HRP20030092A2

HRP20030092A2 - 13-substituted methacycline compounds

Info

Publication number: HRP20030092A2
Application number: HR20030092A
Authority: HR
Inventors: Mark L Nelson; Laura Mcintyre; Glen Rennie; Beena Bhatia
Original assignee: Tufts College; Paratek Pharmaceuticals
Priority date: 2000-07-07
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-06-30
Also published as: HUP0301429A2; EP1661883B1; MXPA03000036A; EP1301465A2; EP1661883A1; KR20030017609A; BR0112268A; WO2002004405A3; WO2002004405A2; IL153674A0; CA2415172A1; DE60141994D1; AU2001271616A1; EA200300136A1; JP2004502751A; CZ2003332A3; ATE526308T1; EP2204361B1; EP2204361A1; ATE465989T1

Description

Srodne prijave

Ova prijava zahtjeva prioritet nad U. S. Provisional Application Serial No. 60/216,580, naslovljene "13-Substituted Methacycline Compounds" prijavljene 7. srpnja 2000.; čiji su cijeli sadržaji ovime ovdje uključeni referencom. Ova se prijava također odnosi na U. S. Provisional Application Nos. 60/154,701, prijavljenu 14. rujna 1999.; 60/193,972, prijavljenu 31. ožujka 2000.; 60/193,879, prijavljenu 31. ožujka 2000.; 60/204,158, prijavljenu 15. svibnja 2000.; 60/212,030, prijavljenu 16. lipnja 2000.; i 60/212,471, prijavljenu 16. lipnja 2000., pri čemu su čitavi sadržaji svake od tih prjiava ovime ovdje uključeni referencom.

Pozadina izuma

Razvoj antibiotika na bazi tetraciklina je bio izravan rezultat sustavnog "screeninga" uzoraka tla sakupljenih iz mnogih strana svijeta zbog dokazivanja mikoorganizama sposobnih za proizvodnju baktericidnih i/ili bakteriostatskih smjesa. Prvi od tih novih spojeva je predstavljen 1948. pod imenom klortetraciklin. Dvije godine kasnije je postao dostupan oksitetraciklin. Rasvjetljavanje kemijske strukture tih spojeva potvrdilo je njihovu sličnost i pružilo analitičku osnovu za proizvodnju trećeg člana te grupe 1952. godine, tetraciklina. Nova porodica tetraciklin spojeva, bez metil grupe vezane na prsten, koja je prisutna kod ranijih tetraciklina, je bila pripravljena 1957. i postala javno dostupna 1967.; a minociklin je bio u upotrebi do 1972.

U zadnje vrijeme su se istraživanja usmjerila na razvoj novih smjesa tetraciklinskih antibiotika učinkovitih pod raznim terapeutskim uvjetima i načinima davanja. Novi tetraciklin analozi su također bili istraživani što može dokazati da su jednako ili više učinkoviti nego izvorno predstavljeni tetraciklin spojevi. Primjeri uključuju U. S. Patent Nos. 3,957,980; 3,674,859; 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,557,280; 4,018,889; 4,024,272; 4,126,680; 3,454,697; i 3,165,531. Ti su patenti predstavnici lepeze farmaceutski djelatnih smjesa tetraciklina i smjesa analoga tetraciklina.

Povijesno, ubrzo nakon njihovog početnog razvoja i predstavljanja, za tetracikline je bilo nađeno da su farmakološki visoko učinkoviti protiv rikecija; brojnih gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija; i uzročnika odgovornih za limfogranuloma ingvinale (lymphogranuloma venereum), inkluzijski konjunktivitis i psitakozu. Stoga tetraciklini postaju poznati kao antibiotici "širokog spektra". Uz naknadno dokazivanje njihovog in vitro antimikrobnog djelovanja, učinkovitosti kod eksperimentalnih infekcija i farmakoloških značajki, tetraciklini kao razred brzo ulaze u široku upotrebu za terapeutske svrhe. Ipak, ta široka upotreba tetraciklina i za manja i veća oboljenja i bolesti dovelo je izravno do pojave rezistencije (otpornosti) na te antibiotike čak i među visoko osjetljivim bakterijskim vrstama, kako među parazitskim tako i među patogenim (e. g., pneumokoki i Salmonella). Razvoj tetraciklin-rezistentnih organizama je rezultirao općim opadanjem korištenja smjesa tetraciklina i smjesa analoga tetraciklina kao antibiotika izbora.

Sažetak izuma

Izum se odnosi na metaciklin spojeve supstituirane na poziciji 13 formule:

[image]

(I)

gdje:

R4 i R4'su svaki alkil;

R5je vodik, hidroksil, ili dio s prolijekom;

R6je fenil grupa, i. e., alkoksifenil grupa, halofenil grupa, karboksifenil grupa, acilfenil grupa, cijanofenil grupa, nitrofenil grupa, naftil grupa, dialkilfenil grupa, ili alkilfenil grupa; t-butil grupa; aminoalkantio grupa; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Izum se također odnosi na metodu za liječenje stanja kod sisavaca koje odgovara na terapiju tetraciklinom, davanjem sisavcu spoja formule I. U drugom aspektu, izum se odnosi na upotrebu spoja formule I za liječenje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom. Izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže spoj formule I, i na upotrebu spoja formule I kod proizvodnje lijeka za liječenje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom.

Izum se također odnosi, barem dijelom, na metodu za sintetiziranje metaciklin spojeva supstituiranih na poziciji 13. Metoda uključuje dovođenje u kontakt metaciklin spoja s borovom kiselinom (e. g., aril borova kiselina), pod odgovarajućim uvjetima pod kojima je stvoren metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13.

U drugom aspektu, izum također uključuje metodu za sintetiziranje metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13. Metoda uključuje dovođenje u kontakt metaciklin spoja s tercijarnim alkoholom, pod odgovarajućim uvjetima (e. g., u prisustvu kiselog katalizatora) pod kojima se sintetizira metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13.

Detaljni opis izuma

Izum se odnosi na metaciklin spojeve supstituirane na poziciji 13 formule:

[image]

gdje:

R4 i R4'su svaki alkil;

R5 je vodik, hidroksil, ili dio s prolijekom;

R6je fenil grupa, i. e., alkoksifenil grupa, halofenil grupa, karboksifenil grupa, acilfenil grupa, cijanofenil grupa, nitrofenil grupa, naftil grupa ili alkilfenil grupa; t-butil grupa; aminoalkantio grupa; i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi prolijekovi.

Pojam "metaciklin spojevi supstituirani na poziciji 13" uključuju metaciklin spojeve kod kojih je supstituent na pozicji 13 (e. g., spoj formule I kod kojih je supstituent na poziciji R6). U jednom aspektu, supstituirani metaciklin spoj je supstituirani metaciklin (e. g., gdje R4 i R4' su metil, a R5 je hidroksil).

U slijedećem aspektu, R6 je fenil grupa, i. e., alkoksifenil grupa, halofenil grupa, karboksifenil grupa, acilfenil grupa, cijanofenil grupa, nitrofenil grupa, naftil grupa ili alkilfenil grupa; t-butil grupa; aminoalkantio grupa. Primjeri spojeva gdje R6 je fenil grupa uključuju 13-(fenil) metaciklin i 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je alkoksifenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(4'-metoksifenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(3',4'-metilendioksifenil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je halofenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(4'-fluorfenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil) metaciklin, 13-(3'-klorfenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-4'-diklorfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(3,5-difluorfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-bromfenil) metaciklin, 13-(2,4-difluorfenil) metaciklin, 13-(2-klorfenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(trifluormetilfenil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je karboksifenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je acilfenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-cetilfenil) metaciklin, 13-(3'-formil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je cijanofenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(p-cijanofenil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je nitrofenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(4'-nitrofenil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je naftil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(naftil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je dialkilfenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(3,5-dimetilfenil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je alkilfenil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(p-t-butilfenil) metaciklin i 13-(p-tolil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je t-butil grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 9,13-di-t-butil) metaciklin.

U jednom aspektu, R6 je aminoalkantio grupa. Primjeri takvih spojeva uključuju 13-(dimetilaminoetantio) metaciklin.

Izum se također odnosi, barem dijelom, na metodu za sintetiziranje metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13 (e. g., spoj formule I). Metoda uključuje dovođenje u kontakt metaciklin spoja s borovom kiselinom, pod odgovarajućim uvjetima pod kojima je stvoren metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13.

Pojam "metaciklin spoj" uključuje spojeve koji se mogu koristiti za sintetiziranje spojeva izuma, tj. metaciklin spojeva supstituiranih na poziciji 13. U jednom aspektu, metaciklin spojevi uključuju spojeve formule I gdje R6 je vodik.

Pojam "odgovarajući uvjeti" uključuje uvjete koji omogućuju da se željena reakcija dogodi. Na primjer, odgovarajući uvjeti mogu podrazumijevati katalizator prijelazni metal (e. g., spajanje borove kiseline) ili kiseli katalizator (dodavanje tercijarnog alkohola). Odgovarajući uvjeti mogu također podrazumijevati inertnu atmosferu (e. g., N2, Ar, etc.) i prihvatljivo otapalo. Nadalje, stručnjak koristi reference koje upućuju na literaturu kako bi dalje razjasnio reakcije opisane ovdje i u primjerima (e. g., Pure & Applied Chemistry, (1991) 63:419-22; J. Org. Chem. (1993) 58:2201; Organic Synthesis 68:130).

Pojam "katalizator prijelazni metal" uključuje prijelazne metale i katalizatore koji sadrže prijelazni metal, e. g., uključujući elemente 21 do 29, 39 do 47, 57 do 79, i 89 na dalje. Primjeri katalizatora prijelaznih metala uključuju CuCl2, bakar (I) triflat, bakrov tiofen klorid, paladij (II) klorid, organopaladijeve katalizatore kao što je paladijev acetat, Pd(PPh3)4, Pd(AsPh3)4, PdCl2 (PhCN)2, PdCl2 (Ph3P)2, Pd2(dba)3-CHCl3 ("dba"= dibenzilaceton); i njihove kombinacije. Drugi katalizatori prijelazni metali uključuju one koji sadrže metale kao što je rodij (e. g. rodij (II) acetat i Rh6(CO)16), željezo, iridij, krom, cirkonij, nikal. Iskusan stručnjak će moći odabrati odgovarajuće metalne katalizatore za izvođenje željene reakcije, na osnovu postojeće literature (pogledaj, na primjer, Lipshutz, B. H. Org. React. 1992,41:135, ovdje uključeno referencom.)

Spojevi izuma supstituirani na poziciji 13 mogu se sintetizirati metodama poznatima u struci i/ili kako je opisano ovdje. U shemi 1 je prikazana opća sintetička shema za sintezu metaciklin spojeva supstituiranih na poziciji 13. U toj reakciji, metaciklin se spaja s borovom kiselinom u prisustvu katalizatora prijelaznog metala. Nadalje, i druge u struci poznate reakcije spajanja arila se također mogu koristiti.

[image]

SHEMA 1

Ključ uz shemu 1: Phenylboronic acids = fenil borove kiseline; transition metal catalyst = katalizator prijelazni metal

Kao što je prikazano na shemi 1, metaciklin je reagiran s fenilborovom kiselinom u prisustvu paladij katalizatora kao što je Pd(OAc)2. Rezultirajući spoj se tada može pročistiti korištenjem tehnika poznatih u struci kao što je preparativna HPLC, i odrediti. Sintetiziranja spojeva izuma su opisana detaljnije u primjeru 1.

Metaciklin spojevi supstituirani na poziciji 13, gdje R6 je alkil grupa, mogu se sintetizirati korištenjem tercijarnog alkohola i kiselog katalizatora kao što je prikazano na shemi 2.

[image]

SHEMA 2

Ključ uz shemu 2: acid catalyst = kiseli katalizator

Izum se također odnosi na metodu za sintetiziranje metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13, (e. g., 13-alkil supstituirani metaciklin spoj, e. g., spoj formule (I) gdje R6 je alkil). Metoda uključuje dovođenje u kontakt metaciklin spoja s tercijarnim alkoholom, pod odgovarajućim uvjetima pod kojima se dobije metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13.

Pojam "alkil" uključuje zasićene alifatske grupe, uključujući ravnolančane alkil grupe (e. g., metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, dekil, etc.), razgranate alkil grupe (izopropil, tert-butil, izobutil, etc.), cikloalkil (alicikličke) grupe (ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil), alkil supstituirane cikloalkil grupe, cikloalkil supstituirane alkil grupe. Pojam alkil dalje uključuje alkil grupe koje sadrže atome kisika, dušika, sumpora ili fosfora koji zamjenjuju jedan ili više ugljika iz ugljikovodikovog skeleta. Kod određenih aspekata, ravnolančani ili razgranati alkil ima šest ili manje ugljikovih atoma u svom glavnom lancu (e. g., Cl-C6 za ravnolančane, C3-C6 za razgranate), a više se preferira četiri ili manje. Isto tako, preferirani cikloalkili imaju od tri do osam ugljikovih atoma u svojoj prstenastoj strukturi, a više se preferira da imaju pet ili šest atoma ugljika u prstenastoj strukturi. Pojam Cl-C6 uključuje alkil grupe koje sadrže jedan do šest ugljikovih atoma.

Još k tome, pojam alkil uključuje i "nesupstituirane alkile" i "supstituirane alkile", pri čemu se posljednji odnose na alkil dijelove koji imaju supstituente koji zamjenjuju vodik na jednom ili na više atoma ugljika ugljikovodikovog skeleta. Takvi supstituenti mogu uključivati, na primjer, alkil, alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatski ili heteroaromatski dio. Cikloalkili mogu dalje biti supstituirani, e. g., supstituentima opisanima gore. "Alkilaril" ili "aralkil" dio je alkil supstituiran arilom (e. g., fenilmetil (benzil)). Pojam "alkil" također uključuje bočne lance prirodnih i umjetnih aminokiselina.

Pojam "aril" uključuje grupe s aromatskim svojstvima, uključujući petero- i šesteročlane aromatske grupe s jednostrukim prstenom koji mogu uključivati od nula do četiri heteroatoma kao i policikličke sustave s najmanje jednim aromatskim prstenom. Primjeri aril grupa uključuju benzen, fenil, pirol, furan, tiofen, tiazol, izotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oksazol, izooksazol, piridin, pirazin, piridazin, pirimidin, i slično. Nadalje, Pojam "aril" uključuje policikličke aril grupe, e. g., tricikličke, bicikličke, e. g., naftalen, benzoksazol, benzodioksazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofen, metilendioksifenil, kinolin, izokinolin, naftridin, indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin, ili indolizin. One aril grupe koje imaju heteroatome u prstenastoj strukturi mogu se također nazivati "aril heterocikli", "heterocikli", "heteroarili" ili "heteroaromatici". Aromatski prsten može biti supstituiran na jednoj ili više pozicija prstena takvim supstituentima kao što su opisani gore, kao na primjer, halogen, hidroksil, alkoksi, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkilaminokarbonil, aralkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkilkarbonil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatski ili heteroaromatski dio. Aril grupe se također mogu fuzionirati ili premostiti alicikličkim ili heterocikličkim prstenima koji nisu aromatski kako bi se oblikovao policiklički sustav (e. g., tetralin, metilendioksifenil).

Pojam "alkenil" uključuje nezasićene alifatske grupe analogne po dužini i mogućoj supstituciji alkilima opisanima gore, ali koje sadrže barem jednu dvostruku vezu.

Na primjer, pojam "alkenil" uključuje ravnolančane alkenil grupe (e. g., etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil, heptenil, oktenil, nonenil, dekenil, etc.), razgranate alkenil grupe, cikloalkenil (alicikličke) grupe (ciklopropenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil), alkil ili alkenil supstituirane cikloalkenil grupe, cikloalkil ili cikloalkenil supstituirane alkenil grupe. Pojam alkenil dalje uključuje alkenil grupe koje uključuju atome kisika, dušika, sumpora ili fosfora koji zamijenjuju jedan ili više atoma ugljika ugljikovodikovog skeleta. Kod određenih aspekata, ravnolančana ili razgranata alkenil grupa ima šest ili manje ugljikovih atoma u svom glavnom lancu (e. g., C2-C6 za ravnolančane, C3-C6 za razgranate). Isto tako, cikloalkenil grupe mogu imati od tri do osam ugljikovih atoma u svojoj prstenastoj strukturi, više se preferira da imaju pet ili šest atoma ugljika u prstenastoj strukturi. Pojam C2-C6 uključuje alkenil grupe koje sadrže dva do šest ugljikovih atoma.

Još k tome, pojam alkenil uključuje i "nesupstituirane alkenile" i "supstituirane alkenile", pri čemu se posljednji odnose na alkenil dijelove koji imaju supstituente koji zamijenjuju vodik na jednom ili više atoma ugljika ugljikovodikovog skeleta. Takvi supstituenti mogu uključivati, na primjer, alkil grupe, alkinil grupe, halogene elemente, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatski ili heteroaromatski dio.

Pojam "alkinil" uključuje one nezasićene alifatske grupe, analogne dužinom i mogućom supstitucijom alkilima opisanima gore, koje sadrže najmanje jednu trostruku vezu.

Na primjer, pojam "alkinil" uključuje ravnolančane alkinil grupe (e. g., etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, dekinil, etc.), razgranate alkinil grupe, cikloalkil ili cikloalkenil supstituirane alkinil grupe. Pojam alkinil dalje uključuje alkinil grupe koje uključuju atome kisika, dušika, sumpora ili fosfora koji zamijenjuju jedan ili više atoma ugljika ugljikovodikovog skeleta. Kod određenih aspekata, ravnolančana ili razgranata alkinil grupa ima šest ili manje ugljikovih atoma u svom glavnom lancu (e. g., C2-C6 za ravnolančane, C3-C6 za razgranate). Pojam C2-C6 uključuje alkinil grupe koje sadrže dva do šest ugljikovih atoma.

Još k tome, pojam alkinil uključuje i "nesupstituirane alkinile" i "supstituirane alkinile", pri čemu se posljednji odnose na alkinil dijelove koji imaju supstituente koji zamijenjuju vodik na jednom ili više atoma ugljika ugljikovodikovog skeleta. Takvi supstituenti mogu uključivati, na primjer, alkil grupe, alkinil grupe, halogene elemente, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatski ili heteroaromatski dio.

Osim ako broj atoma ugljika nije drugačije određen, "niži alkil" kako se ovdje koristi znači alkil grupa, kako je definirano gore, ali koja ima od jednog do pet ugljikovih atoma u strukturi svog skeleta. "Niži alkenil" i "niži alkinil" imaju dužine lanaca od, na primjer, dva do pet ugljikovih atoma.

Pojam "acil" uključuje spojeve i dijelove koji sadrže acil radikal (CH3CO-) ili karbonil grupu. Pojam "supstituirani acil" uključuje acil grupe gdje su jedan ili više atoma vodika zamijenjeni na primjer, alkil grupama, alkinil grupama, halogenim elementima, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfat, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril grupama, ili aromatskim ili heteroaromatskim dijelom.

Pojam "acilamino" uključuje dijelove gdje je acil dio vezan na amino grupu. Na primjer, pojam uključuje alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido grupe.

Pojam "aroil" uključuje spojeve i dijelove s aril ili heteroaromatskim dijelom vezanim na karbonil grupu. Primjeri aroil grupa uključuju fenilkarboksi, naftil karboksi, etc.

Pojmovi "alkoksialkil", "alkilaminoalkil" i "tioalkoksialkil" uključuju alkil grupe, kako su opisane gore, a koje dalje uključuju atome kisika, dušika ili sumpora koji zamjenjuju jedan ili više atoma ugljika ugljikovodikovog skeleta, e. g., atomi kisika, dušika ili sumpora.

Pojam "alkoksi" uključuje supstituirane i nesupstituirane alkil, alkenil, alkinil grupe kovalentno vezane za kisikov atom. Primjeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, izopropiloksi, propoksi, butoksi, i pentoksi grupe. Primjeri supstituiranih alkoksi grupa uključuju halogenirane alkoksi grupe. Alkoksi grupe mogu biti supstituirane grupama kao što je alkenil, alkinil, halogen, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfate, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkilaril, ili aromatskim ili heteroaromatskim dijelovima. Primjeri alkoksi grupa supstituiranih halogenim elementom uključuju, ali nisu time ograničene, fluormetoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, klormetoksi, diklormetoksi, triklormetoksi, etc.

Pojam "amin" ili "amino" uključuje spojeve gdje je atom dušika kovalentno vezan na barem jedan ugljik ili heteroatom. Pojam "alkilamino" uključuje grupe i spojeve gdje je dušik vezan na barem jednu dodatnu alkil grupu. Pojam "dialkilamino" uključuje grupe gdje je atom dušika vezan na barem dvije dodatne alkil grupe. Pojam "arilamino" i "diarilamino" uključuje grupe gdje je dušik vezan na barem jednu odnosno dvije aril grupe. Pojam "alkilarilamino," "alkilaminoaril" ili "arilaminoalkil" se odnosi na amino grupu koja je vezana na barem jednu alkil grupu i barem jednu aril grupu. Pojam "alkaminoalkil" se odnosi na alkil, alkenil, ili alkinil grupu vezanu za atom dušika koji je također vezan za alkil grupu.

Pojam "amid" ili "aminokarboksi" uključuje spojeve ili dijelove koji sadrže atom dušika koji je vezan za ugljik karbonil ili tiokarbonil grupe. Pojam uključuje "alkaminokarboksi" grupe koje uključuju alkil, alkenil, ili alkinil grupe vezane za amino grupu koja je vezana za karboksi grupu. Uključuje arilaminokarboksi grupe koje uključuju aril ili heteroaril dijelove vezane za amino grupu koja je vezana za ugljik karbonil ili tiokarbonil grupe. Pojmovi "alkilaminokarboksi", "alkenilaminokarboksi", "alkinilaminokarboksi" i "arilaminokarboksi" uključuju dijelove gdje su alkil, alkenil, alkinil odnosno aril dijelovi, vezani za atom dušika koji je, sa svoje strane, vezan za ugljik karbonil grupe.

Pojam "karbonil" ili "karboksi" uključuje spojeve i dijelove koji sadrže ugljik vezan dvostrukom vezom za atom kisika. Primjeri dijelova koji sadrže karbonil uključuju aldehide, ketone, karboksilne kiseline, amide, estere, anhidride, etc.

Pojam "tiokarbonil" ili "tiokarboksi" uključuje spojeve i dijelove koji sadrže ugljik vezan dvostrukom vezom za atom sumpora.

Pojam "eter" uključuje spojeve ili dijelove koji sadrže kisik vezan za dva različita ugljikova atoma ili heteroatoma. Na primjer, pojam uključuje "alkoksialkil" koji se odnosi na alkil, alkenil, ili alkinil grupu kovalentno vezanu za atom kisika koji je kovalentno vezan za drugu alkil grupu.

Pojam "ester" uključuje spojeve i dijelove koji sadrže ugljik ili heteroatom vezan za atom kisika koji je vezan za ugljik karbonil grupe. Pojam "ester" uključuje alkoksikarboksi grupe kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, pentoksikarbonil, etc. Alkil, alkenil, ili alkinil grupe su definirane gore.

Pojam "tioeter" uključuje spojeve i dijelove koji sadrže atom sumpora vezan za dva različita ugljikova ili hetero atoma. Primjeri tioetera uključuju, ali nisu time ograničeni, alktioalkile, alktioalkenile i alktioalkinile. Pojam "alktioalkili" uključuje spojeve s alkil, alkenil, ili alkinil grupom vezanom za atom sumpora koji je vezan za alkil grupu. Slično, pojam "alktioalkenili" i alktioalkinili" se odnosi na spojeve ili dijelove gdje je alkil, alkenil, ili alkinil grupa vezana za atom sumpora koji je kovalentno vezan za alkinil grupu.

Pojam "hidroksi" ili "hidroksil" uključuje grupe s -OH ili -O-.

Pojam "halogen" uključuje fluor, brom, klor, jod, etc. Pojam "perhalogenirano" se općenito odnosi na dio gdje su svi atomi vodika zamijenjeni halogenim atomima.

Pojmovi "policiklil" ili "policiklički radikal" se odnosi na dva ili više ciklička prstena (e. g., cikloalkili, cikloalkenili, cikloalkinili, arili i/ili heterociklili) kod kojih su dva ili više atoma ugljika zajednički za dva prstena koji graniče. Prsteni koji su udruženi preko atoma koji nisu susjedni, zovu se "premošteni" prsteni. Svaki prsten policikla može biti supstituiran supstituentima kako su opisani gore, kao što su, na primjer, halogeni element, hidroksil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkoksikarboniloksi, ariloksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, aralkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkilkarbonil, arilkarbonil, aralkilkarbonil, alkenilkarbonil, aminokarbonil, alkiltiokarbonil, alkoksil, fosfat, fosfonato, fosfinato, cijano, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino, i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfati, alkilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, cijano, azido, heterociklil, alkil, alkilaril, ili aromatskim ili heteroaromatskim dijelom.

Pojam "heteroatom" uključuje atome bilo kojeg elementa osim ugljika ili vodika. Primjeri heteroatoma uključuju dušik, kisik, sumpor i fosfor.

Biti će naznačeno da struktura nekih spojeva ovog izuma uključuje asimetrične ugljikove atome. Treba shvatiti u skladu s time da izomeri koji potiču od takve asimetrije (e. g., svi enantiomeri i diastereomeri) su uključeni unutar raspona ovog izuma, osim ako nije drugačije naznačeno. Takvi izomeri se mogu dobiti u, u osnovi, čistom obliku pomoću klasičnih tehnika odvajanja i pomoću stereokemijski kontrolirane sinteze. Nadalje, strukture i drugi spojevi i dijelovi raspravljeni u ovoj prijavi također uključuju sve svoje tautomere.

Prolijekovi su spojevi koji se in vivo prevode u djelatne oblike (pogledaj, e. g., R. B. Silverman, 1992, "Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp. 8). Prolijekovi se mogu koristiti za izmijenjivanje biodistribucije (e. g., kako bi se omogućili spojevi koji tipično nebi ušli u aktivno mjesto proteaze) ili farmakokinetike određenog spoja. Na primjer, hidroksil grupa se može esterificirati, e. g., grupom karboksilne kiseline kako bi se dobio ester. Kada se ester daje subjektu, ester se odcijepljuje, enzimatski ili neenzimatski, reduktivno ili hidrolitički, kako bi se oslobodila hidroksil grupa.

Pojam "dio s prolijekom" uključuje dijelove koji mogu biti metabolizirani in vivo do hidroksil grupe i dijelove koji mogu prednosno ostati esterificirani in vivo. Preferira se da su dijelovi s prolijekom metabolizirani in vivo pomoću esteraza ili drugih mehanizama na hidroksil grupe ili druge prednosne grupe. Primjeri prolijekova i njihovih upotreba su dobro poznati u struci (pogledaj, e. g., Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Sats", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Prolijekovi se mogu pripraviti in situ za vrijeme konačne izolacije i pročišćavanja spojeva, ili možemo zasebno reagirati pročišćeni spoj u svom slobodnom kiselom obliku ili hidroksil s prikladnim sredstvom za esterificiranje. Hidroksil grupe se mogu prevesti u estere pomoću treatmana s karboksilnom kiselinom. Primjeri dijelova s prolijekom uključuju supstituirane i nesupstituirane, razgranate ili ravnolančane dijelove alkil estera, (e. g., esteri propionske kiseline), niže alkenil estere, di-niži alkilamino niži-alkil estere (e. g., dimetilaminoetil ester), acilamino niži alkil estere (e. g., acetiloksimetil ester), aciloksi niži alkil estere (e. g., pivaloiloksimetil ester), aril ester (fenil ester), aril-niži alkil estere (e. g., benzil ester), supstituirane (e. g., s metil, halo, ili metoksi supstituentima) aril i aril-niži alkil estere, amide, niži-alkil amide, di-niži alkil amid, i hidroksi amide. Preferirani dijelovi s prolijekom su esteri propionske kiseline i acil esteri.

Izum također predstavlja metodu za tretiranje u subjektu stanja koja odgovaraju na tetraciklin spoj, davanjem subjektu metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13, u skladu s ovim izumom, e. g., spoj formule I. Preferira se da se daje djelatna količina tetraciklin spoja. Primjeri metaciklin spojeva supstituiranih na poziciji 13 uključuju 13-(fenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(4'-metoksifenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(3',4'-metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-fluorfenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil) metaciklin, 13-(3'-klorfenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-4'-diklorfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(3,5-difluorfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-bromfenil) metaciklin, 13-(2,4-difluorfenil) metaciklin, 13-(2-klorfenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(trifluormetilfenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(3'-formil) metaciklin, 13-(p-cijanofenil) metaciklin, 13-(4'-nitrofenil) metaciklin, 13-(naftil) metaciklin, 13-(p-t-butilfenil) metaciklin, 13-((3,5-dimetilfenil) metaciklin, 13-(p-tolil) metaciklin, 9,13-(di-t-butil) metaciklin, 13-(dimetilaminoetantio) metaciklin. Tablica 1 prikazuje slikom strukture mnogih od tih spojeva.

TABLICA 1

[image]

Izraz "stanje koje odgovara na terapiju tetraciklin spojem / stanje koje odgovara na tetraciklin" uključuje stanja koja se mogu liječiti, spriječiti, ili na drugi način poboljšati davanjem tetraciklin spoja izuma. Stanja koja odgovaraju na tetraciklin spoj uključuju bakterijske infekcije (uključujući one koje su otporne na druge tetraciklin spojeve), rak, dijabetes, i druga stanja za koja je nađeno da su tetraciklin spojevi djelatni (pogledaj, na primjer, U. S. Patent Nos. 5,789,395; 5,834,450; i 5,532,227). Spojevi izuma se mogu koristiti za sprječavanje ili kontroliranje važnih bolesti sisavaca i veterinarskih bolesti kao što je diareja, infekcije urinarnog trakta, infekcije kože i strukture kože, infekcije uha, nosa i grla, infekciju rane, mastitis i slično. Dodatno, metode za tretiranje neoplazma korištenjem tetraciklin spojeva izuma su također uključene (van der Bozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988)).

Bakterijske infekcije mogu biti uzrokovane širokim rasponom gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija. Spojevi izuma su korisni kao antibiotici protiv organizama koji su otporni na druge tetraciklin spojeve. Antibiotsko djelovanje tetraciklin spojeva izuma može se odrediti korištenjem metoda raspravljenih u primjeru 2, ili korištenjem in vitro standardne metode razrijeđenja bujona opisane u Waitz, J.A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20,2nd edition, Villanova, PA (1990).

Tetraciklin spojevi se također mogu koristiti za tretiranje infekcija tradicionalno tretiranih tetraciklin spojevima kao što su, na primjer, rikecije; brojne gram-pozitivne i gram-negativne bakterije; uzročnici odgovorni za limfogranuloma ingvinale (lymphogranuloma venereum), inkluzijski konjunktivitis i psitakozu. Tetraciklin spojevi se mogu koristiti za tretiranje infekcija, e. g., K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus ili E. faecalis. U jednom aspektu, tetraciklin spoj je korišten za tretiranje bakterijske infekcije otporne na druge tetraciklin antibiotske spojeve. Tetraciklin spoj izuma se može davati s farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Izraz "djelatna količina" spoja je ona količina neophodna ili dovoljna za liječenje ili sprječavanje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklin spojem. Djelatna količina može varirati ovisno o takvim činiocima kao što je veličina i težina subjekta, tip bolesti, ili određeni tetraciklin spoj. Na primjer, izbor tetraciklin spoja može utjecati na "djelatnu količinu". Stručnjak će biti u mogućnosti proučiti ranije navedene činioce i odrediti djelatnu količinu tetraciklin spoja bez nepotrebnog eksperimentiranja.

Izum se također odnosi na metode tretiranja protiv infekcija mikroorganizama i s time povezanih bolesti. Metode uključuju davanje djelatne količine jednog ili više tetraciklin spojeva subjektu. Subjekt može biti ili biljka ili, prednosno, životinja, e. g., sisavac, e. g., čovjek.

Kod terapeutskih metoda izuma, jedan ili više tetraciklin spojeva izuma se mogu davati subjektu sami, ili, što je tipičnije, spoj izuma će se davati kao dio farmaceutske smjese u mješavini s konvencionalnim ekscipijentom, i. e., farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim tvarima nosačima prikladnima za parenteralni, oralni ili drugačiji željeni način davanja, te koje ne reagiraju pogubno s djelatnim spojevima, te nisu pogubne za njihovog primaoca.

U jednom aspektu, farmaceutska smjesa sadrži metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13, u skladu s izumom, e. g., formule I. U slijedećem aspektu, metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(fenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(4'-metoksifenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(p- karbometoksifenil) metaciklin, 13-(3',4'-metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-fluorfenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil) metaciklin, 13-(3'-klorfenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-4'-diklorfenil) metaciklin, 13-(4'- acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(3,5-difluorfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-bromfenil) metaciklin, 13-(2,4-difluorfenil) metaciklin, 13-(2-klorfenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(trifluormetilfenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(3'-formil) metaciklin, 13-(p-cijanofenil) metaciklin, 13-(4'-nitrofenil) metaciklin, 13-(naftil) metaciklin, 13-(p-t-butilfenil) metaciklin, 13-(3,5-dimetilfenil) metaciklin, 13-(p-tolil) metaciklin, 9,13-(di-t-butil) metaciklin, i 13-(dimetilaminoetantio) metaciklin. Tablica 1 prikazuje strukture mnogih od tih spojeva.

Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje tvari koje su pogodne za davanje zajedno s tetraciklin spojem (spojevima), te koje dopuštaju obima da ispolje svoje željeno djelovanje, e. g., liječenje ili sprječavanje stanja koje odgovara na terapiju tetraciklin spojem. Prikladni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali nisu time ograničeni, vodu, otopine soli, alkohol, biljna ulja, polietilen glikole, želatinu, laktozu, amilozu, magnezijev stearat, talk, silicijevu kiselinu, viskozni parafin, parfemsko ulje, monogliceride i digliceride masnih kiselina, estere petroeterske masne kiseline, hidroksimetilcelulozu, polivinilpirolidon, etc. Farmaceutski pripravci se mogu sterilizirati, te, ako je željeno, pomiješati s pomočnim sredstvima, e. g., lubrikantima, konzervansima, stabilizatorima, okvašivaćima (sredstvima za močenje), emulzifikatorima, solima za mijenjanje osmotskog tlaka, puferima, bojilima, poboljšivaćima okusa i/ili aromatičnim tvarima i sličnim koji ne reagiraju pogubno s djelatnim spojevima izuma.

Tetraciklin spojevi izuma koji su prirodno bazični su sposobni oblikovati široki raspon soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripravljanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli tetraciklin spojeva izuma koji su prirodno bazični su one koje oblikuju netoksične kisele adicijske soli, i. e., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, kao što je hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, formijat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i palmoat [i.e., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje subjektu, e. g., sisavcu, često je u praksi poželjno početno izolirati tetraciklin spoj izuma iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim jednostavno prevesti posljednju natrag u slobodni bazični spoj tretiranjem s alkalnim reagensom i zatim prevesti posljednju slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva ovog izuma se lako pripravljaju tretiranjem bazičnog spoja s, u osnovi, ekivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u mediju vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog isparivanja otapala, odmah se dobije željena kruta sol. Pripravljanje drugih tetraciklin spojeva izuma, koje nije posebno opisano u prethodnom eksperimentalnom odjeljku, može se postići korištenjem kombinacija reakcija opisanih gore, a koje će biti očite stručnjacima.

Pripravljanje drugih tetraciklin spojeva izuma, koje nije posebno opisano u prethodnom eksperimentalnom odjeljku, može se postići korištenjem kombinacija reakcija opisanih gore, a koje će biti očite stručnjacima.

Tetraciklin spojevi izuma koji su prirodno kiseli su sposobni oblikovati široki raspon bazičnih soli. Kemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za pripravljanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli tih tetraciklin spojeva izuma koji su u prirodi kiseli su one koje oblikuju netoksične bazične soli s takvim spojevima. Takve netoksične bazične soli uključuju, ali nisu time ograničene, one koje su izvedene iz takvih farmaceutski prihvatljivih kationa kao što su kationi alkalijskih metala (e. g., kalij i natrij) i kationi zemno alkalijskih metala (e. g., kalcij i magnezij), amonijeve ili u vodi topive amin adicijske soli kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonij i druge bazične soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina. Farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli tetraciklin spojeva izuma koji su prirodno kiseli mogu se oblikovati s farmaceutski prihvatljivim kationima konvencionalnim metodama. Tako se te soli mogu lako pripraviti tretiranjem tetraciklin spoja izuma vodenom otopinom željenog farmaceutski prihvatljivog kationa i isparavanjem rezultirajuće otopine do suhog, preferira se pod smanjenim tlakom. Alternativno, otopina tetraciklin spoja izuma u nižem alkil alkoholu se može pomiješati s alkoksidom željenog metala, a otopina zatim ispariti do suhog.

Tetraciklin spojevi izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se davati ili oralno, parenteralno ili lokalno. Općenito, ti spojevi se najpoželjnije davaju u djelatnim dozama, zavisno o težini i stanju subjekta koji se tretira i određenom načinu davanja koji je izabran. Varijacije se mogu dogoditi zavisno o vrsti subjekta koji se tretira i njegovom individualnom odgovoru na rečeni medikament, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije i vremenskom periodu i intervalu u kojem se takvo davanje provodi.

Farmaceutske smjese izuma se mogu davati same ili u kombinaciji s drugim poznatim smjesama za tretiranje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom kod sisavaca. Sisavci koji se preferiraju uključuju ljubimce (e. g., mačke, pse, afričke tvorove, etc.), domaće životinje (krave, ovce, svinje, konje, koze, etc.), laboratorijske životinje (štakore, miševe, majmune, etc.), primate (čimpanze, ljude, gorile). Izraz "u kombinaciji s" poznata smjesa je namjeravana uključiti istovremeno davanje smjese izuma i poznate smjese, davanje prvo smjese izuma, nakon čega slijedi poznata smjesa i davanje prvo poznate smjese, nakon čega slijedi smjesa izuma. Bilo koja od terapeutskih smjesa poznatih u struci za tretiranje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom se može koristiti u metodama izuma.

Spojevi izuma se mogu davati sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razrjeđivačima bilo kojim načinom davanja koji je prethodno spomenut, a davanje se može provesti u jednostrukim ili višestrukim dozama. Na primjer, nova terapeutska sredstva ovog izuma mogu se davati prednosno u širokom rasponu raznih oblika doziranja, i. e., mogu biti kombinirani s raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, okruglih pilulica, tvrdih bombona, prašaka, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, otopina za injektiranje, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilni vodeni medij i razna netoksična organska otapala, etc. Još k tome, oralne farmaceutske smjese se mogu prikladno zasladiti i/ili im se može poboljšati okus. općenito, terapeutski djelatni spojevi ovog izuma su prisutni u takvim oblicima doziranja u razinama koncentracije koje se kreću od približno 5.0% do približno 70% težine.

Za oralno davanje se mogu koristiti tablete koje sadrže razne ekscipijente kao što je mikrokristalinična celuloza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat i glicin zajedno s raznim dezintegrantima kao što je škrob (a preferira se kukuruzni, krumpirov ili škrob tapioke), alginska kiselina i određeni kompleksni silikati, zajedno sa sredstvima za povezivanje granulacije kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno su lubricirajuća sredstva kao što je magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat i talk često vrlo korisna za svrhe proizvodnje tableta. Krute smjese sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila želatinskim kapsulama; preferirani materijali u vezi s time također uključuju laktozu ili mliječni šećer kao i polietilen glikole visoke molekularne težine. Kada su za oralno davanje poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri, djelatni sastojak se može kombinirati s raznim sredstvima za zaslađivanje ili poboljšanje okusa, bojilima ili bojama, te, ako je željeno, i sredstvima za emulzificiranje i/ili suspendiranje, zajedno s razrjeđivačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i s raznim sličnim njihovim kombinacijama.

Za parenteralno davanje (uključujući intraperitonealno, subkutano, intravenozno, intradermalno ili intramuskularno injektiranje), se mogu koristiti otopine terapeutskog spoja ovog izuma ili u sezamovom ili u kikirikijevom ulju ili u vodenom propilen glikolu. Vodene otopine bi trebale biti prikladno puferirane (preferira se pH veći od 8) ako je neophodno, a tekući razrjeđivač prvo učinjen izotoničnim. Te vodene otopine su prikladne za svrhe intravenoznog injektiranja. Uljne otopine su prikladne za intraartikularno, intramuskularno i subkutano injektiranje. Pripravljanje svih tih otopina pod sterilnim uvjetima se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima. Za parenteralnu primjenu, primjeri prikladnih pripravljanja uključuju otopine, preferira se uljne ili vodene otopine kao i suspenzije, emulzije, ili implantate, uključujući supozitorije. Terapeutski spojevi se mogu formulirati u sterilnom obliku u oblik višestrukih ili jednostrukih doza kao što je dispergiranje u tekućem nosaču kao što je sterilna fiziološka slana otopina ili 5% slana otopina dekstroze koje se uobičajeno koriste u injektibilnim smjesama.

Dodatno, također je moguće davati spojeve ovog izuma lokalno kada se liječe upalna stanja kože. Primjeri metoda lokalnog davanja uključuju transdermalnu, bukalnu ili primjenu ispod jezika (sublingvalnu). Za lokalne primjene, terapeutski spojevi se mogu prikladnu primješati u farmakološki inertni lokalni nosač kao što je gel, pomast, losion ili krema. Takvi lokalni nosači uključuju vodu, glicerol, alkohol, propilen glikol, masne alkohole, trigliceride, estere masnih kiselina, ili mineralna ulja. Ostali mogući lokalni nosači su tekući petrolat, izopropilpalmitat, polietilen glikol, etanol 95%, polioksietilen monolaurat 5% u vodi, natrijev lauril sulfat 5% u vodi, i slično. Dodatno se također mogu dodati, ako je željeno, materijali kao što su antioksidanti, humektanti, stabilizatori viskoznosti i slično.

Za enteralnu primjenu, posebno prikladne su tablete, dražeje ili kapsule koje imaju talk i/ili ugljikohidratno nosivo sredstvo za vezanje ili slično, pri čemu se preferira da je nosač laktoza i/ili kukuruzov škrob i/ili krumpirov škrob. Sirup, eliksir ili slično se može koristiti kada se koristi zaslađeni prijenosnik. Mogu se formulirati smjese s produženim otpuštanjem uključujući one gdje je djelatni sastojak zaštićen raznim prevlakama koje se razlažu, e. g., mikroenkapsulacijom, višestrukim prevlakama, etc.

Dodatno tretiranju ljudi, terapeutske metode izuma će također imati značajne veterinarske primjene, e. g. za tretman blaga kao što su goveda, ovce, koze, krave, krme i slično; perad kao što su kokice, patke, guske, purani i slično; konji; i ljubimci kao što su psi i mačke. Također, spojevi izuma se mogu koristiti za tretiranje neživotinjskih subjekata, kao što su biljke.

Poštovat će se da će aktualne preferirane količine djelatnih spojeva korištenih u danoj terapiji varirati u skladu s određenim spojem koji se koristi, određenom smjesom koja je formulirana, načinom primjene, određenim mjestom davanja, etc. Optimalni tempo davanja za dani protokol davanja može lako utvrditi stručnjak korištenjem konvencionalnih testova određivanja doza vođenih uzimajući u obzir prethodne upute.

Općenito, spojevi izuma za tretiranje mogu se davati subjektu u dozama korištenim u ranijim terapijama tetraciklinom. Pogledaj, na primjer, Physicians' Desk Reference. Na primjer, prikladna djelatna doza jednog ili više spojeva izuma će biti u rasponu od 0.01 to 100 miligrama po kilogramu tjelesne težine primaoca dnevno, preferira se u rasponu od 0.1 to 50 miligrama po kilogramu tjelesne težine primaoca dnevno, više se preferira u rasponu od 1 to 20 miligrama po kilogramu tjelesne težine primaoca dnevno. Željena se doza prikladno daje jedno dnevno, ili se nekoliko pod-doza, e. g. dvije do pet pod-doza, daje u odgovarajućim intervalima kroz dan, ili drugim prikladnim rasporedom.

Također će se podrazumijevati da će normalne, konvencionalno poznate predostrožnosti biti ispoštovane s obzirom na davanje tetraciklina općenito kako bi se osigurala njihova učinkovitost kod normalnih uvjeta korištenja. Posebno kada se koriste za terapeutske tretmane ljudi i životinja in vivo, izvođač treba ispoštovati sve razumne predostrožnosti kako bi izbjegao konvencionalno poznate kontraindikacije i toksične učinke. Stoga konvencionalno prepoznate nepovoljne reakcije gastrointestinalnog poremećaja i upala, bubrežna toksičnost, reakcije hipersenzibiliteta, promjene u krvi, negativan utjecaj na apsorpciju kroz aluminijeve, kalcijeve, i magnezijeve ione, treba valjano uzeti u obzir na konvencionalni način.

Nadalje, izum se također odnosi na upotrebu tetraciklin spoja formule I, za pripravljanje medikamenta. Medikament može uključivati farmaceutski prihvatljiv nosač i tetraciklin spoj je djelatna količina, e. g., djelatna količina za liječenje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom.

U slijedećem aspektu, izum se također odnosi na upotrebu tetraciklin spoja formule I za liječenje stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom, e. g., u subjektu, e. g., sisavcu, e. g., čovjeku.

Spojevi izuma mogu se proizvesti kako je opisano dolje, s modifikacijama doljnjih postupaka unutar iskustva običnog stručnjaka.

Primjer 1:

Sinteza metaciklin spojeva supstituiranih na poziciji 13

Opći postupak derivatizacije metaciklina fenil borovom kiselinom

Metaciklin (1 ekviv.), PdCl2 (.14 ekviv.), i CuCl2 (.90 ekviv.) je bilo otopljeno u 20 ml MeOH i grijano pod atmosferom dušika. Nakon 1 sat, dodana je borova kiselina (2 ekviv.), a reakcijska smjesa je bila grijana slijedećih šest do deset sati. Reakcije su bile nadgledane ili pomoću TLC, ili analitičke HPLC. Reakcijska smjesa je tada bila ohlađena do sobne temperature i propuštena kroz sloj celita. Isparivanje otapala dalo je žutosmeđu krutinu u većini primjera, a koja je bila pročišćena korištenjem preparativne HPLC (CH3CN:MeOH:H2O). Isparivanje otapala iz frakcija naznačilo je ispravan pik (vršni nalaz) za očekivani proizvod, dalo je žutu krutinu, koja je ponovno otopljena u MeOH i pročišćena HCl plinom. Nakon isparivanja MeOH, žuti je materijal bio sušen pod vakuumom nekoliko sati.

Primjer 2:

Sinteza 5-propionil-13-(4'-klorfenil) metaciklina

500 mg 13-4'-Cl fenil metaciklina je otopljeno u 20 ml bezvodne HF. 3 ml propionske kiseline je dodano, a reakcija je puštena dva dana pri sobnoj temperaturi. HF je bila uklonjena pod stabilnom strujom N2, a talog trituriran s Et2O kako bi se dobila tamno žuta krutina. Krutina je bila otopljena u MeOH, i kromatografirana na divinil benzen smoli korištenjem gradijenta acetonitrila od 30% to 100% s primarnim sistemom otapala (0.1 % mravlja kiselina). Odgovarajuće frakcije su bile sakupljene i sušene u vakuumu kako bi se dobio proizvod, sveukupno 42%. Žuta krutina je bila otopljena u MeOH, a plinoviti HCl uveden u obliku mjehurića kako bi se proizveo proizvod kao HCl sol žute krutine.

Primjer 3:

Sinteza 9,13-di-t-butil metaciklina

1.0 g metaciklina je dodano u 15 ml koncentrirane H2SO4. 5 ml izobutilena ili t-butanola je dodano a reakcija je miješana šest sati pri sobnoj temperaturi. Reakcija je neutralizirna s Na2CO3 (8 grama) i 40 ml vode, a vodeni sloj ekstrahiran 3x s 100 ml N-butanola. Ekstrakti su bili kombinirani i sušeni kako bi se dobilo 69% proizvoda kao svijetlo žuta krutina. Analitički uzorak je bio dobiven kromatografijom na divinil benzenu korištenjem gradijenta acetonitrila od 30-100% naprema primarnog otapala (0.1% mravlja kiselina), kroz 30 minuta.

Fizikalno kemijski podaci za metaciklin spojeve supstituirane na poziciji 13

Rt (min) MS (M+H)

9-amino metaciklin

9,13-(di-t-butil) metaciklin

13-(fenil) metaciklin 519.5

13-4'-(metoksifenil) metaciklin 9.15 549.5

13-4'-fluorfenil) metaciklin 537.5

13-4'-(klorfenil) metaciklin 553.5

13-3'-(klorfenil) metaciklin 553.5

13-(p-tolulilfenil) metaciklin 533.9

13-(3',4'-diklorfenil) metaciklin 588.4

13-(4'-bromfenil) metaciklin 11.05 597.3

13-(CF3-fenil) metaciklin 11.24 587.5

13-(t-butil) metaciklin 12.76 574.6

13-(4'-cijanofenil) metaciklin 10.57 544.5

13-(4'-acetil-fenil) metaciklin 9.57 561.5

13-(3',5'-difluorfenil) metaciklin 7.69 555.5

13-(3'-acetilfenil) metaciklin 561.5

13-(2',4'-difluorfenil) metaciklin 555.5

13-(3'-formilfenil) metaciklin 9.98 547.5

13-(4'-CO2CH3)-fenil) metaciklin 8.95 577.5

13-(3'-NO2-fenil) metaciklin 8.55 564.5

13-(2',3,4',5',6'-pentafluorfenil) metaciklin 609.4

13-(3',4'-metilendioksofenil) metaciklin 10.2 563.5

13-(4'-etoksifenil) metaciklin 563.5

13-4'-naftilfenil) metaciklin 569.5

13-(2'-klorfenil) metaciklin

5-(propionil)-13-(4'-klorfenil) metaciklin

Primjer 4 :

In vitro analiza minimalne koncentracije potrebne za inhibiciju (MIC)

Slijedeća je analiza korištena za određivanje učinkovitosti tetraciklin spojeva protiv uobičajenih bakterija. 2 mg svakog spoja je otopljeno u 100 μl DMSO. Otopina je zatim dodana Mueller Hinton bujonu podešenih kationa (CAMHB), što je rezultiralo konačnom koncentracijom spoja od 200 μg po ml. Otopine tetraciklin spoja su razrijeđene do volumena od 50 μL, uz koncentraciju test spoja od .098 μg/ml. Određivanja optičke gustoće (OD) su učinjena na svježim bujon kulturama test sojeva u log fazi. Razrjeđenja su učinjena kako bi se postignula konačna gustoća stanica od 1x106 CFU/ml. Pri OD=1, gustoće stanica za različite rodove trebala bi biti približno:

E. coli 1 x109 CFU/ml

S. aureus 5x108 CFU/ml

Enterococcus sp. 2.5x109 CFU/ml

50 μl staničnih suspenzija je dodano svakoj jažici na mikrotitar pločama. Konačna gustoća stanica bi trebala biti približno 5x105 CFU/ml. Te su ploče inkubirane pri 35°C u ambientnom zračnom inkubatoru približno 18 sati. Ploče su očitane čitačem za mikrotitar ploče te su vizualno pregledane kada je to neophodno. MIC je definiran kao najniža koncentracija tetraciklin spoja koja inhibira rast. Spojevi izuma naznačuju dobru inhibiciju rasta.

EKIVALENTI

Stručnjaci će prepoznati, ili će biti u mogućnosti da ustanove korištenjem samo rutinskog eksperimentiranja, brojne ekivalente specifičnim postupcima opisanima ovdje. Za takve se ekivalente smatra da se nalaze unutar područja ovog izuma, te su pokriveni slijedećim zahtjevima. Sadržaj svih referenci, patenata, patentnih prijava citiranih kroz ovu prijavu su ovdje uključene referencom. Odgovarajuće komponente, postupci, metode tih patenata, prijava i drugih dokumenata se mogu koristiti za ovaj izum i njegove aspekte.

Claims

1. Metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13, formule: [image] a koji je naznačen time da: R4 i R4'su svaki alkil; R5je vodik, hidroksil, ili dio s prolijekom; R6je fenil grupa, alkoksifenil grupa, halofenil grupa, karboksifenil grupa, acilfenil grupa, cijanofenil grupa, nitrofenil grupa, naftil grupa, dialkilfenil grupa, ili alkilfenil grupa; t-butil grupa; ili aminoalkantio grupa; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(fenil) metaciklin i 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin.

3. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(4'-metoksifenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, i 13-(3',4'-metilendioksifenil) metaciklin.

4. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(4'-fluorfenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil) metaciklin, 13-(3'-klorfenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-4'-diklorfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(3,5-difluorfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-bromfenil) metaciklin, 13-(2,4-difluorfenil) metaciklin, 13-(2-klorfenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, i 13-(trifluormetilfenil) metaciklin.

5. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin.

6. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, i 13-(3'-formil) metaciklin.

7. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(p-cijanofenil) metaciklin.

8. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(4'-nitrofenil) metaciklin.

9. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(naftil) metaciklin.

10. Spoj zahtjeva 1 koji je naznačen time da rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(3,5-dimetilfenil) metaciklin.

11. Spoj zahtjeva 1, koji je naznačen time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(p-t-butilfenil) metaciklin i 13-(p-tolil) metaciklin.

12. Metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 koji je naznačen time da rečeni spoj je 9,13-(di-t-butil) metaciklin.

13. Spoj zahtjeva 1, koji je naznačen time da rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 je 13-(dimetilaminoetantio) metaciklin.

14. Metoda za tretiranje, kod sisavaca, stanja koja odgovaraju na terapiju tetraciklinom, a koja je naznačena time da se sastoji od davanja rečenom sisavcu metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13, zahtjeva 1 ili 12, na taj način da se tretira stanje koje odgovara na terapiju tetraciklinom.

15. Metoda zahtjeva 14 koja je naznačena time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(fenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(4'-metoksifenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(3',4'-metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-fluorfenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil) metaciklin, 13-(3'-klorfenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-4'-diklorfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(3,5-difluorfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-bromfenil) metaciklin, 13-(2,4-difluorfenil) metaciklin, 13-(2-klorfenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(trifluormetilfenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(3'-formil) metaciklin, 13-(p-cijanofenil) metaciklin, 13-(4'-nitrofenil) metaciklin, 13-(naftil) metaciklin, 13-(p-t-butilfenil) metaciklin, 13-(3,5-dimetilfenil) metaciklin, 13-(p-tolil) metaciklin, 9,13-di-t-butil) metaciklin, i 13-(dimetilaminoetantio) metaciklin.

16. Metoda zahtjeva 14 koja je naznačena time da je rečeno stanje koje odgovara na terapiju tetraciklinom bakterijska infekcija.

17. Metoda zahtjeva 16 koja je naznačena time da je rečena bakterijska infekcija povezana s E. coli.

18. Metoda zahtjeva 16 koja je naznačena time da je rečena bakterijska infekcija povezana sa S. aureus.

19. Metoda zahtjeva 16 koja je naznačena time da je rečena bakterijska infekcija povezana s E. faecalis.

20. Metoda zahtjeva 16 koja je naznačena time da je rečena bakterijska infekcija otporna na druge tetraciklinske antibiotike.

21. Metoda zahtjeva 14 koja je naznačena time da se rečeni spoj daje s farmaceutski prihvatljivim nosačem.

22. Farmaceutska smjesa koja je naznačena time da sadrži tarapeutski djelatnu količinu metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13 zahtjeva 1 ili 12 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

23. Farmaceutska smjesa zahtjeva 22 koja je naznačena time da je rečeni metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 odabran iz grupe koja se sastoji od: 13-(fenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(4'-metoksifenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(3',4'-metilendioksifenil) metaciklin, 13-(4'-fluorfenil) metaciklin, 13-(4'klorfenil) metaciklin, 13-(3'-klorfenil) metaciklin, 13-(metilendioksifenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-4'-diklorfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-etoksifenil) metaciklin, 13-(4'-klorfenil-5-cikloheksanoat) metaciklin, 13-(3,5-difluorfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-bromfenil) metaciklin, 13-(2,4-difluorfenil) metaciklin, 13-(2-klorfenil) metaciklin, 13-(p-karbometoksifenil) metaciklin, 13-(trifluormetilfenil) metaciklin, 13-(3'-karboksilfenil) metaciklin, 13-(3'-acetilfenil) metaciklin, 13-(4'-acetilfenil) metaciklin, 13-(3'-formil) metaciklin, 13-(p-cijanofenil) metaciklin, 13-(4'-nitrofenil)) metaciklin, 13-(naftil) metaciklin, 13-(p-t-butilfenil) metaciklin, 13-(3,5-dimetilfenil) metaciklin, 13-(p-tolil) metaciklin, 9,13-di-t-butil) metaciklin, i 13-(dimetilaminoetantio) metaciklin.

24. Metoda za sintetiziranje metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13, a koja je naznačena time da sadrži dovođenje u kontakt metaciklin spoja s borovom kiselinom, pod odgovarajućim uvjetima pod kojima je stvoren metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13.

25. Metoda zahtjeva 24 koja je naznačena time da rečeni uvjeti uključuju katalizator prijelazni metal.

26. Metoda zahtjeva 25 koja je naznačena time da je rečeni katalizator prijelazni metal paladij katalizator.

27. Metoda zahtjeva 24 koja je naznačena time da rečena borova kiselina je aril borova kiselina.

28. Metoda za sintetiziranje metaciklin spoja supstituiranog na poziciji 13, a koja je naznačena time da sadrži dovođenje u kontakt metaciklin spoja s tercijarnim alkoholom, pod odgovarajućim uvjetima pod kojima se sintetizira metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13.

29. Metoda zahtjeva 28 koja je naznačena time da rečeni uvjeti uključuju kiseli katalizator.

30. Metoda zahtjeva 28 koja je naznačena time da je metaciklin spoj supstituiran na poziciji 13 supstituiran alkil grupom na poziciji 13.