MXPA03000036A

MXPA03000036A - Compuestos de metaciclina sustituidos en posicion 13.

Info

Publication number: MXPA03000036A
Application number: MXPA03000036A
Authority: MX
Inventors: Mark L Nelson
Original assignee: Tufts College
Priority date: 2000-07-07
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2003-07-14
Also published as: ATE465989T1; DE60141994D1; HRP20030092A2; AU2001271616A1; JP2004502751A; CZ2003332A3; IL153674A0; EP2204361A1; ATE526308T1; KR20030017609A; EA200300136A1; EP1661883B1; WO2002004405A2; CN1452611A; WO2002004405A3; EP1661883A1; HUP0301429A2; EP1301465A2; CA2415172A1; BR0112268A

Abstract

Se describen compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13, métodos para el tratamiento de estados que responden a tetraciclina, asícomo composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de tetraciclina sustituidos en posición

Description

COMPUESTOS DE METACICLIBA SUSTITUIDOS EN POSICIÓN 13 Solicitudes relacionadas _ _ Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. de serie 60/216,580, titulada "13--Substituted Methacycline Compounds" [Compuestos de Metaciclina Sustituidos en posición 13], presentada el día 7 de Julio de 2000, cuyo contenido entero se incorpora aquí por referencia. Esta solicitud se relaciona también con las solicitudes provisionales norteamericanas No. 60/154,701, presentada el día 14 de Septiembre de 1999; 60/193,972, presentada el día 31 de Marzo de 2000; 60/193,879, presentada el día 31 de Marzo de 2000; 60/204, 158, presentada el día 15 de Mayo de 2000; 60/212,030, presentada el día 16 de Junio de 20130; y 60/212, 471, presentada el día 16 de Junio de 2000, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El desarrollo de antibióticos de tetraciclina fue- el resultado directo de un tamizado sistemático de muestras de suelo recogidas de varias partes del mundo para determinar evidencia de microorganismos capaces de producir composiciones bactericida y/o bacteriostáticas. El primero de estos compuestos novedosos fue introducido en 1948 bajo el nombre clortetraciclina. Dos años después, la oxitetraciclina estuvo disponible. La elucidación de la estructura química de estos compuestos confirmó su similitud y proporcionó la base. analítica para la producción de un tercer miembro de este grupo en 1952, la tetraciclina. Una nueva familia de compuestos de tetraciclina, sin el grupo metilo fijado en anillo presente en tetraciclinas anteriores, fue preparada en 1957 y estuvo disponible para el público en 1967; la minociclina fue introducida en 1972. Recientemente, esfuerzos de investigación han sido enfocados hacia el - desarrollo de nuevas composiciones antibióticas de tetraciclina efectivas en varias condiciones terapéuticas y vías de administración. Nuevos análogos de tetraciclina han sido investigados, los cuales pueden comprobar ser igual o más efectivos que los compuestos de ^tetraciclina originalmente introducidos. Ejemplos incluyen las patentes norteamericanas Nos. 3,957,980; 3,674,859; 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,557,280; 4,018,889; 4,024,272; 4,126,680; 3,454,697; y 3,165,531. Estas patentes son representantes del rango de composiciones de tetraciclinas farmacéuticamente activas y análogos de tetraciclina. Históricamente, poco después de su desarrollo, inicial e introducción, se encontró que las tetraciclinas eran altamente efectivas farmacológicamente hablando contra ricketsia; varias bacterias gram positivas y gram negativas; y contra los agentes responsables de linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, y psitacosis. Por consiguiente las tetraciclinas se volvieron conocidas como antibióticos de "amplio espectro". Con el establecimiento subsecuente de su actividad antimicrobiana in vitro, la efectividad en infecciones experimentales y propiedades farmacológicas, las tetraciclinas, como clase, se volvieron rápidamente ampliamente utilizadas para propósitos terapéuticos. Sin embargo, el uso generalizado de tetraciclinas tanto en el caso de enfermedades importantes como menores provoco directamente el surgimiento de resistencia a estos antibióticos aún entre especies bacterianas altamente susceptibles tanto comensales como patogénicas (por ejemplo, pneumococos y Salmonella) . El surgimiento de organismos resistentes a las tetraciclinas resultó en una disminución general del uso de tetraciclinas y composiciones de análogos de tetraciclina como antibióticos de elección. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13 de la fórmula: (i) en donde: R4 y R4 son cada uno alquil R5 es hidrógeno, hidroxilo o una porción de profármaco; R6 es un. grupo fenilo, es decir, un grupo alcoxifenilo, un grupo halofenilo, un grupo carboxifenilo, un grupo acilfenilo, un grupo cianofenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo naftilo, un grupo dialquilfenilo, o un grupo alquilfenilo; un grupo t-butilo, un grupo aminoalcantio; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.. La invención se refiere también a un método para el tratamiento de un estado que responde a las tetraciclinas en un mamífero, mediante la administración, a un mamífero de un compuesto de la fórmula I. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para tratar a un estado que responde a- tetraciclina . La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, y el uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un fármaco para tratar un estado que responde a las tetraciclinas. La invención se refiere también, por lo menos en parte, a un método para sintetizar compuestos de -metaciclina sustituidos en posición 13. El método incluye la puesta en contacto de un compuesto de metaciclina con un ácido borónico (por ejemplo, un ácido arilborónico) , en condiciones apropiadas de tal manera que se forme un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. En otra modalidad, la invención incluye también un método para la síntesis de un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. El método incluye la puesta en contacto de un compuesto de metaciclina con un alcohol terciario, en condiciones apropiadas (por ejemplo, un catalizador de ácido) de tal manera que se sintetice un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13 de la fórmula: en donde: R4 y R" son cada uno alquilo; R5 es hidrógeno, hidroxilo o una porción de profármaco; R6 es un grupo fenilo, es decir, un grupo alcoxifenilo, un grupo halofenilo, un grupo carboxifenilo, un grupo acilfenilo, un grupo cianofenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo naftilo, un grupo alquilfenilo; un grupo t-butilo, un grupo aminoalcantio; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos. El término "compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13" incluye compuestos de metaciclina con un sustituyente en la posición 13 (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I con un sustituyente en la posición R6) . En una modalidad, el compuesto de metaciclina sustituido está sustituido por metaciclina (por ejemplo, en donde R4 y R4 son metilo y R5 es hidroxilo) . En otra modalidad, R6 es un grupo fenilo, es decir, un grupo alcoxifenilo, un grupo halofenilo, un grupo carboxifenilo, un grupo acilfenilo, un grupo cianofenilo, un grupo aminoalcantio . Ejemplos de compuestos en donde Rb es un grupo fenilo, incluyen 13- (fenil) metaciclina y 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina . En una modalidad, R6 es un grupo alcoxifenilo . Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (4 ' -metoxifenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13-(4'-etoxifenil) metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, y 13- (3' , 4 '-metilendioxifenil) metaciclina. En una modalidad, R6 es un grupo halofenila. Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (4 '-fluorofen.il) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil) metaciclina, 13- (3 '-clorofenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil)metaciclina, ~ 13-(3'-carboxilfenil) metaciclina, 13- (3 '-4'-diclorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- ( '-etoxifenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (3, 5-difluorofenil) metaciclina, 13- (3 '-acetilfenil) metaciclina, 13- (4 ' -bromofenil) metaciclina, 13- (2, 4-difluorofenil) metaciclina, 13- (2-clorofenil) metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, y 13- (trifluorometilfenil) metaciclina . En una modalidad, R6 es u -grupo carboxifenilo . Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (3' -carboxifenil) metaciclina . En una modalidad, R6 es un grupo acilfenilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- ( '-acetilfenil) metaciclina, 13-(4 ' -acetilfenil)metaciclina, y 13- (3'-formil)metaciclina. En una modalidad, R6 es un grupo cianofenilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (p-cianofenil) metaciclina. En una modalidad, Rs es un grupo nitrofenilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- ( ' -nitrofenil) metaciclina . En una modalidad, R6 es un grupo naftilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (naftil ) metaciclina . En una modalidad, R6 es un grupo dialguilfenilo . Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (3, 5-dimetilfenil) metaciclina . En una modalidad, R6 es un grupo alquilfenilo . Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (p-butilfenil) metaciclina y 13- (p-tolil) metaciclina . En una modalidad, R6 es un grupo t-butilo. Ejemplos de tales compuestos incluyen 9, 13- (di-t-butil) metaciclina. En una modalidad, R6 es un. grupo aminoalcantio. Ejemplos de tales compuestos incluyen 13- (dimetilaminoetantio) metaciclina . La invención se refiere también, por lo. menos en parte a un método para sintetizar un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 [por ejemplo, un compuesto de la fórmula I) . El método incluye la puesta en contacto de un compuesto de metaciclina con un ácido borónico, en condiciones apropiadas, de tal manera que se forme un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. El término "compuesto de metaciclina" incluye compuestos que pueden utilizarse para, sintetizar compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13 de la invención. En una modalidad, los compuestos de metaciclina incluyen compuestos de la fórmula I en donde R6 es hidrógeno. El término "condiciones apropiadas" incluye condiciones que permiten que se lleve a cabo la reacción deseada. Por ejemplo, condiciones apropiadas . pueden comprender un catalizador de metal de" transición, (por. _ ejemplo, el acoplamiento de ácido borónico) o un catalizador de ácido (adición de alcohol terciario) . Las condiciones apropiadas pueden también comprender una atmósfera inerte (por ejemplo, N2/ Ar, etc.), y un solvente aceptable. Además, un experto en la materia utiliza referencias de. literatura para aclarar adicionalmente las reacciones descritas aquí . y en los ejemplos (Por ejemplo, Puré & Applied Chemistry (1991) 63:419-22; J. Org. Chem. (1993) 58:2201; Organic Synthesis 68:130) . El término "catalizador de metal de transición" incluye metales de transición y catalizadores que comprenden un metal de transición, por ejemplo, que incluyen elementos 21 a 29, 39 a 47, 57 a 79, y de 89 en adelante- Ejemplos de catalizadores de metal de transición incluyen CuCl2, triflato de cobre (I), cloruro de cobre tioferió, cloruro, de paladio (II), catalizadores de organopaladio, por ejemplo acetato de paladio, Pd(PPh3)4, Pd(AsPh3)4, PdCl2 (PhCN) 2, PdCl2 (Ph3P) 2, Pd2 (dba) 3-CHCI3 ("dba" = dibencilacetona) y combinaciones de los mismos. Otros catalizadores de metales de transición incluyen los que contienen metales tales como- rodio (por ejemplo, acetato de rodio (II) y Rh6 (CO) ?ß ) , hierro, iridio, cromo, zirconio y níquel. Un experto . en la materia podrá seleccionar el catalizador de metal de transición apropiado para llevar a cabo la reacción deseada, con base en la literatura existente (véase, por ejemplo,, Lipshutz, B.H. Org. React. 1992, 41:135, que se incorporan aquí por referencia). Los compuestos sustituidos en posición 13 de la presente invención pueden ser sintetizados por métodos conocidos en la técnica y/o de conformidad con lo descrito aquí. En el esquema 1, se muestra un esquema sintético general para la síntesis de compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13. En esta reacción, la metaciclina es acoplada a un ácido borónico en presencia de un catalizador de metal de transición. Además, otras reacciones de acoplamiento de arilo conocidas en la técnica pueden también emplearse.

ESQUEMA 1 Como se muestra en el esquema 1, la metaciclina reacciona con un ácido fenilborónico en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo Pd(OAc)2« El compuesto resultante puede ser purificado después utilizando técnicas conocidas tales como HPLC de preparación y caracterizado. La síntesis de los compuestos de la invención se efectúa de conformidad con lo descrito con mayores detalles en el ejemplo 1. Compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13 en donde R6 es un grupo alquilo pueden ser sintetizados empleando un alcohol terciario y un catalizador de ácido como se muestra en el esquema 2.

ESQÜEMJL 2 La invención se refiere también a un método para sintetizar un - compuesto de metaciclina_ sustituido en posición 13 (por ejemplo, un compuesto de metaciclina sustituido por alquilo en posición 13, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en donde en donde R6 es alquilo. El método incluye la puesta en contacto de un compuesto de metaciclina con un alcohol terciario bajo condiciones apropiadas de tal manera que se sintetice un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. El término" "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta . (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, tere-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (aliciclicos) (ciclopropilo) , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo) , grupos cicloalquilo sustituidos por alquilo, y grupos . alquilo sustituidos por cicloalquilo. El término alquilo incluye además grupos alquilo que comprenden átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, Ci-Ce para cadena recta, C3-C3 para cadena ramificada) , y con mayor preferencia 4 o menos. De la misma manera cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y con mayor preferencia tiene 5 ó 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. El término Ci-Ce incluye grupos alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Además, el término alquilo incluye tanto "alquilos insustituidos" como "alquilos sustituidos", estos últimos refiriéndose a porciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno a- uno o varios carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo, y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. Cicloalquilos pueden estar sustituidos, por ejemplo, con los sustituyentes descritos arriba. Una porción "alquilarilo" o ,una porción "arilalquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetil (bencilo) ) . El término "alquilo" incluye también las cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales . El término "arilo" incluye grupos con aromaticidad, incluyendo grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos asi como sistemas multiciclicos con por lo menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos ariio incluyen, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo" incluye _grupos arilo multiciclicos, por ejemplo, triciclicos, biciclicos, etc., naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, o indolicina. Estos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo pueden - también ser conocidos como "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos", o bien "heteroaromáticos" . El anillo aromático puede estar sustituido en una o varias posiciones de anillo con los sustituyentes descritos arriba tales como, por e emplo, _ halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, 1* arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonila, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino, (incluyendo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbámoilo, y ureido) , amidino, imino, sulf idrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien- una porción aromática o heteroaromática. Grupos arilo pueden también estar fusionados o puenteados co anillos aliciclicos o heterociclicos que no son aromáticos con el objeto de formar un sistema policiclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifeniio) . El término walquenilo" incluye grupos alifáticos, insaturados análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos arriba, pero que contienen pox lo menos un enlace doble. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (aliciclico) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo) , grupos cicloalquenilo sustituido por alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo incluye además grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fosforosos que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada) . De la misma manera, grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo y con mayor preferencia tienen 5 6 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. El término C2-C3 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono . Además, el término alquenilo incluye tanto "alquenilos insustituidos" como "alquenilos sustituidos", este último refiriéndose a porciones alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno o bien uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonila, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino, (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamollo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática . El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos arriba, pero que contienen por lo menos un enlace triple. Por ejemplo, el término alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo . El término alquinilo incluye además grupos alquinilo que incluyen átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fosforosos que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-Cs para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada) . El término C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen 2 a 6 átomos de carbono . Además, el término alquinilo incluye tanto _.. "alquinilos insustituidos" como "alquinilos sustituidos", esta última expresión refiriéndose a porciones alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno o bien uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo.' Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino, (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo., o bien-.una porción aromática o heteroaromática . A menos que el número de átomos de carbono se especifique de otra forma, un "alquilo inferior"' como se emplea aquí se refiere a un grupo alquilo, de conformidad con lo definido arriba, pero que tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura. Los "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena" de 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo . El término wacilo" incluye compuestos y porciones que contienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye grupos, acilo en donde uno o varios de los átomos de hidrógeno están reemplazados por ejemplo por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino, (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. El término "acilamino" incluye porciones en donde una porción acilo está unida a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcaxbonilamino, carbamoilo y ureido. El término "aroilo" incluye compuestos y porciones con una porción arilo o una porción heteroaromática unida a un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos aroilo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc. Los términos "alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, de conformidad con lo descrito arriba, que incluyen además átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo, por ejemplo, átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre.-El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, grupos alquenilo, y alquinilo sustituidos e insustituidos covalentemente unidos a un átomo de oxigeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi . Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos por grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alguilami nocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino, • (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática . Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, fluorometoxi, difluorometoxi, tri luorometoxi, clorómetoxi, diclorómetoxi, triclorometoxi, etc. El término "amina" o "amino" incluye compuestos ¾ donde un átomo de nitrógeno está unido covalentemente a por lo menos un - átomo de carbono o heteroátomo. El término "alquilamino" incluye grupos y compuestos en donde el átomo de nitrógeno está unido a por lo menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno está unido a por lo menos dos grupos alquilo adicionales. El término "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno está unido a por lo menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El término ""alquilarilamino", alquilaminoarilo", o. "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino unido a par lo menos un grupo alquilo y a por lo menos un grupo___ arilo. El término "alcaminoalquilo" se refiere a un grupo . alquilo, alquenilo o '1 alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que está también unido a un grupo alquilo. El término "amida" o "aiuinocarboxi" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo . El término incluye grupos "alcaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carboxi . Incluye grupos arilaminocarboxi que incluyen porciones arilo o heteroarilo unidas a un grupo amino que está unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarboxi", alquenilaminocarboxi" . . alquinilaminocarboxi", y "arilaminocarboxi" incluyen porciones en donde las porciones alquilo/ alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, están unidas a un átomo de nitrógeno el cuál a su vez está unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo . El término "carbonilo" o .. "carboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de carbono conectado a un átomo de oxigeno a través de un doble enlace. Ejemplos de porciones que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxilicos, amidas, ásteres, anhídridos, etc. El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" - incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.

El término "éter" incluye compuestos o porciones que contienen un oxigeno unido a dos átomos de carbono diferentes o heteroátomos . Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo" que se refieren a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo covalentemente unido a un átomo de oxigeno el cuál esta covalentemente unido a otro grupo alquilo . El término "éster" incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno el cuál está unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término ¾éster" incluye grupos alcoxicarboxi, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son de conformidad con lo definido arriba. El término "tioéter" incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono diferentes o heteroátomos. Ejemplos de tioéteres incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alktioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos . Los términos ""alktioalquilos" incluyen compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre el cuál está unido a un grupo alquilo. De manera similar, los términos "alktioalquenilos" y alktioalquinilos" se refieren a compuestos o porciones en donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo está unido a un átomo de azufre el cuál está covalentemente unido a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o bien -0~. El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere a~una porción en donde todos los hidrógenos están reemplazados por. átomos de halógeno . Los términos "policiclilo" o "radical policíclico" se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo cicloalquilo, cicloalquenilps, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adyacentes. Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se conocen como anillos "puenteados" . Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con los sustituyentes descritos arriba, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminoacarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sufhidrilo, alquiltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento otro que carbono o hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo. Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Se entenderá por consiguiente que los isómeros que provienen de dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros están incluidos dentro - del alcance de la presente invención, a menos que se indique lo contrario. Tales isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de separación y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y porciones comentados en esta solicitud incluyen también todos sus tautómeros . Los profármacos son compuestos convertidos In vivo en las formas activas (véase, por ejemplo, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" [La Química Orgánica de Diseño de Fármaco " y Acción Farmacológica], Academic Press, Capítulo 8). Los profármacos pueden ser utilizados para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir compuestos que típicamente no entrarían en el sitio del reactivo de la proteasa) o las - características farmacocinéticas para un compuesto particular. Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede ser esterificado, por ejemplo, con un grupo ácido ; carboxílico para proporcionar un éster. Cuando el éster es administrado a un sujeto, el éster es disociado, enzimática o no enzimáticamente, reductiva _o hidroliticamente, para revelar el grupo hidroxilo. El término "porción de profármaco"' incluye porciones que pueden ser metabolizadas in vivo en un grupo hidroxilo y porciones que pueden permanecer de. manera provechosa esterif cadas in vivo. De preferencia, las porciones de profármacos son metabolizadas in vivo por esterases o por otros mecanismos en grupos hidroxilo u otros grupos provechosos. Ejemplos de profármacos y sus usos son bien conocidos en la técnica (véase, po± ejemplo, Berge y colaboradores, (1977) "Pharmaceutical Salts" [Sales farmacéuticas], J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos pueden ser preparados in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos," o bien mediante la reacción separada del compuesto purificado en su forma de ácido libre o bien hidroxilo con un agente de .esterificación adecuado. Grupos hidroxilo pueden ser convertidos en ésteres a través de tratamiento con un ácido carboxílico. Ejemplos de porciones de profármaco incluyen porciones de éster de alquilo inferior sustituido e insustituido, ramificado y no ramificado (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de dialquilo inferior alquilo" inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo) , ésteres de acilaminoalquilo inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo) , ésteres de aciloxi alquilo inferior (pro ejemplo, éster de pivaloiloximetilo) , ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de arilalquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo) , ésteres de arilo y arilalquilo inferior sustituidos (por ejemplo, con sustituyentes metilo, halo o metoxi) , amidas, alquilamidas inferiores, dialquilamidas inferiores, e hidroxiamidas . Porciones de . profármaco preferido son ésteres de ácido propiónico . y ésteres de acilo. La invención se refiere también ...a un método para el tratamiento de un estado que responde a compuestos de tetraciclina en un sujeto, mediante la administración al sujeto de un compuesto de metaciclina sustituido en posición _ .13 de la invención, por ejemplo, un compuesto de la fórmula I. De preferencia, se administra una cantidad efectiva del compuesto de tetraciclina. Ejemplos de compuestos de tetraciclina sustituidos en posición 13 - incluyen 13- (fenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (4 ' -metoxifenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- ( ' -etoxifenil) metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, 13- (3 ' , 4 '-metilendioxifenil) metaciclina, 13-(4'-fluorofenil) metaciclina, 13- ( '-clorofenil) metaciclina, 13-(3 '-clorofenil) metaciclina, 13-(metilendioxifenil) metaciclina, 13- (3'-carboxifenil) metaciclina, 13- (3 ' , ' -diclorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- (4' -etoxifenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (3, 5-di luorofenil) metaciclina, 13- (3 '-acetilfenil) metaciclina, 13- (4 '-bromofenil) metaciclina, 13- (2,4-difluorofenil) metaciclina, 13- (2-clorofenil) metaciclina, 13-(p-carbometoxifenil) metaciclina, 13- (trifluorometilfenil) metaciclina, 13- (3 ' -carboxilfenil) metaciclina, 13- (3'-acetilfenil)metaciclina, 13- (4 '-acetilfenil) metaciclina, 13- (3 -formil) metaciclina, 13- (p-cianofenil) metaciclina, 13- (4 ' -nitrofenil) metaciclina, 13- (naftil) metaciclina, 13- (p-t-butilfenil) metaciclina, 13- ( (3, 5-dimetilfenil) metaciclina, 13- (p-tolil) metaciclina, 9, 13- (di-t-butil)metaciclina, 13- (dimetilaminoetantio) metaciclina . La tabla 1 presenta las estructuras de muchos de estos compuestos.

?? ?? La expresión "estado que responde a un compuesto de tetraciclina" incluye estados que pueden ser tratados, prevenidos, o bien mejorados de otra forma por la administración de un compuesto de tetraciclina de la invención. Estados que responden a compuestos de tetraciclina incluyen infecciones bacterianas (incluyendo las infecciones resistentes a otros compuestos de tetraciclina), cánceres, diabetes, y otros estados para los cuales se ha encontrado que los compuestos de tetraciclina eran activos (véase, por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 5,789,395; 5,834,450; y 5,532,227). Compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para prevenir o controlar enfermedades importantes en mamíferos y en el ámbito veterinario como por ejemplo diarrea, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel, así como infecciones de la estructura de la piel, oído, nariz y garganta, infección de heridas, -mastitis y similares. Además, métodos para el tratamiento de neoplasmas utilizando compuestos de tetraciclina de la presente invención están también incluidas (van der Bozert y colaboradores, Cáncer Res., 48:6686-6690 (1988)). Las infecciones bacterianas pueden ser causadas por una amplia gama de bacterias gram positivas y gram negativas. Los compuestos de la invención son útiles como antibióticos contra organismos que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina. La actividad antibiótica de los compuestos de tetraciclina de la invención puede ser determinada empleando el método comentado e el Ejemplo 2, o bien mediante la utilización del método de dilución en caldo estándar in vitro descrito en Waitz, J.A. , National Commissíon for Clinical Lahoratozy Standards, Document M7-A2 [Comisión Nacional para Estándares de Laboratorios Clínicos, Documento M7-A2] volumen 10, núm. 8, páginas 13-20, 2a edición, Villanova, - PA (1990). Los compuestos de tetraciclina pueden también ser utilizados para tratar infecciones tradicionalmente- tratadas con compuestos de tetraciclina, por ejemplo, ricketsia; numerosas bacterias gram positivas y., gram negativas; y los agentes responsables de linfogranuloma venérea, conjuntivitis de inclusión, psitacosis. Los compuestos de tetraciclina pueden ser utilizados para tratar, infecciones de, por ejemplo, K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. cata -rhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coll, S. aureus o E. faecalis. En una modalidad, el compuesto de tetraciclina es utilizado para tratar una infección bacteriana que es resistente a otros compuestos .antibióticos de tetraciclina. El compuesto de tetraciclina de la presente invención puede ser administrado_ -con un vehiculo farmacéuticamente aceptable.. La expresión "cantidad efectiva"' del compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un estado que responde a un compuesto de tetraciclina. La cantidad efectiva puede variar según factores tales como tamaño y peso del sujeto, tipo de enfermedad o compuesto particular de tetraciclina. Por ejemplo, la elección del compuesto de tetraciclina puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Una persona con conocimientos ordinarios en la materia podrá estudiar los factores antes mencionados y determinar la cantidad efectiva del compuesto de tetraciclina sin experimentación exagerada. La invención se refiere también a métodos para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos asi como enfermedades asociadas. Los métodos incluyen la administración de una cantidad efectiva de uno o varios compuestos de tetraciclina a un sujeto. El sujeto puede ser ya sea una planta, o ya sea de manera provechosa") un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. En los .. métodos terapéuticos de la invención, uno o varios compuestos de tetraciclina de la invención pueden administrarse solos a un sujeto o más típicamente un compuesto de la presente invención puede administrarse como parte de una composición farmacéutica en mezcla con un excipiente convencional, es decir, sustancias vehículos orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración parenteral, oral, o bien otros tipos de administración deseados y que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos ni son perjudiciales para el receptor de los mismos. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 de la invención, por ejemplo, de la fórmula I. En una modalidad adicional, el compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (fenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (4 '-metoxifenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (4 '-etoxifenil) metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, 13- (3 ' , '-metilendioxifenil) metaciclina, 13- (4 ' -fluorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil) metaciclina, 13- (3 ' -clorofenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (3 '-carboxilfenil) -metaciclina, 13- (3 ' , ' -diclorofenil)metaciclina, 13-(4'-acetilfenil) metaciclina, 13- (4 ' -etoxifenil ) metaciclina, 13- ( ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (3, 5-difluorofenil) metaciclina, "~ 13- (3 '-acetilfenil) metaciclina, 13- ( 4 ' -bromofenil) metaciclina, 13- (2, 4-difluorofenil) metaciclina, 13- (2-clorofenil) metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil ) metaciclina, 13- (trifluorometilfenil) metaciclina, 13- (3 '-carboxilfenil) metaciclina, 13- (3 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- ( '-acetilfenil) metaciclina, 13- (3 ' -formil) metaciclina, 13- (p-cianofenil) -metaciclina, 13- (4 '-nitrofenil) metaciclina, 13- (naf il) metaciclina, 13- (p-butilfenil)metaciclina, 13- (3, 5-dimetilfenil) metaciclina, 13- (p-tolil) metaciclina, 9,13- (di-t-butil) metaciclina, y 13- (dimetilaminoetantio) metaciclina. La tabla 1 muestra las estructuras de muchos de estos compuestos. La expresión "vehículo - farmacéuticamente aceptable" incluye sustancias que pueden ser .. coadministradas con el (los) compuesto (s) de tetraciclina y que permiten:: que ambos desempeñen su función contemplada, por ejemplo, tratar o prevenir ¦ un estado que responde a la tetraciclina. Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, soluciones de sales, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos, y diglicéridos de ácidos grasos, ásteres de ácido graso de petroetral, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones f rmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se desea mezcladas con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservadores, estabilizadores, humectantes, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos de la invención. Los compuestos de tetraciclina de la presente invención que son básicos por naturaleza pueden formar una amplia gama de sales coa- varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de tetraciclina de la presente invención ;que son básicos por naturaleza son los ácidos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato de ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y palmoato [es decir, 1, lr -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] . Aun cuanto tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a un sujeto, por ejemplo, un mamífero, es frecuentemente deseable en la práctica y aislar inicialmente un compuesto de tetraciclina de la invención a partir de la mezcla de reacción como una sal f rmacéuticamente : inaceptable y después simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir subsecuentemente la base libre en . una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de base de esta invención son fácilmente preparadas por tratamiento del compuesto de base con . una cantidad sustancialmente equivalente del mineral seleccionado s del . ácido orgánico seleccionado en un medio solvente acuoso o bien en UIL solvente orgánico adecuado como por ejemplo raetanol o etanol . Al llevarse a cabo una evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La preparación de otros compuestos de tetraciclina de la presente invención no específicamente descritos en la sección: de este experimento anterior fue de lograrse utilizar las combinaciones de las reacciones descritas arriba que son evidentes al experto en la materia. La preparación - de otros compuestos de tetraciclina de la presente invención no descritos específicamente en la sección de experimentos antes mencionada puede- lograrse utilizando combinaciones de las reacciones descritas arriba que son aparentes a los expertos en la materia. Los compuestos de tetraciclina de la presente invención que son ácidos por naturaleza pueden formar una amplia gama de sales de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de tetraciclina de la presente invención . que son ácidos por naturaleza son las bases que forman. sales de base no tóxicas con estos compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, sin limitarse a las derivadas de tales cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinos férreos [por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición -de amina soluble en agua como por ejemplo,. N-metilglucamina- (meglumina) , y los alcanolamonio inferiores y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de compuestos de tetraciclina de la presente invención que son ácidas por naturaleza pueden formarse con cationes farmacéuticamente aceptables a través de métodos convencionales. Así, estas sales pueden ser fácilmente preparadas mediante el tratamiento del compuesto de tetraciclina de la invención con una solución acuosa del catión farmacéuticamente aceptable deseado y evaporando la solución resultante hasta sequedad, de preferencia bajo presión reducida. Alternativamente, una solución de alcohol de alquilo inferior del compuesto de tetraciclina de la presente invención puede mezclarse con un alcóxido del metal deseado y la solución puede ser evaporada subsecuentemente hasta sequedad. La preparación de otros compuestos de tetraciclina de la invención no descritos específicamente en la sección de experimentos anterior puede lograrse utilizando combinaciones de las reacciones descritas arriba que serán aparentes a los expertos en la materia. Los compuestos de tetraciclina de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos son administrados de . manera deseable en . dosificaciones efectivas, según el peso y condición del sujeto que se está tratando y según la. vía particular de administración seleccionada. Variaciones pueden ocurrir según las especies del sujeto tratado y su respuesta individual a -dicho fármaco, así como según el tipo de formulación farmacéutica seleccionada y el período de tiempo. e intervalo cuando se efectúa dicha administración. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas solas o en combinación con otras composiciones conocidas para el tratamiento de - estados que responden a tetraciclinas en un mamífero. Los mamíferos preferidos incluyen mascotas (por ejemplo, gatos, perros, hurones, etc.) animales de granja (vacas, ovejas, cerdos, caballos, cabras, etc.), animales de laboratorio (ratas, ratones, monos, etc.), y primates (chimpancés, seres humanos, gorilas) . La expresión "en combinación con" una composición conocida incluye la administración simultánea de la composición de la invención y la composición conocida, la administración de la composición de la invención primera, seguida por la composición conocida y la administración de la administración conocida primera seguido por la composición de la invención. Cualquier composición terapéutica conocida en la técnica para el tratamiento de estados que responden a las tetraciclinas puede ser utilizada en - los métodos de la presente invención. " ' Los compuestos la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables o diluyentes farmacéuticamente aceptables a través de cualquiera de las vias previamente mencionadas, y la administración puede efectuarse en dosis únicas o en dosis múltiples. Por ejemplo, los agentes terapéuticos novedosos de esta invención pueden ser administrados de manera provechosa en una amplia gama de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con varios . vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, cápsulas, grageas, pildoras, dulces duros, polvos, rocíos, cremas, ungüentos supositorios, gelatinas, pastas, lociones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o rellenadores sólidos, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, composiciones farmacéuticas orales pueden ser endulzadas y/o . saborizadas adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención - están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que se encuentran dentro de un rango de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. : Para administración oral, tabletas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de sodio, fosfato dicálcico y glicina pueden emplearse junto con varios desintegrantes tales como almidón (y de preferencia almidón de maíz, patata o tapioca) , ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglomerantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y acacia. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato de laurilo sódico y talco son frecuentemente muy útiles para formar tabletas. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en cuanto a este aspecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desea suspensiones ' acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con varios endulzantes o saborizantes, colorantes y, si se desea, emulsificantes y/o agentes de suspensión también, o junto con tales diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos. Para administración parenteral (incluyendo inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular) , soluciones de compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de ajonjolí o en aceite de cacahuate o en propilenglicol acuoso pueden emplearse. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente amortiguadas (de preferencia pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente líquido debe ser tornado primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de administración por inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se logra fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por parte de los expertos en la materia. Para aplicación, parenteral, ejemplos de preparaciones adecuadas incluyen soluciones, de preferencia, soluciones aceitosas - o acuosas, asi como suspensiones, emulsiones, o implantes, incluyendo supositorios. Compuestos terapéuticos pueden ser formulados en forma estéril en formatos de dosis múltiples o dosis individuales tales como mediante dispersión en un vehículo fluido como por ejemplo solución salina fisiológica estéril o bien soluciones de dextrosa salinas al 5% comúnmente utilizadas con las formas de administración inyectables. Además, es también posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan condiciones inflamatorias de la piel. Ejemplos. de métodos de administración tópica incluyen aplicación transdérmica, bucal o sublingual. Para aplicaciones tópicas, compuestos terapéuticos pueden ser mezclados adecuadamente en un vehículo tópico farmacológicamente inerte, por ejemplo, gel7 ungüento, loción o crema. Tales vehículos tópicos incluyen agua, glicerol, alcohol, propilenglicol, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres de ácidos grasos, o bien aceites minerales. Otros vehículos tópicos posibles son petrolato líquido, palmitato de isopropilo, polietilenglicol, etanol al 95%, monolauriato de polioxietileno al 5¾. en agua, sulfato de laurilo sódico al 5% en agua, y similares. Además, materiales tales como antioxidantes, humectantes, estabilizadores de la viscosidad y similares pueden también agregarse si se desea. Para aplicación enteral, son especialmente adecuadas tabletas, grageas, o cápsulas que tienen - talco y/o carbohidrato como aglomerante vehículo similar, el vehículo siendo de preferencia lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de papa. Un jarabe, elixir o similar puede emplearse en- el cual se utiliza un vehículo endulzado. Composiciones de liberación prolongada pueden formularse las cuales incluyen composiciones en donde el componente activo se encuentra protegido con revestimientos diferencialmente degradables, por ejemplo, por microencapsulación, revestimientos múltiples, etc. Además del tratamiento de los sujetos humanos, los métodos terapéuticos de la presente invención tienen también aplicaciones veterinarias importantes, por ejemplo, para el tratamiento de ganado como por ejemplo, reses, ovejas, cabras, vacas, cerdos y similares; aves como por ejemplo, pollos, patos, gansos, pavos y similares; caballos; y mascotas como por ejemplo perros y gatos. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para tratar sujetos no animales, como por ejemplo plantas. Se observará que las cantidades realmente preferidas de compuestos activos utilizados en una terapia dada varían según la cantidad específica utilizada, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitia particular de aplicación, etc. Regímenes _óptimos de aplicación para un protocolo dado de administración pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en- la materia utilizando pruebas de determinación convencionales en cuanto a los lineamientos antes mencionados. En general, compuestos de la invención para el tratamiento pueden administrarse a un sujeto en dosificaciones empleadas en terapias previas con tetraciclinas . Véase, por ejemplo, el Physicians' Desk Reference. Por ejemplo, una dosis adecuada efectiva de uno o varios compuestos de la presente invención se ha encontrado dentro de un rango de 0.01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día, de preferencia dentro de un rango de 0.1 a 50 miligramos por kilogramo de peso del receptor por día, con preferencia especialmente preferida dentro de un rango de 1 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día. La dosis deseada es administrada adecuadamente una vez al día, "o bien varias sub-dosis como por ejemplo de 2 a 5 sub-dosis son administradas a intervalos apropiados en el-.día o bien otro esquema apropiado. Se entenderá que precauciones normales, convencionalmente conocidas se tomarán en cuando a la administración de tetraciclinas, en general, para asegurar su eficacia en circunstancias normales de uso. Especialmente- cuando se emplean para el tratamiento terapéutico de seres humanos y animales in vivo, el responsable deberá tomar todas las precauciones adecuadas para evitar contradicciones convencionalmente conocidas y efectos; tóxicos. Asi, las reacciones adversas convencionalmente reconocidas de depresión gastrointestinal e inflamaciones, la toxicidad renal, reacciones de hipersensibilidad, cambios en la sangre, y afectación de la absorción a través de iones aluminio, calcio y magnesio deben considerarse debidamente de manera convencional . Además, la invención se refiere también al uso de compuestos de tetraciclina de la Fórmula I, para la preparación de un fármaco. El fármaco puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto de tetraciclina en una cantidad efectiva, por ejemplo, una cantidad efectiva para tratar un estado que responde a las tetraciclinas . En otra modalidad, la invención se refiere también al uso de un compuesto de tetraciclina de la fórmula I para tratar un estado que responde a tetraciclina, por ejemplo, en un su eto, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Compuestos de la presente invención pueden elaborarse de conformidad con lo descrito abajo, con modificaciones al procedimiento abajo dentro de la capacidad de una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. Ejemplo 1: Síntesis de compuestos de metaciclina sustituidos en posición 13. . Procedimiento general para la derivación de ácido fenilborónico de metaciclina Se disolvieron metaciclina (1 equivalente), PdCl2 (.14 equivalente) y CuCl2 (.90 equivalentes) en 20 mi de MeOH y se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora se agregó ácido borónico (2 equivalentes.) y la mezcla de la reacción fue calentada durante 6-10 horas adicionales. Las reacciones fueron ya sea monitoreados por TLC, o bien HPLC analítica. La mezcla de la reacción fue después enfriada a temperatura ambiente y pasada a través de una cama de Celite. La evaporación del solvente proporcionó un sólido de color amarillo-café en la mayoría de los ejemplos, que fue purificado utilizando HELC de preparación (CH3CN:MeOH: H20) . La evaporación del solvente a paxtir de -las fracciones indicó el pico derecho para el producto esperado, proporcionó un sólido de color amarillo, que fue otra vez disuelto en MeOH, y purgado con HCl gaseoso. Después de evaporación de MeOH el material de color amarillo fue secado bajo vacío durante varias horas . Ejemplo 2: Síntesis de 5-propionil-13- ('4 ' -clorofenil) metaciclina 500 mg de 13-4 ' -Cl fenilmetaciclina se disuelven en 20 mi de HF anhidro. Se agrega 3 mi de ácido propiónico y se deja la reacción durante unos días a temperatura ambiente. Se remueve HF bajo una corriente constante de N2/ y el residuo es triturado con Et20 para proporcionar r_un sólido de color amarillo- . oscuro. El sólido fue disuelto en MeOH, y cromatografiado en una resina de divinilbenceno utilizando un gradiente de acetonitrilo de 30% a 100% con un sistema de solvente primario de ácido fórmico al 0.1%. Las fracciones correspondientes fueron recogidas y secadas en vacio para proporcionar el producto en un rendimiento global del 42%. El sólido de color amarillo fue disuelto en -MeOH - se introdujo gas HC1 mediante burbujeo con el objeto de producir el producto en forma de una sal de HC1 sólida de color amarillo. Ejemplo 3: Síntesis de 9, 13-di-t-butil metaciclina 1.0 g de metaciclina se agrega a 15 mi de H2S04 concentrado. Se agrega 5 mi de isobutileno o t-butanol y la reacción es agitada durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción es neutralizada con Na2C03 (8 gramos) y 40 mi de agua, y la capa acuosa es extraída tres veces con 100 mi de N-butanol. Los extractos fueron combinados y secados para proporcionar 69% de un producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Una muestra analítica fue obtenida mediante cromatografía en divinilbenceno utilizando un gradiente de acetonitrilo de 30 a 100% durante 30 minutos contra un solvente primario de ácido fórmico al 0.1%. Datos físico-químicos para compuestos de . metaciclina sustituidos en posición 13 TLempo MS(M+H) de retención (min) -aminometaciclina 9, 13- (di-t-butil) metaciclina 13- (fenil) metaciclina 519. 5 13-4'-- (metoxifenil) metaciclina 9. 15 549. 5 13-4'· -fluorofenil) metaciclina 537. 5 13-4 '¦ - (clorofenil) metaciclina 553. 5 13-3'· - (clorofenil) metaciclina 553. 5 13- (p--tolulilfenil) metaciclina 533. 9 13- (3 ' , '-diclorofenil) metaciclina 588. 4 13- (4 ' -bromofenil) metaciclina 11 .05 597. 3 13- (CF3~fenil) metaciclina 11 .24 587. 5 13-¦{t--butil) metaciclina 12 .76 574. 6 13- Í4 ' -cianofenil) metaciclina 10 .57 544. 5 13- (4 ' -acetil-fenil) metaciclina 9. 57 561. 5 13- (3 ' , 5 '-difluorofenil) metaciclina 7. 69 555. 5 13- (3 ' -acetilfenil) metaciclina 561. 5 13- (2 ' , 4 '-difluorofenil) metaciclina 555. 5 13- Í3 ' -formilfenil) metaciclina 9. 98 547. 5 13- (4 ' -CO2CH3) -fenil) metaciclina 8. 95 577. 5 13- (3 '-N02-fenil) metaciclina 8. 55 S64. 5 13- (2 ' , 3, 4 ' , 5 ' , 6 '-pentafluorofenil) 609. 4 metaciclina 13- (3 ' / '-metilendioxifenil) 10.2 563.5 metaciclina 13- (4 '-etoxifenil) metaciclina 563.5 13-4 ' -naftilfenil) metaciclina 569.5 13- (2 '-clorofenil)metaciclina 5- (propipnil) -13- (4 ' -clorofenil) metaciclina Ejemplo 4: Ensayo de concentración inhibidora mínima (MIC) in vi tro Se utiliza el siguiente ensayo para determinar la eficacia de compuestos de tetraciclina contra bacterias comunes. 2 mg de cada compuesto se disuelven en 100 µ? de DMSO. La solución es después agregada a un caldo Mueller Hinton ajustado con cationes (CAMHB) , lo que resulta en yna concentración de compuesto final de _200 iq por mal. Las soluciones de compuesto de tetraciclina son diluidas a volúmenes de 50 µ?, con una concentración de compuesto de prueba de .0.98 iq/ml. Determinaciones de densidad óptica (OD) se efectúan a partir de cultivos de caldo de fase logarítmica frescos de las cepas de prueba. Se hacen diluciones para lograr una densidad de células final de lxl 06 CFU/ml. A OD = 1, las densidades de células de géneros diferentes deben ser aproximadamente: E. Coli lxl O9 CFU/ml S. aureus 5xl08 CFU/ml Enterococcus sp. 2.5x1O9 CFU/ml 50 µ? de las suspensiones de células se agregan a cada pozo de placas de microtitulación. La densidad final de las células debe ser de aproximadamente .5x105 CFU/ml. Estas placas son incubadas a una temperatura de 35° C en un incubador de aire ambiente durante aproximadamente 18 horas. Las placas son leidas con un lector de microplacas y visualmente revisadas en caso necesario. La MIC es definida como la concentración más baja del compuesto de tetraciclina que inhibe el crecimiento. Compuestos de la presente invención indican una buena inhibición del crecimiento. EQUIVALENTES Los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar utilizando solamente experimentos de rutina numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos aqui . Tales equivalentes se consideran, dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las reivindicaciones siguientes. Los contenidos de todas las referencias, patentes, y solicitudes de patente mencionadas en esta solicitud se incorporan aqui por referencia. Los componentes, procesos y métodos apropiados de estas patentes, solicitudes y otros documentos pueden seleccionarse para la presente invención y modalidades de la misma.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 de la fórmula: en donde: R4 y R4 son cada uno alquilo; R5 es hidrógeno, hidroxilo o una porción de profármaco; R6 es un grupo fenilo, es decir, un grupo alcoxifenilo, un grupo halofenilo, un grupo carboxifenilo, un grupo acilfenilo, un grupo cianofenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo naftilo, un grupo dialquilfenilo, o un grupo alquilfenilo; un grupo t-butilo, un grupo aminoalcantío; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 se selecciona dentro del grupo que consiste de 13- (fenil)metaciclina y 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 se selecciona dentro del grupo que consiste de 13- (4 '-metoxifenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (4 ' -etoxifenil)metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, y 13- (3' ,4'-metilendioxifenil ) metaciclina . El, compuesto de conformidad con la. reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 se selecciona dentro del grupo que consiste de 13- ( ' -fluorofenil) metaciclina, 13- (4' -clorofenil)metaciclina, 13- (3 ' -cloro enil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (3 ' -carboxilfenil)metaciclina, 13- (3'-4 '-diclorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- (4 ' -etoxifenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato)metaciclina, 13- (3, 5-difluorofenil) metaciclina, 13- (3 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- (4 ' -bromofenil) metaciclina, 13- (2, 4-difluorofenil) metaciclina, 13- (2-clorofenil) metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, y 13- (trifluorometilfenil) metaciclina. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto, de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (3 ' -carboxilfenil) metaciclina . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto., de metaciclina sustituido en posición 13 se selecciona dentro del grupo que consiste de 13- (3 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- (4'- acetilfenil) metaciclina, y 13- (3 '-formil) metaciclina . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (p-cianofenil ) metaciclina . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (4 ' -nitrofenil)metaciclina. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (naftil)metaciclina. 10. El compuesto de conformidad con la : reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (3, 5-dimetilfenil) metaciclina . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 se selecciona dentro del grupo que consiste de 13- (p-t-butilfenil) metaciclina y 13- (p- tolil) metaciclina . 12. Un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13, en donde dicho compuesto es 9,13-(di-t- butil) metaciclina . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 es 13- (dimetilaminoetantio) metaciclina . 14. Un método para el tratamiento de un estado que responde a la tetraciclina en un mamífero, que comprende la administración .a dicho mamífero de un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 de la reivindicación 1 o de la reivindicación 12, de tal manera que se trate dicho estado que responde a la tetraciclina. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 se selecciona dentro del qrupo que consiste de 13- (fenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5- ciclohexanoato) metaciclina, 13- (4' - metoxifenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13-(4'- etoxifenil)metaciclina, 13- (p- carbometoxifenil) metaciclina, 13- (3 ',4'- metilendioxifenil) metaciclina, 13- (4' - fluorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil) metaciclina, 13- (3 ' -clorofenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (3'- carboxifenil) metaciclina, _ 13- (3 ',4'- diclorofenil) metaciclina, 13-(4'- acetilfenil) metaciclina, 13- (4 '-etoxifenil) metaciclina, 13- ( ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (3, 5-difluorofenil) metaciclina, 13- (3 ' - acetilfenil) metaciclina, 13- ( ' -bromofenil) metaciclina, 13- (2, -difluorofenil) metaciclina^ 13- (2- clorofenil) metaciclina, 13- (p- carbometoxifenil) metaciclina, 13- ( trifluorometilfenil) metaciclina, 13- (3 ' - carboxilfenil) metaciclina, 13- (3 '- acetilfenil) metaciclina, 13-(4'- acetilfenil) metaciclina, 13- (3 ' -formil) metaciclina, 13- (p-cianofenil) metaciclina, 13- ( '- nitrofenil) metaciclina, 13- (naftil) metaciclina, 13- (p- t-butilfenil) metaciclina, 13- (3,5- dimetilfenil) metaciclina, 13- (p-tolil) metaciclina, 9, 13- (di-t-butil) metaciclina, y 13- (dimetilaminoetantio) metaciclina. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde dicho estado que responde a la tetraciclina es una infección bacteriana. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicha infección bacteriana se asocia con E coli. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicha infección bacteria se asocia con 5. a reus. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicha infección bacteriana se asocia con E. faecalis. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicha infección bacteriana es resistente a otros antibióticos de tetraciclina . 21. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde dicho compuesto es administrado con . un vehículo farmacéuticamente aceptable. 22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 de la reivindicación 1 o de la reivindicación 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, en donde dicho compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 se_ selecciona dentro de grupo que consiste de 13- (fenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (4 metoxifenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (4' - etoxifenil)metacicllna, 13- (p- carbometoxifenil ) metaciclina, 13- ( 3 ' , ' - metilendioxifenil) metaciclina, 13- (4 '- fluorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil)metaciclina, 13- (3 '-clorofenil) metaciclina, 13- (metilendioxifenil) metaciclina, 13- (3 ' -carboxifenil) metaciclina, 13- (3' , 4'-diclorofenil) metaciclina, 13- (4 ' -acetilfenil) metaciclina, 13- ( ' -etoxifenil) metaciclina, 13- (4 ' -clorofenil-5-ciclohexanoato) metaciclina, 13- (3, 5-difluorofenil) metaciclina, "~ 13- (3' -acetilfenil) metaciclina, 13- ( ' -bromofenil) metaciclina, 13- (2, 4-difluorofenil) metaciclina, 13- (2-clorofenil)metaciclina, 13- (p-carbometoxifenil) metaciclina, 13- (triflucrómetilfenil) metaciclina, 13- (3 '-carboxilfenil) metaciclina, 13- (3 '-acetilfenil) metaciclina, 13- (4' -acetilfenil) metaciclina, 13- (3 '-formil) metaciclina, 13- (p-cianofenil) metaciclina, 13- (4' -nitrofenil)metaciclina, 13- (naf il) metaciclina, 13- (p-t-butilfenil) metaciclina, 13- (3, 5-dimetilfenil) metaciclina, 13- (p-tolil)metaciclina, 9, 13-di-t-butil) metaciclina, y 13- (dimetilaminoetantio) metaciclina. Un método para sintetizar un compuesto de " metaciclina sustituido en posición 13, que comprende la puesta en contacto de un compuesto de metaciclina con un ácido borónico, bajo condiciones apropiadas, de tal manera que se forme un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde dichas condiciones apropiadas comprenden un catalizador de metal de transición. 26. El método de conformidad con .la reivindicación 25, en donde dicho catalizador de metal de transición es un catalizador de paladio. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde dicho ácido borónico es un ácido arilborónico . 28. Un método para sintetizar un compuesto de metaciclina sustituido en posición- 13, que comprende la puesta en contacto de un compuesto de metaciclina con un alcohol terciario, bajo condiciones apxopiadas de tal manera que se sintetice un compuesto de metaciclina sustituido en posición 13. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde dichas condiciones apropiadas ^comprenden un catalizador de ácido. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto de metaciclina sustituido en posición 13 está sustituido con un grupo alquilo en la posición 13. ._ = .