BRPI0112269B1 - composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

"composto de minociclina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um mamífero, composição farmacêutica, composto de minociclina 9-substituída e, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um indivíduo". a presente invenção refere-se, pelo menos em parte, aos novos compostos de minociclina 9-substituída. estes compostos de minociclina podem ser usados para tratar numerosos estados responsivos à tetraciclina, tais como infecções bacterianas e neoplasias, bem como em outras aplicações conhecidas para compostos de tetraciclina e de minociclina em geral, tais como bloqueio de compostos de tetraciclina em geral, tais como bloqueio de efluxo de tetraciclina e modulação de expressão de gene.

Description

“COMPOSTO DE MINOCICLINA 9-AMINOMETILA SUBSTITUÍDA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”.
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US Série N° 60/275.621, intitulado “9-Substituted Minocycline Compounds,” depositado em 13 de março de 2001 e Pedido de Patente Provisório US Série Na 60/216.580, intitulado “9-Substituted Minocycline Compounds,” depositado cm 7 de julho de 2000; ambos destes pedidos estão, por meio deste, incorporados aqui por referência. Este pedido está relatado no Pedido Provisório US Nas. 60/154.701, depositado em 14 de setembro de 1999; 60/193.972, depositado em 31 de março de 2000; 60/193.879, depositado em 31 de março de 2000; 60/204.158, depositado em 15 de maio de 2000; 60/212.030, depositado em 16 de junho de 2000; e 60/212.471, depositado em 16 de junho de 2000, os conteúdos completos de cada um dos quais são incorporados aqui por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O desenvolvimento dos antibióticos de tetraciclina foi o resultado direto de uma classificação sistemática de espécimes de solo coletadas de muitas partes do mundo quanto a evidência de microorganismos capazes de produzir composições bactericidas e/ou bacteriostáticas. O primeiro destes novos compostos foi introduzido em 1948 sob o nome clortetraciclina. Dois anos depois, a oxitetraciclina tornou-se disponível. A elucidação da estrutura química destes compostos confirmou a sua similaridade e forneceu a base analítica para a produção de um terceiro membro deste grupo em 1952, a tetraciclina. Uma nova família de compostos de tetraciclina, sem o grupo metila ligado ao anel presente em tetraciclinas mais antigas, foi preparada em 1957 e tomou-se publicamente disponível em 1967; e a minociclina começou a ser usada em 1972.
Recentemente, os esforços de pesquisa foram focalizados no desenvolvimento de novas composições antibióticas de tetraciclina eficazes sob condições terapêuticas e vias de administração variantes. Os novos análogos de tetraciclina também foram investigados mostrando-se iguais a, ou mais eficazes do que os compostos de tetraciclina originalmente introduzidos. Os exemplos incluem Patentes US N°s. 2.980.584; 2.990.331; 3.062.717; 3.165.531; 3.454.697; 3.557.280; 3.674.859; 3.957.980; 4.018.889; 4.024.272; e 4.126.680. Estas patentes são representativos da faixa de tetraciclina farmaceuticamente ativa e de composições análogas de tetraciclina.
Historicamente, logo após seu desenvolvimento e introdução inicial, as tetraciclinas foram observadas serem altamente farmacologicamente eficazes contra rickettsia; diversas bactérias de gram-positivo e de gram-negativo; e os agentes responsáveis pelo linfogranuloma venéreo, conjuntivite de inclusão e psitacose. Em conseqüência, as tetraciclinas tomam-se conhecidas como antibióticos de “espectro amplo”. Com o estabelecimento subseqüente de sua atividade antimicrobiana in vitro, eficácia em infecções experimentais e propriedades farmacológicas, as tetraciclinas como uma classe tomam-se rapidamente usadas de maneira ampla para os propósitos terapêuticos. Entretanto, este uso difundido de tetraciclinas tanto para enfermidades e doenças maiores quanto menores levam diretamente ao surgimento de resistências a estes antibióticos mesmo entre espécies de bactérias altamente suscetíveis tanto comensais quanto patogênicas (por exemplo, pneumococci e Salmonella). O aumento de organismos resistentes à tetraciclina resultou em um declínio geral no uso de tetraciclinas e de composições análogas de tetraciclina como os antibióticos de escolha.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito, pelo menos em parte, a compostos de minociclina da Fórmula I: em que: X é CHC(R13Y’Y), CR6 R6, S, NR6 ou O; R2, R4, R4 , R7 e R7 são, cada um, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquil-amino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou um grupo de pró-droga; R4 é NR4 R4 , alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio, ou hidrogênio; 2* O t Q II |2 R , R , R , R e R são, cada um, hidrogênio ou um grupo de pró-droga; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi, ou aril carbonilóxi; R e R são, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma aril-alquila; R9 é nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso ou -(CH2)o-3NR9cC(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é NR9f; O ou S; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada um, independentemente hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou um grupo de pró-droga; 8 R é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y’ e Y são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfmila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas destes. A invenção também diz respeito, pelo menos em parte, a compostos de minociclina 9-substituída da fórmula (II): em que: R4’, R4”, R7’ e R7” são, cada um, alquila; e R9 é um grupo piridiletinila; um grupo alquenilcarbamato; um grupo halo; um grupo alquilacrilato; um grupo naftila; um grupo haloacetila; um grupo alquil carbamato; um grupo ciclopentila ou ciclopentenila; um grupo benzofuranila; um grupo fenilpropiononoamino; um grupo tosilamino; um grupo metoxipiridila; um grupo alquenoamino; um grupo N-t-butila; um grupo t-butilamida; um grupo hidroxibutilamino; um grupo hidroxipropilamino; um grupo fenila; um grupo nitrofenila; um grupo nitrofenil alquinila; um grupo aminofenila; um grupo alcoxifenila; um grupo halofenil uréia; um cianofenila; um grupo carboxifenila; um grupo acilfenila; um grupo alquilfenila; um grupo halofenila; um grupo alcoxifenila; um grupo carboxialquilfenila; um grupo fenilalquinila; um grupo alquinila; um grupo alquilglicinoetiléster; um grupo estireno; um grupo tiofeno; e um grupo alquilaminofosfo; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas destes. A invenção também diz respeito aos métodos de usar os compostos de minociclina da invenção para tratar pacientes que sofrem de estados que podem ser tratados usando-se os compostos de minociclina da invenção. A invenção também diz respeito às composições farmacêuticas que compreendem os compostos de minociclina da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também diz respeito ao uso de um composto de minociclina da invenção para a fabricação de um medicamento, por exemplo, um medicamento para o tratamento de um estado responsivo à tetraciclina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito, pelo menos em parte, a novos compostos de minociclina 9-substituída. Estes compostos de minociclina podem ser usados para tratar numerosos estados responsivos aos compostos de tetraciclina, tais como infecções bacterianas e neoplasmas, bem como outras aplicações conhecidas para os compostos de minociclina e tetraciclina em geral, tal como bloquear o efluxo de tetraciclina e a modulação do gene de expressão. A invenção diz respeito, pelo menos em parte, a compostos de minociclina da Fórmula I: em que: X é CHC(R13Y’Y), CR6R6, S, NR6 ou O; R2, R4’, R4”, R7 e R7” são, cada um, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfínila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou um grupo de pró-droga; R4 é NR4 R4 , alquila, alquenila, alquinila, arila, hidroxila, halogênio ou hidrogênio; R2, R3, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio ou um grupo de pró-droga; R5 é hidroxila, hidrogênio, tiol, alcanoíla, aroíla, alcaroíla, arila, heteroaromático, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfínila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, alquil carbonilóxi ou aril carbonilóxi; 6 6’ R e R são, independentemente, hidrogênio, metileno, ausente, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfínila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; R9 é nitro, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfínila, alquilsulfonila, arilalquila, amino, arilalquenila, arilalquinila, tionitroso ou -(CH2)o-3NR9c(=Z’)ZR9a; Z é CR9dR9e, S, NR9b ou O; Z’ é NR9f, O ou S; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e e R9f são, cada um, independentemente, hidrogênio, acila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfínila, alquilsulfonila, alquilamino, arilalquila, arila, heterocíclico, heteroaromático ou um grupo de pró-droga; R8 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, tiol, alquila, alquenila, alquinila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, ou uma arilalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila; Y’ e Y são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, sulfidrila, amino, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquilamino ou uma arilalquila, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas destes. O termo compostos de minociclina refere-se a compostos da Fórmula (I) acima. Em uma forma de realização, o termo compostos de minociclina incluem compostos em que X é CR6R6 ; R2, R2, R5, R6, R6, R8, R9, R10, R11 e R12 são, cada um, hidrogênio; R4 é NR4 R4 ; e R4 , R4 , R7 e R7 são, cada um, alquila inferior, por exemplo, metila.
Os exemplos de R9 incluem grupos arila substituídos e não substituídos. Os grupos arila incluem heteroarilas substituídas e não substituídas (por exemplo, furanila, imidazolila, benzotiofenila, benzofüranila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxazolila, benzoxazolila, benzo-tiazolila, benzoimidazolila, metilenodioxifenila, indolila, tienila, pirimidila, pirazinila, purinila, pirazolila, oxazolila, isooxazolila, naftridinila, tiazolila, isotiazolila ou deazapurinila), fenila substituída ou não substituída e grupos com mais do que um anel aromático, tal como naftila.
Os exemplos de substituintes de R9 incluem, mas não se limitam a, alquila, alquenila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, alquiloxicarbonila, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil amino-carbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquil-carbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquil- tiocarbonila, fosfato, aralquila, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acil-amino, amido, imino, sulfídrila, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, arila e heteroarila.
Em uma forma de realização adicional, o grupo arila R9 é substituído por um ou mais substituintes tais como, por exemplo, carboxilato, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterocíclico, ciano, amino, halogênio, alcóxi, alcoxicarbonila, amido, alquilcarbonila ou nitro.
Em uma outra forma de realização, R9 é alquinila substituída ou não substituída. O grupo alquinila R9 pode ser substituído por um grupo arila substituído ou não substituído, tal como, por exemplo, fenila. Os substituintes possíveis para o grupo fenila substituído incluem, por exemplo, aqueles listados supra, para o grupo arila R9. Além disso, o grupo alquinila R9 substituído pode ser substituído por um grupo heteroarila (por exemplo, piridinila), alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.), alquenila (por exemplo, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, etc.), carboxilato, silila (por exemplo, trialquilsilila, por exemplo, trimetilsilila), aralquila ou um grupo alquiloxicarbonila.
Cada um destes grupos também podem ser ainda substituído, por tais substituintes como alquila, alquenila, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, alquiloxicarbonila, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, aril-carbonila, aminoalquila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, aralquila, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfídrila, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, arila e heteroarila.
Em uma forma de realização adicional, o grupo alquinila R9 é substituído por um grupo aminoalquila. O grupo aminoalquila pode então também ser substituído por, por exemplo, um grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, carbonila ou alquilsulfona.
Em uma outra forma de realização adicional, o grupo alquinila R9 é substituído por um grupo cicloalquenila, tal como, por exemplo, ciclopenteno.
Em uma outra forma de realização, R9 é alquila. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Os exemplos de grupos alquila incluem, por exemplo, tanto grupos alquila de cadeia linear ou ramificada quanto cíclicos. Por exemplo, os grupos alquila incluem metila, etila, i-propila, n-propila, i-butila, n-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc. Os grupos alquila cíclicos incluem grupos com um ou mais anéis, tal como, por exemplo; ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, cicloeptano, etc. Em uma forma de realização, o grupo alquila R9 é 2-ciclopentiletila.
Os exemplos de substituintes de grupos alquila incluem, por exemplo, halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), hidroxila, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, perfluorometóxi, perclorometóxi, etc.), alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquíl aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, carbóxi, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfmila, alquenila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, alquenila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, arila e heteroarila.
Em uma outra forma de realização, o composto de minociclina da invenção é um composto em que R9 é -NR9cC(=Z’)ZR9a, -CH2NR9cC(=Z’)ZR9a, -(CH2)2NR9cC(=Z’)ZR9a ou -(CH2)3NR9cC(=Z’)ZR9a. Em certas formas de realização, R9 é -NR9cC(=Z’)ZR9a ou -CH2NR9cC(=Z’)ZR9a. Os exemplos de R9c incluem hidrogênio. Z’ pode ser, por exemplo, S, NH ou O. Os exemplos de Z incluem NR9b (por exemplo, quando R9b é hidrogênio, alquila, etc.), O ou S.
Os exemplos de grupos R9a incluem grupos arila tais como fenila substituída e não substituída. Os exemplos de possíveis substituintes de grupos arila R9a incluem, mas não se limitam a, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, perfluorometila, percloroetila, etc.), alquenila, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), hidroxila, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, perfluorometóxi, perclorometóxi, etc.), alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, aril-carbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarboniia, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, acetila, alquila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila, arila e grupos heteroarila.
Em certas formas de realização, pelo menos um dos substituintes da fenila substituída é nitro, alcóxi (por exemplo, metóxi, metilenodióxi, perfluorometóxi) alquila (por exemplo, metila, etila, propila, butila ou pentila), acetila, halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo) ou amino (por exemplo, dialquilamino). Em certas formas de realização, o grupo alcóxi é peralogenado, por exemplo, perfluorometóxi.
Os exemplos de grupos arila R9a incluem, mas não se limitam a, fenila não substituída, para-nitrofenila, para-metóxi fenila, para-perfluorometóxi fenila, para-acetil fenila, 3,5-metilenodioxifenila, 3,5- diperfluorometil fenila, para-bromo fenila, para-cloro fenila e para-fluoro fenila.
Outros exemplos de grupos arila R9a incluem heterociclos substituídos e não substituídos (por exemplo, furanila, imidazolila, benzotiofenila, benzofúranila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, metilenodioxifenila, indolila, tienila, pirimidila, pirazinila, purinila, pirazolila, pirrolidinila, oxazolila, isooxazolila, naftridinila, tiazolila, isotiazolila ou deazapurinila) e grupos biarila substituídos e não substituídos, tais como naftila e fluoreno. R9a também pode ser alquila substituída ou não substituída, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, etc. Os exemplos de substituintes incluem, mas não se limitam a halogênios (por exemplo, flúor, bromo, cloro, iodo, etc.), hidroxila, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, etc.), alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil aminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquilcarbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, silila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino, acilamino, amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, alquenila, heterociclila, alquilarila, arila e heteroarila. R9a também pode ser alquenila substituída ou não substituída. Os exemplos de substituintes para os grupos alquenila R9a incluem aqueles listados acima para os grupos alquila R9a. Os exemplos de grupos alquenila R9a incluem pent-l-enila.
Em uma forma de realização, Z’ é NH, Z é NH e R9a é alquila. A invenção também diz respeito aos compostos em que R9 é aminoalquila (por exemplo, aminometila). Os grupos aminoalquila R9 podem ser ainda substituídos. Os exemplos de substituintes incluem grupos arila, tais como, por exemplo fenila substituída ou não substituída (por exemplo, metilenodioxifenila ou para-perfluorometoxifenila) ou grupos heteroaromáticos que deixa o composto da invenção realizar sua função pretendida.
Os exemplos de compostos de minociclina da invenção incluem aqueles listados na Tabela 1, bem como estes listados abaixo: Os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos também são incluídos. Outros compostos da invenção são listados na Tabela 1. A invenção também diz respeito, pelo menos em parte, a compostos de minociclina 9-substituída da fórmula: em que: a * nr> R , R , R e R' são, cada um, alquila; e R9 é um grupo piridiletinila; um grupo alquenilcarbamato; um grupo halo; um grupo alquilacrilato; um grupo naftil uréia; um grupo haloacetila; um grupo alquil carbamato; um grupo ciclopentila ou ciclopentenila; um grupo benzofuranila; um grupo fenilpropiononoamino; um grupo tosilamino; um grupo metoxipiridila; um grupo alquenoamino; um grupo N-t-butila; um grupo t-butilamida; um grupo hidroxibutilamino; um grupo hidroxipropilamino; um grupo fenila; um grupo nitrofenila; um grupo nitrofenil alquinila; um grupo aminofenila; um grupo halofenil uréia; um grupo alcoxifenila; um grupo cianofenila; um grupo carboxifenila; um grupo acilfenila; um grupo alquilfenila; um grupo halofenila; um grupo alcoxifenila; um grupo carboxialquilfenila; um grupo fenilalquinila; um grupo alquinila; um grupo alquilglicinoetiléster; um grupo estireno; um grupo tiofeno; um grupo alquilaminofosfo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo “composto de minociclina 9-substituída” inclui compostos de minociclina com um substituinte na posição 9. Em uma outra forma de realização, o composto é um derivado de minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquenilcarbamato. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-isopropenil carbamato minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo piridiletinila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(2-piridiletinil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo halo. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-iodo minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquilacrilato. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-butilacrilato minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo naftil uréia. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-naftil minociclina uréia.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo haloacetila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-cloroacetil minociclina uréia.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquila carbamato. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-neopentil minociclina carbamato.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo ciclopentila ou ciclopentenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-ciclopenteno minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo benzofuranila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R5 incluem 9-benzofuranil minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo fenilpropiononoamino. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(fenilpropiononoamino) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo tosilamino. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-tosilamino minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo metoxipiridila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R5 incluem 9-(2-metóxi-3-piridil) minociclina.
Em uma forma de realização, R5 é um grupo alquenoamino. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(N-2 ’ -hidroxidecil-9 ’ -eno-amino) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo N-t-butila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem N-t-butil-minociclina HC1.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo t-butilamida. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-BOC-NH minociclina. Ετη uma forma de realização, R é um grupo hidroxibutilamino. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(N-2 ’-hidroxibutilamino) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo hidroxipropilamino. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(N-3-cloro, 2-hidroxilpropilamino) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo fenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-fenil minociclina HC1 e 9-p-tolil minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo nitrofenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(3’-nitrofenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo nitrofenil alquinila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(4’-nitrofeniletinil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo aminofenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(3-aminofenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo halofenil uréia. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(4-cloro,2-trifluorometilfenil) minociclina uréia.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alcoxifenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(p-metoxifenil) minociclina, 9-(4’-metoxifenil) minociclina e 9-(3,4-metilenodioxifenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo cianofenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(4’-cianofenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo carboxialquilfenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(4’-carboxifenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo acilfenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(3-formilfenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquilfenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(4’-t-butilfenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo halofenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(3-clorofenil) minociclina, 9-(2’,4’-difluorofenil) minociclina, 9-(3,4-difluorofenil) minociclina, 9-(4’-clorofenil) minociclina, 9-(3,4-dicloro-fenil) minociclina e 9-(4’-trifluorometilfenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alcoxifenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(3-etoxifenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo carboxialquilfenila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(4-carboximetilfenil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo fenilalquinila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(feniletinil) minociclina, 9-(3-hidroxifeniletinil) minociclina, 9-(p-tolil-etinil) minociclina e 9-(p-metoxifeniletinil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquinila. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-etinil minociclina, 9-(p-fluoroetinil) minociclina, 9-(trimetilsililetinil) minociclina, 9-(propionil) minociclina, 9-(cicloexeniletinil) minociclina e 9-( 1 -cicloexil-1 -hidroxietinil) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquilglicinoetiléster. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-propilglicinoetiléster minociclina HC1 e 9-metilglicinoetiléster minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo estireno. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(estireno) minociclina, 9-(4’-fluoroestireno) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo tiofeno. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(2-tiofeno) minociclina e 9-(5’-cloro-2’-tiofeno) minociclina.
Em uma forma de realização, R9 é um grupo alquilaminofosfo. Os exemplos de compostos de tetraciclina com este substituinte R9 incluem 9-(p-metoxifenilaminofosfo) minociclina e 9-(fenilaminofosfo) minociclina.
Os compostos de minociclina desta invenção podem ser sintetizados usando-se os métodos descritos nos Esquemas 1 a 6.
As minociclinas 9-substituídas podem ser sintetizadas pelo método geral seguinte, mostrado no Esquema 1. ESQUEMA 1 Geralmente, os compostos de minociclina 9-substituída podem ser sintetizados como mostrado no Esquema 2 tratando-se a minociclina (IA) , com ácido sulfurico e nitrato de sódio. O produto resultante é 9-nitro (IB) minociclina. O composto de nitro minociclina é então tratado com gás hidrogênio e um catalisador de platina para produzir o composto de 9-amino minociclina, 1C. Para sintetizar 9 derivados, o composto de 9-amino minociclina é tratado com HONO, para produzir o sal de diazônio (1D). O sal pode ser subseqüentemente tratado com numerosos compostos que possuem um grupo alqueno ou funcional de ligação II, tal como alquenos, arilas e alquinilas (por exemplo, R9Br) produzindo o composto de minociclina 9-substituído (1E). ESQUEMA 2 Como mostrado no Esquema 3, os compostos de minociclina da invenção em que R9 é um derivado de carbamato ou de uréia, podem ser sintetizados usando-se o seguinte protocolo. A minociclina (2A) é tratada com NaNC>2 sob condições ácidas formando 9-nitro minociclina (2B). A 9-nitrominociclina (2B) é então tratada com gás H2 e um catalisador de platina para formar o derivado de 9-amino minociclina (2C). Para formar o derivado de uréia (2E), o isocianato (2D) é reagido com o derivado de 9-amino minociclina (2C). Para formar o carbamato (2G), o cloreto éster ácido apropriado (2F) é reagido com 2C. ESQUEMA 3 Como mostrado no Esquema 3, os compostos de minociclina da invenção, em que R9 é um grupo amino substituído por heterocíclico (isto é, tiazol), podem ser sintetizados usando-se o protocolo acima. A 9-amino minociclina (3A) é reagido com Fmoc-isotiocianato (3B) para produzir a tiouréia protegida (3C). A tiouréia protegida (3C) é então desprotegida produzindo o composto ativo de tetraciclina uréia ou de tetraciclina tiouréia (3D). A tetraciclina tiouréia (3D) é reagida com uma α-halocetona (3E) para produzir uma 9-amino minociclina substituída por tiazol (3F). ESQUEMA 4 Como mostrado no Esquema 4, os compostos de 9-alquenil minociclina (4A) podem ser hidrogenados para formar compostos de minociclina 9-substituída por alquila (4B). O Esquema 4 representa a hidrogenação seletiva da ligação dupla na posição 9, com gás hidrogênio e um catalisador de paládio/carbono. Similarmente, as 9-alquinil minociclinas também podem ser hidrogenadas para formar compostos de 9-alquil minociclina. ESQUEMA 5 No Esquema 5, um esquema sintético geral para sintetizar os derivados de arila na posição 9 de um composto de minociclina é mostrado. No Esquema 5, uma ligação Suzuki de um ácido aril borônico com um composto de iodominociclina é mostrado. Um composto de iodo minociclina (5B) pode ser sintetizado a partir da sanciclina tratando-se a minociclina (5 A) com pelo menos um equivalente de N-iodossuccinimida (NIS) sob condições ácidas. A reação é resinada bruscamente e a 9-iodo minociclina (5B) resultante pode ser então purificada usando-se técnicas padrão conhecidas na técnica. Para formar o derivado de arila, a 9-iodo minociclina (5B) é tratada com ácido borônico (5C) mais carbonato de sódio aquoso e é catalisada com paládio. O produto (5D) pode ser purificado por métodos conhecidos na técnica (tal como HPLC). Outros compostos de 9-aril minociclina podem ser sintetizados usando-se protocolos similares.
Os compostos de minociclina 9-substituída da invenção também podem ser sintetizados usando-se acoplamentos cruzados Stille. Os acoplamentos cruzados Stille podem ser realizados usando-se um reagente de estanho apropriado (por exemplo, R-SnBm) e um composto de tetraciclina halogenado, (por exemplo, 9-iodominociclina). O reagente de estanho e o composto de iodominociclina podem ser tratados com um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)2Cl2 ou Pd(AsPh3)2Cl2) e, opcionalmente, com um sal de cobre adicional, por exemplo, Cul. O composto resultante pode ser então purificado usando-se técnicas conhecidas na técnica. ESQUEMA 6 Os compostos da invenção também podem ser sintetizados usando-se reações de acoplamento cruzado tipo Heck. Como mostrado no Esquema 6, os acoplamentos cruzados tipo Heck pode ser realizados usando-se um composto de tetraciclina halogenado (por exemplo, 9-iodominociclina, 6A), um alqueno (6B) ou alquino (6D) reativos e um paládio apropriado ou outro catalisador de metal de transição. O composto de alquenila 9-substituído alquenila (6C) ou alquinila 9-substituído (6E) minociclina podem ser então purificados usando-se técnicas conhecidas na técnica. O termo “alquila” inclui grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butila, isobutila, etc.), grupos cicloalquila (alicíclico) (ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila), grupos cicloalquila substituídos por alquila e grupos alquila substituídos por cicloalquila. O termo alquila ainda inclui grupos alquila, que podem ainda incluir átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou de fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas formas de realização, uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, CrC6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada) e mais preferivelmente, 4 ou menos. Da mesma maneira, as cicloalquilas preferidas têm de 3 a 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel e mais preferivelmente têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo Cj-Cô inclui grupos alquila que contêm de 1 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquila inclui tanto “alquilas não substituídas” quanto “alquilas substituídas”, o último referindo-se a grupos alquila que têm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, ímino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou um grupo aromático ou heteroaromático. As cicloalquilas podem ser ainda substituídas, por exemplo, pelos substituintes descritos acima. Um grupo “alquilarila” ou “arilalquila” é uma alquila substituída por uma arila (por exemplo, fenilmetila (benzila)). O termo “alquila” também inclui as cadeias laterais de amino ácidos naturais e artificiais. O termo “arila” inclui grupos, incluindo grupos aromáticos de anel simples de 5 e de 6 membros que podem incluir de zero a quatro heteroátomos, por exemplo, benzeno, fenila, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina e outros. Além disso, o termo “arila” inclui grupos arila multicíclicos, por exemplo, tricíclico, bicíclico, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodi oxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina ou indolizina. Aqueles grupos arila que têm heteroátomos na estrutura de anel também podem ser referidos como “aril heterociclos”, “heterociclos,” “heteroarilas” ou “heteroaromáticos”. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições do anel com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquil amino-carbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquil-carbonila, alquenilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, fosfato, fosfonato, fosfmato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfídrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou um grupo aromático ou heteroaromático. Os grupos arila também podem ser fundidos ou ligados em ponte com anéis alicíclico ou heterocíclico que não são aromáticos a fim de formar um policiclo (por exemplo, tetralina). O termo “alquenila” inclui grupos alifáticos não saturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contenham pelo menos uma ligação dupla.
Por exemplo, o termo “alquenila” inclui grupos alquenila de cadeia linear (por exemplo, etilenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc.), grupos alquenila de cadeia ramificada, grupos cicloalquenila (alicíclica) (ciclopropenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila), grupos cicloalquenila substituídos por alquila ou alquenila e grupos alquenila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquenila ainda inclui grupos alquenila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou de fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas formas de realização, um grupo alquenila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). Da mesma maneira, os grupos cicloalquenila podem ter de 3 a 8 átomos de carbono em sua estrutura de anel e, mais preferivelmente, têm 5 ou 6 carbonos na estrutura de anel. O termo C2-C6 inclui grupos alquenila que contêm de 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquenila inclui tanto “alquenilas não substituídas” quanto “alquenilas substituídas”, o último dos quais refere-se a grupos alquenila que tenham substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou um grupo aromático ou heteroaromático. O termo “alquinila” inclui grupos alifáticos não saturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contém pelo menos uma ligação tripla.
Por exemplo, o termo “alquinila” inclui grupos alquinila de cadeia linear (por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc.), grupos alquinila de cadeia ramificada e grupos alquinila substituídos por cicloalquila ou cicloalquenila. O termo alquinila ainda inclui grupos alquinila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou de fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas formas de realização, um grupo alquinila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo C2-Ce inclui grupos alquinila contendo de 2 a 6 átomos de carbono.
Além disso, o termo alquinila inclui tanto “alquinilas não substituídas” quanto “alquinilas substituídas”, o último dos quais refere-se a grupos alquinila tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Tais substituintes podem incluir, por exemplo, grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou um grupo aromático ou heteroaromático. A não ser que o número de carbonos seja especificado de outra maneira, “alquila inferior” como usado aqui significa um grupo alquila, como definido acima, mas tendo de um a cinco átomos de carbono em sua estrutura de cadeia principal. “Alquenila inferior” e “alquinila inferior” têm comprimentos de cadeia de, por exemplo, 2 a 5 átomos de carbono. O termo “acila” inclui compostos e grupos que contém o radical acila (CH3CO-) ou um grupo carbonila. O termo “acila substituída” inclui grupos acila onde um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, por exemplo, por grupos alquila, grupos alquinila, halogênios, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou um grupo aromático ou heteroaromático. O termo “acilamino” inclui grupos em que um grupo acila é ligado a um grupo amino. Por exemplo, o termo inclui grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído. O termo “aroíla” inclui compostos e grupos com um grupo arila ou heteroaromático ligado a um grupo carbonila. Os exemplos de grupos aroíla incluem fenilcarbóxi, naftil carbóxi, etc.
Os termos “alcoxialquila”, “alquilaminoalquila” e “tioalcóxi-alquila” incluem grupos alquila, como descrito acima, que ainda incluem átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto, por exemplo, átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. O termo “alcóxi” inclui grupos alquila, alquenila e alquinila substituídos e não substituídos ligados covalentemente a um átomo de oxigênio. Os exemplos de grupos alcóxi incluem grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Os exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos por grupos, tais como alquenila, alquinila, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquilarila ou grupos aromáticos ou heteroaromáticos. Os exemplos de grupos alcóxi substituídos por halogênio incluem, mas não se limitam a, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, etc.
Os termos “amina” ou “amino” incluem compostos onde um átomo de nitrogênio está covalentemente ligado a pelo menos um carbono ou heteroátomo. O termo “alquil amino” inclui grupos e compostos em que o nitrogênio está ligado a pelo menos um grupo alquila adicional. O termo “dialquil amino” inclui grupos em que o átomo de nitrogênio está ligado a pelo menos dois grupos alquila adicionais. O termo “acilamino” e “diarilamino” inclui grupos em que o nitrogênio está ligado a pelo menos um ou dois grupos arila, respectivamente. O termo “alquilarilamino,” “alquilaminoarila” ou “arilaminoalquila” refere-se a um grupo amino que está ligado a pelo menos um grupo alquila e pelo menos um grupo arila. O termo “alcaminoalquila” refere-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila ligado a um átomo de nitrogênio que também está ligado a um grupo alquila.
Os termos “amida” ou “aminocarbonila” incluem compostos ou grupos que contém um átomo de nitrogênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila ou de um tiocarbonila. O termo inclui grupos “alcamino-carbonila” ou “alquilaminocarbonila” que incluem grupos alquila, alquenila, arila ou alquinila ligados a um grupo amino ligado a um grupo carbonila. Isto inclui grupos arilaminocarbonila que incluem grupos arila ou heteroarila ligadas a um grupo amino que está ligado ao carbono de um grupo carbonila ou tiocarbonila. Os termos “alquilaminocarbonila,” “alquenilaminocarbonila,” “alquinilaminocarbonila,” “arilaminocarbonila,” “alquilcarbonilamino,” “alquenilcarbonilamino,” “alquinilcarbonilamino” e “arilcarbonilamino” estão incluídos no termo “amida.” As amidas também incluem grupos uréia (aminocarbonilamino) e carbamatos (oxicarbonilamino).
Os termos “carbonila” ou “carbóxi” incluem compostos e grupos que contém um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Os exemplos de grupos que contêm uma carbonila inclui aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
Os termos “tiocarbonila” ou “tiocarbóxi” incluem compostos e grupos que contém um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de enxofre. O termo “éter” inclui compostos ou grupos que contém um oxigênio ligado a dois átomos de carbono ou heteroátomos diferentes. Por exemplo, o termo inclui “alcoxialquila” que refere-se a um grupo alquila, alquenila ou alquinila covalentemente ligado a um átomo de oxigênio que é covalentemente ligado a um outro grupo alquila. O termo “éster” inclui compostos e grupos que contém um carbono ou um heteroátomo ligados a um átomo de oxigênio que está ligado ao carbono de um grupo carbonila. O termo “éster” inclui grupos alcoxicarbóxi, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, pentoxicarbonila, etc. Os grupos alquila, alquenila ou alquinila são como definidos acima. O termo “tioéter” inclui compostos e grupos que contêm um átomo de enxofre ligado a dois carbonos ou heteroátomos diferentes. Os exemplos de tioéteres incluem, mas não se limitam a alquiltioalquilas, alquiltioalquenilas e alquiltioalquinilas. O termo “alquiltioalquilas” incluem compostos com um grupo alquila, alquenila ou alquinila ligado a um átomo de enxofre que está ligado a um grupo alquila. Similarmente, o termo “alquiltioalquenilas” e alquiltioalquinilas” refere-se a compostos ou grupos em que um grupo alquila, alquenila ou alquinila está ligado a um átomo de enxofre que está covalentemente ligado a um grupo alquinila.
O termo “hidróxi” ou “hidroxila” inclui grupos com um -OH ou -O". O termo “halogênio” inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc. O termo “peralogenado” no geral, refere-se a um grupo em que todos os hidrogênios são substituídos por átomos halogênios. O termos “policiclila” ou “radical policíclico” refere-se a dois ou mais anéis cíclicos (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são “anéis fundidos”. Os anéis que são unidos através de átomos não adjacentes são denominados anéis “ligados em ponte”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído por tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, hidroxila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, carboxilato, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquilcarbonila, arilcarbonila, arilalquil carbonila, alquenilcarbonila, aminocarbonila, alquiltiocarbonila, alcoxila, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluindo alquil amino, dialquilamino, acilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoíla e ureído), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinila, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, nitro, trifluorometila, ciano, azido, heterociclila, alquila, alquilarila ou grupo aromático ou heteroaromático. O termo “heteroátomo” inclui átomos de qualquer elemento, outro que não o carbono ou o hidrogênio. Os átomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo. O termo “grupo de pró-droga” inclui grupos que podem ser metabolizadas in vivo a um grupo hidroxila e grupos que podem permanecer vantajosamente esterificadas in vivo. Preferivelmente, as grupos de pró-drogas são metabolizadas in vivo pelas esterases ou por outros mecanismos aos grupos hidroxila ou outros grupos vantajosos. Os exemplos de pró-drogas e seus usos são bem conhecidos na técnica (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sei. 66: 1 a 19). Os pró-drogas podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação final dos compostos ou reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma ácida livre ou hidroxila com um agente esterificante adequado. Os grupos hidroxila podem ser convertidos em ésteres por intermédio do tratamento com um ácido carboxílico. Os exemplos de grupos de pró-droga incluem grupos de éster alquílico inferior ramificadas ou não ramificadas substituídas e não substituídas, (por exemplo, ésteres de ácido propiônico), ésteres alquenílicos inferiores, ésteres de dialquilamino inferior alquílico inferior (por exemplo, éster dimetilaminoetílico), ésteres alquílico inferiores de acilamino (por exemplo, éster acetiloximetílico), ésteres alquílicos inferiores de acilóxi (por exemplo, éster pivaloiloximetílico), ésteres arílicos (éster fenílico), ésteres alquílicos inferiores de arila (por exemplo, éster benzílico), substituído (por exemplo, por substituintes de metila, halo, ou metóxi) arila e ésteres alquílicos inferiores de arila, amidas, amidas de alquila inferior, amidas de alquila dialquila inferior e hidróxi amidas. As grupos de pró-droga inferiores são ésteres de ácido propiônico e ésteres acílicos.
Será observado que a estrutura de alguns dos compostos de tetraciclina desta invenção inclui átomos de carbono assimétricos. Deve ser entendido conseqüentemente que os isômeros que surgem de tal assimetria (por exemplo, todos os enanciômeros e diastereômeros) estão incluídos dentro do escopo desta invenção, a não ser que indicado de outra maneira. Tais isômeros podem ser obtidos na forma substancialmente pura pelas técnicas de separação clássicas e pela síntese estereoquimicamente controlada. Além disso, as estruturas e os outros compostos e grupos debatidos neste pedido também incluem todos os seus tautômeros. A invenção também diz respeito aos métodos para tratar um estado responsivo à tetraciclina em pacientes, pela administração as um paciente de uma quantidade eficaz de um composto de minociclina da invenção (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou mostrado na Tabela 1), tal que o estado responsivo à tetraciclina seja tratado. A linguagem “estado responsivo ao composto de tetraciclina” inclui estados que podem ser tratados, prevenidos ou de outra maneira melhorados pela administração de um composto de minociclina da invenção. O estado responsivo aos compostos de tetraciclina incluem infecções bacterianas (incluindo aqueles que são resistentes a outros compostos de tetraciclina), câncer, diabetes, e outros estados para os quais os compostos de tetraciclina foram observados serem ativos (ver, por exemplo, as Patentes US N°. 5.789.395; 5.834.450; e 5.532.227). Os compostos da invenção podem ser usados para controlar ou prevenir doenças de mamíferos ou veterinárias importantes, tais como a diarréia, infecções do trato urinário, infecções da pele e da estrutura da pele, infecções do ouvido, nariz e garganta, infecções de ferimento, mastite e outros. Além disso, os métodos para tratar neoplasmas usando-se os compostos de tetraciclina da invenção também são incluídos (van der Bozert et a!., Câncer Res., 48:6686 a 6690 (1988)). Para certo estado responsivo à tetraciclina, um composto de minociclina da invenção com pouca ou nenhuma ou atividade anti-bacteriana pode ser desejável.
As infecções bacterianas podem ser causadas por uma ampla variedade de bactérias de gram positivo e de gram negativo. Os compostos da invenção são úteis como antibióticos contra organismos que são resistentes a outros compostos de tetraciclina. A atividade antibiótica dos compostos de tetraciclina da invenção pode ser determinada usando-se o método debatido no Exemplo 2 ou usando-se o método de diluição de caldo padrão in vitro descrito em Waitz, J. A., National Commission for Clinicai Laboratory Standards, Document M7 A2, vol. 10, N° 8, pp. 13 a 20, 2a edição, Villanova, PA (1990).
Os compostos de minociclina também podem ser usados para tratar as infecções tradicionalmente tratadas com os compostos de tetraciclina tais como, por exemplo, rickettsia; diversas bactérias de gram-positivo e de gram-negativo e os agentes responsáveis pelo linfogranuloma venéreo, conjuntivite de inclusão, psitacose. Os compostos de tetraciclina podem ser usados para tratar infecções de, por exemplo, K pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S aureus ou E. faecalis. Em uma forma de realização, o composto de tetraciclina é usado para tratar uma infecção bacteriana que é resistente a outros compostos antibióticos de tetraciclina. O composto de minociclina da invenção pode ser administrado com um veículo farmaceuticamente aceitável. A linguagem “quantidade eficaz” do composto é aquela quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir um estado responsivo ao composto de tetraciclina. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como o tamanho e o peso do paciente, o tipo da doença ou o composto de minociclina particular. Por exemplo, a escolha do composto de minociclina pode afetar o que constitui uma “quantidade eficaz”. Uma pessoa habilitada na técnica deverá ser capaz de estudar os fatores mencionados acima e fazer a determinação com respeito à quantidade eficaz do composto de minociclina sem a experimentação indevida. A invenção também diz respeito aos métodos de tratamento contra infecções por microorganismos e doenças associadas. Os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de minociclina a um paciente. O paciente pode ser uma planta ou vantajosamente, um animal, por exemplo, um mamífero, por exemplo, um humano.
Nos métodos terapêuticos da invenção, um ou mais compostos de minociclina da invenção podem ser administrados sozinhos a um paciente ou mais tipicamente um composto da invenção será administrado como parte de uma composição farmacêutica em mistura com excipiente convencional, isto é, substâncias veículos orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para a administração parenteral, oral ou outra desejada e que não reagem nocivamente com os compostos ativos e que não são nocivas aos seus receptores. A invenção também diz respeito às composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de minociclina e, opcionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável. A linguagem “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui substâncias capazes de serem coadministradas com o(s) composto(s) de minociclina e que permitem igualmente realizar sua função pretendida, por exemplo, tratar ou prevenir um estado responsivo à tetraciclina. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não se limitam a água, soluções salinas, álcool, óleos vegetais, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo e ésteres de ácido graxo petroetral, hidroximetil-celulose, polivinilpirrolidona, etc. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e se desejado misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, colorantes, flavorizantes e/ou substâncias aromáticas e outras que não reagem nocivamente com os compostos ativos da invenção.
Os compostos de minociclina da invenção que são básicos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de minociclina da invenção que são básicos por natureza são aqueles que formam sais de adição ácida não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de cloridreto, bromidreto, iodreto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e palmoato [isto é, l,rmetileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)]. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para a administração a um paciente, por exemplo, um mamífero, é freqüentemente desejável, na prática, isolar inicialmente um composto de minociclina da invenção a partir da mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e depois converter simplesmente o último de volta ao composto de base livre pelo tratamento com um reagente alcalino e converter subsequentemente a última base livre a um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos desta invenção são facilmente preparados pelo tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como o metanol ou etanol. Na evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é facilmente obtido. A preparação de outros compostos de minociclina da invenção não especificamente descritos na seção experimental precedente pode ser realizada usando-se combinações das reações descritas acima que estarão evidentes para a pessoa habilitada na técnica. A preparação de outros compostos de minociclina da invenção não especificamente descritos na seção experimental precedente pode ser realizada usando-se combinações das reações descritas acima que estarão evidentes para aqueles habilitados na técnica.
Os compostos de minociclina da invenção que são ácidos por natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais básicos. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis daqueles compostos de minociclina da invenção que são ácidos por natureza são aqueles que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, mas não se limitam a aqueles derivados de tais cátions farmaceuticamente aceitáveis, tais como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), amônio ou sais de adição de amina solúveis em água, tais como N-metilglucamina-(meglumina) e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis de compostos de minociclina da invenção que são ácidos por natureza podem ser formados com cátions farmaceuticamente aceitáveis pelos métodos convencionais. Desta maneira, estes sais podem ser facilmente preparados pelo tratamento do composto de minociclina da invenção com uma solução aquosa do cátion farmaceuticamente aceitável desejado e evaporação da solução resultante até a secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Altemativamente, uma solução de álcool alquílico inferior do composto de minociclina da invenção pode ser misturada com um alcóxido do metal desejado e a solução subseqüentemente evaporada até a secura. A preparação de outros compostos de minociclina da invenção não descritos especificamente na seção experimental precedente pode ser realizada usando-se combinações das reações descritas acima que estarão evidentes para aqueles habilitados na técnica.
Os compostos de minociclina da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por intermédio das vias oral, parenteral ou tópica. No geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em dosagens eficazes, dependendo do peso e da condição do paciente sendo tratado e da via particular de administração escolhida. Variações podem ocorrer dependendo das espécies do paciente sendo tratado e da sua resposta individual ao dito medicamento, bem como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período e do intervalo de tempo em que tal administração é realizada.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outras composições conhecidas para tratar os estados responsivos à tetraciclina em um paciente, por exemplo, um mamífero. Os mamíferos preferidos incluem animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, furões, etc.), animais de fazenda (vacas, ovelhas, porcos, cavalos, cabras, etc.), animais de laboratório (ratos, camundongos, macacos, etc.) e primatas (chimpanzés, seres humanos, gorilas). A linguagem “em combinação com” uma composição conhecida é pretendida para incluir a administração simultânea da composição da invenção e a composição conhecida, administração da composição da invenção primeiro, seguido pela composição conhecida e administração da composição conhecida primeiro, seguido pela composição da invenção. Qualquer composição terapeuticamente conhecida na técnica para o tratamento dos estados responsivos à tetraciclina pode ser usada nos métodos da invenção.
Os compostos de minociclina da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente eficazes ou por qualquer uma das vias previamente mencionadas e a administração pode ser realizada em doses simples ou múltiplas. Por exemplo, os novos agentes terapêuticos desta invenção podem ser administrados vantajosamente em uma ampla variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, estes podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, losangos, pastilhas, confeitos duros, pós, pulverizações, cremes, pomadas, supositórios, geléias, géis, pastas, loções, ungüentos, suspensões aquosas, soluções injetáveis, elixires, xaropes e outros. Tais veículos incluem diluentes ou enchedores sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou flavorizadas. No geral, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção estão presentes em tais formas de dosagem em níveis de concentração que variam de cerca de 5,0 % a cerca de 70 % em peso.
Para a administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser utilizados juntos com vários desintegrantes, tais como amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntos com aglutinantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia.
Adicionalmente, os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são freqüentemente muito úteis para os propósitos de formação de comprimido. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizados como enchedores em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos nesta conexão também incluem lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de peso molecular alto. Quando as suspensões aquosas e/ou elixires forem desejados para a administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, matriz colorante ou pigmentos, e, se desejados, agentes emulsificantes e/ou de suspensão agentes também, junto com tais diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações iguais destes.
Para a administração parenteral (incluindo a injeção intraperitoneal, subcutânea, iiitravenosa, intradérmica ou intramuscular), as soluções de um composto terapêutico da presente invenção em óleo de gergelim ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso podem ser utilizadas. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas (preferivelmente pH maior do que 8) se necessário e o diluente líquido primeiro tomado isotônico. Estas soluções aquosas são adequadas para os propósitos de injeção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para os propósitos de injeção intraarticular, intramuscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é facilmente realizada pelas técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Para a aplicação parenteral, os exemplos de preparações adequadas incluem soluções, preferivelmente soluções aquosas ou oleosas bem como suspensões, emulsões ou implantes, incluindo supositórios. Os compostos terapêuticos podem ser formulados na forma estéril em formatos de dose múltipla ou simples, tais como sendo dispersas em um veículo fluido, tal como salmoura fisiológica estéril ou soluções de dextrose salinas a 5 % comumente usadas com injetáveis.
Adicionalmente, também é possível administrar os compostos da presente invenção topicamente quando trata-se condições inflamatórias da pele. Os exemplos de métodos de administração tópica incluem a aplicação transdérmica, bucal ou sublingual. Para aplicações tópicas, os compostos terapêuticos podem ser adequadamente misturados em um veículo tópico farmacologicamente inerte, tal como um gel, um ungüento, uma loção ou um creme. Tais veículos tópicos incluem água, glicerol, álcool, propileno glicol, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres de ácido graxo, óleos minerais. Outros veículos tópicos possíveis são petrolato líquido, isopropilpalmitato, polietileno glicol, etanol a 95 %, monolauriato de polioxietileno a 5 % em água, lauril sulfato de sódio a 5 % em água e outros. Além disso, os materiais, tais como os anti-oxidantes, umectantes, estabilizadores de viscosidade e outros também podem ser adicionados, se desejado.
Para a aplicação entérica, particularmente adequados são os comprimidos, drágeas ou cápsulas que têm talco e/ou aglutinante veículo de carboidrato ou coisa parecida, o veículo sendo preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Um xarope, elixir ou coisa parecida podem ser usados em que um veículo adoçado é utilizado. As composições de liberação sustentada podem ser formuladas incluindo aqueles em que o componente ativo é protegido com revestimentos diferencialmente degradáveis, por exemplo, por microencapsulação, revestimentos múltiplos, etc.
Além do tratamento de pacientes humanos, os métodos terapêuticos da invenção também terão aplicações veterinárias significantes, por exemplo, para o tratamento de gado, tal como gado bovino, ovelhas, cabras, vacas, suínos e outros; aves domésticas, tais como galinhas, patos, gansos, perus e outros; cavalos e animais tais como cães e gatos. Também, os compostos da invenção podem ser usados para tratar pacientes não animais, tais como plantas.
Será estimado que as quantidades preferidas reais dos compostos ativos usados em uma dada terapia variará de acordo com o composto específico sendo utilizado, as composições particulares formuladas, o modo de aplicação, a via particular de administração, etc. As razões de administração ótimas para um dado protocolo de administração podem ser facilmente verificadas por aqueles habilitados na técnica usando-se testes de determinação de dosagem convencionais conduzidos com respeito às normas precedentes.
No geral, os compostos da invenção para o tratamento podem ser administrados a um paciente em dosagens usadas nas terapias por minociclina anteriores. Ver, por exemplo, a Physicians’ Desk Reference. Por exemplo, uma dose eficaz adequada de um ou mais compostos da invenção estará na faixa de 0,01 a 100 miligramas por quilograma de peso do corpo do receptor por dia, preferivelmente na faixa de 0,1 a 50 miligramas por quilograma de peso do corpo do receptor por dia, mais preferivelmente na faixa de 1 a 20 miligramas por quilograma de peso do corpo do receptor por dia. A dose desejada é adequadamente administrada uma vez ao dia ou diversas sub-doses, por exemplo, 2 a 5 sub-doses, são administradas em intervalos apropriados ao longo do dia ou outra relação apropriada.
Também será entendido que precauções normais, convencionalmente conhecidas sejam tomadas com respeito à administração de minociclinas, no geral para garantir a sua eficácia sob circunstâncias de uso normais. Especialmente quando utilizado para o tratamento terapêutico de seres humanos e de animais in vivo, o médico deve tomar todas as precauções sensíveis para evitar as contradições e os efeitos tóxicos convencionalmente conhecidos. Desta maneira, as reações adversas convencionalmente reconhecidas de angústia e inflamações gastrointestinais, a toxicidade renal, reações de hipersensibilidade, mudanças no sangue e deterioração da absorção através de íons de alumínio, cálcio e magnésio devem ser devidamente consideradas da maneira convencional.
Em uma forma de realização, os compostos de minociclina da invenção não incluem aqueles no Pedido de Patente US Série N° 09/823,884, incorporado aqui por referência.
Além disso, a invenção também diz respeito ao uso de um composto de minociclina da Fórmula I ou II, para a preparação de um medicamento. O medicamento pode incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e o composto de minociclina é uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade eficaz para tratar um estado responsivo à tetraciclina. EXEMPLIFICAÇÃO DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção podem ser fabricados como descrito abaixo, com modificações ao procedimento abaixo dentro da habilidade daquele de habilidade comum na técnica.
Exemplo 1: Preparação de Compostos de Minociclina da Invenção Preparação de 9-Iodominociclina A 200 ml de ácido metanossulfônico a 97 % foi adicionado, em temperatura ambiente, às grupos [30 g; 56,56 mM] de sal de minociclina-bis-cloridreto. A solução marrom amarelada escura foi então agitada em temperatura ambiente enquanto [38 g; 169,7 mM] de N-iodossuccinimida foi adicionado, em seis grupos iguais, durante um período de 3,0 horas. A reação foi monitorada por intermédio da LC analítica, observando o desaparecimento do material de partida. A reação foi lentamente resfriada bruscamente em 2 litros de água contendo [17,88 g; 1134,1 mM] de tiossulfato de sódio com agitação rápida. Este resfriamento brusco foi agitado durante aproximadamente 30 minutos em temperatura ambiente. A camada aquosa foi então extraída com 6 x 200 ml de acetato de etila antes do aquoso ser vertido em [259,8 g; 3,08 M] de hidrogeno carbonato de sódio contendo 300 ml de n-butanol. As fases foram divididas e o aquoso extraído com 4 x 250 ml de n-butanol. As frações orgânicas foram combinadas e lavadas com 3 x 250 ml de água e uma vez com 250 ml de salmoura saturada. A fase orgânica resultante foi reduzida à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em metanol (600 ml) e gás HC1 anidro foi borbulhado em sua mistura ocorrer. Esta solução foi reduzida à secura sob pressão reduzida. Os filtrados foram reduzidos à secura sob pressão reduzida. O material resultante foi triturado com 300 ml de éter t-butil metílico e isolado por intermédio de filtração. Este material foi dissolvido novamente em 300 ml de metanol e tratado com 0,5 g de carvão vegetal, filtrado e os filtrados reduzidos à secura sob pressão reduzida. O material foi novamente pulverizado sob éter t-butil metílico, isolado por intermédio de filtração por sucção e lavado com mais éter e finalmente hexanos. O material foi secado a vácuo para dar 22,6 g de um pó marrom amarelado claro.
Procedimento geral para a Preparação de Composto de 9-Alquinil Minociclina 1 mmol de 9-iodo minociclina, 50 mg de tetraquis trifenilfosfinato paladato, 12 mg de acetato de paládio, 32 mg de iodeto de cobre (1) são dissolvidos/colocados em suspensão em 10 ml de acetonitrila. 2 a 5 ml de trietilamina e 3 a 5 mmoles de derivado de alquinila são adicionados. A mistura de reação é vigorosamente agitada entre a temperatura ambiente e 70° C. O tempo de reação é de 2 a 24 horas. Quando a reação é finalizada a suspensão escura é filtrada através de um leito de celite e concentrada. O produto bruto é purificado pela HPLC preparativa. As frações combinadas são concentradas e absorvidas em ~1 ml de metanol. ~3 ml de metanol saturado por HC1 são adicionados e o produto é precipitado com éter.
Procedimento Geral para a Preparação de Compostos de 9-Aril Minociclina 0,15 mmol de 9-iodominociclina, PdOAc (3,2 mg), 229 μΐ de Na2C03 2 M e 2 equivalentes de ácido fenil borônico foram dissolvidos/colocado em suspensão em 10 ml de metanol. O frasco de reação foi pulverizado com argônio e a reação ocorreu por um mínimo de quatro horas ou até o monitoramento por HPLC mostrar o consumo do material de partida ou o aparecimento dos produtos. A suspensão foi filtrada através de celite e submetida à purificação pela HPLC preparativa em uma coluna de divinilbenzeno.
Composto OU (9-(4-Trifluorometoxifenilureído)-Metil Minociclina) ESQUEMA 7 A 3 ml de dimetilformamida foram adicionados 150 mg (0,25 mmol) de tricloridreto de 9-metil aminominocilina e 67 ml (0,50 mmol) de trietilamina a 25° C. com agitação, 75 ml (0,50 mmol) de 4-trifluorometoxifenilisocianato foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a 25° C por duas horas. A reação foi monitorada pela HPLC analítica (coluna de fase reversa Luna Cl8 4,6 x 50 mm, gradiente linear de 5 minutos tampão B de 1 a 100 %, o tampão A foi água com 0,1 % de ácido trifluoroacético, o tampão B foi acetonitrila B com 0,1 % de ácido trifluoroacético). Na finalização, a reação foi resfriada bruscamente com 1 ml de água e o pH ajustado a aproximadamente 2,0 com HC1 concentrado. A solução foi filtrada e o composto purificado pela HPLC preparativa. O rendimento do composto OU foi de 64 mg (37 % de rendimento). A pureza do composto OU foi de 95 % determinado por LCMS (Μ + 1 = 690). Composto LA (9-(4’Carbóxi fenil) Minociclina) ESQUEMA 8 Em um vaso de reação seco limpo foi colocada 9-iodominociclina [500 mg; 0,762 mmol] sal de bis HC1, acetato de paládio (II) [17,2 mg; 0,076 mmol] junto com 10 ml de metanol grau de reagente. A solução foi imediatamente pulverizada, com agitação, com uma corrente de gás argônio por aproximadamente 5 minutos. O vaso de reação foi levado ao refluxo e a este foi adicionado seqüencialmente, por intermédio de uma seringa, solução de carbonato de potássio 2 M [1,91 ml; 3,81 mmoles], seguido pela adição de ácido p-carboxifenil borônico [238,3 mg; 1,53 mmol] em 5 ml de DMF reagente. Ambas as soluções foram previamente desgaseificadas com gás de argônio com gás de argônio por aproximadamente 5 minutos. A reação foi aquecida por 45 minutos, o progresso foi monitorado por intermédio da HPLC de fase reversa. A reação foi filtrada por sucção através de uma almofada de terra diatomácea e a almofada lavada com DMF. Os filtrados foram reduzidos a um óleo sob vácuo e o resíduo tratado com éter t-butilmetílico. O material bruto foi purificado por intermédio da HPLC de fase reversa em DVB utilizando um gradiente de água e de metanol/acetonitrila contendo ácido trifluoro acético a 1,0 %. Produto confirmado pelo espectro de massa: encontrado Μ + 1 578,58; a estrutura confirmada por 1H RMN. EXEMPLO 2: Teste de Concentração Inibidora Mínima In Vitro (MIC) O seguinte teste é usado para determinar a eficácia dos compostos de minociclina contra bactérias comuns. 2 mg de cada composto são dissolvidos em 100 μΐ de DMSO. A solução é então adicionada ao caldo de Mueller Hinton ajustado por cátion (CAMHB), que resulta em uma concentração final do composto de 200 pg por ml. As soluções do composto de minociclina são diluídas a volumes de 50 pL, com uma concentração de composto de teste de ,098 pg/ml. As determinações da densidade ótica (OD) são feitas a partir de culturas em caldo de fase-log frescas das cepas de teste. As diluições são feitas para alcançar uma densidade final de célula de 1 x 106 CFU/ml. A OD = 1, densidades de célula para gêneros diferentes deve ser aproximadamente: E.coli lxlO9 CFU/ml S. aureus 5 x 108 CFU/ml Enterococcus sp. 2,5 x 109 CFU/ml 50 pl das suspensões de célula são adicionados a cada reservatório de placas microtituladoras. A densidade final de célula deve ser aproximadamente 5 x 105 CFU/ml. Estas placas são incubadas a 35° C em uma incubadora de ar ambiente por aproximadamente 18 horas. As placas são lidas com um leitor de microplaca e são visualmente inspecionadas quando necessário. O MIC é definido como a concentração mais baixa do composto de minociclina que inibe o crescimento. Os compostos da invenção indicam boa inibição de crescimento.
Na Tabela 1, os compostos que foram bons inibidores de crescimento de uma bactéria particular são indicados com *, os compostos que foram muito bons inibidores de uma bactéria particular são indicados com ** e os compostos que foram particularmente bons inibidores de uma bactéria particular são indicados com ***.
EQUIVALENTES
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando não mais do que a experimentação de rotina, numerosos equivalentes aos procedimentos específicos descritos aqui. Tais equivalentes são considerados estar dentro do escopo da presente invenção e são abrangidos pelas seguintes reivindicações. Os conteúdos de todas as referências, patentes e pedidos de patente citados através deste pedido são, por meio deste, incorporados por referência. Os componentes, processos e métodos apropriados daquelas patentes, pedidos e outros documentos podem ser selecionados para a presente invenção e formas de realização desta.
Tabela 1 REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. Composto de minociclina, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula I: em que: 4’ 4” 7' 7” R , R , R e R são cada um independentemente alquila inferior; R9 é CH2NR9cC(=Z’)ZR9a ou metila que é substituída com alquilamino Ci-Cô, dialquilamino Cj-Cô ou alquilamino CrC6 substituído com arila; Z é CR9dR9e, NR9b, ou O; Z’éO; R9b, R9c, R9d e R9e são, cada um, hidrogênio; e R9aé alquila CrC6, alquila CrC6 substituída com halogênio ou alcóxi CrC6, alquenila C2-C6, alquilamino Cj-C6, arila ou arila substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, alquilcarbonila Ci-C6, amino, alquilamino CrC6, e dialquilamino CpC6, em que dita arila compreende um grupo aromático de anel único de 5 ou 6 membros tendo zero heteroátomos, ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R9 é metila substituída com alquilamino C\-Ce não substituído ou dialquilamino Q-Q não substituído.
3. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R9 é metila substituída com alquilamino Q-Cô não substituído.
4. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que dito alquilamino CrC6 não substituído é pentilamino.
5. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito alquilamino C|-C6 é substituído com arila compreendendo um grupo aromático de anel único de 5 ou 6 membros tendo zero heteroátomos.
6. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que dito grupo arila é fenila substituída ou não substituída.
7. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto é selecionado do grupo consistindo de: ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto de minociclina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto é í ÕhI OH O OH O O ou sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de minociclina, em que dito composto de minociclina é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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