CZ303702B6 - Minocyklinové slouceniny - Google Patents
Minocyklinové slouceniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303702B6 CZ303702B6 CZ20090877A CZ2009877A CZ303702B6 CZ 303702 B6 CZ303702 B6 CZ 303702B6 CZ 20090877 A CZ20090877 A CZ 20090877A CZ 2009877 A CZ2009877 A CZ 2009877A CZ 303702 B6 CZ303702 B6 CZ 303702B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- groups
- minocycline
- compound
- group
- Prior art date
Links
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical class C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 title 1
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims abstract description 91
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 83
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 83
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 68
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 13
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims description 4
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical group [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical class C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 abstract description 86
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 43
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 14
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- IQIPCMYBFDOLBO-IRDJJEOVSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical class C1C2=C(N(C)C)C=C(N)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O IQIPCMYBFDOLBO-IRDJJEOVSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWDGLLGNNPHQHY-UHFFFAOYSA-N OP(=O)P(O)(O)=O Chemical compound OP(=O)P(O)(O)=O BWDGLLGNNPHQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000005700 Stille cross coupling reaction Methods 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 125000006248 tosyl amino group Chemical group [H]N(*)S(=O)(=O)C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQPGXFQSBIJAQ-UHFFFAOYSA-N 1-methylidenethiophene Chemical compound C=S1C=CC=C1 HQQPGXFQSBIJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMYULZVFHHEHE-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N=C=S)C3=CC=CC=C3C2=C1 DHMYULZVFHHEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005091 alkenylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005088 alkynylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical group C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical group CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical class Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical group C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229950000614 sancycline Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003011 styrenyl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
- C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Nové minocyklinové slouceniny vzorce I substituované v poloze 9, kde substituenty v obecném vzorci I mají specifický význam. Tyto minocyklinové slouceniny mohou být pouzívány k lécení mnoha stavu, které jsou responzivní na tetracyklin, napr. bakteriální infekce a neoplazma, jakoz i k dalsím známým aplikacím minocyklinových a tetracyklinových sloucenin obecne, napr. blokování tetracyklinových sloucenin, napr. blokování tetracyklinového efluxu a modulace genové exprese.
Description
Minocyklinové sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových minocyklinových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Vývoj tetracyklinových antibiotik byl přímým důsledkem systematického screeningu půdních vzorků z celého světa, jež byly určeny pro knihovnu mikroorganismu schopných produkce baktericidních a bakteriostatických přípravků. První sloučenina byla uvedena na trh v roce 1948 pod jménem chlortetracyklin. O dva roky později byl dostupný také oxytetracyklin. Objasněním i? chemické struktury těchto sloučenin byla potvrzena nejen jejích podobnost, ale byl poskytnut í analytický podklad pro přípravu třetího člena této skupiny v roce 1952, tetracyklinu. V roce
1957 byla připravena nová rodina tetracyklinů, kde na kruhu již nebyl připojený methyl jako u prvních tetracyklinů. Tato nová rodina tetracyklinů byla dostupná veřejnosti v roce i 967 a minocyklin byl použit v roce 1972.
V současné době se výzkum zaměřil na vývoj přípravků na bázi nových tetracyklinových antibiotik, které jsou účinné za různých terapeutických podmínek a způsobů podání. Byla připravena nová tetracyklínová analoga, která mohou být stejně účinná nebo ještě účinnější než původní tetracykliny. Příklady zahrnují patenty US 2 980 584; US 2 990 331; US 3 062 717;
US 3 165 531; US 3 454 697; US 3 557 280; US 3 674 859; US 3 957 980; US 4 018 889; US 4 024 272; a US 4 126 680. Tyto patenty reprezentují rozsah přípravků na bázi farmaceuticky aktivních tetracyklinů a tetracyklinových analog.
Záhy po jejich vývoji a zavedení na trh se zjistilo, že tetracykliny jsou velmi farmakologicky účinné proti Rickettsii; velkému počtu grampozitivních a gramnegativních bakterií; a agens odpovědným za venerický lymfogranulom, inkluzi konjunktivitidy a psitakózu. Z tohoto důvodu se tetracykliny staly antibiotiky se „širokým spektrem působnosti“. S následným potvrzením jejich in vitro antimikrobiální aktivity, účinnosti na experimentálních infekcích a farmakologických vlastnostech nalezly tetracykliny jako skupina velice široké terapeutické uplatnění. Nicmé35 ně takto široké uplatnění tetracyklinů jak pro těžká, tak i pro lehká onemocnění vedlo ke vzniku rezistence i mezi vysoce susceptibilními bakteriálními species (komenzálními i pathogenními, např. pneumococci a Salmonellct). Zvýšený počet organizmů rezistentních vůči tetracyklinu vedl k širokému poklesu spotřeby přípravků na bázi tetracyklinů a tetracyklinových analog jako antibiotik první volby.
Analogy tetracyklinu jsou rovněž popsány v následujících dokumentech: EP 535 346, FR 2 208 885, WO 01/019 784, EP 582 810, EP 582 790, WO 01/74 761, EP 536 515.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká minocyklinových sloučenin obecného vzorce 1
- 1 CZ 303702 B6
NH2 (I),
NR^R7
NR*'R4’
OH O
OH
O
O kde substituenty R4, R4 , R7 a R7 jsou každý nezávisle C]-C5 alkylová skupina; a substituent R9 je C]-C6 alkylová skupina, která je substituovaná amino skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou CiAzĎ alkylaminoskupinou, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cft alkyl karbony lam i noskupinou, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, kde alkylový zbytek uvedené substituované Cj-C$ alkylaminoskupiny, substituované di-Ci-C6 alkylaminoskupiny nebo substituované C|-C6 al ky 1 karbony lam i nosku piny je substituovaný halogenem, hydroxylem, amino skupinou, nebo substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, a kde uvedený aryl je fenyl nebo nafty! a uvedený substituovaný aryl je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylů, C)-C6 alkoxyskupiny,
C]-C6 alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, Cj-C6 alkoxykarbonyloxyskupiny, ary loxykarbony loxy skup iny, karboxylátové skupiny, C[-C6 alkylaminokarbonylové skupiny, aryl C] C6 alkylaminokarbonylové skupiny, C2-CĎ alkenylaminokarbonylové skupiny, Cj-C6 alkyl karbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aryl-C]-C6 alky lkarbony lové skupiny, C2C6 alkenylkarbonylové skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, Ci-Ců alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, aminoskupiny, C]-C6 alkylaminoskupiny, di-C|C() alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, C|-C6 alkylarylaminoskupiny, Cj-C6 alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoyl skupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, Cj-C6 alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátové skupiny, sulfátové skupiny, C[-C6 alkylsulfonylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, trifluormethyl skupiny, kyanoskupiny a azidoskupiny.
S výhodou obsahuje minocyklinová sloučenina substituent R9 je methyl substituovaný nesubstituovanou Ci-C6 alkylamino- nebo di-C|-C6 alkylaminoskupinou, s výhodou nesubstituovanou Cj—C6 alkylaminoskupinou. Uvedenou nesubstituovanou Cj-Cň alkylaminoskupinou je přednostně pentylaminoskupina.
Dále, s výhodou uvedená substituovaná Ci-Cfi alkylaminoskupina je substituovaná substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, přičemž uvedený aryl je substituovaný nebo substituovaný fenyl.
Výhodné minocyklinové sloučeniny jsou uvedeny dále.
Vynález rovněž zahrnuje použití minocyklinové sloučeniny k výrobě léčiva pro léčení stavu responzivního na tetracyklin, přičemž uvedenou minocyklinovou sloučeninou je výše definovaná sloučenina,
Uvedeným stavem responzivním na tetracyklin je s výhodou bakteriální infekce, přičemž bakteriální infekce je spojena zejména s E. coli, S. aureus, nebo E.faecalis.
-2CZ 303702 B6
Uvedená bakteriální infekce je rovněž rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
S výhodou je uvedená sloučenina podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se rovněž týká farmaceutického přípravku, který obsahuje terapeutické množství minocyklinové sloučeniny, kde minocyklinovou sloučeninou je sloučenina výše definovaná, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká nových minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9. Tyto minocyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení mnoha stavů responzivních na tetracyklin, např. bakteriálních infekcí a neoplazmů, jakož i k dalším známým aplikacím minocykli15 nových a tetracykl i nových sloučenin obecně, např. blokování toku tetracy klinu a modulace genové exprese. Některé z dále uváděných sloučenin nejsou předmětem tohoto vynálezu.
Předložený vynález se týká minocyklinových sloučenin obecného vzorce 1
kde X je CHC(Ri3Y'Y), CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R4, R4 , R7 a R7 jsou každý atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová sku25 pina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alky 1aminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo prolécivová část;
substituent R4 je NR4R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, hydroxyl, halogen 30 nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo prolécivová část;
substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, hete35 roaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, 40 alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R9 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina nebo
-(CH2)0.3NR9cC(=Z')ZR9a;
-3CZ 303702 B6
Z je CR9dR9\ S,NR9b nebo O;
Z'jeNR9f, O nebo S;
substituenty R9a, R9b, R9c, R9d, R9e a R9f jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsul fony lová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfínylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyannoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, ajejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Termín minocyklinové sloučeniny se vztahuje na sloučeninu obecného vzorce (I) výše. V jednom provedení zahrnují minocyklinové sloučeniny, kde X je CR6R6; substituenty R2, R2, R5, R6, R6, R8, R9, R10, R11, R12 jsou každý atom vodíku; substituent R4 jeNR4 R4 ; a substituenty R4, R4, R7 a R7 jsou každý nižší alkylová skupina, např. methyl.
Příklady substituentu R9 zahrnují substituované a nesubstituované arylové skupiny. Arylové skupiny zahrnují substituované a nesubstituované zbytky heteroarylu (např. ze skupiny furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolínyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftyridinyl, thiazolyl, izothiazolyl nebo deazapurinyl), substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a skupiny s více než jedním aromatickým kruhem, např. naftyl.
Příklady substituentů substituentu R9 zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alky lkarbony loxy skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, aryl karbony loxyskup inu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, ary laiky laminokarbony lovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl alky lkarbony lovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V dalším provedení arylová R9 skupina je substituována jedním nebo více substituenty, např.
karboxylát, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, heterocyklická skupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, amidoskupina, alkylkarbonylová skupina nebo nitroskupina.
-4 CZ 303702 B6
V dalším provedení je substituent R9 substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylové skupina. Alkynylové R9 skupina může být substituována substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, např. fenyl. Možné substituenty pro substituovanou fenylovou skupinu zahrnují např. výše uvedené pro arylovou R9 skupinu. Dále může být substituovaná alkynylová R9 skupina substituována heteroary lovou skupinou (např. pyridiny!), alkylovou skupinou (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexylová, atd.), karboxylátem, silylem (např. triaikyIsilylová skupina, např. trimethylsilyl), aralkylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina.
Každá z těchto skupin může být dále substituována, např. alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkoxyskupinou, atkylkarbonyloxyskupinou, alky loxy karbonylovou skupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, ary loxy kar bony loxyskupinou, karboxylátem, alkyl karbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, ary laiky lam í nokarbony lovou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alky Ikarbony lovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, silylem, am i nokarbony lovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, fosfátem, aralkylovou skupinou, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupínou, kyanoskupinou, aminoskupinou, acylaininoskupinou, amidoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylern, alkylthioskupinou, sulfátovou skupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupínou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alky lary lovou, arylovou a heteroary lovou skupinu.
V dalším provedení alkynylová R9 skupina substituována aminoalkylovou skupinou. Aminoalkylová skupina pak může být substituována např. alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, acylovou skupinou, karbonylem nebo alkylsulfonylovou skupinou.
V dalším provedení je alkynylová R9 skupina substituována cykloalkenylovou skupinou, např. cyklopentanem.
V dalším provedení je substituent R9 alkylová skupina. Alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Příklady alkylových skupin zahrnují např. lineární i rozvětvené řetězce acyklické alkylové skupiny. Například alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, /-propyl, npropyl, /-butyl, «—butyl, /-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd. Cyklické alkylové skupiny zahrnují skupiny sjedním nebo více kruhy, např. zbytky cyklopropanu, cyklobutanu, cyklopentanu, cyklohexanu, cykloheptanu, atd. V jednom provedení je alkylová R9 skupina je 2cyklopentylethylenová skupina.
Příklady substituentů alkylových skupin zahrnují např. halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, perfluormethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, atd.), alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryl oxy karhonyl oxy skupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, imínoskupínu sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthíoskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkenylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, alkenylovou skupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroary lovou skupinu.
Dále je popsána minocyklinová sloučenina vzorce I, kde substituent R9 je
-5CZ 303702 B6
-NR9cC(=Z')ZR9a, -CH2NR9cC(=Z')ZR9a, -(CH2)2NR9cC(=Z')ZRa nebo -CCH2)3NR9cC(=Z')ZR9a.
V určitých provedeních je substituent R9 -NR9cC(=Z')ZR9a nebo -CH2NR9cC(=Z')ZR9a. Příklady substituentu R9c zahrnují atom vodíku, Z' může být např. S, NH nebo O. Příklady Z zahrnují NR9b (např. pokud substituent R9b je atom vodíku, alkylová skupina, atd.), O nebo S.
Příklady R9a skupiny zahrnují ary love skupiny, např. substituovaný a nesubstituovaný fenyl. Příklady možných substituentů arylové R9a skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, perfluormethyl, perchlorethyl, atd.), alkenylovou skupinu, halogen (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, perfluormethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, atd.), alkytkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alky lam inokarbony lovou skupinu, aryl alkyl aminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, aryl karbony lovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkyIthiokarbonylovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, acetyl, alkylovou skupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylovou skupinu a heteroary lovou skupinu.
V určitých provedeních alespoň jeden ze substituentů substituovaného fenylu je nitroskupina, alkoxyskupina (např. methoxyskupina, methylendioxyskupina, perfluormethoxy) alkylová skupina (např. methyl, ethyl, propyl, butyl nebo pentyl), acetyl, halogen (např, fluor, chlor, brom nebo jod) nebo aminoskupina (např. dialkylaminoskupina). V určitých provedeních je alkoxyskupina skupina perhalogenovaná, např. perfluormethoxyskupina.
Příklady arylových R9a skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, nesubstituovaný fenyl, jptfra-nitrofenyl, prrra-methoxyfenyl, /wxz-perfluormethoxy fenyl, para-aoety lfenyl, 3,5methylend ioxy fenyl, 3,5-diperfluormethylfenyl, /?«ra-bromfenyl, /?artí-chlorfenyl a parafluorfenyl.
Další příklady arylových R9a skupin zahrnují substituované a nesubstituované heterocykly (např. furanyl, imidazolyl, benzothienyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftyridinyl, thiazolyl, izothiazolyl nebo deazapurinyl) a substituované a nesubstituované biarylové skupiny, např. naftyl a fluoren.
Substituent R9a také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, atd. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, halogeny (např. fluor, brom, chlor, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, atd.), alkytkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupínu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, am inokarbony 1, alky Ithiokarbony lovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, alkenylovou skupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroary lovou skupinu.
-6CZ 303702 B6
Substituent R9a také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina. Příklady substituentů pro alkenylové R9d skupiny zahrnují příklady uvedené výše pro alkylovou R9'1 skupinu. Příklady alkenylových R9a skupin zahrnují pent-l-enyl.
V rámci jednoho provedení je Z'NH, Z je NH a substituent R9aje alkylová skupina.
Předložený vynález se také týká sloučenin, kde substituent R9 je amínoalkylová skupina (např. aminomethyl). Amínoalkylové R9 skupiny mohou být dále substituovány. Příklady substituentů zahrnují arylové skupiny, např. substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl (např. methylendioxy10 fenyl nebo /wrra-perfluormethoxyfenyl), nebo heteroaromatické skupiny, které umožňují sloučenině podle předloženého vynálezu poskytovat její zamýšlenou funkci.
Příklady mínocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulce 1,jakož i ty sloučeniny, kteréjsou uvedeny níže:
- 7 CZ 303702 B6
Rovněž sem spadají farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Další sloučeniny podle 5 předloženého vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
Také jsou popsány minocyklinové sloučeniny substituované v poloze 9 obecného vzorce II
kde substituenty R4, R4 , R7 a R7 jsou každý alkylová skupina; a substituent R9 je pyridylethynylová skupina; alkenylkarbamátová skupina; halogenová skupina; alkylakrylátová skupina; naftyiová skupina; halogenacetylová skupina; alkylkarbamátová skupina; cyklopentylová skupina nebo cyklopentenylová skupina; benzofuranylová skupina; fenylpropiononaminoskupina; tosylaminoskupina; methoxypyridylová skupina; alkenylaminoskupina; .V z butylova skupina; Z-buty(amidová skupina; hydroxybutylaminoskupina; hydroxy20 propylaminoskupina; fenylová skupina; nitrofenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina;
aminofenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; halogenfenylmočovinová skupina; kyano- 8 CZ 303702 B6 fenylová skupina; karboxyfenylová skupina; acylfenylová skupina; alkylfenylová skupina; halogenfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; karboxyalkylfenylová skupina; fenylalkynylová skupina; alkynylová skupina; alkylglycinethylesterová skupina; styrenová skupina; thienylová skupina; alkylaminofosfonoskupina;
ajejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Termín „9—substituovaná minocyklinová sloučenina nebo „minocykltriová sloučenina substituovaná v poloze 9“ zahrnuje minocyklinové sloučeniny se substituentem v poloze 9. V dalším provedení je sloučeninou derivát minocyklinu.
Vjednom provedení je substituent R9 alkenylkarbamátová skupina. Příklady tetracyklínových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-izopropenylkarbamátmÍnocyklín.
Vjednom provedení je substituent R9 pyridylethynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-{2-pyridylethynyl)minocyk]in.
V jednom provedení je substituent R9 halogenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—jodminocyklín.
Vjednom provedení je substituent R9 al ky 1 akry lato vá skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-butylakrylátminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 naftyImočovínová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-naftylminocyklinmoČovinu.
V jednom provedení je substituent R9 halogenacetylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-chloracetylmÍnocyklÍnmočovÍnu.
Vjednom provedení je substituent R9 alkylkarbamátová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-neopentylminocyklinkarbamát.
V jednom provedení je substituent R9 cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-cyklopentenmínocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 benzofuranylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-benzofuranylaminocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 fenylpropionoaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(fenylpropiononamino)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 tosylamínoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-tosylaminominocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 methoxypyridylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem W zahrnují 9 (2 metho.\y-3-pyrid\ l)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R5 alkenaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-( V-2'-hydroxydec\ l 9' en -amino)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 V í butylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 substituent zahrnují V-/-butylminocyklinhydrochlorid.
Vjednom provedení je substituent R9 /-butylamidová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—BOC-NH—minocyklin.
-9CZ 303702 B6
V jednom provedení je substituent R9 hydroxybutylaminoskupina, Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(N-2 -hydroxybutylamino)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 hydroxypropylaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(W-3-chIor,2-hydroxylpropylamino)minocyklín.
V jednom provedení je substituent R9 fenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-fenylminocyklinhydrochlorid a 9-p-tolylminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 nitrofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3'-nitrofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 nitrofenyl-alkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'-nitrofenylethynyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 aminofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3 -aminofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 halogenfenylmočovinová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4-chlor,2trifluormethylťenyl)minocyklinmočovinu.
V jednom provedení je substituent R9 alkoxy feny lová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(p-methoxyfenyl)minocyklin, 9-(4' methoxyfenyl)minocyklin a 9-(3,4-methylendioxyfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 kyanofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'-kyanofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 karboxyalkyl feny lová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—(4' karboxyfeny])minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 acylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-formyIfenyl)minocyk1in.
V jednom provedení je substituent R9 alkylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4-ř-butyIfenyl)minocykliň.
V jednom provedení je substituent R9 halogenfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9<3 ch lorfenyl )minocyklin, 9-(2ř,4'-difluorfenyl)minocyklin, 9-(3,4-difluorfenyl)minocyklin, 9-(4'-chlorfenyl)minocyklin, 9-( 3,4-d i chlor fenyl )minocyklin a 9-(4-trifluormethyIfenyl)minocyklin,
V jednom provedení je substituent R9 alkoxyfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-ethoxyfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 karboxyalky Ifeny lová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4-karboxy methy Ifeny l)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 fenylalkylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(fenylethynyl)minocyklin, 9-(3-hydroxyfenylethynyl)minocyklín, 9-(/?-tolylethynyl)minocyklÍn a 9-{p--methoxyfenylethynyl)minocyklin.
- 10CZ 303702 B6
Vjednom provedení je substituent R9 alkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9—ethynylminocyklin, 9-(/?-fIuorethynyl)minocyklin, 9(trimethylsilylethynyl)minocyklin, 9-(propionyl)mÍnocyklin, 9-(cyklohexenylethynyl)mínocyklin a 9-(l-cyklohexyl-l-hydroxyethynyl)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 alkylglycinethylesterová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-propylglycinethylester minocyklinhydrochlorid a 9-methylglycinethylesterminocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 styrenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(styren)minocyklin, 9-(4'-fluorstyrenjminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 thiofenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(2-thiofen)minocyklin a 9-(5'-chlor-2 -thíofen)minocyklin.
Vjednom provedení je substituent R9 alkylamínofosfoskupína. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9(/?methoxy feny lam inofosfoůninoey kliň a 9-(fenyl· aminofosfojminocyklín.
Minocykiinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardními způsoby popsanými ve schématech 1 až 6.
Minocykiinové substituované v poloze 9 mohou být připraveny následujícím obecným způsobem, který je znázorněn na schématu 1.
SCHÉMA I
Obecně mohou být minocykiinové sloučeniny substituované v poloze 9 připraveny podle schématu 1 reakcí minocyklinu (IA) s kyselinou sírovou a dusičnanem sodným. Výsledný produkt je 9-nitrominocyklÍn (1B). Nitrominocyklinová sloučenina se pak podrobí plynnému vodíku a platině jako katalyzátoru, čímž se získá 9-aminominocyklinová sloučenina (IC). K přípravě derivátů v poloze 9 se 9-aminominocyklinová sloučenina nechá reagovat s HONO za vzniku diazoniové soli (ID). Sůl se následně nechá reagovat s mnoha sloučeninami majícími alkenovou nebo π-vazebnou funkční skupinu, např. alkeny, aryly a alkynyly (např. R9Br) za vzniku minocyklinové sloučeniny substituované v poloze 9 (1E).
-11CZ 303702 B6
SCHÉMA 2 r
N«NOj
Jak je vidět ze schématu 2, může být minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu, kde substítuent R9 je karbamátový nebo močovinový derivát, připravena následujícím způsobem. Minocyklin (2A) se nechá reagovat s NaNO2 za kyselých podmínek, čímž dojde ke vzniku 9nitrominocyklinu (2B). 9-Nitrominocyklin (2B) se pak nechá reagovat s plynným vodíkem a pla10 tinou jako katalyzátorem za vzniku 9-aminominocyklinového derivátu (2C). K přípravě močovinového derivátu (2E) se nechá izokyanát (2D) reagovat s 9-aminominocyklinovým derivátem (2C). K přípravě karbamátu (2G) se nechá reagovat příslušný ester chloridu kyseliny (2F) se sloučeninou 2C.
SCHÉMA 3
Jak je vidět ze schématu 3, minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R9 je heterocyklická (tzn. thiazol) substituovaná aminoskupina, mohou být připraveny podle
- 12CZ 303702 B6 výše uvedeného způsobu. 9-Aminominocyklin (3 A) se nechá reagovat s Fmoc-izothiokyanátem (3B) za vzniku chráněné thiomočoviny (3C). Z chráněné thiomočoviny (3C) se pak odstraní chrániči skupina, čímž se získá aktivní tetracyklinrnočovínová nebo tetracyklin—thiomocovinová (3D) sloučenina. Tetracyklinová thiomocovina (3D) se nechá reagovat s α-h a logen ketonem (3E) za vzniku thiazolem substituovaného 9-aminominocyklinu (3F).
Jakje vidět ze schématu 4, 9-alkenylminocyklinové sloučeniny (4A) mohou být hydrogenovány za vzniku minocyklinových sloučenin (4B) substituovaných v poloze 9 alkylem. Schéma 4 znázorňuje selektivní hydrogenací dvojné vazby v poloze 9 plynným vodíkem a palladiem na aktiv15 ním uhlí jako katalyzátorem. Podobným způsobem mohou být také 9-alkynylminocykliny hydrogenovány za vzniku 9-alkylminocyklinových sloučenin.
SCHÉMA 5
Ve schématu 5 je znázorněn obecný syntetický způsob přípravy arylových derivátů minocyklinové sloučeniny v poloze 9 a dále je zde znázorněna Suzukiho kopulace arylborité kyseliny sjodminocyklinovou sloučeninou. Jodminocyklinová sloučenina (5B) může být připravena za sancyklinu reakcí minocyklinu (5A) s alespoň jedním ekvivalentem Y-jodsukcinimidu (NIS) za kyselých podmínek. Reakce se ukončí a výsledný jod-minocyklin (5B) pak může být purifikován standardními technikami. K přípravě arylového derivátu se nechá 9-jodminocyklin (5B) reagovat s kyselinou boritou (5C) a vodným roztokem uhličitanu sodného a reakce se katalyzuje palla30 diem. Produkt (5D) může být purifikován standardními technikami (např. HPLC). Další 9-arylminocyklinové sloučeniny mohou být připraveny podobnými způsoby.
Minocyklinové sloučeniny substituovaného v poloze 9 podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny Stilleho cross-couplingem („Stille cros coupling“), který může být proveden
- 13CZ 303702 B6 s vhodným činidlem (např. R-SnBu3) a halogenovanou tetracyklinovou sloučeninou, (např. 9~ jodminocyklin). Činidlo na bázi cínu a jodminocyklin může být podrobena reakci s palladiem jako katalyzátorem (např. Pd(PPh3)2Cl2 nebo Pd(AsPh3)2Cl2) a případně s další solí mědi, např. Cul. Výsledná sloučenina pak může být purifikována standardními technikami.
SCHÉMA 6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny cross-couplingem podle Hecka („Heck-type cross coupling“). Jak je vidět ze schématu 6, cross-coupling podle Hecka může být proveden za použití halogenované tetracyklinové sloučeniny (např. 9-jodminocyklin, (6A), reaktivního alkenu (6B) nebo alkynu (6D) a vhodného palladia nebo jiného tranzitního kovu jako katalyzátoru. Výsledná minocyklinová sloučenina substituovaná v poloze 9 alkenylem (6C) nebo alkynylem (6E) pak může být purifikována standardními technikami.
Termín „alkylová skupina“ zahrnuje nasycené alifatické skupiny, včetně alkylové skupiny s lineárním řetězcem (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd.), alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem (izopropyl, /ere-butyl, izobutyl, atd.), cykloalkylové (alicyklícká) skupiny (cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkylem substituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylem substituované alkylové skupiny. Termín alkylová skupina dále zahrnuje alkylové skupiny, které mohou dále zahrnovat atomy dusíku, síry a fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíků ve svém řetězci (např. Ci-Cř pro lineární řetězec, C3-Cé pro rozvětvený řetězec), výhodněji 4 nebo méně. Podobně mají výhodné cykloalkylové skupiny od 3 do 8 atomů uhlíku ve struktuře svého kruhu, výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve struktuře kruhu. Termín Ci-C6 zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále termín „alkylová skupina“ zahrnuje jak „nesubstituované alkylové skupiny“, tak i „substituované alkylové skupiny“, kde termín „substituované alkylové skupiny“ se vztahuje na alkylové části mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, aryl karbony lovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, ary laiky lam inokarbony lovou skupinu, dialylaminokarbonylovou, alky lthiokarbony lovou, alkoxy lovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, a alkylarylaminoskupiny), acylamínoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu, a ureidoskupiny),
- 14 CZ 303702 B6 amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aromatické nebo heteroaromatické části.
Cykloalkyly mohou být dále substituovány např. substítuenty popsanými výše. Termín „alkylarylová“ nebo „ary laiky lová“ část je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (např. fenylmethyl (benzyl)). Termín „alkylová skupina“ také zahrnuje vedlejší řetězce přírodních i nesyntetických aminokyselin.
Termín „arylová skupina“ zahrnuje skupiny, včetně 5-, 6-členné jednokruhové aromatické skupiny, které mohou zahrnovat 0 až 4 heteroatomy např. zbytky sloučenin ze skupiny benzen, fenyl, pyrrol, furan, thiofen, thiazol, izothiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, izooxazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin, atd. Dále termín „arylová skupina“ zahrnuje multicyklícké arylové skupiny, např. tricykíické, bicyklické, např. naftalen, benzoxazol, benzodioxazol, benzothiazol, benzoimidazol, benzothiofen, methylendioxyfenyl, chinolin, izochinolin, naftyridin, indol, benzofuran, purin, deazapurin nebo indolizin. Tyto arylové skupiny mající heteroatomy ve struktuře kruhu mohou být také označovány jako „arylové heteroeykly“, heterocyklyl, „heteroaryly“ nebo „heteroaromatické skupiny“. Aromatický kruh může být substituován v jedné nebo více polohách v kruhu substítuenty, které jsou popsány výše, např. halogen, hydroxyI, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylát, alkylkarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, arylalkylaminokarbonytová skupina, alkenylaminokarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová, aminokarbonylová, alkylthiokarbonylová skupina, fosfát, fosfonátoskupina, fosfinátoskupina, kyanoskupina, aminoskupina (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupína, iminoskupina, sulfhydryl, alkylthioskupina, arylthioskupina, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylová skupina, sulfonátoskupina, sulfamoyl, sulfonamidoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, azidoskupina, heterocyklylová skupina, alkylarylová skupina nebo aromatická nebo heteroaromatická část.
Aiylové skupiny mohou být také kondenzované nebo přemostěné alicyklickými nebo heterocyklickými kruhy, které nejsou aromatické, takovým způsobem, že vzniká polycyklus (např. tetralin).
Termín „alkenylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možnosti substituce na alkylových skupinách popsaných výše, ale které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu.
Termín „alkenylová skupina“ například zahrnuje alkenylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, atd.), alkenylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkenylové (alicyklické) skupiny (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), alkylem nebo alkenylem substituované cykloalkenylové skupiny, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkenylové skupiny. Termín alkenylová skupina dále zahrnuje alkenylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkenylová skupina s lineárním řetězcem nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C6 u lineárního řetězce, C\-C6 u rozvětveného řetězce). Taktéž výhodné cykloalkenylové skupiny mají od 3 do 8 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře a výhodněji mají 5 nebo 6 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře. Termín „C2-CĎ“ zahrnuje alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
- 15CZ 303702 B6
Mimo to termín alkenylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkenylové skupiny“, tak i „substituované alkenylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkenylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylovou, alkynylovou skupinu, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbony loxy skup inu, aryloxykarbonyloxy skup inu, karboxylátovou skupinu, alkylkarbony lovou, ary Ikarbony lovou, alkoxy karbony lovou skupinu, aminokarbonyl, alky lam inokarbony lovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, ary 1 amínoskupiny, diary lam i noskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonyl amínoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfátovou skupinu, alkylsulfínylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupiny, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Termín „alkynylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možné substituci na alky lových skupinách popsaných výše, ale které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu.
Termín „alkynylová skupina“ například zahrnuje alkynylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, atd.), alkynylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkynylové skupiny. Termín alkynylová skupina dále zahrnuje alkynylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkynylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C6 u lineárního řetězce, u rozvětveného řetězce). Termín „C2-C6“ zahrnuje alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomy uhlíku.
Mimo to termín alkynylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkynylové skupiny“, tak i „substituované alkynylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkynylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylátovou skupinu, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbony lovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, díalkylamínokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxyl, fosfátovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, ary 1 amínoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, ary Ikarbony lam i noskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, aiylthioskupinu, thiokarboxylátovou skupinu, sulfáty, alkylsulfínylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Není-li počet atomů uhlíku jinak specifikován, termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu definovanou výše, ale která má 1 až 5 atomů uhlíku ve struktuře svého řetězce. Termín „nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkynylová skupina“ znamená, že řetězec má délku např. 2 až 5 atomů uhlíku.
Termín „acylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují skupinu acylového radikálu (CH3CO-) nebo karbonyl. Termín „substituovaná acylová skupina“ zahrnuje acylové skupiny, ve kterých jeden nebo více atomů uhlíku jsou nahrazeny např. alkylovými skupinami, alkynylovými skupinami, halogeny, hydroxylem, alky Ikarbony loxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou,
- 16CZ 303702 B6 alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátovou skupinou, alkylkarbonylovou, aryikarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátovou skupinou,, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupi5 nou, amínoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acyiaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinu, arylthioskupinou, thiokarboxylátovou skupinou, sulfátovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupínou, sulfamoylem, sulfonamido10 skupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocykly lem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „acylaminoskupina“ zahrnuje části, ve kterých acylová část je vázána k aminoskupine. Termín například zahrnuje alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, karbamoyl nebo ureidoskupinu.
Termín „aroylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části s arylovou nebo heteroaromatickou částí vázanou ke karbony iu. Příklady aroylových skupin zahrnují fenyl karboxyskupinu, nafty Ikarboxyskupinu, atd.
Termíny „alkoxyalkylová skupina“, „alkyíaminoalkylová skupina“ a „thioalkoxyalkýlová skupina“ zahrnuje alkylové skupiny popsané výše, které dále zahrnují atomy kyslíku, dusíku nebo síry nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce, např. atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Termín „alkoxyskupina“ zahrnuje substituovanou a nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou a alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Příklady substituovaných alkoxyskupin zahrnují halogenované alkoxyskupiny.
Alkoxyskupiny mohou být substituované skupinami, např. alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonylskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátovou skupinou, alkylkarbonylovou, aryikarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylo35 vou skupinou, fosfátovou skupinou, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, amínoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acyiaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinu, arylthioskupinou, thiokarboxylátovou skupinou, sulfátovou skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupínou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí. Příklady alkoxyskupin substituovaných halogenem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, dichlormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu atd.
Termín „amin“ nebo „aminoskupina“ zahrnuje sloučeniny, ve kterých je atom dusíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu uhlíku nebo heteroatomů. Termín „alkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny a sloučeniny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné další alkylové skupině. Termín „dialkylamino skupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je atom dusíku vázán k alespoň dvěma dalším alkylovým skupinám. Termín „arylaminoskupina“ a „díarylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné, nebo resp. dvěma arylovým skupinám. Termín „alkylarylaminoskupina“, „alkylaminoarylová skupina“ nebo „arylaminoalkylová skupina“ se vztahuje na aminoskupinu, která je vázána k alespoň jedné alkylové skupině a alespoň jedné arylové
- 17 CZ 303702 B6 skupině. Termín „alkaminoalkylová skupina“ se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkyny lovou skupinu vázanou k atomu dusíku, který je také vázán k alkylové skupině.
Termín „amid“ nebo „aminokarbonyl“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují atom dusíku, který je vázán k uhlíku karbony lové nebo thiokarbonylové skupiny. Termín zahrnuje „aikaminokarbonylové skupiny“ nebo „alkylaminokarbonylové skupiny“, které zahrnují alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k aminoskupině, která je připojena ke karbony lové skupině. To se týká ary lam inokarbony lových skupin, které zahrnují arylové nebo heteroarylové části vázané k aminoskupině, která je připojena k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termíny „alkylaminokarbonyl“, „alkenylaminokarbonyl“, „alkynylaminokarbonyl“, „arylaminokarbonyl“, „alkyl karbony lamino“, „alkenylkarbonylamino“, „alkynyl karbony lam i no“, „aryl karbony lamino“ spadají pod termín „amid“. Amidy také zahrnují močovinové skupiny (aminokarbonylaminoskupina) a karbamáty (oxykarbonylaminoskupinu).
Termín „karbony 1“ nebo „karboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu kyslíku. Příklady částí, které obsahují karbony 1, zahrnují aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny, amidy, estery, anhydridy, atd.
Termín „th i okarbony 1“ nebo „thiokarboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený dvojnou vazbou s atomem síry.
Termín „ether“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují kyslík vázaný ke dvěma různým atomům uhlíku nebo heteroatomům. Například zahrnuje termín „aIkoxyalkýlová skupina“, jenž se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku, který je kovalentně vázán k další alkylové skupině.
Termín „ester“ zahrnuje sloučeniny a části, jež obsahují uhlík nebo heteroatom vázaný k atomu kyslíku, který je vázán k uhlíku karbonylu. Termín „ester“ zahrnuje alkoxykarboxyskupiny, např. m eth oxy karbony 1, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, atd. Alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina jsou definovány výše.
Termín „thioether“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují atom síry vázaný ke dvěma různým uhlíkům nebo heteroatomům. Příklady thioetherů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkthioalkylové, alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny. Termín „alkthioalkylová skupina“ zahrnuje sloučeniny s alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou vázanou k atomu síry, který je vázán k alkylové skupině. Podobně se termín „alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny“ vztahují na sloučeniny nebo části, ve kterých alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je vázána k atomu síry, která je kovalentně vázána k alkynylové skupině.
Termín „hydroxyskupina“ nebo „hydroxyl“ zahrnuje skupiny s -OH nebo -O skupinou.
Termín „halogen“ zahrnuje fluor, brom, chlor, jod, atd. Termín „perhalogenovaný“ se obecně vztahuje na části, ve kterých všechny vodíky jsou nahrazeny atomy halogenu.
Termíny „polycykiyl“ nebo „polycyklický radikál“ se vztahuje na dva nebo více cyklických kruhů (např. cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylová, arylová a/nebo heterocyklylová skupina), ve kterých dva nebo více uhlíků jsou společně dvě sousedním kruhům. Kruhy, které jsou připojeny přes nesousední atomy, jsou nazývány „přemostěné“ kruhy. Každý z těchto kruhů polycyklu může být substituován výše popsanými substituenty, např. halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, arylalkylaminokarbony lovou skupinou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, am inokarbony lem alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátovou skupinou, fosfonátoskupínou, fosfiná- 18CZ 303702 B6 to skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amídinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthíoskupínou, arylthioskupinou, thiokarboxyláto5 vou skupinou, sulfátys, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulťonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alkylovou, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „heteroatom“ zahrnuje atomy kteréhokoliv jiného prvku než uhlíku nebo vodíku.
Příklady heteroatomů zahrnují dusík, kyslík, síru a fosfor.
Termín „proléčivová část“ zahrnuje části, které mohou být metabolízovány in vivo na hydroxylovou skupinu a části, které mohou výhodně zůstávat esterifikované in vivo. Výhodně jsou proléčivové Části metabolízovány in vivo esterázami nebo jinými mechanizmy na hydroxylové skupiny nebo jiné výhodně skupiny. Příklady proléčiv ajejich použití lze nalézt v odborné literatuře (viz např. Berge et al., (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 až 19). Některá proléčiva mohou být připravena in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin nebo odděleně reakcí purifi kované sloučeniny ve formě své volné kyseliny nebo hydroxy i u s vhodným esterifikačním činidlem. Hydroxylové skupiny mohou být např. konvertovány na estery reakcí s karboxy lovou kyselinou. Příklady proléčivových částí zahrnují substituované nebo nesubstituované, rozvětvené nebo lineární nižší alkylesterové části (např. estery propionové kyseliny), nižší alkenylestery, nižší-alkylestery di—nižší alkylaminoskupiny (např. dimethylaminoethylester), nižší alkylestery acylaminoskupíny (např. acetyloxymethylester), nižší alkylestery acylaminoskupiny (např. acetyloxymethylester), nižší alkylestery acyloxyskupiny (např. pivaloyloxy25 methylester), estery arylové skupiny (fenylester), alkylestery aryl-nižší skupiny (např. benzylester), alkylestery substituované (např. methylen, halogenem nebo methoxyskupinou) arylové skupiny a aryl-nižší skupiny, amidy, amidy nižší alkylové skupiny, amidy di—nižší alkylové skupiny a hydroxyamidy. Výhodné proléčivové části jsou estery propionové kyseliny a acylestery.
Mělo ba být poznamenáno, že struktura některých sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje asymetrické atomy uhlíku. Tudíž by mělo být jasné, že izomery existující díky této asymetrii např. všechny enantiomery a diastereoizomery), pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Tyto izomery mohou být připraveny v podstatně čisté formě standardní35 mi separačním i technikami a stereochemícky řízenou syntézou. Dále zahrnují struktury a další sloučeniny a částí uvedené v této přihlášce také všechny jejich tautomery.
Předložený vynález se také týká způsobů léčení stavů responzivních na tetracyklin u subjektů zahrnujících podání účinného množství minocyklinové sloučeniny podle zahrnujících podání účinného množství minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu (např. sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina uvedená v tabulce 1), a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklin je léčen.
Označení „stav responzivní na tetracyklin“ zahrnuje stavy, které mohou být ošetřeny, může jím být zabráněno nebo mohou být jiným způsobem zlepšeny podáním minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu. Stavy responzivní na tetracyklin zahrnují bakteriální infekce (včetně těch, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklínům), rakovinu, diabetes a další stavy, u kterých mohou být tetracykliny (aktivní (viz např. patenty US 5 789 395; US 5 834 450; a US 5 532 227). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány k prevenci nebo so regulaci důležitých savcích nebo zvířecích onemocnění, např. diarea, infekce močových cest, infekcí kůže a struktury kůže, uší, nosu a infekcí nosohltanu, infekce rány, mast i tidy, atd. Navíc sem patří také způsoby ošetření neoplazmy pomocí tetracyklinů podle předloženého vynálezu (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686 až 6690 (1988)).
- 19CZ 303702 B6
Bakteriální infekce mohou být způsobeny mnoha různými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako antibiotika proti organizmům, kteréjsou rezistentní vůči dalším tetracyklinům. Antibiotická aktivita tetracyklinů podle předloženého vynálezu může být stanovena způsobem uvedeným v příkladu 2 nebo způsobem in vitro standardním zředění živné půdy (standard broth dilution) popsaným v Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13 až 20, 2nd edition, Villanova, PA (1990).
Minocyklinové sloučeniny mohou být také používány k ošetření infekcí, které se obvykle ošetřují io tetracykliny, např. rickettsie; gram-pozitivní a gram-negativní bakterie; a agens odpovědná za venerický granulom, i n kluže konjunktiv iti dy, psitakóza. Tetracy klínové sloučeniny mohou být používány k ošetření infekcí K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis,
IL influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus, E. hirae nebo E.faecalis. V jednom provedení je používána k ošetření bakteriální infekce minocyklínová sloučenina, která je rezistentní vůči dalším antibiotikům na bázi tetracy klinu. Minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Označení „účinné množství“ sloučeniny znamená množství, které je potřebné nebo dostatečné k ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Účinné množství se může lišit v závislosti na faktorech jako je velikost a hmotnost subjektu, typ onemocnění nebo podle konkrétní minocyklinové sloučeniny. Výběr minocyklinové sloučeniny může např. ovlivnit význam „účinné množství“. Odborná veřejnost bude jistě schopna posoudit výše zmíněné faktory a stanovit účinné množství minocyklinové sloučeniny bez experimentu.
Předložený vynález také poskytuje způsoby ošetření infekcí mikroorganizmy a souvisejících poruch. Způsoby zahrnují podání účinného množství jedné nebo více minocyklinových sloučenin subjektu. Subjekt může být bud rostlina, nebo výhodně zvíře, např. savec, např. člověk.
Při terapeutických způsobech podle předloženého vynálezu mohou být jeden nebo více mino30 cyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu podávány subjektu samotné nebo typičtěji může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako součást farmaceutického přípravku ve směsi s konvenčním excipientem, např. farmaceuticky přijatelným organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro parenterální, perorální nebo další potřebné podání, kde tento excipient negativně neovlivňuje aktivní sloučeniny a nemá škodlivé účinky na recipienta.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují terapeuticky účinné množství minocyklinové sloučeniny a případně farmaceuticky přijatelný nosiče.
Označení „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje látky schopné společného podání se substituovaným tetracy klinem(y), a které umožňují minocyklinové sloučen i ně(nám) poskytovat zamýšlenou funkci, např. ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, vodu, roztoky, soli, alkohol, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktózu, amylózu, stearát hořečnatý, talek,
4? kyselinou křemičitou, viskózní parafin, vonný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, petroetherální estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulózu, po lyv inyl pyrrolidon, atd. Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány, a pokud je třeba, smíchány s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními látkami, smáčedly, emulzifikátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími, ochucovacími a/nebo aromatickými prostředky a podobně, které nemají vliv na aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají bazický charakter, jsou schopné tvorby širokého spektra soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí minocykli55 nových sloučenin s kyselinou podle předloženého vynálezu a mají bazický charakter, jsou ty,
-20CZ 303702 B6 jenž vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinou, tzn. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethan sulfonát, benzensulfonát, p—toluensulfonát a palmoát [tzn. Ι,Γ-mcthylenbis-(2-hydroxy-3-naftoát)]. Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání subjektu, např. savci, v praxi je často třeba nejprve minocyklinovou sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi izolovat jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté jednoduchým způsobem konvertovat zpátky na její volnou bázi reakcí např. s alkalickým činidlem a následně konvertovat tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou odvozené od báze sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou snadno připraveny reakcí báze sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Příprava dalších minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mající kyselý charakter jsou schopné tvořit různé báze. Chemické báze, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí minocyklinových sloučenin s bází podle předloženého vynálezu a mají kyselý charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické báze s těmito sloučeninami. Tyto netoxické báze zahrnují, ale není to nikterak limitováno, farmaceuticky přijatelné kationy, např. kationy alkalického kovu (např. draselné a sodné) a kation kovů alkalických zemin (např. vápenaté a hořečnaté), amonné nebo adiční soli aminu rozpustné ve vodě, např. TV-methylglukamin(meglumin) a nižší alkanolammonium a další báze farmaceuticky přijatelných organických aminů. Farmaceuticky přijatelné báze adičních solí minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou být vytvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationy pomocí standardních metod. Tyto soli mohou být tedy snadno připraveny reakcí minocykllnových sloučenin podle předloženého vynálezu s vodným roztokem požadovaného, farmaceuticky přijatelného kationu a zahuštěním výsledného roztoku, výhodně za sníženého tlaku. Nebo mohou být nižší alkylalkoholové roztoky minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu smíchány s alkoxidem požadovaného kovu a roztok může být následně zahuštěn.
Příprava dalších minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány buď perorálně, parenterálně, nebo místně. Obecně jsou tyto sloučeniny nejvýhodněji podávány v účinném množství v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je ošetřován a vybraném konkrétním způsobu podání. Také se mohou vyskytovat četné změny v závislosti na ošetřovaném subjektu ajeho individuální odpovědi na uvedenou léčbu, jakož i na vybraném typu farmaceutické formulace a době a intervalu, v jakém se toto podání uskutečňuje.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími známými přípravky pro ošetření stavů u savce responzivních na tetracyklin. Preferovaní savci zahrnují domácí zvířata (např. kočky, psy, fretky, atd.), hospodářská zvířata (skot, ovce, prasata, koně, gorily), laboratorní zvířata (potkani, myši, opice, atd.) a primáti (šimpanzi, lidé, gorily). Označení „v kombinaci se“ známým přípravkem má označovat současné podání přípravku podle předloženého vynálezu a známého přípravku, nejprve podání přípravku podle předloženého vynálezu a následně známého přípravku, a podání nejprve známého přípravku a následně přípravku podle předloženého vynálezu. Ve způsobech podle předloženého vynálezu může být používán jakýkoliv terapeutický přípravek známý v dosavadní technice k ošetření stavů responzivních na tetracyklin.
-21 CZ 303702 B6
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředicími roztoky jakýmikolív způsoby uvedenými výše a podání může být provedeno jednotnou dávkou nebo po částech. Výhodně mohou být například podávány nové terapeutické agens podle předloženého vynálezu různými dávkovacími formami, např. mohou být dávky kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochetek, tvrdých cukrovinek, prášky, spreje, krémy, mastí, čípků, želatin, gelů, past, lotion, vodných suspenzí, inj i kováte 1 ných roztoků, léčebných nápojů, sirupů, atd. Tyto nosiče zahrnují pevné ředicí roztoky nebo plniva, sterilní vodné médium a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Navíc mohou být perorální farmaceutické přípravky vhodně ochuceny a/nebo obarveny. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkovačích formách o koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % asi do 70 % hmotn.
Pro perorální podání mohou být používány tablety obsahující různé excipienty, např. míkrokrystalickou celulózu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, díhydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými bobtnadly, např. škrob (a výhodně kukuřice, brambory nebo manihotový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, dále společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a arabská guma. Dále jsou velmi často pro tabletační účely použitelné lubrikační prostředky, např. stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pevné přípravky podobného typu mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky v této spojitosti zahrnují také laktózu nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Pokud jsou pro perorální podání potřeba vodné suspenze a/nebo léčebné nápoje, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo aromatizačními prostředky, barvicí matricí nebo barvivý, a pokud je třeba také emulgátoiy a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředicími roztoky, např. vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem ajejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podání (včetně intraperitoneálního, subkutánního, intravenózní, intradermální nebo intramuskulámí injekce) mohou být používány roztoky terapeutické sloučeniny podle předloženého vynálezu v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Pokud je třeba, pak by vodné roztoky měly být vhodně pufrovány (výhodně pH větší než 8) a tekutý ředicí roztok by měl být nejprve izotonický. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro účely intravenózní injekce. Olej ovité roztoky jsou vhodné pro účely intraartikulámí, intramuskulámí a subkutánní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami. Pro parenterální aplikace zahrnují příklady vhodných preparátů roztoky, výhodně olejovité nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo implantáty, včetně čípků. Minocyklinové sloučeniny mohou být připraveny ve sterilní formě v několikanásobné nebo jednorázové dávce, např. dispergací v tekutém nosiči, např. sterilní fyziologický roztok nebo 5% fyziologické roztoky dextrózy běžně používané injekcích.
Dále je také možné při ošetření zánětlivých stavů kůže podávat minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu místně. Příklady způsobů místního podání zahrnují transdermální, bukální nebo sublinguální aplikace. Pro místní aplikace mohou být terapeutické sloučeniny, vhodně smíchány ve farmakologicky inertním místním nosiči, např. gelu, masti, lotion nebo krému. Tyto místní nosiče zahrnují vodu, glycerol, alkohol, propyienglykol, mastné alkoholy, tríglyceridy, estery mastných kyselin nebo minerální oleje. Další možné místní nosiče jsou tekuté petrolátum, izopropylpalmitát, polyethylenglykol, 95% ethanol, 5% polyoxyethylen-monolauritát ve vodě, 5% laurylsulfát sodný ve vodě, atd. Navíc, pokud je třeba, mohou být přidány takové látky jako např. antioxidanty, zvlhčovadla, stabilizátory viskozita, atd.
Pro enterální podání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talek a/nebo pojivo na bázi karbohydrátového nosiče, nosič je výhodně laktóza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Tam, kde je třeba ochucený nosič, může být používán sirup, léčebný nápoj, atp. Připraveny mohou být přípravky na bázi postupného uvolňování i včetně těch, které mají
-22CZ 303702 B6 aktivní složku chráněnu různými odbourateinýmí potahy, např. mikroenkapsulace, několikanásobné potažení, atd.
Kromě ošetření lidských subjektů budou mít terapeutické způsoby podle předloženého vynálezu také významné veterinární aplikace, např. pro ošetření hospodářských zvířat, např. skot, ovce. kozy, krávy, vepřový dobytek, atd.; drůbež, např. kuřata, kachny, husy, krocany, atd.; koně; a domácích zvířat, např. kočky a psy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány také k ošetření nezvířecích subjektů, např. rostlin.
Konkrétní výhodná množství aktivních sloučenin používaná v příslušné terapii budou různá v závislosti na používané specifické sloučenině, konkrétním přípravku, způsobu aplikace, konkrétním místě podání, atd. Optimální množství pro příslušné aplikace stanoví odborná veřejnost podle předchozích doporučení.
Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány subjektu v dávkách, které jsou stejné jako v dosavadní minocyklinových terapiích. Viz např. Physician's Desk Reference. Například se vhodná účinná dávka jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu bude pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodněji v rozmezí od 1 do 20 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně. Požadovaná dávka je vhodně podávána jedenkrát denně nebo několikrát v dělené dávce, např. 2 až 5 dávkách, v příslušných intervalech v průběhu dne nebo jiným vhodným režimem.
K dosažení účinnosti za standardních podmínek budou podání minocyklínů obecně provázet normální, standardní, známá opatření. Zejména pak při terapeutickém ošetření lidí a zvířat in vivo. Lékař by měl zvážit všechna možná opatření, aby se vyhnul možným kontraindikacím a toxickým účinkům. Tudíž by při konvenčním způsobu měly být řádně zváženy standardně respektované vedlejší reakce v trávicím traktu a záněty, renální toxicita, hypersenzitivita, změny v krvi, poruchy absorpce hlinitých, vápenatých a horečnatých iontů.
V jednom provedení mínocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu nezahrnují ty sloučeniny, které jsou popsány v americkém dokumentu US 6 818 634, zde je uvedeno jako odkaz.
Dále se předložený vynález týká použití mínocyklinové sloučeniny obecného vzorce I nebo II pro přípravu léčebného přípravku. Léčebný přípravek může zahrnovat farmaceuticky přijatelný nosič a tetracyklinová sloučenina je účinné množství, např. účinné množství k léčení stavu responzivního na tetracyklin.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny níže uvedenými způsoby a s modifikacemi způsobů uvedených níže, které jsou v rozsahu známých odborných znalostí.
Příklad 1
Příprava mínocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu
Příprava 9-jodminocyklinu
Do 200 ml 97% methansulfonové kyseliny se pomalu za pokojové teploty přidá po částech minocyklin-bis-hydrochloridová sůl [30 g; 56,56 mM]. Při přidávání jV-jodsukcinimidu
-23 CZ 303702 B6 (v 6 ekvivalentních dílech v průběhu 3,0 hodiny) se pak tmavě žlutý až hnědý roztok míchá za pokojové teploty. Reakce a vymizení výchozí látky se sleduje na TLC.
Reakce se pomalu zháší nalitím do 2 1 ledově studeného vody obsahující thiosulfát sodný [17,88 g; 1134,1 mM], přičemž směs se intenzivně míchá po dobu přibližně 30 minut při pokojové teplotě. Před nalitím vodné vrstvy do hydrogenuhličitanu sodného [259,8 g; 3,08 M] obsahujícího 300 ml n-butanol u se pak vodná vrstva extrahuje 6 x 200 ml ethylacetátu. Fáze se rozdělí a vodná vrstva extrahuje 4 x 250 ml n-butanolu. Organické frakce se spojí a promyjí 3 x 250 ml vody a jednou 250 ml nasycené solanky. Výsledná organická fáze se zahušťuje za io sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v methanolu (přibl. 600 ml) a dokud se směs nevyčeří, nechá se do směsi zavádět proud bezvodého plynného HCl. Roztok se následně zahušťuje. Filtráty se opět zahušťují za sníženého tlaku. Výsledná látka se trituruje 300 ml methy l-Z-butyletheru a izoluje filtrací. Tato látka se znovu rozpustí v 300 ml methanolu a nechá reagovat s 0,5 g uhlí, filtruje a filtrát zahušťuje za sníženého tlaku. Látka se znovu rozdrtí na prášek za přitom no s15 ti methy 1—Z—butyl etheru, izoluje vakuovou filtrací a promyje dalším etherem a nakonec hexany.
Látka se suší za vakua, čímž se získá 22,6 g světle žlutého až hnědého prášku.
Obecný způsob přípravy minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 alkynylovou skupinou
9-Jod-minocyklin (1 mmol), tetrakis-trifenylfosfináto-palladičnan (50 mg), octan palladnatý (12 mg), jodid měďný (32 mg) se rozpustí/suspendují v 10 ml acetonitrilu. Přidají se 2 až 5 ml triethylaminu a 3 až 5 mmol alkynylového derivátu. Reakční směs se intenzivně míchá za teploty v rozmezí od pokojové do 70 °C. Doba reakce se pohybuje od 2 do 24 hodin. Když je reakce kompletní tmavá suspenze se filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje. Surový produkt se čistí preparát i vní HPLC. Spojené frakce se koncentrují a vytřepou v 1 ml methanolu. Přidají se asi 3 ml HCl nasyceného methanolu a produkt se precipituje etherem.
Obecný způsob přípravy minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 arylovou sku30 pinou
9-Jodminocyklin (0,15 mmol), PdOAc (3,2 mg), 229 μ! 2M Na2CO3 a 2 ekvivalenty fenylborité kyseliny se rozpustí/suspendují v 10 ml methanolu. Reakční baňka se nasytí argonem a reakce se nechá běžet minimálně 4 hodiny a ukončí ve chvíli, kdy podle HPLC vymizí výchozí látka a/nebo vzniknou produkty. Suspenze se filtruje přes vrstvu celitu a purifikuje preparativní HPLC na divinylbenzenovém sloupci.
Sloučenina OU (9-(4-trifluormethoxyfenylureido)methylminocykliň)
DMF, TEA °C
-24CZ 303702 B6 ml dimethylformamidu se přidá 150 mg (0,25 mmol) 9-methylaminocyklin-trihydrochloridu a 67 ml (0,50 mmol) tríethylaminu při teplotě 25 °C. Za stálého míchání se přidá 75 ml (0,50 mmol) 4-trifluormethoxyfenylizokyanátu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě
25 °C po dobu 2 hodin. Reakce se sleduje na HPLC (kolona Luna Cl8, rozměry 4,6 x 50 mm, min lineární gradient 1 až 100% B pufr, A pufr je voda s 0,1% trifluoroctovou kyselinou, B pufr je acetonitril s 0,1% trifluoroctovou kyselinou). Reakce se ukončí 1 ml vody a pH se upraví na přibližně 2,0 s koncentrovanou HCI. Roztok se filtruje a sloučenina purifikuje preparativní HPLC. Výtěžek sloučeniny OU je 64 mg (37 %). Čistota sloučeniny OU je podle LCMS 95% ίο (M+l =690).
Sloučenina LA (9-(4'-karboxy-fenyl)-mÍnocyklin)
Do čisté, suché reakční baňky se přidá bis-hydrochloridová sůl 9-jodminocyklinu [500 mg; 0,762 mmol], octan palladnatý [17,2 mg; 0,076 mmol] společně s 10 ml methanolu reagenční čistoty. Do roztoku se ihned zavádí za stálého míchání proud argonu po dobu přibližně 5 minut. Reakce se nechá refluxovat a postupně se do ní přidá přes stříkačku 2M roztok uhličitanu draselného [1,91 ml 3,81 mmol], poté roztok /ř-karboxyfenylborité kyseliny [238,3 mg; 1,53 mmol] v 5 ml DMF. Oba tyto roztoky se předem odplyňují argonem po dobu přibližně 5 minut. Reakce se zahřívá po dobu 45 minut, průběh reakce se sleduje na HPLC s reverzní fází. Reakce se vakuově filtruje přes vrstvu křemeliny a vrstva se promyje DMF. Filtráty se redukují na olej za vakua a zbytek se podrobí /-butyl methy letheru. Surová látka se čistí přes HPLC s reverzní fází na DVB s gradientem vody methanol/acetonitrilu obsahujícím 1,0 % trifluoroctové kyseliny. Struktura produktu se potvrdí MS: nalezeno M+l 578,58; odpovídá *H NMR.
Příklad 2
Test in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC)
Následující test byl používán ke stanovení účinnosti minocyklinových sloučenin proti běžným bakteriím. Každá sloučenina (2 mg) byla rozpuštěna ve 100 μΐ DMSO. Roztok pak byl přidán do kationtově upravené Mueller-Hinton půdy (CAMHB), čímž se dosáhlo finální koncentrace sloučeniny 200 μg na ml. Roztoky tetracyklinů byly zředěny na objemy 50 μΐ, kde koncentrace testované sloučeniny byla 0,098 pg/ml. Stanovení optické hustoty (OD) bylo provedeno s čerstvými kulturami testovaných kmenů s logaritmickým zředěním půdy. Zředění byla provedena tak, aby finální hustota buněk činila asi 1 x 106 CFU/ml.
Při OD=1 by hustoty buněk různých rodů měly být přibližně:
E. coli 1 x 109 CFU/ml
5. aureus 5 x 108 CFU/ml
Enterococcus sp. 2,5 x 109 CFU/ml
Suspenze buněk (50 μΐ) byly přidány do každé jamky mikrotitrační destičky. Finální hustota buněk byla přibližně 5 x 105 CFU/ml. Tyto destičky byly inkubovány při teplotě 35 °C v inkubátoru za okolního vzduchu po dobu přibližně 18 hodin. Tyto destičky byly měřeny mikrotitračním
-25 CZ 303702 B6 detektorem, a pokud bylo třeba vizuálně zkoumány. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace minocyklinové sloučeniny, která inhibuje růst. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly dobrou inhibici růstu.
V tabulce 1 jsou sloučeniny, které byly dobrými inhibitory růstu příslušných bakterií, označeny *, sloučeniny, které byly velmi dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ** a sloučeniny, které byly dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ***.
Po přečtení dosavadního textu bude odborné veřejnosti, zřejmé, že lze provést mnoho obměn zde io popsaných způsobů. Tyto ekvivalentní obměny spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu a jsou ošetřeny v přiložených patentových nárocích. Obsahy všech odkazů, patentů a přihlášek vynálezů citovaných v celém textu jsou zde uvedeny pouze jako odkazy. Příslušné složky, procesy a způsoby těchto patentů, přihlášek a dalších dokumentů mohou být vybrány podle předloženého vynálezu ajeho provedení.
TABULKA 1
-26 CZ 303702 B6
KF | **· | **♦ | ||
KH | ** | *« | - | |
Kí | - | ** | • | |
KJ | ΛΤ^τφ^Φτ | - | ** | * |
KK | •4 | ** | ||
KL | - | « |
KM | —~—Γ | Χμϊ | - | *» | *♦ | |
^Ϋ7 ϊ ! _ | ||||||
ΚΝ | _1Ί | 0 OH | ο ο | **★ | ♦* | ** |
-27CZ 303702 B6
KO | oÝrQr1? | ·* | *· | ·* |
KP | Y i iY ~ | «* | «* | * |
KQ | ** | M | «* | |
KR | ΛΗΗ^Υ“ ΗΪΪΊΜΙ JL Λ? OH O OH 5 5 | » | - | «* |
KS | Í1 Y YY M 1 1 Ί 8h ΊΓ B | • | • | - |
KT | * | - | * | |
KU | ww | * | **» | |
KV | ** | M | - |
-28CZ 303702 B6
KW | χ/FrWf | #· | ♦· | * |
KX | 0LILH! | - | 4w | * |
KY | • | • | ‘ | |
KZ | ## | - | 4 | |
LA | Ý^ViVíV | 4· | •4 | 4 |
LB | X^u£C .^XXXjOC- nTiWi | *4 | 4+ | • |
LC | *4 | 4* | * | |
LD | Ί | s^l ^rx. (l ίΓ li ίΓ * li ΙΓ f t 011 \ JL oH o ort o o | *· | *** | • |
-29CZ 303702 B6
LE | - xXXYi | H \L | TC OH 8 H | «* | Mt | • |
rS^ | 4 | ~4Αγ~ | ||||
LF | J 7 | sv | * |
LG | Wr | - | ~ | * | |||
LH | OH | Ó | - | «* | * | ||
1 a A/\Č f Ί T | ΧΞ7 mL·. | ||||||
LI | a | JI JL l OH O | Tmi oh o 8 | +* | |||
U | -^•y 1 M JČCt | hr Tm ii OH O 0 | - | ♦w | * | ||
LK | H OH OH | ^L· Uv UL· ^»ϊ ΊΓ ^T TT π El 1 l II O OH O O | * | - | |||
-30 CZ 303702 B6
LM | ** | *» | * | |||
TG | ||||||
LN | LM | ' | M | |||
G | m | |||||
LO | pVr? | G | r | ** | M | * |
7ť | ||||||
LP | OH O < | 1 a* II | M | ** |
LQ | ληηΡυ « fl OH Ď a | * | * | * |
GG | ||||
LR | ^yXrWÚ | *· | ** | «· |
LS | .,GíH | *· | - | - |
-31 CZ 303702 B6
LT | «· | ·# | ||
LU | «* | ** | W; | |
LV | * | • | • | |
LW | +n | ♦· | - | |
LX | « | «· | • | |
LY | ό>ί#ς-~ | - | * |
LZ | * | • | « |
-32CZ 303702 B6
MA | Χδ-ΔΓ 0 | #* | ** | * |
MB | p OH 0 OH 0 0 | * | ♦ | |
MC | íÝhV IL ort O OH o o v | • | * | 4 |
MD | - | ·» | 4* | |
ME | * | ** | * | |
MF | A<4-4V~ « I | j 5h I i OH 8 flH 8 P O | • | • | • |
-33 CZ 303702 B6
MG | η i ώ; rfxG | ** | * | ||
| Η M J 1 | p j 1 | ||||
MH | M | - | ·* |
Ml | - | - | « | |
MK | * | 4# | «4» | |
ML | - | |||
MM | M | |||
MN | • | * | * | |
MO | ϊ Tfi μ η π Tmi ÓH a w a s | 6» | « | * |
-34CZ 303702 B6
MP | - | - | ||
MQ | • | * | 4 | |
MR | * | ** | « | |
MS | XvíQ- ^,,ΧΐΐΜίΓϊ” IP OH O OH S O | - | M | - |
MT | ★ | • | ||
Mlí | V........... Α^ψΨτ [i ort o OH o o | - | ** | - |
MV | 0 | - | «« | 4 |
-35 CZ 303702 B6
MW | - | ·* | * | |||
MX | t?T | ** | * | |||
MV | fcfcífc | - | «* | * | ||
MZ | 'S | «· | •w | - | ||
NA | - | fc | - | ** | « | |
NB | Y£ | Vr | - | « | * | |
NC | Ýč | Y- | * | * | • |
SY “v7 ~ γΥΥτυ | ||||
ND | ^yAVwV | * | * | * |
-36CZ 303702 B6
NE | 444 | — | 44« | |
NF | * | • | 4 | |
MG | * | • | 4 | |
NH | - | • | • | |
NI | ^JrtrWtr | +ΛΛ | - | |
NJ | 4« | - | «4 | |
NK | ΜΛυ.Λ· | » | *4 | * |
NL | 44 | 44 | 44 |
-37CZ 303702 B6
NM | * | - | - | |
NO | ·· | «* | ** |
NP | ΑΗ-ψγ“ OH O OH 8 5 | - | ♦* | AA |
NQ | Φ | * | * | |
NR | «* | A· | AA | |
NS | A* | *A | ||
NT | #* | *A | ** | |
NU | #** | •AA | AAA |
-38CZ 303702 B6
NV | * | * | * | |
NW | # | — | * | |
NX | — | ** | ||
NY | * | **+ | * | |
NZ | - | - | - |
OA | - | ** | * | |
OB | H Y CrV-WSV- | - | - | « |
oc | /rÝSřr | • | * | * |
-39 CZ 303702 B6
OD | ♦** | NT | - | |
OE | * | * | * | |
OF | • | NT | ** | |
OG | ** | NT | ** | |
OH | — | NT | — | |
Ol | sz 1 yxn^íwí“ | M | NT | * |
OJ | xx | ** | NT | * |
OK | W* | NT | Mt |
-40CZ 303702 B6
OL | * | NT | * | |
OM | - | NT | * | |
ON | jXťÝyQtV | «* | NT | • |
OO | »» | NT | - | |
OP | - | NT | - | |
OQ | *♦ | NT | • | |
OR | CQY-ÝXpy· | * | NT | * |
OS | • | NT | 4 |
-41 CZ 303702 B6
-42CZ 303702 B6
RB | NT | NT | NT | |
PC | NT | NT | NT | |
PD | NT | NT | NT | |
PE | NT | NT | NT | |
PF | NT | NT | NT |
PG | Ásfc- | NT | NT | NT |
PH | NT | NT | NT | |
Pl | γΫ^γζίτ'τ' | NT | NT | NT |
-43 CZ 303702 B6
PJ | cr | NT | NT | NT |
PK | NT | NT | NT | |
PL | ; · ι;:,'·ΐ|· | NT | NT | NT |
PM | wX'XXv | NT | NT | NT |
PN | NT | NT | NT | |
PO | hfT | NT | NT | |
PP | cqXxXv | NT | NT | NT |
PQ | NT | NT | NT |
-44CZ 303702 B6
PR | fc | NT | NT | NT | |
PS | fc- | NT | NT | NT | |
PT | fc | NT | NT | NT | |
icbuc | s | ||||
PU | OyYYfcr | r | NT | NT | NT |
PV | —U'O? | fc | NT | NT | NT |
PW | NT | NT | NT | ||
PX | X^ui ΓΥΠΠ> | NT | NT | NT |
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Minocyklinová sloučenina obecného vzorce I kde io substituenty R4, R4 * , R7 a R7 jsou každý nezávisle Ci—C5 alkylová skupina; a substituent R9 je Cj-Cé alkylová skupina, která je substituovaná amino skupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cř alkylaminoskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou di—15 C]-C6 alkylaminoskupinou, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cj alkylkarbonylaminoskupinou, nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo estery, kde alkylový zbytek uvedené substituované C[-Có alkylaminoskupiny, substituované di-Ci-C^ alkylaminoskupiny nebo substituované Cj-C6 alkylkarbonylaminoskupiny je substituovaný halo20 genem, hydroxylem, amino skupinou, nebo substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, a kde uvedený aryl je fenyl nebo naftyl a uvedený substituovaný aryl je substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxylů, C[-C6 alkoxyskupiny, C]-C6 alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, C]-C6 alkoxykarbonyloxyskupiny,25 aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátové skupiny, Ci-C6 alkylaminokarbonylové skupiny, aryl-Ci-Cé alkylaminokarbonylové skupiny, C2-C6 alkenylaminokarbonylové skupiny, C|-C6 alky (karbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, aryl-C]-C6 a Iky lkarbony lové skupiny, C2C6 alkenylkarbonylové skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, C|-C6 alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny,30 aminoskupiny, Ct-C6 alkylaminoskupiny, di-Ci-C6 alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny, C)-C6 alkylarylaminoskupiny, C]-C6 alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoyl skupiny, ureidoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, C]-C& alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátové skupiny, sulfátové skupiny, C]-C6 alkylsulfonylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitro35 skupiny, tri fluormethyl skup iny, kyanoskupiny a azidoskupiny.
- 2. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde substituent R9 je methyl substituovaný nesubstituovanou C]-C6 alkylamino nebo di-C]-C6 alkylaminoskupinou.40
- 3. Minocyklinová sloučenina podle nároku 2, kde substituent R9 je methyl substituovaný nesubstituovanou Ci-C6 alkylaminoskupinou.
- 4. Minocyklinová sloučenina podle nároku 3, kde uvedenou nesubstituovanou C]-C6 alkylaminoskupinou je pentylaminoskupina.
- 5. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde uvedená substituovaná C]-C6 alkylaminoskupina je substituovaná substituovaným nebo nesubstituovaným arylem.-46CZ 303702 B6
- 6. Minocyklinová sloučenina podle nároku 5, kde uvedený aryl je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.5
- 7. Minocyklinová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorců-47CZ 303702 B6-48 CZ 303702 B6-49CZ 303702 B6-50CZ 303702 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.5
- 8. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina vzorce-51 CZ 303702 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.5
- 9. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
- 10. Použití minocyklinové sloučeniny k výrobě léčiva pro léčení stavu responzivního na tetracyklin, přičemž uvedenou minocyklinovou sloučeninou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.15
- 11. Použití podle nároku 10, kde uvedený stav responzivní na tetracyklin je bakteriální infekce.
- 12. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s E. coli.
- 13. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s S. aureus.
- 14. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s E. faecalis.
- 15. Použití podle nároku 11, kde uvedená bakteriální infekce je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
- 16. Použití podle nároku 10, kde uvedená sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství 30 minocyklinové sloučeniny, kde minocyklinovou sloučeninou je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21665900P | 2000-07-07 | 2000-07-07 | |
US27562101P | 2001-03-13 | 2001-03-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ303702B6 true CZ303702B6 (cs) | 2013-03-20 |
Family
ID=26911221
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20090877A CZ303702B6 (cs) | 2000-07-07 | 2001-06-29 | Minocyklinové slouceniny |
CZ2003344A CZ2003344A3 (cs) | 2000-07-07 | 2001-06-29 | 9-Substituované minocyklinové sloučeniny |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003344A CZ2003344A3 (cs) | 2000-07-07 | 2001-06-29 | 9-Substituované minocyklinové sloučeniny |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6846939B2 (cs) |
EP (4) | EP1679305B1 (cs) |
JP (3) | JP4925549B2 (cs) |
KR (2) | KR100699390B1 (cs) |
CN (2) | CN100473644C (cs) |
AT (2) | ATE336481T1 (cs) |
AU (4) | AU2001286388B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0112269B8 (cs) |
CA (1) | CA2415178C (cs) |
CY (1) | CY1107524T1 (cs) |
CZ (2) | CZ303702B6 (cs) |
DE (1) | DE60122341T2 (cs) |
DK (2) | DK1679305T3 (cs) |
EA (3) | EA009175B1 (cs) |
ES (2) | ES2271070T3 (cs) |
HR (1) | HRP20030091B1 (cs) |
HU (1) | HU229577B1 (cs) |
IL (2) | IL153639A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03000055A (cs) |
PT (1) | PT1301467E (cs) |
SI (1) | SI1301467T1 (cs) |
TW (2) | TWI305528B (cs) |
WO (1) | WO2002004406A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200300749B (cs) |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6756365B2 (en) * | 1991-11-06 | 2004-06-29 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
IL137445A0 (en) * | 1998-01-23 | 2001-07-24 | Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
PT1240133E (pt) * | 1999-09-14 | 2006-07-31 | Tufts College | Processos para preparar tetraciclinas substituidas com quimicas baseadas em metais de transicao |
US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
AU3105801A (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Trustees Of Tufts College | Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders |
BR0109725A (pt) * | 2000-03-31 | 2003-02-04 | Tufts College | Composto de tetraciclina substituìdo, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um mamìfero, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto de tetraciclina 7- ou 9-substituìdo, e, intermediário reativo |
AU2001259701A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
WO2001098236A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20040224927A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-11 | Trustees Of Tufts College | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
CZ303702B6 (cs) * | 2000-07-07 | 2013-03-20 | Trustees Of Tufts College | Minocyklinové slouceniny |
US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
EP1241160A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
DE60135387D1 (de) * | 2001-03-13 | 2008-09-25 | Paratek Pharm Innc | 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen |
WO2002072506A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
EP1381372A2 (en) | 2001-03-14 | 2004-01-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
US8088820B2 (en) * | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
EP1408987B1 (en) | 2001-07-13 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
WO2003055441A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
EP2311799A1 (en) * | 2002-01-08 | 2011-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
KR101014918B1 (ko) * | 2002-03-08 | 2011-02-15 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 |
CN1653037A (zh) | 2002-03-21 | 2005-08-10 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
AU2003218242A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-08 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
JP4416652B2 (ja) | 2002-07-12 | 2010-02-17 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 3、10、および12a置換されたテトラサイクリン化合物 |
WO2004038000A2 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna |
AU2003287218C1 (en) * | 2002-10-24 | 2010-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
WO2004091513A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
EP2295404A3 (en) * | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
JP4738333B2 (ja) * | 2003-07-09 | 2011-08-03 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 9−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
US8691258B2 (en) * | 2003-12-12 | 2014-04-08 | Medtronic, Inc. | Anti-infective medical device |
EP2332904A3 (en) | 2004-01-15 | 2012-04-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of tetracycline compounds |
SI1753713T1 (sl) | 2004-05-21 | 2017-01-31 | President And Fellows Of Harvard College | Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov |
TWI261038B (en) * | 2004-08-11 | 2006-09-01 | Bo-Cheng Chen | Bicycle gear-shifting handgrip |
US8466132B2 (en) * | 2004-10-25 | 2013-06-18 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
WO2006047671A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
US8088755B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
EP1910273A2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-04-16 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
RU2008120672A (ru) * | 2005-12-22 | 2010-01-27 | Вайет (Us) | Композиции для перорального введения, содержащие тайгециклин |
JP2009521456A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | ワイス | チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法 |
US9078811B2 (en) * | 2006-01-24 | 2015-07-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
US8486921B2 (en) * | 2006-04-07 | 2013-07-16 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and analogues thereof |
CA2652346A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
WO2008045507A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections |
US7763735B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-07-27 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of enone intermediate |
MX2009006846A (es) * | 2006-12-21 | 2009-08-20 | Paratek Pharm Innc | Derivados de tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias. |
DK2120963T3 (en) * | 2006-12-21 | 2019-01-14 | Paratek Pharm Innc | SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY SKIN DISORDERS |
EP2144614A1 (en) * | 2007-04-12 | 2010-01-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds |
JP2010525069A (ja) * | 2007-04-27 | 2010-07-22 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法 |
CN101784517A (zh) * | 2007-07-06 | 2010-07-21 | 帕拉特克药品公司 | 合成取代的四环素化合物的方法 |
EP2225253B1 (en) | 2007-11-29 | 2012-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists |
KR20100126469A (ko) * | 2008-03-05 | 2010-12-01 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 미노사이클린 화합물 및 이들의 사용 방법 |
PT2271348T (pt) * | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
AU2009236631A1 (en) * | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
TW202021946A (zh) * | 2008-05-19 | 2020-06-16 | 美商派洛泰克藥物股份有限公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
SG10201806714PA (en) * | 2008-08-08 | 2018-09-27 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | C7-fluoro substituted tetracycline compounds |
JP5443720B2 (ja) * | 2008-09-05 | 2014-03-19 | 住友化学株式会社 | 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置 |
CN101759598B (zh) * | 2008-09-12 | 2011-11-09 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 具有氨基烷基脒的四环素化合物 |
CN101684080B (zh) * | 2008-09-16 | 2011-12-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有甲酰肼基的四环素化合物 |
CN101684083B (zh) * | 2008-09-16 | 2011-10-05 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物 |
CN101759599B (zh) * | 2008-09-17 | 2012-05-30 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 具有氨基肟基的四环素类化合物 |
JP2012503017A (ja) * | 2008-09-19 | 2012-02-02 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 関節リウマチの治療用のテトラサイクリン化合物および関連する治療方法 |
WO2010126607A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
EP2427425B1 (en) | 2009-05-08 | 2017-03-08 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
PL2470500T3 (pl) | 2009-08-28 | 2018-03-30 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Związki tetracyklinowe |
HUE036696T2 (hu) * | 2011-07-26 | 2018-07-30 | Kbp Biosciences Usa Inc | 9-aminometil-szubsztituált tetraciklin-vegyületek |
HK1210593A1 (en) * | 2012-07-13 | 2016-04-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds for treating neurodegenerative disorders |
NZ705849A (en) | 2012-08-31 | 2018-06-29 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Tetracycline compounds |
AU2014239965A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-24 | Melinta Subsidiary Corp. | Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics |
TW201615197A (zh) * | 2014-10-24 | 2016-05-01 | 朗齊生物醫學股份有限公司 | 蘋果酸丙氯陪拉辛錠藥物應用於癌症治療 |
KR102656263B1 (ko) | 2015-03-24 | 2024-04-09 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 생물방어를 위한 미노시클린 화합물 |
CN109152789A (zh) * | 2016-03-24 | 2019-01-04 | 帕拉特克药品公司 | 用于治疗和预防艰难梭菌感染的方法 |
SI3529236T1 (sl) | 2016-10-19 | 2024-08-30 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinične oblike eravaciklina |
SG11201903846TA (en) | 2016-11-01 | 2019-05-30 | Paratek Pharm Innc | 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (cabp) |
KR20210090160A (ko) * | 2018-09-04 | 2021-07-19 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 테트라시클린 화합물을 사용하여 미코박테리아 감염을 치료하는 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0535346A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
EP0582790A1 (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-16 | American Cyanamid Company | Novel method of producing 7-(substituted)-9- (substituted glycyl)amido -6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US53711A (en) * | 1866-04-03 | Improvement in the construction of pulleys | ||
USRE26271E (en) | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
US2990331A (en) | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
US2980584A (en) | 1957-10-29 | 1961-04-18 | Pfizer & Co C | Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3062717A (en) | 1958-12-11 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3007965A (en) | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
FR1003M (fr) * | 1960-03-09 | 1961-12-18 | Erba Carlo Spa | Dérivés d'antibiotiques a base de tétracycline. |
US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
US3219671A (en) | 1961-04-14 | 1965-11-23 | American Cyanamid Co | Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
GB955766A (en) | 1961-06-14 | 1964-04-22 | Ciba Ltd | New thioethers and process for their manufacture |
US3165531A (en) | 1962-03-08 | 1965-01-12 | Pfizer & Co C | 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same |
USRE26253E (en) | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
US3373193A (en) | 1963-11-13 | 1968-03-12 | Olin Mathieson | Dimeric halophospha (iii)-carboranes and their production |
ES302929A1 (es) | 1964-08-07 | 1964-12-01 | Viladot Oliva Francisco | Procedimiento para la obtenciën de compuestos antibiëticos derivados de tetraciclina-penicilina |
US3454697A (en) | 1965-06-08 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic compositions for oral use |
US3397230A (en) | 1966-03-14 | 1968-08-13 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3341585A (en) | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
NL6607516A (cs) | 1966-05-31 | 1967-12-01 | ||
US3345410A (en) | 1966-12-01 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines |
US3483251A (en) | 1967-03-03 | 1969-12-09 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
US3360561A (en) | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3518306A (en) | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US3579579A (en) | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
DE1767891C3 (de) | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
CA999855A (en) * | 1972-09-18 | 1976-11-16 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Process for the preparation of tetracyclines derivatives in the 7 position |
US3957980A (en) | 1972-10-26 | 1976-05-18 | Pfizer Inc. | Doxycycline parenteral compositions |
JPS5119757A (ja) | 1974-06-25 | 1976-02-17 | Farmaceutici Italia | Arukirutetorasaikurinjudotainoseizoho |
DE2442829A1 (de) | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4018889A (en) | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
US5064821A (en) | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
US4806529A (en) | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
JP3009942B2 (ja) * | 1991-06-27 | 2000-02-14 | マツダ株式会社 | 車両の制御装置 |
PT536515E (pt) * | 1991-10-04 | 2002-05-31 | American Cyanamid Co | Novas 7-substituido-9-(amino substitido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas |
US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5420272A (en) | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5442059A (en) | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5248797A (en) | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5328902A (en) | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
EP0599397B1 (en) | 1992-11-17 | 1996-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes |
US5371076A (en) | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
EP0745065A1 (en) | 1994-02-17 | 1996-12-04 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
US5675030A (en) | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
AU693013B2 (en) | 1995-05-03 | 1998-06-18 | Pfizer Inc. | Novel tetracycline derivatives |
US5789395A (en) | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
IL137445A0 (en) | 1998-01-23 | 2001-07-24 | Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
EP1137410B1 (en) * | 1998-11-18 | 2006-08-16 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives |
US6506740B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
US6505740B1 (en) * | 1998-11-25 | 2003-01-14 | Henkel Corporation | Resealable package containing an organic solvent or solution |
PT1240133E (pt) * | 1999-09-14 | 2006-07-31 | Tufts College | Processos para preparar tetraciclinas substituidas com quimicas baseadas em metais de transicao |
US6849615B2 (en) | 1999-09-14 | 2005-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
US8106225B2 (en) | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
US6500812B2 (en) | 1999-09-14 | 2002-12-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
US7202035B2 (en) | 1999-09-30 | 2007-04-10 | University Of Guelph | Genetic markers for skatole metabolism |
AU3105801A (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Trustees Of Tufts College | Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders |
BR0109725A (pt) | 2000-03-31 | 2003-02-04 | Tufts College | Composto de tetraciclina substituìdo, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um mamìfero, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto de tetraciclina 7- ou 9-substituìdo, e, intermediário reativo |
AU2001259701A1 (en) | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20020128237A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-09-12 | Nelson Mark L. | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
WO2001098236A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
JP5044084B2 (ja) | 2000-07-07 | 2012-10-10 | トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ | 7−置換テトラサイクリン化合物 |
CZ303702B6 (cs) * | 2000-07-07 | 2013-03-20 | Trustees Of Tufts College | Minocyklinové slouceniny |
US20050143353A1 (en) | 2000-07-07 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-Substituted methacycline compounds |
US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
EP2166000A1 (en) * | 2000-07-07 | 2010-03-24 | Trustees Of Tufts College | 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds |
DE60135387D1 (de) | 2001-03-13 | 2008-09-25 | Paratek Pharm Innc | 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen |
WO2002072506A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
EP1241160A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
EP1381372A2 (en) | 2001-03-14 | 2004-01-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
JP2004530661A (ja) | 2001-03-14 | 2004-10-07 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗真菌剤としての置換テトラサイクリン化合物 |
US8088820B2 (en) | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
WO2002085303A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
US20060194773A1 (en) | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
EP1408987B1 (en) | 2001-07-13 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
WO2003055441A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
EP2311799A1 (en) | 2002-01-08 | 2011-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
KR101014918B1 (ko) | 2002-03-08 | 2011-02-15 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 |
CN1653037A (zh) | 2002-03-21 | 2005-08-10 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
JP4416652B2 (ja) | 2002-07-12 | 2010-02-17 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 3、10、および12a置換されたテトラサイクリン化合物 |
WO2004038000A2 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna |
EP2295404A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
JP4738333B2 (ja) | 2003-07-09 | 2011-08-03 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 9−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ |
EP2332904A3 (en) | 2004-01-15 | 2012-04-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of tetracycline compounds |
WO2006047671A2 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
US8466132B2 (en) | 2004-10-25 | 2013-06-18 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
EP1910273A2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-04-16 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
-
2001
- 2001-06-29 CZ CZ20090877A patent/CZ303702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU2001286388A patent/AU2001286388B2/en not_active Expired
- 2001-06-29 CN CNB01815087XA patent/CN100473644C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 JP JP2002509074A patent/JP4925549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 HU HU0301169A patent/HU229577B1/hu unknown
- 2001-06-29 AT AT01965828T patent/ATE336481T1/de active
- 2001-06-29 MX MXPA03000055A patent/MXPA03000055A/es active IP Right Grant
- 2001-06-29 EP EP06007501A patent/EP1679305B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 AT AT06007501T patent/ATE544745T1/de active
- 2001-06-29 US US09/895,857 patent/US6846939B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 DE DE60122341T patent/DE60122341T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 PT PT01965828T patent/PT1301467E/pt unknown
- 2001-06-29 IL IL15363901A patent/IL153639A0/xx unknown
- 2001-06-29 CZ CZ2003344A patent/CZ2003344A3/cs unknown
- 2001-06-29 HR HR20030091A patent/HRP20030091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 AU AU8638801A patent/AU8638801A/xx active Pending
- 2001-06-29 BR BRPI0112269A patent/BRPI0112269B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 DK DK06007501.7T patent/DK1679305T3/da active
- 2001-06-29 CN CN2005100530441A patent/CN1690047B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 WO PCT/US2001/020721 patent/WO2002004406A2/en active Application Filing
- 2001-06-29 EA EA200300135A patent/EA009175B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 KR KR1020057025319A patent/KR100699390B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 EA EA201000496A patent/EA201000496A1/ru unknown
- 2001-06-29 CA CA2415178A patent/CA2415178C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 EP EP18187132.8A patent/EP3461808A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-29 EA EA200401579A patent/EA013908B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 DK DK01965828T patent/DK1301467T3/da active
- 2001-06-29 EP EP10182900.0A patent/EP2308832B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 ES ES01965828T patent/ES2271070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 ES ES10182900T patent/ES2701599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 SI SI200130646T patent/SI1301467T1/sl unknown
- 2001-06-29 EP EP01965828A patent/EP1301467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 KR KR1020037000160A patent/KR100674047B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 TW TW093140806A patent/TWI305528B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 TW TW090116602A patent/TWI299038B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-28 ZA ZA2003/00749A patent/ZA200300749B/en unknown
-
2004
- 2004-05-04 US US10/839,023 patent/US8048867B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-18 AU AU2005201623A patent/AU2005201623B8/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-09-03 IL IL177854A patent/IL177854A/en active IP Right Grant
- 2006-10-13 CY CY20061101475T patent/CY1107524T1/el unknown
-
2008
- 2008-06-16 JP JP2008157219A patent/JP5037436B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-01-09 US US12/351,405 patent/US8258120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-11 AU AU2009201857A patent/AU2009201857B9/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-02-21 JP JP2012034839A patent/JP2012107045A/ja active Pending
- 2012-07-12 US US13/547,870 patent/US9090541B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-05 US US14/732,350 patent/US20150265635A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0535346A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
EP0582790A1 (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-16 | American Cyanamid Company | Novel method of producing 7-(substituted)-9- (substituted glycyl)amido -6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ303702B6 (cs) | Minocyklinové slouceniny | |
JP4963771B2 (ja) | 7、8および9−置換テトラサイクリン化合物 | |
CZ20032780A3 (cs) | 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny | |
CZ2003343A3 (cs) | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny | |
WO2001098236A2 (en) | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds | |
CZ2003332A3 (cs) | 13-Substituované methacyklinové sloučeniny | |
HK1156016B (en) | 9-substituted minocycline compounds | |
HK1156016A (en) | 9-substituted minocycline compounds | |
CN101525303A (zh) | 9-取代的二甲胺四环素化合物 | |
HRP20100060A2 (hr) | 9-supstituirani minociklinski spojevi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210629 |