CZ303702B6 - Minocyklinové slouceniny - Google Patents

Minocyklinové slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ303702B6
CZ303702B6 CZ20090877A CZ2009877A CZ303702B6 CZ 303702 B6 CZ303702 B6 CZ 303702B6 CZ 20090877 A CZ20090877 A CZ 20090877A CZ 2009877 A CZ2009877 A CZ 2009877A CZ 303702 B6 CZ303702 B6 CZ 303702B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
groups
minocycline
compound
group
Prior art date
Application number
CZ20090877A
Other languages
English (en)
Inventor
L. Nelson@Mark
Frechette@Roger
Viski@Peter
Ismail@Mohamed
Bowser@Todd
Dumornay@Jimmy
Rennie@Glen
Liu@Gui
Koza@Darrell
Sheahan@Paul
Stapleton@Karen
Hawkins@Paul
Bhatia@Beena
Verma@Atul
McIntyre@Laura
Warchol@Tad
Original Assignee
Trustees Of Tufts College
Paratek Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trustees Of Tufts College, Paratek Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Trustees Of Tufts College
Publication of CZ303702B6 publication Critical patent/CZ303702B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Nové minocyklinové slouceniny vzorce I substituované v poloze 9, kde substituenty v obecném vzorci I mají specifický význam. Tyto minocyklinové slouceniny mohou být pouzívány k lécení mnoha stavu, které jsou responzivní na tetracyklin, napr. bakteriální infekce a neoplazma, jakoz i k dalsím známým aplikacím minocyklinových a tetracyklinových sloucenin obecne, napr. blokování tetracyklinových sloucenin, napr. blokování tetracyklinového efluxu a modulace genové exprese.

Description

Minocyklinové sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových minocyklinových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Vývoj tetracyklinových antibiotik byl přímým důsledkem systematického screeningu půdních vzorků z celého světa, jež byly určeny pro knihovnu mikroorganismu schopných produkce baktericidních a bakteriostatických přípravků. První sloučenina byla uvedena na trh v roce 1948 pod jménem chlortetracyklin. O dva roky později byl dostupný také oxytetracyklin. Objasněním i? chemické struktury těchto sloučenin byla potvrzena nejen jejích podobnost, ale byl poskytnut í analytický podklad pro přípravu třetího člena této skupiny v roce 1952, tetracyklinu. V roce
1957 byla připravena nová rodina tetracyklinů, kde na kruhu již nebyl připojený methyl jako u prvních tetracyklinů. Tato nová rodina tetracyklinů byla dostupná veřejnosti v roce i 967 a minocyklin byl použit v roce 1972.
V současné době se výzkum zaměřil na vývoj přípravků na bázi nových tetracyklinových antibiotik, které jsou účinné za různých terapeutických podmínek a způsobů podání. Byla připravena nová tetracyklínová analoga, která mohou být stejně účinná nebo ještě účinnější než původní tetracykliny. Příklady zahrnují patenty US 2 980 584; US 2 990 331; US 3 062 717;
US 3 165 531; US 3 454 697; US 3 557 280; US 3 674 859; US 3 957 980; US 4 018 889; US 4 024 272; a US 4 126 680. Tyto patenty reprezentují rozsah přípravků na bázi farmaceuticky aktivních tetracyklinů a tetracyklinových analog.
Záhy po jejich vývoji a zavedení na trh se zjistilo, že tetracykliny jsou velmi farmakologicky účinné proti Rickettsii; velkému počtu grampozitivních a gramnegativních bakterií; a agens odpovědným za venerický lymfogranulom, inkluzi konjunktivitidy a psitakózu. Z tohoto důvodu se tetracykliny staly antibiotiky se „širokým spektrem působnosti“. S následným potvrzením jejich in vitro antimikrobiální aktivity, účinnosti na experimentálních infekcích a farmakologických vlastnostech nalezly tetracykliny jako skupina velice široké terapeutické uplatnění. Nicmé35 ně takto široké uplatnění tetracyklinů jak pro těžká, tak i pro lehká onemocnění vedlo ke vzniku rezistence i mezi vysoce susceptibilními bakteriálními species (komenzálními i pathogenními, např. pneumococci a Salmonellct). Zvýšený počet organizmů rezistentních vůči tetracyklinu vedl k širokému poklesu spotřeby přípravků na bázi tetracyklinů a tetracyklinových analog jako antibiotik první volby.
Analogy tetracyklinu jsou rovněž popsány v následujících dokumentech: EP 535 346, FR 2 208 885, WO 01/019 784, EP 582 810, EP 582 790, WO 01/74 761, EP 536 515.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká minocyklinových sloučenin obecného vzorce 1
- 1 CZ 303702 B6
NH2 (I),
NR^R7
NR*'R4’
OH O
OH
O
O kde substituenty R4, R4 , R7 a R7 jsou každý nezávisle C]-C5 alkylová skupina; a substituent R9 je C]-C6 alkylová skupina, která je substituovaná amino skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou CiAzĎ alkylaminoskupinou, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cft alkyl karbony lam i noskupinou, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, kde alkylový zbytek uvedené substituované Cj-C$ alkylaminoskupiny, substituované di-Ci-C6 alkylaminoskupiny nebo substituované C|-C6 al ky 1 karbony lam i nosku piny je substituovaný halogenem, hydroxylem, amino skupinou, nebo substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, a kde uvedený aryl je fenyl nebo nafty! a uvedený substituovaný aryl je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylů, C)-C6 alkoxyskupiny,
C]-C6 alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, Cj-C6 alkoxykarbonyloxyskupiny, ary loxykarbony loxy skup iny, karboxylátové skupiny, C[-C6 alkylaminokarbonylové skupiny, aryl C] C6 alkylaminokarbonylové skupiny, C2-CĎ alkenylaminokarbonylové skupiny, Cj-C6 alkyl karbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aryl-C]-C6 alky lkarbony lové skupiny, C2C6 alkenylkarbonylové skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, Ci-Ců alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, aminoskupiny, C]-C6 alkylaminoskupiny, di-C|C() alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, C|-C6 alkylarylaminoskupiny, Cj-C6 alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoyl skupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, Cj-C6 alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátové skupiny, sulfátové skupiny, C[-C6 alkylsulfonylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, trifluormethyl skupiny, kyanoskupiny a azidoskupiny.
S výhodou obsahuje minocyklinová sloučenina substituent R9 je methyl substituovaný nesubstituovanou Ci-C6 alkylamino- nebo di-C|-C6 alkylaminoskupinou, s výhodou nesubstituovanou Cj—C6 alkylaminoskupinou. Uvedenou nesubstituovanou Cj-Cň alkylaminoskupinou je přednostně pentylaminoskupina.
Dále, s výhodou uvedená substituovaná Ci-Cfi alkylaminoskupina je substituovaná substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, přičemž uvedený aryl je substituovaný nebo substituovaný fenyl.
Výhodné minocyklinové sloučeniny jsou uvedeny dále.
Vynález rovněž zahrnuje použití minocyklinové sloučeniny k výrobě léčiva pro léčení stavu responzivního na tetracyklin, přičemž uvedenou minocyklinovou sloučeninou je výše definovaná sloučenina,
Uvedeným stavem responzivním na tetracyklin je s výhodou bakteriální infekce, přičemž bakteriální infekce je spojena zejména s E. coli, S. aureus, nebo E.faecalis.
-2CZ 303702 B6
Uvedená bakteriální infekce je rovněž rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
S výhodou je uvedená sloučenina podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se rovněž týká farmaceutického přípravku, který obsahuje terapeutické množství minocyklinové sloučeniny, kde minocyklinovou sloučeninou je sloučenina výše definovaná, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká nových minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9. Tyto minocyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení mnoha stavů responzivních na tetracyklin, např. bakteriálních infekcí a neoplazmů, jakož i k dalším známým aplikacím minocykli15 nových a tetracykl i nových sloučenin obecně, např. blokování toku tetracy klinu a modulace genové exprese. Některé z dále uváděných sloučenin nejsou předmětem tohoto vynálezu.
Předložený vynález se týká minocyklinových sloučenin obecného vzorce 1
kde X je CHC(Ri3Y'Y), CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R4, R4 , R7 a R7 jsou každý atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová sku25 pina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alky 1aminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo prolécivová část;
substituent R4 je NR4R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, hydroxyl, halogen 30 nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo prolécivová část;
substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, hete35 roaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, 40 alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R9 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina nebo
-(CH2)0.3NR9cC(=Z')ZR9a;
-3CZ 303702 B6
Z je CR9dR9\ S,NR9b nebo O;
Z'jeNR9f, O nebo S;
substituenty R9a, R9b, R9c, R9d, R9e a R9f jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsul fony lová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyannoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, ajejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Termín minocyklinové sloučeniny se vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (I) výše. V jednom provedení zahrnují minocyklinové sloučeniny, kde X je CR6R6; substituenty R2, R2, R5, R6, R6, R8, R9, R10, R11, R12 jsou každý atom vodíku; substituent R4 jeNR4 R4 ; a substituenty R4, R4, R7 a R7 jsou každý nižší alkylová skupina, např. methyl.
Příklady substituentu R9 zahrnují substituované a nesubstituované arylové skupiny. Arylové skupiny zahrnují substituované a nesubstituované zbytky heteroarylu (např. ze skupiny furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolínyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftyridinyl, thiazolyl, izothiazolyl nebo deazapurinyl), substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a skupiny s více než jedním aromatickým kruhem, např. naftyl.
Příklady substituentů substituentu R9 zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alky lkarbony loxy skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryl karbony loxyskup inu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, ary laiky laminokarbony lovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl alky lkarbony lovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V dalším provedení arylová R9 skupina je substituována jedním nebo více substituenty, např.
karboxylát, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, heterocyklická skupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, amidoskupina, alkylkarbonylová skupina nebo nitroskupina.
-4 CZ 303702 B6
V dalším provedení je substituent R9 substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylové skupina. Alkynylové R9 skupina může být substituována substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, např. fenyl. Možné substituenty pro substituovanou fenylovou skupinu zahrnují např. výše uvedené pro arylovou R9 skupinu. Dále může být substituovaná alkynylová R9 skupina substituována heteroary lovou skupinou (např. pyridiny!), alkylovou skupinou (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexylová, atd.), karboxylátem, silylem (např. triaikyIsilylová skupina, např. trimethylsilyl), aralkylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina.
Každá z těchto skupin může být dále substituována, např. alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkoxyskupinou, atkylkarbonyloxyskupinou, alky loxy karbonylovou skupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, ary loxy kar bony loxyskupinou, karboxylátem, alkyl karbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, ary laiky lam í nokarbony lovou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alky Ikarbony lovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, silylem, am i nokarbony lovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, fosfátem, aralkylovou skupinou, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupínou, kyanoskupinou, aminoskupinou, acylaininoskupinou, amidoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylern, alkylthioskupinou, sulfátovou skupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupínou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alky lary lovou, arylovou a heteroary lovou skupinu.
V dalším provedení alkynylová R9 skupina substituována aminoalkylovou skupinou. Aminoalkylová skupina pak může být substituována např. alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, acylovou skupinou, karbonylem nebo alkylsulfonylovou skupinou.
V dalším provedení je alkynylová R9 skupina substituována cykloalkenylovou skupinou, např. cyklopentanem.
V dalším provedení je substituent R9 alkylová skupina. Alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Příklady alkylových skupin zahrnují např. lineární i rozvětvené řetězce acyklické alkylové skupiny. Například alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, /-propyl, npropyl, /-butyl, «—butyl, /-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd. Cyklické alkylové skupiny zahrnují skupiny sjedním nebo více kruhy, např. zbytky cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cyklohexanu, cykloheptanu, atd. V jednom provedení je alkylová R9 skupina je 2cyklopentylethylenová skupina.
Příklady substituentů alkylových skupin zahrnují např. halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, perfluormethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, atd.), alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryl oxy karhonyl oxy skupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, imínoskupínu sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthíoskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkenylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, alkenylovou skupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroary lovou skupinu.
Dále je popsána minocyklinová sloučenina vzorce I, kde substituent R9 je
-5CZ 303702 B6
-NR9cC(=Z')ZR9a, -CH2NR9cC(=Z')ZR9a, -(CH2)2NR9cC(=Z')ZRa nebo -CCH2)3NR9cC(=Z')ZR9a.
V určitých provedeních je substituent R9 -NR9cC(=Z')ZR9a nebo -CH2NR9cC(=Z')ZR9a. Příklady substituentu R9c zahrnují atom vodíku, Z' může být např. S, NH nebo O. Příklady Z zahrnují NR9b (např. pokud substituent R9b je atom vodíku, alkylová skupina, atd.), O nebo S.
Příklady R9a skupiny zahrnují ary love skupiny, např. substituovaný a nesubstituovaný fenyl. Příklady možných substituentů arylové R9a skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, perfluormethyl, perchlorethyl, atd.), alkenylovou skupinu, halogen (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, perfluormethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, atd.), alkytkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alky lam inokarbony lovou skupinu, aryl alkyl aminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aryl karbony lovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkyIthiokarbonylovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, acetyl, alkylovou skupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylovou skupinu a heteroary lovou skupinu.
V určitých provedeních alespoň jeden ze substituentů substituovaného fenylu je nitroskupina, alkoxyskupina (např. methoxyskupina, methylendioxyskupina, perfluormethoxy) alkylová skupina (např. methyl, ethyl, propyl, butyl nebo pentyl), acetyl, halogen (např, fluor, chlor, brom nebo jod) nebo aminoskupina (např. dialkylaminoskupina). V určitých provedeních je alkoxyskupina skupina perhalogenovaná, např. perfluormethoxyskupina.
Příklady arylových R9a skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, nesubstituovaný fenyl, jptfra-nitrofenyl, prrra-methoxyfenyl, /wxz-perfluormethoxy fenyl, para-aoety lfenyl, 3,5methylend ioxy fenyl, 3,5-diperfluormethylfenyl, /?«ra-bromfenyl, /?artí-chlorfenyl a parafluorfenyl.
Další příklady arylových R9a skupin zahrnují substituované a nesubstituované heterocykly (např. furanyl, imidazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftyridinyl, thiazolyl, izothiazolyl nebo deazapurinyl) a substituované a nesubstituované biarylové skupiny, např. naftyl a fluoren.
Substituent R9a také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, atd. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, halogeny (např. fluor, brom, chlor, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, atd.), alkytkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupínu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, am inokarbony 1, alky Ithiokarbony lovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, alkenylovou skupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroary lovou skupinu.
-6CZ 303702 B6
Substituent R9a také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina. Příklady substituentů pro alkenylové R9d skupiny zahrnují příklady uvedené výše pro alkylovou R9'1 skupinu. Příklady alkenylových R9a skupin zahrnují pent-l-enyl.
V rámci jednoho provedení je Z'NH, Z je NH a substituent R9aje alkylová skupina.
Předložený vynález se také týká sloučenin, kde substituent R9 je amínoalkylová skupina (např. aminomethyl). Amínoalkylové R9 skupiny mohou být dále substituovány. Příklady substituentů zahrnují arylové skupiny, např. substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl (např. methylendioxy10 fenyl nebo /wrra-perfluormethoxyfenyl), nebo heteroaromatické skupiny, které umožňují sloučenině podle předloženého vynálezu poskytovat její zamýšlenou funkci.
Příklady mínocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulce 1,jakož i ty sloučeniny, kteréjsou uvedeny níže:
- 7 CZ 303702 B6
Rovněž sem spadají farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Další sloučeniny podle 5 předloženého vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
Také jsou popsány minocyklinové sloučeniny substituované v poloze 9 obecného vzorce II
kde substituenty R4, R4 , R7 a R7 jsou každý alkylová skupina; a substituent R9 je pyridylethynylová skupina; alkenylkarbamátová skupina; halogenová skupina; alkylakrylátová skupina; naftyiová skupina; halogenacetylová skupina; alkylkarbamátová skupina; cyklopentylová skupina nebo cyklopentenylová skupina; benzofuranylová skupina; fenylpropiononaminoskupina; tosylaminoskupina; methoxypyridylová skupina; alkenylaminoskupina; .V z butylova skupina; Z-buty(amidová skupina; hydroxybutylaminoskupina; hydroxy20 propylaminoskupina; fenylová skupina; nitrofenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina;
aminofenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; halogenfenylmočovinová skupina; kyano- 8 CZ 303702 B6 fenylová skupina; karboxyfenylová skupina; acylfenylová skupina; alkylfenylová skupina; halogenfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; karboxyalkylfenylová skupina; fenylalkynylová skupina; alkynylová skupina; alkylglycinethylesterová skupina; styrenová skupina; thienylová skupina; alkylaminofosfonoskupina;
ajejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Termín „9—substituovaná minocyklinová sloučenina nebo „minocykltriová sloučenina substituovaná v poloze 9“ zahrnuje minocyklinové sloučeniny se substituentem v poloze 9. V dalším provedení je sloučeninou derivát minocyklinu.
Vjednom provedení je substituent R9 alkenylkarbamátová skupina. Příklady tetracyklínových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-izopropenylkarbamátmÍnocyklín.
Vjednom provedení je substituent R9 pyridylethynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-{2-pyridylethynyl)minocyk]in.
V jednom provedení je substituent R9 halogenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—jodminocyklín.
Vjednom provedení je substituent R9 al ky 1 akry lato vá skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-butylakrylátminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 naftyImočovínová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-naftylminocyklinmoČovinu.
V jednom provedení je substituent R9 halogenacetylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-chloracetylmÍnocyklÍnmočovÍnu.
Vjednom provedení je substituent R9 alkylkarbamátová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-neopentylminocyklinkarbamát.
V jednom provedení je substituent R9 cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-cyklopentenmínocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 benzofuranylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-benzofuranylaminocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 fenylpropionoaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(fenylpropiononamino)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 tosylamínoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-tosylaminominocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 methoxypyridylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem W zahrnují 9 (2 metho.\y-3-pyrid\ l)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R5 alkenaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-( V-2'-hydroxydec\ l 9' en -amino)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 V í butylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 substituent zahrnují V-/-butylminocyklinhydrochlorid.
Vjednom provedení je substituent R9 /-butylamidová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—BOC-NH—minocyklin.
-9CZ 303702 B6
V jednom provedení je substituent R9 hydroxybutylaminoskupina, Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(N-2 -hydroxybutylamino)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 hydroxypropylaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(W-3-chIor,2-hydroxylpropylamino)minocyklín.
V jednom provedení je substituent R9 fenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-fenylminocyklinhydrochlorid a 9-p-tolylminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 nitrofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3'-nitrofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 nitrofenyl-alkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'-nitrofenylethynyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 aminofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3 -aminofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 halogenfenylmočovinová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4-chlor,2trifluormethylťenyl)minocyklinmočovinu.
V jednom provedení je substituent R9 alkoxy feny lová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(p-methoxyfenyl)minocyklin, 9-(4' methoxyfenyl)minocyklin a 9-(3,4-methylendioxyfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 kyanofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'-kyanofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 karboxyalkyl feny lová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—(4' karboxyfeny])minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 acylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-formyIfenyl)minocyk1in.
V jednom provedení je substituent R9 alkylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4-ř-butyIfenyl)minocykliň.
V jednom provedení je substituent R9 halogenfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9<3 ch lorfenyl )minocyklin, 9-(2ř,4'-difluorfenyl)minocyklin, 9-(3,4-difluorfenyl)minocyklin, 9-(4'-chlorfenyl)minocyklin, 9-( 3,4-d i chlor fenyl )minocyklin a 9-(4-trifluormethyIfenyl)minocyklin,
V jednom provedení je substituent R9 alkoxyfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-ethoxyfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 karboxyalky Ifeny lová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4-karboxy methy Ifeny l)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 fenylalkylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(fenylethynyl)minocyklin, 9-(3-hydroxyfenylethynyl)minocyklín, 9-(/?-tolylethynyl)minocyklÍn a 9-{p--methoxyfenylethynyl)minocyklin.
- 10CZ 303702 B6
Vjednom provedení je substituent R9 alkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—ethynylminocyklin, 9-(/?-fIuorethynyl)minocyklin, 9(trimethylsilylethynyl)minocyklin, 9-(propionyl)mÍnocyklin, 9-(cyklohexenylethynyl)mínocyklin a 9-(l-cyklohexyl-l-hydroxyethynyl)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 alkylglycinethylesterová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-propylglycinethylester minocyklinhydrochlorid a 9-methylglycinethylesterminocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 styrenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(styren)minocyklin, 9-(4'-fluorstyrenjminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 thiofenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(2-thiofen)minocyklin a 9-(5'-chlor-2 -thíofen)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 alkylamínofosfoskupína. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9(/?methoxy feny lam inofosfoůninoey kliň a 9-(fenyl· aminofosfojminocyklín.
Minocykiinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardními způsoby popsanými ve schématech 1 až 6.
Minocykiinové substituované v poloze 9 mohou být připraveny následujícím obecným způsobem, který je znázorněn na schématu 1.
SCHÉMA I
Obecně mohou být minocykiinové sloučeniny substituované v poloze 9 připraveny podle schématu 1 reakcí minocyklinu (IA) s kyselinou sírovou a dusičnanem sodným. Výsledný produkt je 9-nitrominocyklÍn (1B). Nitrominocyklinová sloučenina se pak podrobí plynnému vodíku a platině jako katalyzátoru, čímž se získá 9-aminominocyklinová sloučenina (IC). K přípravě derivátů v poloze 9 se 9-aminominocyklinová sloučenina nechá reagovat s HONO za vzniku diazoniové soli (ID). Sůl se následně nechá reagovat s mnoha sloučeninami majícími alkenovou nebo π-vazebnou funkční skupinu, např. alkeny, aryly a alkynyly (např. R9Br) za vzniku minocyklinové sloučeniny substituované v poloze 9 (1E).
-11CZ 303702 B6
SCHÉMA 2 r
N«NOj
Jak je vidět ze schématu 2, může být minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu, kde substítuent R9 je karbamátový nebo močovinový derivát, připravena následujícím způsobem. Minocyklin (2A) se nechá reagovat s NaNO2 za kyselých podmínek, čímž dojde ke vzniku 9nitrominocyklinu (2B). 9-Nitrominocyklin (2B) se pak nechá reagovat s plynným vodíkem a pla10 tinou jako katalyzátorem za vzniku 9-aminominocyklinového derivátu (2C). K přípravě močovinového derivátu (2E) se nechá izokyanát (2D) reagovat s 9-aminominocyklinovým derivátem (2C). K přípravě karbamátu (2G) se nechá reagovat příslušný ester chloridu kyseliny (2F) se sloučeninou 2C.
SCHÉMA 3
Jak je vidět ze schématu 3, minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R9 je heterocyklická (tzn. thiazol) substituovaná aminoskupina, mohou být připraveny podle
- 12CZ 303702 B6 výše uvedeného způsobu. 9-Aminominocyklin (3 A) se nechá reagovat s Fmoc-izothiokyanátem (3B) za vzniku chráněné thiomočoviny (3C). Z chráněné thiomočoviny (3C) se pak odstraní chrániči skupina, čímž se získá aktivní tetracyklinrnočovínová nebo tetracyklin—thiomocovinová (3D) sloučenina. Tetracyklinová thiomocovina (3D) se nechá reagovat s α-h a logen ketonem (3E) za vzniku thiazolem substituovaného 9-aminominocyklinu (3F).
Jakje vidět ze schématu 4, 9-alkenylminocyklinové sloučeniny (4A) mohou být hydrogenovány za vzniku minocyklinových sloučenin (4B) substituovaných v poloze 9 alkylem. Schéma 4 znázorňuje selektivní hydrogenací dvojné vazby v poloze 9 plynným vodíkem a palladiem na aktiv15 ním uhlí jako katalyzátorem. Podobným způsobem mohou být také 9-alkynylminocykliny hydrogenovány za vzniku 9-alkylminocyklinových sloučenin.
SCHÉMA 5
Ve schématu 5 je znázorněn obecný syntetický způsob přípravy arylových derivátů minocyklinové sloučeniny v poloze 9 a dále je zde znázorněna Suzukiho kopulace arylborité kyseliny sjodminocyklinovou sloučeninou. Jodminocyklinová sloučenina (5B) může být připravena za sancyklinu reakcí minocyklinu (5A) s alespoň jedním ekvivalentem Y-jodsukcinimidu (NIS) za kyselých podmínek. Reakce se ukončí a výsledný jod-minocyklin (5B) pak může být purifikován standardními technikami. K přípravě arylového derivátu se nechá 9-jodminocyklin (5B) reagovat s kyselinou boritou (5C) a vodným roztokem uhličitanu sodného a reakce se katalyzuje palla30 diem. Produkt (5D) může být purifikován standardními technikami (např. HPLC). Další 9-arylminocyklinové sloučeniny mohou být připraveny podobnými způsoby.
Minocyklinové sloučeniny substituovaného v poloze 9 podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny Stilleho cross-couplingem („Stille cros coupling“), který může být proveden
- 13CZ 303702 B6 s vhodným činidlem (např. R-SnBu3) a halogenovanou tetracyklinovou sloučeninou, (např. 9~ jodminocyklin). Činidlo na bázi cínu a jodminocyklin může být podrobena reakci s palladiem jako katalyzátorem (např. Pd(PPh3)2Cl2 nebo Pd(AsPh3)2Cl2) a případně s další solí mědi, např. Cul. Výsledná sloučenina pak může být purifikována standardními technikami.
SCHÉMA 6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny cross-couplingem podle Hecka („Heck-type cross coupling“). Jak je vidět ze schématu 6, cross-coupling podle Hecka může být proveden za použití halogenované tetracyklinové sloučeniny (např. 9-jodminocyklin, (6A), reaktivního alkenu (6B) nebo alkynu (6D) a vhodného palladia nebo jiného tranzitního kovu jako katalyzátoru. Výsledná minocyklinová sloučenina substituovaná v poloze 9 alkenylem (6C) nebo alkynylem (6E) pak může být purifikována standardními technikami.
Termín „alkylová skupina“ zahrnuje nasycené alifatické skupiny, včetně alkylové skupiny s lineárním řetězcem (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd.), alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem (izopropyl, /ere-butyl, izobutyl, atd.), cykloalkylové (alicyklícká) skupiny (cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkylem substituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylem substituované alkylové skupiny. Termín alkylová skupina dále zahrnuje alkylové skupiny, které mohou dále zahrnovat atomy dusíku, síry a fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíků ve svém řetězci (např. Ci-Cř pro lineární řetězec, C3-Cé pro rozvětvený řetězec), výhodněji 4 nebo méně. Podobně mají výhodné cykloalkylové skupiny od 3 do 8 atomů uhlíku ve struktuře svého kruhu, výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve struktuře kruhu. Termín Ci-C6 zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále termín „alkylová skupina“ zahrnuje jak „nesubstituované alkylové skupiny“, tak i „substituované alkylové skupiny“, kde termín „substituované alkylové skupiny“ se vztahuje na alkylové části mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, aryl karbony lovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, ary laiky lam inokarbony lovou skupinu, dialylaminokarbonylovou, alky lthiokarbony lovou, alkoxy lovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, a alkylarylaminoskupiny), acylamínoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu, a ureidoskupiny),
- 14 CZ 303702 B6 amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aromatické nebo heteroaromatické části.
Cykloalkyly mohou být dále substituovány např. substítuenty popsanými výše. Termín „alkylarylová“ nebo „ary laiky lová“ část je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (např. fenylmethyl (benzyl)). Termín „alkylová skupina“ také zahrnuje vedlejší řetězce přírodních i nesyntetických aminokyselin.
Termín „arylová skupina“ zahrnuje skupiny, včetně 5-, 6-členné jednokruhové aromatické skupiny, které mohou zahrnovat 0 až 4 heteroatomy např. zbytky sloučenin ze skupiny benzen, fenyl, pyrrol, furan, thiofen, thiazol, izothiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, izooxazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin, atd. Dále termín „arylová skupina“ zahrnuje multicyklícké arylové skupiny, např. tricykíické, bicyklické, např. naftalen, benzoxazol, benzodioxazol, benzothiazol, benzoimidazol, benzothiofen, methylendioxyfenyl, chinolin, izochinolin, naftyridin, indol, benzofuran, purin, deazapurin nebo indolizin. Tyto arylové skupiny mající heteroatomy ve struktuře kruhu mohou být také označovány jako „arylové heteroeykly“, heterocyklyl, „heteroaryly“ nebo „heteroaromatické skupiny“. Aromatický kruh může být substituován v jedné nebo více polohách v kruhu substítuenty, které jsou popsány výše, např. halogen, hydroxyI, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylát, alkylkarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, arylalkylaminokarbonytová skupina, alkenylaminokarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová, aminokarbonylová, alkylthiokarbonylová skupina, fosfát, fosfonátoskupina, fosfinátoskupina, kyanoskupina, aminoskupina (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupína, iminoskupina, sulfhydryl, alkylthioskupina, arylthioskupina, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylová skupina, sulfonátoskupina, sulfamoyl, sulfonamidoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, azidoskupina, heterocyklylová skupina, alkylarylová skupina nebo aromatická nebo heteroaromatická část.
Aiylové skupiny mohou být také kondenzované nebo přemostěné alicyklickými nebo heterocyklickými kruhy, které nejsou aromatické, takovým způsobem, že vzniká polycyklus (např. tetralin).
Termín „alkenylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možnosti substituce na alkylových skupinách popsaných výše, ale které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu.
Termín „alkenylová skupina“ například zahrnuje alkenylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, atd.), alkenylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkenylové (alicyklické) skupiny (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), alkylem nebo alkenylem substituované cykloalkenylové skupiny, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkenylové skupiny. Termín alkenylová skupina dále zahrnuje alkenylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkenylová skupina s lineárním řetězcem nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C6 u lineárního řetězce, C\-C6 u rozvětveného řetězce). Taktéž výhodné cykloalkenylové skupiny mají od 3 do 8 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře a výhodněji mají 5 nebo 6 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře. Termín „C2-CĎ“ zahrnuje alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
- 15CZ 303702 B6
Mimo to termín alkenylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkenylové skupiny“, tak i „substituované alkenylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkenylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylovou, alkynylovou skupinu, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbony loxy skup inu, aryloxykarbonyloxy skup inu, karboxylátovou skupinu, alkylkarbony lovou, ary Ikarbony lovou, alkoxy karbony lovou skupinu, aminokarbonyl, alky lam inokarbony lovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, ary 1 amínoskupiny, diary lam i noskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonyl amínoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfínylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupiny, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Termín „alkynylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možné substituci na alky lových skupinách popsaných výše, ale které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu.
Termín „alkynylová skupina“ například zahrnuje alkynylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, atd.), alkynylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkynylové skupiny. Termín alkynylová skupina dále zahrnuje alkynylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkynylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C6 u lineárního řetězce, u rozvětveného řetězce). Termín „C2-C6“ zahrnuje alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomy uhlíku.
Mimo to termín alkynylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkynylové skupiny“, tak i „substituované alkynylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkynylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbony lovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, díalkylamínokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxyl, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, ary 1 amínoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, ary Ikarbony lam i noskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, aiylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfáty, alkylsulfínylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Není-li počet atomů uhlíku jinak specifikován, termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu definovanou výše, ale která má 1 až 5 atomů uhlíku ve struktuře svého řetězce. Termín „nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkynylová skupina“ znamená, že řetězec má délku např. 2 až 5 atomů uhlíku.
Termín „acylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují skupinu acylového radikálu (CH3CO-) nebo karbonyl. Termín „substituovaná acylová skupina“ zahrnuje acylové skupiny, ve kterých jeden nebo více atomů uhlíku jsou nahrazeny např. alkylovými skupinami, alkynylovými skupinami, halogeny, hydroxylem, alky Ikarbony loxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou,
- 16CZ 303702 B6 alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátovou skupinou, alkylkarbonylovou, aryikarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátovou skupinou,, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupi5 nou, amínoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acyiaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinu, arylthioskupinou, thiokarboxylátovou skupinou, sulfátovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupínou, sulfamoylem, sulfonamido10 skupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocykly lem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „acylaminoskupina“ zahrnuje části, ve kterých acylová část je vázána k aminoskupine. Termín například zahrnuje alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, karbamoyl nebo ureidoskupinu.
Termín „aroylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části s arylovou nebo heteroaromatickou částí vázanou ke karbony iu. Příklady aroylových skupin zahrnují fenyl karboxyskupinu, nafty Ikarboxyskupinu, atd.
Termíny „alkoxyalkylová skupina“, „alkyíaminoalkylová skupina“ a „thioalkoxyalkýlová skupina“ zahrnuje alkylové skupiny popsané výše, které dále zahrnují atomy kyslíku, dusíku nebo síry nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce, např. atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Termín „alkoxyskupina“ zahrnuje substituovanou a nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou a alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Příklady substituovaných alkoxyskupin zahrnují halogenované alkoxyskupiny.
Alkoxyskupiny mohou být substituované skupinami, např. alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonylskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátovou skupinou, alkylkarbonylovou, aryikarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylo35 vou skupinou, fosfátovou skupinou, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, amínoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acyiaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinu, arylthioskupinou, thiokarboxylátovou skupinou, sulfátovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupínou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí. Příklady alkoxyskupin substituovaných halogenem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, dichlormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu atd.
Termín „amin“ nebo „aminoskupina“ zahrnuje sloučeniny, ve kterých je atom dusíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu uhlíku nebo heteroatomů. Termín „alkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny a sloučeniny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné další alkylové skupině. Termín „dialkylamino skupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je atom dusíku vázán k alespoň dvěma dalším alkylovým skupinám. Termín „arylaminoskupina“ a „díarylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné, nebo resp. dvěma arylovým skupinám. Termín „alkylarylaminoskupina“, „alkylaminoarylová skupina“ nebo „arylaminoalkylová skupina“ se vztahuje na aminoskupinu, která je vázána k alespoň jedné alkylové skupině a alespoň jedné arylové
- 17 CZ 303702 B6 skupině. Termín „alkaminoalkylová skupina“ se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkyny lovou skupinu vázanou k atomu dusíku, který je také vázán k alkylové skupině.
Termín „amid“ nebo „aminokarbonyl“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují atom dusíku, který je vázán k uhlíku karbony lové nebo thiokarbonylové skupiny. Termín zahrnuje „aikaminokarbonylové skupiny“ nebo „alkylaminokarbonylové skupiny“, které zahrnují alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k aminoskupině, která je připojena ke karbony lové skupině. To se týká ary lam inokarbony lových skupin, které zahrnují arylové nebo heteroarylové části vázané k aminoskupině, která je připojena k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termíny „alkylaminokarbonyl“, „alkenylaminokarbonyl“, „alkynylaminokarbonyl“, „arylaminokarbonyl“, „alkyl karbony lamino“, „alkenylkarbonylamino“, „alkynyl karbony lam i no“, „aryl karbony lamino“ spadají pod termín „amid“. Amidy také zahrnují močovinové skupiny (aminokarbonylaminoskupina) a karbamáty (oxykarbonylaminoskupinu).
Termín „karbony 1“ nebo „karboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu kyslíku. Příklady částí, které obsahují karbony 1, zahrnují aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny, amidy, estery, anhydridy, atd.
Termín „th i okarbony 1“ nebo „thiokarboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený dvojnou vazbou s atomem síry.
Termín „ether“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují kyslík vázaný ke dvěma různým atomům uhlíku nebo heteroatomům. Například zahrnuje termín „aIkoxyalkýlová skupina“, jenž se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku, který je kovalentně vázán k další alkylové skupině.
Termín „ester“ zahrnuje sloučeniny a části, jež obsahují uhlík nebo heteroatom vázaný k atomu kyslíku, který je vázán k uhlíku karbonylu. Termín „ester“ zahrnuje alkoxykarboxyskupiny, např. m eth oxy karbony 1, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, atd. Alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina jsou definovány výše.
Termín „thioether“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují atom síry vázaný ke dvěma různým uhlíkům nebo heteroatomům. Příklady thioetherů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkthioalkylové, alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny. Termín „alkthioalkylová skupina“ zahrnuje sloučeniny s alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou vázanou k atomu síry, který je vázán k alkylové skupině. Podobně se termín „alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny“ vztahují na sloučeniny nebo části, ve kterých alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je vázána k atomu síry, která je kovalentně vázána k alkynylové skupině.
Termín „hydroxyskupina“ nebo „hydroxyl“ zahrnuje skupiny s -OH nebo -O skupinou.
Termín „halogen“ zahrnuje fluor, brom, chlor, jod, atd. Termín „perhalogenovaný“ se obecně vztahuje na části, ve kterých všechny vodíky jsou nahrazeny atomy halogenu.
Termíny „polycykiyl“ nebo „polycyklický radikál“ se vztahuje na dva nebo více cyklických kruhů (např. cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylová, arylová a/nebo heterocyklylová skupina), ve kterých dva nebo více uhlíků jsou společně dvě sousedním kruhům. Kruhy, které jsou připojeny přes nesousední atomy, jsou nazývány „přemostěné“ kruhy. Každý z těchto kruhů polycyklu může být substituován výše popsanými substituenty, např. halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, arylalkylaminokarbony lovou skupinou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, am inokarbony lem alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátovou skupinou, fosfonátoskupínou, fosfiná- 18CZ 303702 B6 to skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amídinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthíoskupínou, arylthioskupinou, thiokarboxyláto5 vou skupinou, sulfátys, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulťonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alkylovou, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „heteroatom“ zahrnuje atomy kteréhokoliv jiného prvku než uhlíku nebo vodíku.
Příklady heteroatomů zahrnují dusík, kyslík, síru a fosfor.
Termín „proléčivová část“ zahrnuje části, které mohou být metabolízovány in vivo na hydroxylovou skupinu a části, které mohou výhodně zůstávat esterifikované in vivo. Výhodně jsou proléčivové Části metabolízovány in vivo esterázami nebo jinými mechanizmy na hydroxylové skupiny nebo jiné výhodně skupiny. Příklady proléčiv ajejich použití lze nalézt v odborné literatuře (viz např. Berge et al., (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 až 19). Některá proléčiva mohou být připravena in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin nebo odděleně reakcí purifi kované sloučeniny ve formě své volné kyseliny nebo hydroxy i u s vhodným esterifikačním činidlem. Hydroxylové skupiny mohou být např. konvertovány na estery reakcí s karboxy lovou kyselinou. Příklady proléčivových částí zahrnují substituované nebo nesubstituované, rozvětvené nebo lineární nižší alkylesterové části (např. estery propionové kyseliny), nižší alkenylestery, nižší-alkylestery di—nižší alkylaminoskupiny (např. dimethylaminoethylester), nižší alkylestery acylaminoskupíny (např. acetyloxymethylester), nižší alkylestery acylaminoskupiny (např. acetyloxymethylester), nižší alkylestery acyloxyskupiny (např. pivaloyloxy25 methylester), estery arylové skupiny (fenylester), alkylestery aryl-nižší skupiny (např. benzylester), alkylestery substituované (např. methylen, halogenem nebo methoxyskupinou) arylové skupiny a aryl-nižší skupiny, amidy, amidy nižší alkylové skupiny, amidy di—nižší alkylové skupiny a hydroxyamidy. Výhodné proléčivové části jsou estery propionové kyseliny a acylestery.
Mělo ba být poznamenáno, že struktura některých sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje asymetrické atomy uhlíku. Tudíž by mělo být jasné, že izomery existující díky této asymetrii např. všechny enantiomery a diastereoizomery), pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Tyto izomery mohou být připraveny v podstatně čisté formě standardní35 mi separačním i technikami a stereochemícky řízenou syntézou. Dále zahrnují struktury a další sloučeniny a částí uvedené v této přihlášce také všechny jejich tautomery.
Předložený vynález se také týká způsobů léčení stavů responzivních na tetracyklin u subjektů zahrnujících podání účinného množství minocyklinové sloučeniny podle zahrnujících podání účinného množství minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu (např. sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina uvedená v tabulce 1), a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklin je léčen.
Označení „stav responzivní na tetracyklin“ zahrnuje stavy, které mohou být ošetřeny, může jím být zabráněno nebo mohou být jiným způsobem zlepšeny podáním minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu. Stavy responzivní na tetracyklin zahrnují bakteriální infekce (včetně těch, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklínům), rakovinu, diabetes a další stavy, u kterých mohou být tetracykliny (aktivní (viz např. patenty US 5 789 395; US 5 834 450; a US 5 532 227). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány k prevenci nebo so regulaci důležitých savcích nebo zvířecích onemocnění, např. diarea, infekce močových cest, infekcí kůže a struktury kůže, uší, nosu a infekcí nosohltanu, infekce rány, mast i tidy, atd. Navíc sem patří také způsoby ošetření neoplazmy pomocí tetracyklinů podle předloženého vynálezu (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686 až 6690 (1988)).
- 19CZ 303702 B6
Bakteriální infekce mohou být způsobeny mnoha různými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako antibiotika proti organizmům, kteréjsou rezistentní vůči dalším tetracyklinům. Antibiotická aktivita tetracyklinů podle předloženého vynálezu může být stanovena způsobem uvedeným v příkladu 2 nebo způsobem in vitro standardním zředění živné půdy (standard broth dilution) popsaným v Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13 až 20, 2nd edition, Villanova, PA (1990).
Minocyklinové sloučeniny mohou být také používány k ošetření infekcí, které se obvykle ošetřují io tetracykliny, např. rickettsie; gram-pozitivní a gram-negativní bakterie; a agens odpovědná za venerický granulom, i n kluže konjunktiv iti dy, psitakóza. Tetracy klínové sloučeniny mohou být používány k ošetření infekcí K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis,
IL influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus, E. hirae nebo E.faecalis. V jednom provedení je používána k ošetření bakteriální infekce minocyklínová sloučenina, která je rezistentní vůči dalším antibiotikům na bázi tetracy klinu. Minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Označení „účinné množství“ sloučeniny znamená množství, které je potřebné nebo dostatečné k ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Účinné množství se může lišit v závislosti na faktorech jako je velikost a hmotnost subjektu, typ onemocnění nebo podle konkrétní minocyklinové sloučeniny. Výběr minocyklinové sloučeniny může např. ovlivnit význam „účinné množství“. Odborná veřejnost bude jistě schopna posoudit výše zmíněné faktory a stanovit účinné množství minocyklinové sloučeniny bez experimentu.
Předložený vynález také poskytuje způsoby ošetření infekcí mikroorganizmy a souvisejících poruch. Způsoby zahrnují podání účinného množství jedné nebo více minocyklinových sloučenin subjektu. Subjekt může být bud rostlina, nebo výhodně zvíře, např. savec, např. člověk.
Při terapeutických způsobech podle předloženého vynálezu mohou být jeden nebo více mino30 cyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu podávány subjektu samotné nebo typičtěji může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako součást farmaceutického přípravku ve směsi s konvenčním excipientem, např. farmaceuticky přijatelným organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro parenterální, perorální nebo další potřebné podání, kde tento excipient negativně neovlivňuje aktivní sloučeniny a nemá škodlivé účinky na recipienta.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují terapeuticky účinné množství minocyklinové sloučeniny a případně farmaceuticky přijatelný nosiče.
Označení „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje látky schopné společného podání se substituovaným tetracy klinem(y), a které umožňují minocyklinové sloučen i ně(nám) poskytovat zamýšlenou funkci, např. ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, vodu, roztoky, soli, alkohol, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktózu, amylózu, stearát hořečnatý, talek,
4? kyselinou křemičitou, viskózní parafin, vonný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, petroetherální estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulózu, po lyv inyl pyrrolidon, atd. Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány, a pokud je třeba, smíchány s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními látkami, smáčedly, emulzifikátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími, ochucovacími a/nebo aromatickými prostředky a podobně, které nemají vliv na aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají bazický charakter, jsou schopné tvorby širokého spektra soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí minocykli55 nových sloučenin s kyselinou podle předloženého vynálezu a mají bazický charakter, jsou ty,
-20CZ 303702 B6 jenž vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinou, tzn. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethan sulfonát, benzensulfonát, p—toluensulfonát a palmoát [tzn. Ι,Γ-mcthylenbis-(2-hydroxy-3-naftoát)]. Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání subjektu, např. savci, v praxi je často třeba nejprve minocyklinovou sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi izolovat jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté jednoduchým způsobem konvertovat zpátky na její volnou bázi reakcí např. s alkalickým činidlem a následně konvertovat tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou odvozené od báze sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou snadno připraveny reakcí báze sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Příprava dalších minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mající kyselý charakter jsou schopné tvořit různé báze. Chemické báze, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí minocyklinových sloučenin s bází podle předloženého vynálezu a mají kyselý charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické báze s těmito sloučeninami. Tyto netoxické báze zahrnují, ale není to nikterak limitováno, farmaceuticky přijatelné kationy, např. kationy alkalického kovu (např. draselné a sodné) a kation kovů alkalických zemin (např. vápenaté a hořečnaté), amonné nebo adiční soli aminu rozpustné ve vodě, např. TV-methylglukamin(meglumin) a nižší alkanolammonium a další báze farmaceuticky přijatelných organických aminů. Farmaceuticky přijatelné báze adičních solí minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou být vytvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationy pomocí standardních metod. Tyto soli mohou být tedy snadno připraveny reakcí minocykllnových sloučenin podle předloženého vynálezu s vodným roztokem požadovaného, farmaceuticky přijatelného kationu a zahuštěním výsledného roztoku, výhodně za sníženého tlaku. Nebo mohou být nižší alkylalkoholové roztoky minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu smíchány s alkoxidem požadovaného kovu a roztok může být následně zahuštěn.
Příprava dalších minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány buď perorálně, parenterálně, nebo místně. Obecně jsou tyto sloučeniny nejvýhodněji podávány v účinném množství v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je ošetřován a vybraném konkrétním způsobu podání. Také se mohou vyskytovat četné změny v závislosti na ošetřovaném subjektu ajeho individuální odpovědi na uvedenou léčbu, jakož i na vybraném typu farmaceutické formulace a době a intervalu, v jakém se toto podání uskutečňuje.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími známými přípravky pro ošetření stavů u savce responzivních na tetracyklin. Preferovaní savci zahrnují domácí zvířata (např. kočky, psy, fretky, atd.), hospodářská zvířata (skot, ovce, prasata, koně, gorily), laboratorní zvířata (potkani, myši, opice, atd.) a primáti (šimpanzi, lidé, gorily). Označení „v kombinaci se“ známým přípravkem má označovat současné podání přípravku podle předloženého vynálezu a známého přípravku, nejprve podání přípravku podle předloženého vynálezu a následně známého přípravku, a podání nejprve známého přípravku a následně přípravku podle předloženého vynálezu. Ve způsobech podle předloženého vynálezu může být používán jakýkoliv terapeutický přípravek známý v dosavadní technice k ošetření stavů responzivních na tetracyklin.
-21 CZ 303702 B6
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředicími roztoky jakýmikolív způsoby uvedenými výše a podání může být provedeno jednotnou dávkou nebo po částech. Výhodně mohou být například podávány nové terapeutické agens podle předloženého vynálezu různými dávkovacími formami, např. mohou být dávky kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochetek, tvrdých cukrovinek, prášky, spreje, krémy, mastí, čípků, želatin, gelů, past, lotion, vodných suspenzí, inj i kováte 1 ných roztoků, léčebných nápojů, sirupů, atd. Tyto nosiče zahrnují pevné ředicí roztoky nebo plniva, sterilní vodné médium a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Navíc mohou být perorální farmaceutické přípravky vhodně ochuceny a/nebo obarveny. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkovačích formách o koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % asi do 70 % hmotn.
Pro perorální podání mohou být používány tablety obsahující různé excipienty, např. míkrokrystalickou celulózu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, díhydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými bobtnadly, např. škrob (a výhodně kukuřice, brambory nebo manihotový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, dále společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. Dále jsou velmi často pro tabletační účely použitelné lubrikační prostředky, např. stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pevné přípravky podobného typu mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky v této spojitosti zahrnují také laktózu nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Pokud jsou pro perorální podání potřeba vodné suspenze a/nebo léčebné nápoje, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo aromatizačními prostředky, barvicí matricí nebo barvivý, a pokud je třeba také emulgátoiy a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředicími roztoky, např. vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem ajejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podání (včetně intraperitoneálního, subkutánního, intravenózní, intradermální nebo intramuskulámí injekce) mohou být používány roztoky terapeutické sloučeniny podle předloženého vynálezu v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Pokud je třeba, pak by vodné roztoky měly být vhodně pufrovány (výhodně pH větší než 8) a tekutý ředicí roztok by měl být nejprve izotonický. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro účely intravenózní injekce. Olej ovité roztoky jsou vhodné pro účely intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami. Pro parenterální aplikace zahrnují příklady vhodných preparátů roztoky, výhodně olejovité nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo implantáty, včetně čípků. Minocyklinové sloučeniny mohou být připraveny ve sterilní formě v několikanásobné nebo jednorázové dávce, např. dispergací v tekutém nosiči, např. sterilní fyziologický roztok nebo 5% fyziologické roztoky dextrózy běžně používané injekcích.
Dále je také možné při ošetření zánětlivých stavů kůže podávat minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu místně. Příklady způsobů místního podání zahrnují transdermální, bukální nebo sublinguální aplikace. Pro místní aplikace mohou být terapeutické sloučeniny, vhodně smíchány ve farmakologicky inertním místním nosiči, např. gelu, masti, lotion nebo krému. Tyto místní nosiče zahrnují vodu, glycerol, alkohol, propyienglykol, mastné alkoholy, tríglyceridy, estery mastných kyselin nebo minerální oleje. Další možné místní nosiče jsou tekuté petrolátum, izopropylpalmitát, polyethylenglykol, 95% ethanol, 5% polyoxyethylen-monolauritát ve vodě, 5% laurylsulfát sodný ve vodě, atd. Navíc, pokud je třeba, mohou být přidány takové látky jako např. antioxidanty, zvlhčovadla, stabilizátory viskozita, atd.
Pro enterální podání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talek a/nebo pojivo na bázi karbohydrátového nosiče, nosič je výhodně laktóza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Tam, kde je třeba ochucený nosič, může být používán sirup, léčebný nápoj, atp. Připraveny mohou být přípravky na bázi postupného uvolňování i včetně těch, které mají
-22CZ 303702 B6 aktivní složku chráněnu různými odbourateinýmí potahy, např. mikroenkapsulace, několikanásobné potažení, atd.
Kromě ošetření lidských subjektů budou mít terapeutické způsoby podle předloženého vynálezu také významné veterinární aplikace, např. pro ošetření hospodářských zvířat, např. skot, ovce. kozy, krávy, vepřový dobytek, atd.; drůbež, např. kuřata, kachny, husy, krocany, atd.; koně; a domácích zvířat, např. kočky a psy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány také k ošetření nezvířecích subjektů, např. rostlin.
Konkrétní výhodná množství aktivních sloučenin používaná v příslušné terapii budou různá v závislosti na používané specifické sloučenině, konkrétním přípravku, způsobu aplikace, konkrétním místě podání, atd. Optimální množství pro příslušné aplikace stanoví odborná veřejnost podle předchozích doporučení.
Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány subjektu v dávkách, které jsou stejné jako v dosavadní minocyklinových terapiích. Viz např. Physician's Desk Reference. Například se vhodná účinná dávka jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu bude pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodněji v rozmezí od 1 do 20 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně. Požadovaná dávka je vhodně podávána jedenkrát denně nebo několikrát v dělené dávce, např. 2 až 5 dávkách, v příslušných intervalech v průběhu dne nebo jiným vhodným režimem.
K dosažení účinnosti za standardních podmínek budou podání minocyklínů obecně provázet normální, standardní, známá opatření. Zejména pak při terapeutickém ošetření lidí a zvířat in vivo. Lékař by měl zvážit všechna možná opatření, aby se vyhnul možným kontraindikacím a toxickým účinkům. Tudíž by při konvenčním způsobu měly být řádně zváženy standardně respektované vedlejší reakce v trávicím traktu a záněty, renální toxicita, hypersenzitivita, změny v krvi, poruchy absorpce hlinitých, vápenatých a horečnatých iontů.
V jednom provedení mínocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu nezahrnují ty sloučeniny, které jsou popsány v americkém dokumentu US 6 818 634, zde je uvedeno jako odkaz.
Dále se předložený vynález týká použití mínocyklinové sloučeniny obecného vzorce I nebo II pro přípravu léčebného přípravku. Léčebný přípravek může zahrnovat farmaceuticky přijatelný nosič a tetracyklinová sloučenina je účinné množství, např. účinné množství k léčení stavu responzivního na tetracyklin.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny níže uvedenými způsoby a s modifikacemi způsobů uvedených níže, které jsou v rozsahu známých odborných znalostí.
Příklad 1
Příprava mínocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu
Příprava 9-jodminocyklinu
Do 200 ml 97% methansulfonové kyseliny se pomalu za pokojové teploty přidá po částech minocyklin-bis-hydrochloridová sůl [30 g; 56,56 mM]. Při přidávání jV-jodsukcinimidu
-23 CZ 303702 B6 (v 6 ekvivalentních dílech v průběhu 3,0 hodiny) se pak tmavě žlutý až hnědý roztok míchá za pokojové teploty. Reakce a vymizení výchozí látky se sleduje na TLC.
Reakce se pomalu zháší nalitím do 2 1 ledově studeného vody obsahující thiosulfát sodný [17,88 g; 1134,1 mM], přičemž směs se intenzivně míchá po dobu přibližně 30 minut při pokojové teplotě. Před nalitím vodné vrstvy do hydrogenuhličitanu sodného [259,8 g; 3,08 M] obsahujícího 300 ml n-butanol u se pak vodná vrstva extrahuje 6 x 200 ml ethylacetátu. Fáze se rozdělí a vodná vrstva extrahuje 4 x 250 ml n-butanolu. Organické frakce se spojí a promyjí 3 x 250 ml vody a jednou 250 ml nasycené solanky. Výsledná organická fáze se zahušťuje za io sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v methanolu (přibl. 600 ml) a dokud se směs nevyčeří, nechá se do směsi zavádět proud bezvodého plynného HCl. Roztok se následně zahušťuje. Filtráty se opět zahušťují za sníženého tlaku. Výsledná látka se trituruje 300 ml methy l-Z-butyletheru a izoluje filtrací. Tato látka se znovu rozpustí v 300 ml methanolu a nechá reagovat s 0,5 g uhlí, filtruje a filtrát zahušťuje za sníženého tlaku. Látka se znovu rozdrtí na prášek za přitom no s15 ti methy 1—Z—butyl etheru, izoluje vakuovou filtrací a promyje dalším etherem a nakonec hexany.
Látka se suší za vakua, čímž se získá 22,6 g světle žlutého až hnědého prášku.
Obecný způsob přípravy minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 alkynylovou skupinou
9-Jod-minocyklin (1 mmol), tetrakis-trifenylfosfináto-palladičnan (50 mg), octan palladnatý (12 mg), jodid měďný (32 mg) se rozpustí/suspendují v 10 ml acetonitrilu. Přidají se 2 až 5 ml triethylaminu a 3 až 5 mmol alkynylového derivátu. Reakční směs se intenzivně míchá za teploty v rozmezí od pokojové do 70 °C. Doba reakce se pohybuje od 2 do 24 hodin. Když je reakce kompletní tmavá suspenze se filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje. Surový produkt se čistí preparát i vní HPLC. Spojené frakce se koncentrují a vytřepou v 1 ml methanolu. Přidají se asi 3 ml HCl nasyceného methanolu a produkt se precipituje etherem.
Obecný způsob přípravy minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 arylovou sku30 pinou
9-Jodminocyklin (0,15 mmol), PdOAc (3,2 mg), 229 μ! 2M Na2CO3 a 2 ekvivalenty fenylborité kyseliny se rozpustí/suspendují v 10 ml methanolu. Reakční baňka se nasytí argonem a reakce se nechá běžet minimálně 4 hodiny a ukončí ve chvíli, kdy podle HPLC vymizí výchozí látka a/nebo vzniknou produkty. Suspenze se filtruje přes vrstvu celitu a purifikuje preparativní HPLC na divinylbenzenovém sloupci.
Sloučenina OU (9-(4-trifluormethoxyfenylureido)methylminocykliň)
DMF, TEA °C
-24CZ 303702 B6 ml dimethylformamidu se přidá 150 mg (0,25 mmol) 9-methylaminocyklin-trihydrochloridu a 67 ml (0,50 mmol) tríethylaminu při teplotě 25 °C. Za stálého míchání se přidá 75 ml (0,50 mmol) 4-trifluormethoxyfenylizokyanátu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě
25 °C po dobu 2 hodin. Reakce se sleduje na HPLC (kolona Luna Cl8, rozměry 4,6 x 50 mm, min lineární gradient 1 až 100% B pufr, A pufr je voda s 0,1% trifluoroctovou kyselinou, B pufr je acetonitril s 0,1% trifluoroctovou kyselinou). Reakce se ukončí 1 ml vody a pH se upraví na přibližně 2,0 s koncentrovanou HCI. Roztok se filtruje a sloučenina purifikuje preparativní HPLC. Výtěžek sloučeniny OU je 64 mg (37 %). Čistota sloučeniny OU je podle LCMS 95% ίο (M+l =690).
Sloučenina LA (9-(4'-karboxy-fenyl)-mÍnocyklin)
Do čisté, suché reakční baňky se přidá bis-hydrochloridová sůl 9-jodminocyklinu [500 mg; 0,762 mmol], octan palladnatý [17,2 mg; 0,076 mmol] společně s 10 ml methanolu reagenční čistoty. Do roztoku se ihned zavádí za stálého míchání proud argonu po dobu přibližně 5 minut. Reakce se nechá refluxovat a postupně se do ní přidá přes stříkačku 2M roztok uhličitanu draselného [1,91 ml 3,81 mmol], poté roztok /ř-karboxyfenylborité kyseliny [238,3 mg; 1,53 mmol] v 5 ml DMF. Oba tyto roztoky se předem odplyňují argonem po dobu přibližně 5 minut. Reakce se zahřívá po dobu 45 minut, průběh reakce se sleduje na HPLC s reverzní fází. Reakce se vakuově filtruje přes vrstvu křemeliny a vrstva se promyje DMF. Filtráty se redukují na olej za vakua a zbytek se podrobí /-butyl methy letheru. Surová látka se čistí přes HPLC s reverzní fází na DVB s gradientem vody methanol/acetonitrilu obsahujícím 1,0 % trifluoroctové kyseliny. Struktura produktu se potvrdí MS: nalezeno M+l 578,58; odpovídá *H NMR.
Příklad 2
Test in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC)
Následující test byl používán ke stanovení účinnosti minocyklinových sloučenin proti běžným bakteriím. Každá sloučenina (2 mg) byla rozpuštěna ve 100 μΐ DMSO. Roztok pak byl přidán do kationtově upravené Mueller-Hinton půdy (CAMHB), čímž se dosáhlo finální koncentrace sloučeniny 200 μg na ml. Roztoky tetracyklinů byly zředěny na objemy 50 μΐ, kde koncentrace testované sloučeniny byla 0,098 pg/ml. Stanovení optické hustoty (OD) bylo provedeno s čerstvými kulturami testovaných kmenů s logaritmickým zředěním půdy. Zředění byla provedena tak, aby finální hustota buněk činila asi 1 x 106 CFU/ml.
Při OD=1 by hustoty buněk různých rodů měly být přibližně:
E. coli 1 x 109 CFU/ml
5. aureus 5 x 108 CFU/ml
Enterococcus sp. 2,5 x 109 CFU/ml
Suspenze buněk (50 μΐ) byly přidány do každé jamky mikrotitrační destičky. Finální hustota buněk byla přibližně 5 x 105 CFU/ml. Tyto destičky byly inkubovány při teplotě 35 °C v inkubátoru za okolního vzduchu po dobu přibližně 18 hodin. Tyto destičky byly měřeny mikrotitračním
-25 CZ 303702 B6 detektorem, a pokud bylo třeba vizuálně zkoumány. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace minocyklinové sloučeniny, která inhibuje růst. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly dobrou inhibici růstu.
V tabulce 1 jsou sloučeniny, které byly dobrými inhibitory růstu příslušných bakterií, označeny *, sloučeniny, které byly velmi dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ** a sloučeniny, které byly dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ***.
Po přečtení dosavadního textu bude odborné veřejnosti, zřejmé, že lze provést mnoho obměn zde io popsaných způsobů. Tyto ekvivalentní obměny spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu a jsou ošetřeny v přiložených patentových nárocích. Obsahy všech odkazů, patentů a přihlášek vynálezů citovaných v celém textu jsou zde uvedeny pouze jako odkazy. Příslušné složky, procesy a způsoby těchto patentů, přihlášek a dalších dokumentů mohou být vybrány podle předloženého vynálezu ajeho provedení.
TABULKA 1
-26 CZ 303702 B6
KF **· **♦
KH ** *« -
Kí - ** •
KJ ΛΤ^τφ^Φτ - ** *
KK •4 **
KL - «
KM —~—Γ Χμϊ - *» *♦
^Ϋ7 ϊ ! _
ΚΝ _1Ί 0 OH ο ο **★ ♦* **
-27CZ 303702 B6
KO oÝrQr1? ·* *· ·*
KP Y i iY ~ «* «* *
KQ ** M «*
KR ΛΗΗ^Υ“ ΗΪΪΊΜΙ JL Λ? OH O OH 5 5 » - «*
KS Í1 Y YY M 1 1 Ί 8h ΊΓ B • • -
KT * - *
KU ww * **»
KV ** M -
-28CZ 303702 B6
KW χ/FrWf #· ♦· *
KX 0LILH! - 4w *
KY • • ‘
KZ ## - 4
LA Ý^ViVíV 4· •4 4
LB X^u£C .^XXXjOC- nTiWi *4 4+ •
LC *4 4* *
LD Ί | s^l ^rx. (l ίΓ li ίΓ * li ΙΓ f t 011 \ JL oH o ort o o *· *** •
-29CZ 303702 B6
LE - xXXYi H \L TC OH 8 H «* Mt •
rS^ 4 ~4Αγ~
LF J 7 sv *
LG Wr - ~ *
LH OH Ó - «* *
1 a A/\Č f Ί T ΧΞ7 mL·.
LI a JI JL l OH O Tmi oh o 8 +*
U -^•y 1 M JČCt hr Tm ii OH O 0 - ♦w *
LK H OH OH ^L· Uv UL· ^»ϊ ΊΓ ^T TT π El 1 l II O OH O O * -
-30 CZ 303702 B6
LM ** *» *
TG
LN LM ' M
G m
LO pVr? G r ** M *
7ť
LP OH O < 1 a* II M **
LQ ληηΡυ « fl OH Ď a * * *
GG
LR ^yXrWÚ *· ** «·
LS .,GíH *· - -
-31 CZ 303702 B6
LT «· ·#
LU «* ** W;
LV * • •
LW +n ♦· -
LX « «· •
LY ό>ί#ς-~ - *
LZ * • «
-32CZ 303702 B6
MA Χδ-ΔΓ 0 #* ** *
MB p OH 0 OH 0 0 * ♦
MC íÝhV IL ort O OH o o v • * 4
MD - ·» 4*
ME * ** *
MF A<4-4V~ « I | j 5h I i OH 8 flH 8 P O • • •
-33 CZ 303702 B6
MG η i ώ; rfxG ** *
| Η M J 1 p j 1
MH M - ·*
Ml - - «
MK * 4# «4»
ML -
MM M
MN • * *
MO ϊ Tfi μ η π Tmi ÓH a w a s 6» « *
-34CZ 303702 B6
MP - -
MQ • * 4
MR * ** «
MS XvíQ- ^,,ΧΐΐΜίΓϊ” IP OH O OH S O - M -
MT ★ •
Mlí V........... Α^ψΨτ [i ort o OH o o - ** -
MV 0 - «« 4
-35 CZ 303702 B6
MW - ·* *
MX t?T ** *
MV fcfcífc - «* *
MZ 'S «· •w -
NA - fc - ** «
NB Y£ Vr - « *
NC Ýč Y- * * •
SY “v7 ~ γΥΥτυ
ND ^yAVwV * * *
-36CZ 303702 B6
NE 444 — 44«
NF * • 4
MG * • 4
NH - • •
NI ^JrtrWtr +ΛΛ -
NJ 4« - «4
NK ΜΛυ.Λ· » *4 *
NL 44 44 44
-37CZ 303702 B6
NM * - -
NO ·· «* **
NP ΑΗ-ψγ“ OH O OH 8 5 - ♦* AA
NQ Φ * *
NR «* A· AA
NS A* *A
NT #* *A **
NU #** •AA AAA
-38CZ 303702 B6
NV * * *
NW # — *
NX — **
NY * **+ *
NZ - - -
OA - ** *
OB H Y CrV-WSV- - - «
oc /rÝSřr • * *
-39 CZ 303702 B6
OD ♦** NT -
OE * * *
OF • NT **
OG ** NT **
OH — NT —
Ol sz 1 yxn^íwí“ M NT *
OJ xx ** NT *
OK W* NT Mt
-40CZ 303702 B6
OL * NT *
OM - NT *
ON jXťÝyQtV «* NT •
OO »» NT -
OP - NT -
OQ *♦ NT •
OR CQY-ÝXpy· * NT *
OS • NT 4
-41 CZ 303702 B6
-42CZ 303702 B6
RB NT NT NT
PC NT NT NT
PD NT NT NT
PE NT NT NT
PF NT NT NT
PG Ásfc- NT NT NT
PH NT NT NT
Pl γΫ^γζίτ'τ' NT NT NT
-43 CZ 303702 B6
PJ cr NT NT NT
PK NT NT NT
PL ; · ι;:,'·ΐ|· NT NT NT
PM wX'XXv NT NT NT
PN NT NT NT
PO hfT NT NT
PP cqXxXv NT NT NT
PQ NT NT NT
-44CZ 303702 B6
PR fc NT NT NT
PS fc- NT NT NT
PT fc NT NT NT
icbuc s
PU OyYYfcr r NT NT NT
PV —U'O? fc NT NT NT
PW NT NT NT
PX X^ui ΓΥΠΠ> NT NT NT

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Minocyklinová sloučenina obecného vzorce I kde io substituenty R4, R4 * , R7 a R7 jsou každý nezávisle Ci—C5 alkylová skupina; a substituent R9 je Cj-Cé alkylová skupina, která je substituovaná amino skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cř alkylaminoskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou di—
    15 C]-C6 alkylaminoskupinou, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cj alkylkarbonylaminoskupinou, nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo estery, kde alkylový zbytek uvedené substituované C[-Có alkylaminoskupiny, substituované di-Ci-C^ alkylaminoskupiny nebo substituované Cj-C6 alkylkarbonylaminoskupiny je substituovaný halo20 genem, hydroxylem, amino skupinou, nebo substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, a kde uvedený aryl je fenyl nebo naftyl a uvedený substituovaný aryl je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylů, C[-C6 alkoxyskupiny, C]-C6 alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, C]-C6 alkoxykarbonyloxyskupiny,
    25 aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátové skupiny, Ci-C6 alkylaminokarbonylové skupiny, aryl-Ci-Cé alkylaminokarbonylové skupiny, C2-C6 alkenylaminokarbonylové skupiny, C|-C6 alky (karbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aryl-C]-C6 a Iky lkarbony lové skupiny, C2C6 alkenylkarbonylové skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, C|-C6 alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny,
    30 aminoskupiny, Ct-C6 alkylaminoskupiny, di-Ci-C6 alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, C)-C6 alkylarylaminoskupiny, C]-C6 alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoyl skupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, C]-C& alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátové skupiny, sulfátové skupiny, C]-C6 alkylsulfonylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitro35 skupiny, tri fluormethyl skup iny, kyanoskupiny a azidoskupiny.
  2. 2. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde substituent R9 je methyl substituovaný nesubstituovanou C]-C6 alkylamino nebo di-C]-C6 alkylaminoskupinou.
    40
  3. 3. Minocyklinová sloučenina podle nároku 2, kde substituent R9 je methyl substituovaný nesubstituovanou Ci-C6 alkylaminoskupinou.
  4. 4. Minocyklinová sloučenina podle nároku 3, kde uvedenou nesubstituovanou C]-C6 alkylaminoskupinou je pentylaminoskupina.
  5. 5. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde uvedená substituovaná C]-C6 alkylaminoskupina je substituovaná substituovaným nebo nesubstituovaným arylem.
    -46CZ 303702 B6
  6. 6. Minocyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedený aryl je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
    5
  7. 7. Minocyklinová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorců
    -47CZ 303702 B6
    -48 CZ 303702 B6
    -49CZ 303702 B6
    -50CZ 303702 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
    5
  8. 8. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina vzorce
    -51 CZ 303702 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
    5
  9. 9. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
  10. 10. Použití minocyklinové sloučeniny k výrobě léčiva pro léčení stavu responzivního na tetracyklin, přičemž uvedenou minocyklinovou sloučeninou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
    15
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde uvedený stav responzivní na tetracyklin je bakteriální infekce.
  12. 12. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s E. coli.
  13. 13. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s S. aureus.
  14. 14. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s E. faecalis.
  15. 15. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
  16. 16. Použití podle nároku 10, kde uvedená sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  17. 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství 30 minocyklinové sloučeniny, kde minocyklinovou sloučeninou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20090877A 2000-07-07 2001-06-29 Minocyklinové slouceniny CZ303702B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21665900P 2000-07-07 2000-07-07
US27562101P 2001-03-13 2001-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ303702B6 true CZ303702B6 (cs) 2013-03-20

Family

ID=26911221

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090877A CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 Minocyklinové slouceniny
CZ2003344A CZ2003344A3 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 9-Substituované minocyklinové sloučeniny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003344A CZ2003344A3 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 9-Substituované minocyklinové sloučeniny

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6846939B2 (cs)
EP (4) EP1301467B1 (cs)
JP (3) JP4925549B2 (cs)
KR (2) KR100674047B1 (cs)
CN (2) CN100473644C (cs)
AT (2) ATE336481T1 (cs)
AU (4) AU2001286388B2 (cs)
BR (1) BRPI0112269B8 (cs)
CA (1) CA2415178C (cs)
CY (1) CY1107524T1 (cs)
CZ (2) CZ303702B6 (cs)
DE (1) DE60122341T2 (cs)
DK (2) DK1679305T3 (cs)
EA (3) EA013908B1 (cs)
ES (2) ES2271070T3 (cs)
HR (1) HRP20030091B1 (cs)
HU (1) HU229577B1 (cs)
IL (2) IL153639A0 (cs)
MX (1) MXPA03000055A (cs)
PT (1) PT1301467E (cs)
SI (1) SI1301467T1 (cs)
TW (2) TWI299038B (cs)
WO (1) WO2002004406A2 (cs)
ZA (1) ZA200300749B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
CA2318580A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Mark L. Nelson Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
CN1399627A (zh) * 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
CZ20023581A3 (cs) * 2000-03-31 2003-04-16 Trustees Of Tufts College Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem
DE60102815D1 (de) * 2000-05-15 2004-05-19 Paratek Pharm Innc 7-substituierte kondensierte ring-tetrazyclin- verbindungen
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) * 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
EP1381372A2 (en) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003005971A2 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
WO2003057169A2 (en) * 2002-01-08 2003-07-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA013819B1 (ru) 2002-03-08 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
KR101025400B1 (ko) * 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
WO2003079983A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
KR101148415B1 (ko) 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
CA2503446C (en) 2002-10-24 2012-12-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
WO2004038001A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
WO2004091513A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2298323A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20050137174A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US8691258B2 (en) * 2003-12-12 2014-04-08 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
CA2553510C (en) * 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
CA2566464C (en) * 2004-05-21 2012-04-03 Andrew G. Myers Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP1805134B1 (en) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006047756A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP2008530023A (ja) * 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
EP1962860A1 (en) * 2005-12-22 2008-09-03 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
AU2006331688A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
JP2009524675A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法
US8486921B2 (en) * 2006-04-07 2013-07-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2537934A3 (en) * 2006-05-15 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
EP2487160B1 (en) * 2006-10-11 2016-02-03 President and Fellows of Harvard College Synthesis of Enone Intermediate
EP2109602B1 (en) * 2006-12-21 2014-02-12 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives for the treatment of bacterial, viral and parasitic infections
LT2120963T (lt) * 2006-12-21 2019-01-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Pakeistieji tetraciklino junginiai uždegiminių odos ligų gydymui
EP2144614A1 (en) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
US9434680B2 (en) 2007-04-27 2016-09-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
PT2176216E (pt) * 2007-07-06 2012-07-27 Paratek Pharm Innc Métodos de síntese de minociclina substituída na posição 9
ES2388958T3 (es) 2007-11-29 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12
MX2010009693A (es) * 2008-03-05 2010-12-20 Paratek Pharm Innc Compuestos de monociclina y metodos de uso de la misma.
PT2271348T (pt) * 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
EP2276342A4 (en) * 2008-04-14 2012-02-22 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLIN COMPOUNDS
TWI585071B (zh) * 2008-05-19 2017-06-01 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
SG10201806714PA (en) * 2008-08-08 2018-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
JP5443720B2 (ja) * 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
CN101759598B (zh) * 2008-09-12 2011-11-09 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基烷基脒的四环素化合物
CN101684083B (zh) * 2008-09-16 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物
CN101684080B (zh) * 2008-09-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰肼基的四环素化合物
CN101759599B (zh) * 2008-09-17 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基肟基的四环素类化合物
CN102215681A (zh) * 2008-09-19 2011-10-12 帕拉特克药品公司 用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
PL2427425T3 (pl) 2009-05-08 2017-08-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
PL2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
HRP20180444T1 (hr) * 2011-07-26 2018-05-04 Kbp Biosciences Usa Inc. 9-aminometil-supstituirani tetraciklinski spojevi
CA2878462A1 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for treating neurodegenerative disorders
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
BR112015023044A8 (pt) 2013-03-15 2021-09-28 Melinta Subsidiary Corp Métodos para tratar infecções em pacientes acima do peso e obesos com o uso de antibióticos
TW201615193A (zh) * 2014-10-24 2016-05-01 朗齊生物醫學股份有限公司 帕羅西汀藥物應用於癌症治療
HUE063795T2 (hu) 2015-03-24 2024-01-28 Paratek Pharm Innc Minociklin vegyületek biovédekezésre
SG11201808246SA (en) * 2016-03-24 2018-10-30 Paratek Pharm Innc Methods for treating and preventing c. difficile infection
SG11201903327PA (en) 2016-10-19 2019-05-30 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of eravacycline
CN110087655A (zh) 2016-11-01 2019-08-02 帕拉特克药品公司 9-氨基甲基米诺环素化合物及其在治疗社区获得性细菌性肺炎(cabp)中的用途
CA3111447A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating mycobacterial infections using tetracycline compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0535346A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-07 American Cyanamid Company 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0582790A1 (en) * 1992-08-13 1994-02-16 American Cyanamid Company Novel method of producing 7-(substituted)-9- (substituted glycyl)amido -6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) 1967-09-26 Reductive alkylation process
US53711A (en) * 1866-04-03 Improvement in the construction of pulleys
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
GB921252A (en) * 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3219671A (en) * 1961-04-14 1965-11-23 American Cyanamid Co Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB955766A (en) 1961-06-14 1964-04-22 Ciba Ltd New thioethers and process for their manufacture
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3373193A (en) * 1963-11-13 1968-03-12 Olin Mathieson Dimeric halophospha (iii)-carboranes and their production
ES302929A1 (es) 1964-08-07 1964-12-01 Viladot Oliva Francisco Procedimiento para la obtenciën de compuestos antibiëticos derivados de tetraciclina-penicilina
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (cs) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3483251A (en) * 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1469384A (en) 1974-06-25 1977-04-06 Farmaceutici Italia Tetracyclines
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
JP3009942B2 (ja) * 1991-06-27 2000-02-14 マツダ株式会社 車両の制御装置
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE69232302T4 (de) * 1991-10-04 2003-02-13 American Cyanamid Co., Wayne 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
DK0599397T3 (da) 1992-11-17 1996-09-16 Univ New York State Res Found Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
JP2784847B2 (ja) 1994-02-17 1998-08-06 ファイザー インク． ９−（置換アミノ）−アルファ−６−デオキシ−５−オキシテトラサイクリン誘導体、それらの製造及び、抗生物質としてのそれらの使用
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
CA2219277A1 (en) 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer Limited Novel tetracycline derivatives
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
CA2318580A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Mark L. Nelson Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
CA2351703C (en) * 1998-11-18 2008-12-30 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
WO2000030958A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Henkel Corporation Resealable package containing an organic solvent or solution
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
CN1399627A (zh) * 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6500812B2 (en) * 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US7202035B2 (en) * 1999-09-30 2007-04-10 University Of Guelph Genetic markers for skatole metabolism
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
CZ20023581A3 (cs) * 2000-03-31 2003-04-16 Trustees Of Tufts College Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem
DE60102815D1 (de) 2000-05-15 2004-05-19 Paratek Pharm Innc 7-substituierte kondensierte ring-tetrazyclin- verbindungen
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) * 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
JP4963771B2 (ja) * 2000-07-07 2012-06-27 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７、８および９−置換テトラサイクリン化合物
US6818635B2 (en) 2000-07-07 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1381372A2 (en) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
EP1379255A2 (en) 2001-03-14 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
WO2003005971A2 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
WO2003057169A2 (en) 2002-01-08 2003-07-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA013819B1 (ru) 2002-03-08 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
KR101025400B1 (ko) * 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
KR101148415B1 (ko) 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
CA2503446C (en) 2002-10-24 2012-12-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
EP2298323A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20050137174A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP1805134B1 (en) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006047756A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0535346A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-07 American Cyanamid Company 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0582790A1 (en) * 1992-08-13 1994-02-16 American Cyanamid Company Novel method of producing 7-(substituted)-9- (substituted glycyl)amido -6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301467A2 (en) 2003-04-16
EA013908B1 (ru) 2010-08-30
BR0112269A (pt) 2003-07-01
BRPI0112269B1 (pt) 2016-07-05
CA2415178C (en) 2010-05-25
JP2012107045A (ja) 2012-06-07
AU2009201857A8 (en) 2011-01-06
CN1471509A (zh) 2004-01-28
CY1107524T1 (el) 2013-03-13
MXPA03000055A (es) 2003-07-14
ES2271070T3 (es) 2007-04-16
EP1301467B1 (en) 2006-08-16
EP1679305B1 (en) 2012-02-08
CN1690047A (zh) 2005-11-02
HU229577B1 (en) 2014-02-28
JP5037436B2 (ja) 2012-09-26
US20090325908A1 (en) 2009-12-31
US6846939B2 (en) 2005-01-25
HRP20030091B1 (en) 2011-10-31
PT1301467E (pt) 2006-12-29
IL153639A0 (en) 2003-07-06
DE60122341D1 (de) 2006-09-28
EP3461808A1 (en) 2019-04-03
EA200300135A1 (ru) 2003-06-26
AU2005201623B8 (en) 2009-03-12
JP2004502752A (ja) 2004-01-29
EA201000496A1 (ru) 2010-10-29
IL177854A0 (en) 2006-12-31
US9090541B2 (en) 2015-07-28
KR20060014446A (ko) 2006-02-15
AU2009201857B2 (en) 2011-12-22
US20040214801A1 (en) 2004-10-28
TW200519070A (en) 2005-06-16
KR100674047B1 (ko) 2007-01-25
AU2005201623B2 (en) 2009-02-12
DK1301467T3 (da) 2006-12-27
JP2009029785A (ja) 2009-02-12
TWI305528B (en) 2009-01-21
EA009175B1 (ru) 2007-12-28
EP2308832B1 (en) 2018-09-12
TWI299038B (en) 2008-07-21
AU2009201857B9 (en) 2012-05-10
ES2701599T3 (es) 2019-02-25
CN1690047B (zh) 2010-10-06
IL177854A (en) 2013-02-28
ATE544745T1 (de) 2012-02-15
AU2005201623A1 (en) 2005-05-05
DE60122341T2 (de) 2007-08-09
JP4925549B2 (ja) 2012-04-25
WO2002004406A2 (en) 2002-01-17
EA200401579A1 (ru) 2005-06-30
ATE336481T1 (de) 2006-09-15
EP1679305A1 (en) 2006-07-12
US20150265635A1 (en) 2015-09-24
EP2308832B8 (en) 2019-04-24
CA2415178A1 (en) 2002-01-17
HUP0301169A2 (hu) 2003-08-28
CN100473644C (zh) 2009-04-01
BRPI0112269B8 (pt) 2021-05-25
SI1301467T1 (sl) 2007-02-28
US8258120B2 (en) 2012-09-04
DK1679305T3 (da) 2012-05-29
KR20030017610A (ko) 2003-03-03
ZA200300749B (en) 2005-08-31
US8048867B2 (en) 2011-11-01
HRP20030091A2 (en) 2005-02-28
US20120283201A1 (en) 2012-11-08
US20030125348A1 (en) 2003-07-03
EP2308832A1 (en) 2011-04-13
AU2001286388B2 (en) 2005-07-14
AU2009201857A1 (en) 2009-06-04
AU8638801A (en) 2002-01-21
KR100699390B1 (ko) 2007-03-28
WO2002004406A3 (en) 2002-06-06
CZ2003344A3 (cs) 2003-05-14
HUP0301169A3 (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303702B6 (cs) Minocyklinové slouceniny
JP4963771B2 (ja) ７、８および９−置換テトラサイクリン化合物
CZ20032780A3 (cs) 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
CZ2003343A3 (cs) 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny
WO2001098236A2 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CZ2003332A3 (cs) 13-Substituované methacyklinové sloučeniny
HK1156016B (en) 9-substituted minocycline compounds
HK1156016A (en) 9-substituted minocycline compounds
CN101525303A (zh) 9-取代的二甲胺四环素化合物
HRP20100060A2 (hr) 9-supstituirani minociklinski spojevi

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210629