,85 Kaprolaktam 40,00 Polyvinylpyrrolidon, K+l7 5,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,08 Vatten q.s.l00 ml Viskositeten var 58 cts vid 25°C.
Exempel 6: g_/_l00 ml Oxitetracyklin-hydroklorid (baserat på en styrka av 925 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,70 Nagnesiumoxid 1,85 Kaprolaktam 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2¿Aminoetanol 6,72 Vatten 0 q.s. 100 ml Kaprolaktamen löstes i vatten. Iösningen uppvärmdes till ca 50°C och natriumformaldehyd-sulfoxylatet tillsattes och löstes under omrörning. Oxitetracyklin-hydrokloriden tillsattes långsamt under omrörning. Därefter stegrades pH genom tillsats av monoetanolamin, till dess att lösningens pH slutligen var 8,5. Iösningen utspäddes därefter med vatten till önskad volym.
Den så erhållna lösningen innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin hade en viskositet av 3? cts vid 25°C.
Exempel 2: 51100 ml Oxitetracyklin-hydroklorid (baserat på en styrka av 925 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,70 Hagnesiumoxid 1,85 Kaprolaktam 40,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Mbnotioglycerol 1,00 . 2-Aminoetanol 7,87 Vatten q.s.l00 ml 50 55 40 9 7801816-5 Kaprolaktamen och polyvinylpyrrolidonen löstes i vatten. Där- efter förfors på sätt som angives i exempel 6.
Den erhållna produkten innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet hade en viskositet av 56 cts vid 25°C.
Exempel 8: g/l00 ml Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 5,81 Magnesiumoxid 0,46 2-Piperidon 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,08 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-piperidonen i vatten, lösningen uppvärmdes till ungefär 50°C, natriumformaldehyd-sulfoxylatet tillsattes och upplös- tes under omrörning. Nagnesiumoxiden uppslammades därefter i lös- ningen och oxitetracyklinet tillsattes långsamt under omrörning, till dess att man erhöll en klar lösning. Iösningen fick kallna till rums- temperaturen och pH injusterades på 8,5 med 2-aminoetanol, varpå lös- ningen utspäddes med vatten till önskad volym.
Den så erhållna lösningen innehållande 50 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet hade en viskositet av 4,1 cts vid 25°C.
Exempel 2: Följande lösning innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 8. /100 ml Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,65 Magnesiumoxid 1,85 2-Piperidon 40,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,50 Vatten q.s._l0O ml Viskositeten var 15 cts vid 25°C.
Vid utbyte av natriumformaldehyd-sulfoxylatet mot 1,0 g mono- tioglycerol erhölls en liknande produkt.
Exempel 10: Följande lösning innehållande 500 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 8. g¿lOO ml Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 55,98.
Magnesiumoxid 2,77 2-Piperidon 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 50 55 7801816-5 forts. 51100 ml 2-Aminoetanol 0,45 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten varl96 cts vid 25°C.
Exempel 11: Följande lösning innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 8. 51100 ml Oxítetracyklin (baseratpå en styrka av 927 meg/mg plus en 5 %~ig täckning) 22,65 Magnesiumoxid 1,85 2-Piperidon 5 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0,45 Vatten q.s. 100 ml viskositeten var 59 cts vid 25°C.
Vid utbyte av natriumformaldehyd-sulfoxylatet mot 0,44 g magnesiumformaldehydfsulfoxylat erhölls en liknande produkt.
Exempel 12: 100 ml Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 11,5 Magnesiumoxid 0,92 2-Piperidon 40,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 0 0,08 Vatten q.s. 100 ml 2-piperidonen och polyvinylpyrrolidonen löstes i vatten. Där- efter förfors på sätt som angives i exempel 8.
Den så erhållna produkten innehållande 100 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet hade en viskositet av 22 cts vid 25°C.
Exempel lå: Följande lösning innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 12. ' 100 m1 Oxitetracyklin (baserat på en styrka av 927 mog/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,65 Magnesiumoxid 5 1,85 2:§iperidon 40,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 * 2-Amínoetanol 0,50 Vatten q.s. 100 ml 50 55 11 7801816-5 Viskositeten var 51 cts vid 25°C.
Vid utbyte av natriumformaldehyd-sulfoxylatet mot 1,0 g mono- tioglycerol erhölls en liknande produkt.
Exempel 14: g¿l0O ml pw Oxitetracyklin-hydroklorid (baserat på - en styrka av 925 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,70 Magnesiumoxid 1,85 2-Piperidon 50,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 7,68 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-piperidon i vatten, lösningen uppvärmdes till ca 50°C och försattes med natriumformaldehyd-sulfoxylatet, som upplöstes under omrörning. Magnesiumoxiden uppslammades därefter i lösningen och oxitetracyklin-hydrokloriden tillsattes långsamt under omrörning.
Därefter höjdes pH genom tillsats av monoetanolamin, till dess att lösningens pH injusterades på 8,5. Iösningen utspäddes därefter med vatten till önskad volym.
Den på ovan angivet sätt erhållna lösningen innehållande 200 mg/ ml oxitetracyklinaktivitet hade en viskositet av 52 cts vid 25°C.
Exempel 15: 5/100 ml Oxitetracyklin-hydroklorid (baserat på en styrka av 925 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 22,70 Magnesiumoxid _' 1,85 2-Piperidon 40,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Natriumformaldehyd-sulfoxylat 1,00 2-Aminoetanol 6,72 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-piperidonen och polyvinylpyrrolidonen i vatten.
Därefter förfors på sätt som angives i exempel 14.
Den så erhållna produkten innehållande 200 mg/ml oxitetracyklin- aktivitet hade en viskositet av 49 cts vid 25°C.
Exempel 16: 51100 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 5,47 Magnesiumoxid 1,00.
Kaprolaktam 60,00 Monotioglycerol 1,00 Koncentrerad saltsyra 1,90 Vatten q.s. 100 ml 50 55 40 12 7801816-5 Kaprolaktamen löstes i vatten, lösningen uppvärmdes till unge- fär 50°C och monotioglyeerolen tillsattes och upplöstes under omrör- ning. Magnesiumoxiden tillsattes och uppslammades i lösningen. Doxi- cyklinet tillsattes under omrörning, varpå koncentrerad saltsyra tillsattes, till dess att lösningens pH slutligen injusterades på 5,2.
Iösningen utspäddes med vatten till önskad volym.
Den på ovan angivet sätt erhållna lösningen innehållande 50 mg/ml doxicyklinaktivitet hade en viskositet av 17 cts vid 25°C.
En jämförbar lösning erhölls även genom injustering av pH på 7,2.
Exempel Iz: Följande lösning innehållande 100 mg/ml doxioyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 16. 51100 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 10,95 Magnesiumoxid 1,99 Kapmlaktam i 00,00 Monotioglycerol 1,00 Koncentrerad saltsyra 5,80 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 19 cts vid 25°C.
Exempel 18: Följande lösning innehållande 200 mg/ml doxicyklinaktívi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 16. g/loo m1 Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 21,85 Magnesiumoxid 5,99 Kaprolaktam 60,00 Mbnotioglycerol 1,00 Kbncentrerad saltsyra 7,50 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 41 cts vid 25°C.
Vid utbyte av monotioglycerolen mot 0,50 g natriumformaldehyd- sulfoxylat respektive magnesiumformaldehyd-sulfoxylat erhölls liknan- de produkter.
Exempel l9: g¿l0O ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 meg/mg plus en 5 ya-ig cäcming) 10,95 Magnesiumoxid 0,67 Magnesiumklorid-hexahydrat 6,50 .
Kaprolaktam 60,00 forts.
I 50 55 40 7801816-5 forts. g1100 ml Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Monotioglycerol 10,00 Kbncentrerad saltsyra 1,00 Vatten q.s. 100 ml Kaprolaktamen och polyvinylpyrrolidonen löstes i vatten, lös- ningen värmdes till ca 50°C och monotioglycerolen tillsattes och upp- löstes. Magnesiumkloriden och magnesiumoxiden tillsattes under omrör~ ning och doxicyklinet tillsattes långsamt under omrörning, till dess att man erhöll en lösning. Iösningen fick kallna till rumstemperaturen och pH injusterades pâ 5,2 med koncentrerad saltsyra, varpå vatten tillsattes till önskad volym.
Den på ovan angivet sätt framställda lösningen innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivitet hade en viskositet av 94 cts vid 25°C.
Exempel 20: Följande lösning innehållande 200 mg/ml doxícyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 19. 51100 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 mcg/ml plus en 5 %~ig täckning) 21,85 Magnesiumoxid 1,21 Magnesiumklorid-hexahydrat 16,17 Kaprolaktam 60,00 Polyvinylpyrrolidon, Kal? 5,00 Monotioglycerol 10,00 Kbncentrerad saltsyra 0,50 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 1 500 cts vid 25°C.
Exempel 21: g1l00 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 10,95 Magnesiumoxíd 0,56 Magnesiumklorid-hexahydrat 7,87 Kaprolaktam 50,00 Propylenglykol 25,00 Monotioglycerol 10,00 Monoetanolamin 0,90 Vatten q.s. 100 ml Kaprolaktamen och propylenglykolen sattes till vatten och det hela omrördes. Därefter förfors på sätt som angives i exempel 16 med den ändringen, att pH injusterades med monoetanolamin.
Den på detta sätt framställda lösningen innehållande 1oo :ng/ml 14 7801816-5 doxicyklinaktivitet hade en viskositet av 56 cts vid 25°C.
Exempel 22: Följande lösning innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktiví- tet framställdes på sätt som angives i exempel 19. /100 ml Doxícyklinhyklat (baserat på en s ka av 850 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning 12,55 Magnesíumoxid 1,99 Kaprolaktam 60,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Koncentrerad saltsyra 2,50 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 55 cts vid 25°C.
Exempel 2§: Följande lösning innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 21. g/loo m1 Doxicyklinhyklat (baserat på en st ka av 850 meg/mg plus en 5 %-ig täckningšr 12,55 Magnesiumoxid 0,59 Magnesiumklorid-hexahydrat 7,87 Kaprolaktam 50,00 Propylenglykol 25,00 Nonoetanolamin 1,60 Vatten 2 q.s. 100 ml Viskositeten var 61 cts vid 25°C.
Exempel 24: ' g¿l00 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 5,47 Magnesiumoxid 1,00 2-Piperidon 60,00 Monotioglycerol 1,00 Kbncentrerad saltsyra l,90 Vatten q.s. 100 ml Nan löste 2-piperidonen i vatten och lösningen uppvärmdes till ca 50°C, varpå monotioglycerolen tillsattes och upplöstes under om- rörning. Nagnesiumoxiden tillsattes och uppslammades i lösningen.
Doxicyklinet tillsattes under omrörning och pH sänktes genom tillsats av en koncentrerad saltsyralösning, till dess att lösningen hade pH ,2. Iösningen utspäddes därefter med vatten till önskad volym.
Den på detta sätt framställda lösningen innehållande 50 mgfml doxicyklinaktivitet hade en viskositet av 9,5 cts vid 25°C. _ En med den ovan angivna lösningen jämförbar lösning framställdes KN .- _ 1 7801816-5 också genom injustering av pH på 7,2.
Exempel 25: Följande lösning innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 24. g¿l00 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 10,95 Magnesiumoxid 1,99 2-Piperidon 40,00 Monotioglycerol 1,00 Koncentrerad saltsyra 5,80 Vatten g.s. 100 ml Viskositeten var 8,5 cts vid 25°C. lösningar jämförbara med den ovan angivna framställdes också genom injustering av pH på 4,2 respektive 5,5.
Exempel 26: Följande lösning innehållande 200 mg/ml doxicyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 24. g¿100 ml Doxicyklin (baserat pâ en styrka av 960 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 21,85 Magnesiumoxid ' 5,99 2-Piperidon 60,00 'Monotioglycerol 1,00 Koncentrerad saltsyra 7,50 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 29 cts vid 25°C.
Exempel 22: g¿100 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 10,95 Magnesiumoxid 0,67 Magnesíumklorid-hexahydrat 6,50 2-Piperidon 60,00 Polyvinylpyrrolidon, KAI7 5,00 Monotioglycerol 1,00 Koncentrerad saltsyra 1,00 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-piperidonen och polyvinylpyrrolidonen i vatten, lösningen uppvärmdes till ungefär 50°C och monotioglycerol tillsattes och upplöstes. Magnesiumkloriden och magnesiumoxiden tillsattes under omrörning. Doxicyklinet tillsattes långsamt under omrörning, till dess att man erhöll en lösning. Denna fick kallnatillIumstemperaturen och pH injusterades på 5,2 med saltsyra. Iösningen utspäddes därefter till 16 7801816-5 önskad volym med vatten.
Den på detta sätt erhållna lösningen innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivitet hade en viskositet av 72 cts vid 25°C.
Exemple gå: Följande lösning innehållande 200 mg/ml doxicyklinaktivi- tet framställdes pà sätt som angives i exempel 27. g/loo m1 Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 21,85 Magnesiumoxid l , 21 Yagnesiumklor id-hexahydrat 16 , 17 2-Piperidon 60 , 00 Pølyvinylpyrro lidon, K-17 5,00- Monotioglycerol 1,00 vatten q.s. 100 m1 Viskositeten var 780 cts vid 25°C.
Exempel 29: 5/100 ml Doxicyklin (baserat på en styrka av 960 meg/mg plus en 5 ”ß-ig täckning) 10,95 Magnesíumøxíd i O , 36 Magnesiumklorid-hexahydrat 7 , 87 2-Piperidon 50 , 00 Propylenglykol 25,00 Monotioglycerol 1,00 Monoetano lamin O , 90 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-píperidonen och propylenglykolen i vatten, varpå man förfor på sätt som angives i exempel 27 med undantag av att pH injusterades med monoetanolamin.
Den på detta sätt erhållna lösningen innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivitet hade en viskositet av 25 cts vid 25°C.
Exempel 50: Följande lösning innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 27.
Ez lOO fnl Doxicyklinhyklat (baserat på en s rka av 850 meg/mg plus en 5 %-ig täckning 12,55 Magnesiumoxid 1,99 gfPÅPçlj-døn 60 9 OO Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Koncentrerad saltsyra 2,50 ° Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 27 cts vid 25°C. 50 55 17 7801816-5 Exempel 51: Följande lösning innehållande 100 mg/ml doxicyklinaktivi- tet framställdes på sätt som angives i exempel 29. /100 ml Doxicyklinhyklat (baserat på en st ka av ' 850 meg/mg plus en 5 %-ig täckningïr 12,55 »« ~- Magnesiunoxid 0,59 Magnesiumklorid-hexahydrat 7,87 2-Piperidon 50,00 Propylenglykol 25,00 Monoetanolamin 1,60 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 59 cts vid 25°C.
Exempel 52: g¿l00 ml Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklinstyrka av 950 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 55,26 Kalciumkioria 25", 54 Kaprolaktam 60,00 Monotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol' 1,84 Vatten q.s. 100 ml Framställning: Kaprolaktamen löstes i vatten och lösningen uppvärmdes till ungefär 50°C, varpå monotioglycerolen tillsattes och upplöstes under omrörning. Kalciumkloriden tillsattes därefter och upplöstes.
Klortetracyklin-hydrokloriden tillsattes långsamt under omrörning, till dess att man erhöll en klar lösning. Denna fick kallna till rumstemperaturen och dess pH injusterades på 9,0 med 2-aminoetanol, varpå lösningen utspäddes med vatten till önskad volym.
Den så erhållna lösningen innehållande 50 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet hade en viskositet av 15 cts vid 25°C.
Exempel 55: Följande lösning innehållande 100 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 52. g/loo m1 Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 mcg/ mg plus en 5 %-ig täckning) 110,52 Kalciumklorid 50,68 Kaprolaktam 60,00 Monotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 4,44' Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 47 cts vid 25°C. 18 7801816-5 Exempel ä: Följande lösning innehållande 150 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 32. - - - g¿l00 ml Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 165,78 Kalciumklorid 76 ,02 Kaprolaktam 60,00 Monotioglycerol 1,00 â-Aminoetano 1 5 , 28 Vatten q.s. lOO ml Viskositeten var 15 cts vid 25°C.
Exempel 55: Följande lösning innehållande 100 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 52. 51100 ml Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på. en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 meg/mg plus en 5 96-ig täckning) 110,52 Kalciumklorid 50 ,68 Kaprolaktam '70 , 00 Monotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 4,41!- Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 91 cts vid 25°C.
Exempel 56: g¿l00 ml Klortetracyklín-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 . meg/ml plus en 5 %-ig täckning) 110,52 Kalciumklorid 50 , 68 Kaprolaktam 60,00 Polyvinylpyrrolidon, K-l? 5,00 Monotioglycerol ' 1,00 E-Aminoetanol 4,44 Vatten q. s. 100 ml Kaprolaktamen och polyvinylpyrrolidonen löstes i vatten. Där- efter förfors på sätt som angives i exempel 52.
Den så erhållna lösningen innehållande 100 mg/ml klortetra- cyklin-hydrokloridaktivitet hade en viskositet av 88 cts vid 25°C. 26 50 40 19 7801816-5 Exempel 52: g¿l00 ml Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 55,26 Kalciumklorid 25,54 2-Piperidon 60,00 Monotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 1,84 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-piperidonen i vatten och uppvärmde lösningen till ungefär 50°C, varpå monotioglycerolen tillsattes och upplöstes under omrörning. Kalciumkloriden tillsattes därefter och upplöstes. Klor- tetracyklin-hydrokloriden tillsattes långsamt under omrörning, till dess att man erhöll en klar lösning. Denna fick kallna till rumstempe- raturen och pH injusterades på 9,0 med 2-aminoetanol. Iösningen ut- späddes därefter med vatten till önskad volym.
Den på detta sätt erhållna lösningen innehållande 50 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid hade en viskositet av 10 cts vid 25°C.
Exempel 28: Följande lösning innehållande 100 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 57. g¿lO0 ml Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 meg/mg plus en 5 %-ig täckning) 110,52 Kalciumklorid 50,68 2-Piperidon 60,00 Mcnotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 4,44 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 55 cts vid 25°C.
Exempel 59: Följande lösning innehållande 150 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 57. g/1oo m1 Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 mcg/mg plus en 5 %-ig täckning) 165,78 Kalciumklorid 76,02 2-Piperidon 60,00 Monotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 5,28' Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 52 cts vid 25°C. 7801816-5 Exempel 40: Följande lösning innehållande 100 mg/ml klortetracyklin- hydrokloridaktivitet framställdes på sätt som angives i exempel 57. _ g/loo m1 Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 mcg/mg plus en 5 %-íg täckning) 110,52 Kalciumklorid 50,68 2-Piperídon 70,00 Monotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 4,44 Vatten q.s. 100 ml Viskositeten var 47 cts vid 25°C.
Exempel 41: g/100 ml Klortetracyklin-hydroklorid (baserat på en klortetracyklin-hydrokloridstyrka av 950 mcg/mg plus en 5 %~ig täckning) 110,52 Kalciumklorid 50,68 2-Piperidon 60,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00 Mbnotioglycerol 1,00 2-Aminoetanol 4,44 Vatten q.s. 100 ml Man löste 2-piperidonen och polyvinylpyrrolidonen i vatten och förfor därefter på sätt som angives i exempel 57.
Den så erhållna lösningen innehållande 100 mg/ml klortetra- cyklin-hydrokloridaktivitet hade en viskositet av 50 cts vid 25°C.
Genom att utbyta monotioglycerolen mot 0,20 g natriumformalde- hyd-sulfoxylat respektive magnesiumformaldehyd-sulfoxylat erhölls liknande produkter.

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 å* 7801816-5 Patentkrav
1. Sätt att framställa en stabil antibiotisk beredning innefattande en vattenlösning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon, k ä n n e t e c k n a t av att man löser ett tetra-cyklinantibiotikum, en farmaceutiskt godtagbar jordalkalimetallförening och eventuellt polyvinyl- pyrrolidon i en vattenlösning av kaprolaktam eller 2-piperidon och, om så erfordras, injusterar lösningens pH, varvid nämnda antibiotikum är valt ur en grupp bestående av oxitetracyklin, doxicyklin, klortetracyklin och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav, förutsatt att, när nämnda antibiotikum är klortetracyklin, joråalkalimetallföreningen är en kalcium- förening löslig i nämnda lösning och när nämnda antibiotikum är något av de andra tetracyklinerna, den jordalkalimetallföre- ningen är en magnesiumförening löslig i nämnda lösning.
2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man i en vattenlösning av kaprolaktam eller 2-piperidon löser mellan 5 och 30 % (vikt/volym) oxitetracyklin eller ett farma- ceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, och mellan 0,8 och 1,1 mol, räknat per mol oxitetracyklin, av en löslig, farmaceutiskt godtagbar magnesiumförening, och, om så erford- ras, injusterar lösningens pH på ett värde mellan 7,5 och 9,5, varvid kaprolaktam eller 2-piperidon utgör mellan 30 och 60 % (vikt/volym) av beredningen. '
3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man i en vattenlösning av kaprolaktam eller 2-piperidon löser mellan 5 och 20 % (vikt/volym) doxicyklin eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och mellan 1,8 och 2,2 mol, räknat per mol doxicyklin, av en löslig, farmaceutiskt godtagbar magnesiumförening, och, om så erford- ras, injusterar lösningens pH på ett värde mellan 3 och 7,5, varvid kaprolaktam eller 2-piperidon utgör mellan 50 och 70 % (vikt/volym) av beredningen.
4. Sätt enligt krav 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t av att magnesiumföreningen är magnesiumoxid.
5. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man i en vattenlösning av kaprolaktam eller 2-piperidon löser mellan 10 och 15 % (vikt/volym) klortetracyklin eller 7801816-5 å* ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och mellan 1,8 och 2,2 mol, räknat per mol klortetracyklin, av en farmaceutiskt godtagbar kalciumförening, och, om så er- fordras, injusterar pH på ett värde mellan 8,5 och 9,5, varvid kaprolaktam eller 2-piperidon utgör mellan 60 och 70 % (vikt/ volym) av beredningen.
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att nämnda kalciumförening är kalciumklorid.
7. Sätt enligt något av föregående krav, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda polyvinylpyrrolidon med en medelmolekylvikt av mellan 5 000 och 100 000 också ingår i beredningen med en koncentration av mellan 1 och 7 viktprocent räknat på den totala beredningen.
SE7801816A 1977-04-27 1978-02-16 Sett att framstella en stabil vattenlosning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon SE443507B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/791,627 US4126680A (en) 1977-04-27 1977-04-27 Tetracycline antibiotic compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7801816L SE7801816L (sv) 1978-10-28
SE443507B true SE443507B (sv) 1986-03-03

Family

ID=25154289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7801816A SE443507B (sv) 1977-04-27 1978-02-16 Sett att framstella en stabil vattenlosning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4126680A (sv)
JP (1) JPS53136514A (sv)
AR (1) AR217844A1 (sv)
AT (1) AT360148B (sv)
AU (1) AU503139B1 (sv)
BE (1) BE866419A (sv)
BG (1) BG47943A3 (sv)
CA (1) CA1100875A (sv)
CH (1) CH630260A5 (sv)
CS (1) CS199527B2 (sv)
DD (1) DD135445A5 (sv)
DE (1) DE2817335C3 (sv)
DK (1) DK155977C (sv)
EG (1) EG14348A (sv)
ES (1) ES468749A1 (sv)
FI (1) FI781300A (sv)
FR (1) FR2388561A1 (sv)
GB (1) GB1563478A (sv)
GR (1) GR70062B (sv)
HU (1) HU179050B (sv)
IE (1) IE47049B1 (sv)
IL (1) IL54581A0 (sv)
IN (1) IN148197B (sv)
IT (1) IT1094557B (sv)
LU (1) LU79547A1 (sv)
MX (1) MX6087E (sv)
NL (1) NL7804455A (sv)
NO (1) NO148280C (sv)
NZ (1) NZ187046A (sv)
OA (1) OA05949A (sv)
PH (1) PH12962A (sv)
PL (1) PL110459B1 (sv)
PT (1) PT67895B (sv)
RO (2) RO75099A (sv)
SE (1) SE443507B (sv)
YU (1) YU87178A (sv)
ZA (1) ZA782400B (sv)
ZM (1) ZM3878A1 (sv)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US5589470A (en) * 1990-02-26 1996-12-31 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0621033A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-26 Nostras S.A. Antibiotic composition containing oxytetracycline and glycofurol
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP1666453A1 (en) 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
CN100473644C (zh) 2000-07-07 2009-04-01 塔夫茨大学信托人 9-取代的二甲胺四环素化合物
EP1303479B1 (en) 2000-07-07 2011-04-06 Trustees Of Tufts College 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
WO2002004405A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 13-substituted methacycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
JP2005506291A (ja) 2001-03-13 2005-03-03 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． ７，９−置換テトラサイクリン化合物
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
EP1379255A2 (en) 2001-03-14 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2995610A1 (en) 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2311451A1 (en) 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
IL164180A0 (en) 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP2277504A1 (en) 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EA201001081A1 (ru) 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2292590A3 (en) 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN1893956A (zh) * 2003-07-25 2007-01-10 沃纳奇尔科特公司 多西环素金属络合物固体剂型
JP5010284B2 (ja) * 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
JP2008530023A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
EP1991236A2 (en) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
US20070244335A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
EP2857386B1 (en) * 2006-04-24 2017-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2431469A3 (en) * 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
ES2315123B1 (es) * 2006-09-25 2009-12-30 Divasa-Farmavic, S.A. Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos.
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
EP2452935A3 (en) 2006-12-21 2012-08-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives for the treatment of bacterial, viral and parasitic infections
CA2892739A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
JP5395052B2 (ja) * 2007-03-23 2014-01-22 モレキュラー リサーチ センター インコーポレイテッド 炎症を処置するための組成物および方法
AU2012230089B2 (en) * 2007-03-23 2013-11-21 Molecular Research Center, Inc. Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
EP2144614A1 (en) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
AU2008246119A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
BRPI0823405A2 (pt) 2007-07-06 2012-12-25 Paratek Pharm Innc mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
CA2721399A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202332671A (zh) 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
EA201170425A1 (ru) * 2008-09-19 2011-10-31 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения для лечения ревматоидного артрита и связанные с ними способы лечения
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
EP3574908B8 (en) 2011-05-12 2024-09-11 Almirall LLC Pharmaceutical composition for oral administration comprising crystalline salts of (4s, 4as, 5ar, 12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2carboxylic acid amide
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
ES2611185T3 (es) * 2013-05-20 2017-05-05 Fundación Comunidad Valenciana Centro De Investigación Principe Felipe Conjugados polímero-fármaco para el tratamiento de la amiloidosis
JP6793715B2 (ja) 2015-03-23 2020-12-02 バイオファーミクス・インコーポレイテッドＢｉｏＰｈａｒｍＸ， Ｉｎｃ． テトラサイクリンの皮膚用医薬組成物
EP3534908A4 (en) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-AMINOMETHYL-MINOCYCLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF AMBULANTLY ACQUIRED BACTERIAL PNEUMONIA (CABP)
JP2020527607A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 アルミラール・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｌｌｃ 非炎症性病変の処置
CN113655052B (zh) * 2021-08-03 2023-12-12 哈尔滨工程大学 基于高活性MgO对四环素类抗生素可视化检测的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1913323A (en) * 1931-02-28 1933-06-06 Hoffmann La Roche Stable concentrated solution for therapeutic purposes
DE647766C (de) * 1931-03-01 1937-07-12 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Darstellung haltbarer, konzentrierter, waessriger Loesungen der Cinchonaalkaloide
GB381012A (en) * 1931-12-04 1932-09-29 Andrew Home Morton Process for the manufacture of stable concentrated solutions for therapeutic use
DE662812C (de) * 1931-12-08 1938-07-22 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Herstellung haltbarer, waessriger Arzneimittelloesungen
DE673500C (de) * 1933-01-15 1939-03-23 Hoffmann La Roche & Co Akt Ges Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel
GB1019164A (en) * 1963-01-30 1966-02-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hemostatic preparation for injection and process for the production thereof
DK129969B (da) * 1973-01-11 1974-12-09 Rosco Ak Fremgangsmåde til fremstilling af en klar, stabil, i det væsentlige vandig opløsning af oxytetracyclin.
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
US4018889A (en) * 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE2817335B2 (de) 1981-06-11
IT7822720A0 (it) 1978-04-26
EG14348A (en) 1984-09-30
IE47049B1 (en) 1983-12-14
AR217844A1 (es) 1980-04-30
GR70062B (sv) 1982-07-26
FR2388561A1 (fr) 1978-11-24
PT67895A (en) 1978-05-01
CH630260A5 (fr) 1982-06-15
ES468749A1 (es) 1979-01-01
DD135445A5 (de) 1979-05-09
ZA782400B (en) 1979-04-25
JPS53136514A (en) 1978-11-29
PL206050A1 (pl) 1979-03-26
SE7801816L (sv) 1978-10-28
OA05949A (fr) 1981-06-30
US4126680A (en) 1978-11-21
ZM3878A1 (en) 1978-11-21
AT360148B (de) 1980-12-29
BG47943A3 (en) 1990-10-15
CS199527B2 (en) 1980-07-31
CA1100875A (en) 1981-05-12
LU79547A1 (fr) 1979-11-07
PH12962A (en) 1979-10-19
RO75099A (ro) 1980-12-30
NO781457L (no) 1978-10-30
NZ187046A (en) 1980-03-05
YU87178A (en) 1984-04-30
DK182578A (da) 1978-10-28
DE2817335C3 (de) 1982-04-22
NO148280C (no) 1983-09-21
NL7804455A (nl) 1978-10-31
PL110459B1 (en) 1980-07-31
IL54581A0 (en) 1978-07-31
IE780828L (en) 1978-10-27
FR2388561B1 (sv) 1980-07-18
IT1094557B (it) 1985-08-02
PT67895B (en) 1979-11-14
DK155977B (da) 1989-06-12
HU179050B (en) 1982-08-28
DE2817335A1 (de) 1978-11-16
NO148280B (no) 1983-06-06
GB1563478A (en) 1980-03-26
RO77953A (ro) 1981-12-25
DK155977C (da) 1989-10-30
FI781300A (fi) 1978-10-28
MX6087E (es) 1984-11-08
AU503139B1 (en) 1979-08-23
IN148197B (sv) 1980-11-29
JPS5632290B2 (sv) 1981-07-27
ATA300478A (de) 1980-05-15
BE866419A (fr) 1978-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE443507B (sv) Sett att framstella en stabil vattenlosning av ett kelaterat tetracyklin i kaprolaktam eller 2-piperidon
US4018889A (en) Oxytetracycline compositions
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
US4259331A (en) Oxytetracycline compositions
AU707366B2 (en) Long-acting oxytetracycline composition
US6310053B1 (en) Long-acting oxytetracycline composition
FI57883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
EP0021847B1 (en) Long acting sulfonamide injectable compositions
NO145528B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat
EP0022342A2 (en) Sulfonamide solutions
FI82378B (fi) Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar.
CA2194576C (en) Long-acting oxytetracycline composition
JPS61130228A (ja) ミノサイクリンを安定に配合した組成物

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7801816-5

Effective date: 19940910

Format of ref document f/p: F