HU229577B1 - 9-substituted minocycline derivatives - Google Patents

9-substituted minocycline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU229577B1
HU229577B1 HU0301169A HUP0301169A HU229577B1 HU 229577 B1 HU229577 B1 HU 229577B1 HU 0301169 A HU0301169 A HU 0301169A HU P0301169 A HUP0301169 A HU P0301169A HU 229577 B1 HU229577 B1 HU 229577B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
group
substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU0301169A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark L Nelson
Roger Frechette
Peter Viski
Mohamed Ismail
Todd Bowser
Jimmy Dumornay
Glen Rennie
Gui Liu
Darrell Koza
Paul Sheahan
Karen Stapleton
Paul Hawkins
Beena Bhatia
Atul Verma
Laura Mcintyre
Tad Warchol
Original Assignee
Tufts College
Paratek Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tufts College, Paratek Pharmaceuticals filed Critical Tufts College
Publication of HUP0301169A2 publication Critical patent/HUP0301169A2/hu
Publication of HUP0301169A3 publication Critical patent/HUP0301169A3/hu
Publication of HU229577B1 publication Critical patent/HU229577B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

9-MELYZETBEH HELYETTESÍTETT MIHOCIKL1H SZÁRMAZÉKOK
A tetraciklin antibiotikumok kifejlesztése annak közvetlen eredménye volt, hogy rendszeres szűrővizsgálatokat végeztek a világ különböző részein gyűjtött talajmintákkal olyan mikroorganizmusok jelenléte szempontjából, amelyekkel baktericld és/vagy baktenoszíaíikem készítmények állíthatók elő. Az első, így kapott újszerű vegyűletet klórtetraciklin néven 1948-ban vezették be. Két évvel később hozzáférhetővé vált az oxitetraciklin. Ezen vegyüietek kémiai szerkezetének felderítése megerősítette a vegyüietek hasonlóságát, és analitikai szempontból megalapozta a vegyületcsoport harmadik tagja, a tetraciklin előállítását, 1952-ben. 1957-ben állították elő a tetraciklin származékok azon új csoportját, amelynek tagjai a korábbi tetraciklinektöl eltérően nem tartalmazzák a gyűrűhöz kapcsolt metiicsoportof; e vegyületosoport a nyilvánosság számára 1967-ben vált hozzáférhetővé; 1972-re már a minocikllnt is alkalmazták.
A legutóbbi kutatások olyan újszerű tetraciklin antibiotikum készítmények kifejlesztésére koncentráltak, amelyek különböző terápiás körülmények és adagolási módok mellett hatásosak. Vizsgáltak olyan újszerű tetraciklin analógokat is, amelyek azonos, vagy nagyobb mértékben hatásosak lehetnek, mint az eredetileg bevezetett tetraciklin származékok. Az erre vonatkozó példák többek között a 2,980,584; 2,990,331; 3,082,717; 3,165,531; 3,454,897; 3,557,280; 3,874,859; 3,957,980: 4,018,889; 4,024,272; és 4,126,880 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések. Ezek a szabadalmak jellemző gyógyászatifag hatásos tetraciklin és tetraciklin analóg készítményeket tartalmaznak.
te S's te te Is te R s te 4 te
M CVMU AÖ ALA WAll L
* ♦♦
Történeti szempontból a tetraciklinek a kezdeti kifejlesztést és bevezetést követően hamarosan gyógyászatilag igen hatásosnak bizonyultak a ríckettsiae (emberi sejtparazita); bizonyos gram-pozitív és gram-negatív baktériumok: továbbá a fymphögranuf&ma venereom, a zárványos kötőhártya-gyulladás és a papagájkór kórokozói ellen. így, a tetraciklinek “széles hatásspektrumú” antibiotikumokként váltak Ismertté. Miután meghatározták az /n v/fro mikroorganizmus elleni aktivitásukat, a kísérletileg előidézett fertőzések elleni hatásosságukat, és farmakológia! jellemzőiket, a tetracikünek csoportját rövid időn belül igen széles körben alkalmazták terápiás célokra. Mindamellett, a tetraciklinek súlyos és enyhe betegségek esetén történő széleskörű alkalmazása egyenesen vezetett az antibiotikumokkal szembeni rezisztencia kialakulásához, még az igen érzékeny, a kommenzaüsta (magasabbrendo szervezetekben szimbiózisban élő), és a patogén (például pneomocooc/ és Sa/mone//a) baktériumok körében egyaránt. A ietracikiínnel szemben ellenálló szervezetek számának növekedése ahhoz vezetett, hogy csökkent a tetraciklinek és tetraciklin analóg készítmények antibiotikumokként történő általános alkalmazása.
A jelen találmány tárgya, legalábbis részben, (I) általános képletü helyettesített minooiklin származékok, amely képletben:
X jelentése CHC(R13Y’Y), CRSR6, C^CRSRSáltalános képletü csoport, kénatom, NR8 általános képletü csoport vagy oxigénatom;
R4, R4, R4', R?, és R7’jelentése egyaránt, egymástót függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil·, alkoxi-, alklitío-, alkil-szulfmil·, aíkíbszulfonll·, aikil-amino-, aril-alkil·, anlesoport, heferogyörüs csoport, heferoaromás csoport vagy prodrug (a szervezetben a hatóanyaggá átalakuló származék) jellegű csoport;
R4 jelentése NR4 R4 képletü csoport, alkil-, alkenll·, alkmil·, hidroxíl-csoport, halogén- vagy hidrogénatom;
R2, R\ K:0, R11 és R!2 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy prodrug jeííegű csoport;
Rö jelentése hídroxíl-csoport, hidrogénatom, hol·, alkanoil·, aroll~. alkii-csoporttal helyettesített aroil·, aríl-, heteroaromás, alkil·, alkenll-, alkmil-, alkoxl·, alkiltio-, alkíí-szulfinil·, aikil-szulfontl·, alkH-aminc-, árucsoporttal helyettesített alkil·, alkil· -karbonííoxk vagy aril-karbonnoxi-csoport;
Rb és R6' jelentése (ha értelmezhetők) egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, metílén-csoport, halogénatom, hídroxhcsoport, halogénatom,, Hol·, alkil-, alkenll·, alkiníl·, aríl·, alkoxi-, alkíhiö-, alkíí-szulfinil·, alkil-szulfonil·, alkll-amíno-, vagy árucsoporttal helyettesített &ί!άΙ«οδοροΓΐ;
Rs jelentése nitro-, alkil·, alkenll·, atkínil-, aríl·, alkoxl·, alkHfío-, aíkíl-szulfínik alkh-szulfonil·, árucsoporttal helyettesített alkil·, amino-, arU-osoporftal helyettesített alkenll·, árucsoporttá! helyettesített slkinil·, tlonitrozo-, vagy -NRScC(~Z'}ZR33 általános képletü csoport;
Z jelentése GR9dR8e, NRSb általános képletü csoport, kén- vagy oxigénatom;
Z! jelentése oxigén-, kénatom vagy NRst általános képletü csoport: Ryö, RSb, RSc, R9c, R98, és RSÍ jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, acík alkil·, alkenll-, alkmil-, alkoxl·, alkiltio-, 3ΐΜί~$ζυΙίΙηίΙ-, alkil-szulfonil·, alktl-amíno-, aríl· csoporttal helyettesített alkil·, árucsoport, heterogyürűs, heteroaromás csoport vagy prodrug jellegű csoport:
R8 jelentése hidrogénatom, hídroxíl-csoport, halogénatom, tiol·, alkil·, alkenll·, alkiníl·,aríl·, alkoxl·, alkiltio-, aIklí-szülfmll·, alkil-szulfonil·, alkU-amíno-, vagy aril-osoporttal helyettesített alkilcsoport;
R’3 jelentése hidrogénatom, hidroxíl-csoport, halogénatom, tíol~, alkil·, alkenil·, alkinil·, alkoxi-, alkiitio-, aikil-szulfinil·, alkil· -szuífoníl·, aikil-amino-, vagy aríi-csoporttal helyettesített alkil csoport; és
Y5 és Y jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil·, ciano», szolfhidril·, amlno», alkil-, alkenil·, alkinil·, alkoxi», alkiitio-, alkil-szulfínil·, alkil-szul· fonü-, οΙΚίί-οΓηΐηο-, vagy arh-csoporttal helyettesített aikilcsoport;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. észterei és prodrugjaí.
A jelen találmány tárgya továbbá, legalábbis részben, a (II) általános képletű, 9-helyzetben helyettesített minociklln származékok, amely képletben;
R4 , R4”, R7’ és Rr jelentése alkilcsoport; valamint
R9 jelentése pirichl-etinil-csoport; alkenil-karbamát csoport; halógénatom; alkh-akriiát csoport; nafth-csoporí; halogénezett acetil-csoport; alkh-karbamát-csoporf; cíklopentíl· vagy ciklopentenil-csoport; benzö-furanií-csöport; feníl-propienon-amlno- c s ο p o rt; to z i I-a m 1 η o - c s ο p o r t; m e t ο x 1 - p I r i d i 1 - c s o p o rí; a I k é n »a m i η o»c so p o r t; N - te r c ie r- bo ti I - cs ο p o rt; te r ο I e r- b o 111-amide-csoport; όΐόΓθχί-όο1ϋ-3ηιΙηο»οδοροΓΐ; hídroxi-propil» -amíno-csoport; fenilcsoport; nltro-feníl-csoport; nítro-feníl· -alkinil-csoport; aminc-feml-csoport; aíkoxi-fenil-csoport; halofenll-karbamid-esoport; ciano-fenh-csoport; karboxi-fenil· -csoport; acll-fenil-csoport; alkU-feml-csoport; halogénezett fenilcsoport; alRoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport; karboxi-alkil-csoporftal helyettesített fenilcsoport; fenií-aíkínil· -csoport; alkinil-csoport; alkil-glicin-etílészter csoport; szfiríl-csoport; tíofenií-csoport; és alkh-amino-foszfo-csoport; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, észterei és prodrugjah
A jelen találmány tárgya továbbá a jelen találmány szerinti, 9-helyzetben helyettesített minociklin származék alkalmazása tefraciklínnel befolyásolható állapotok (a jelen találmány szerinti minociklin származékokkal befolyásolható kóros állapotban szenvedő páciensek) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények elő állításánál.
A jelen találmány tárgya továbbá 9-helyzetben helyettesített minociklin származékot és gyógyászaWag elfogadható vívőanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A jelen találmány tárgya, legalábbis részben, újszerű,
9-helyzetben helyettesített minociklin származékok. Ezek a minociklin származékok számos, fetracsklinekkel befolyásolható állapot kezelésére alkalmazhatók, például bakteriális fertőzések és szöveti burjánzások, valamint a minociklin és a tetraciklin származékok más ismert, általános alkalmazásai, mint például tetraciklin kiáramlást gátló hatóanyagok és génexpresszíót módosító anyagok.
A jelen találmány tárgya, legalábbis részben, (!) általános képletű helyettesített minociklin származékok, amely képletben;
X jelentése CHC(R13Y’Y), CR6R6, C=CR6R6 általános képletű csoport, kénatom, NR'S általános képletű csoport vagy oxigénatom;
R2, R4 , R4, R7 , és IV 'jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil·, alkenii-, alkoxí-, atkiltío-, alkil·
-szulfínil-, alkil-szulfonil·, alkil-amino-, aríl-alkil·, arilcsoport, heterogyűrüs csoport, heteroaromás csoport vagy prodrug (a szervezetben a hatóanyaggá átalakuló származék) jellegű csoport;
R4 jelentése NR4 R4” képletű csoport, alkil-, alkenii-, alkíníl·, hídroxil-osoport, halogén- vagy hidrogénatom;
R2 , R\ Rw, R11 és R12 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy prodrug jellegű csoport;
R jelentése hidroxH-csoport hidrogénatom, tiol·, alkaloil-, aroil-, alkil-csoporttal helyettesített aroil·, aril-: heteroaromás, alkil·, alkenil-, alkinil-, alkoxl·, alkiltio-, alkit-szulOnil-, alkil-szulfonil·, aikil-amíno-, árucsoporttal helyettesített alkil-, alkil-karboniíoxl·, va g y a r i 1 - k a rb ο n ti σ x í - c s ο p o r t;
R6 és Rs jelentése (ha értelmezhetők) egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, melllén-csoport, halogénatom, hldroxíl-csoport, halogénatom,, tiol·, alkil·, alkenil·, alkinil·, aril·, alkoxl-, alkiífio-, alkil-szulíinil·, alkil-szulfonil·, alkíl-amino-, vagy aril eső porttal helyettesített alkil-cső port;
R9 jelentése nitro-, alkil-, alkenil·, alkiníl-, aril-, alkoxl·, alkiltio-, alkil-szolfiníl·, aíkíl-szoífoni!-, árucsoporttal helyettesített alkil-, amino-, aril-csoporttai helyettesített alkenil·, árucsoporttal helyettesített aíkínil-, tionítrozo-, vagy -NR9cC(~Zí)ZR9a általános képletű csoport;
jelentése CR9gR9s, NRSö általános képletű csoport, kén- vagy oxigénatom;
2’ jelentése oxigén-, kénatom vagy NR9f általános képletű csoport; R93, RSo, RSc, R9d, R98, és R9í jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, acil-, alkil·, alkenil-, alkinil-, alkoxl-, alkiltio-, aíkil-szulfíníl·, alkil-szuiíonil·, aíkíí-amino-, árucsoporttal helyettesített alkil-, arilcsoport, heterogyörös, heteroaromás csoport vagy prodrug jellegű csoport;
Rs jelentése hidrogénatom, hidroxíl-csoport, halogénatom, tiol-, alkil-, alkenil·, alkinil·,aril·, alkoxl·, alkiltio-, aIkíl-szolfinil·, alkil-szulfonil-, alkii-amino-, vagy aril-csoporttai helyettesített alkilcsoport;
R13 jelentése hidrogénatom, hidroxíí-osoport halogénatom, tiol·, alkil·, alkeníl-, alkinil-, aikoxl·, aíkíítio-, alkil-szulfínil·, alkil· -szulfonll·, alkíí-smino-, vagy arO-csoporttai helyettesített alkucsoport; és
Y’ és Y jelentése egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom, haíogénatom, hidFoxil·, piano-, szulfhldrll·, amino-, alkil·, alkeníl·, alkinil·, alkoxí-, alkiltío-, alkií-szulfinil·, alkíi-szul· foníl·, alkil-amíno-, vagy arh-csoporttal helyettesített alkilcsoport;
és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, észterei és prodrugjal,
A minocíktín származékok kifejezés jelentése a fenti, (1) általános képletö vegyületek. Az egyik megvalósításban X jelentése CR&R6' általános képletű csoport; R2, R2’, R&, Re, R6’, R8, R9, Rw, Rn, és R12 jelentése egyaránt hidrogénatom; R4 jelentése MR4 R4 általános képletö csoport, amelyben R4, R4’’, Rz, és R7 ’ jelentése kis szénatomszámú alkilosoport, például metilcsoport.
R9 jelentése lehet többek között helyettesített vagy heiyettesítetlen árucsoport Az árucsoport lehet többek között helyettesített vagy heíyeftesítetlen heteroaril-csoport (például furanil·, imidazohl·, benzotiofeníl·, benzoforanil-, kínohnll·, izokínoíiníl·, benzodíoxazohl·, benzoxazolil·, benzotlazolil·, benzsmidazolíl·, mefhéndíoxi-feníl·, indolll·, tieníl-, pírímidil-, pirazinil·, puriml·, pirazohl·, oxazolil·, izoxazohl-, naftridinil-, tiazolil·, ízotíazoííl·, vagy deaza-porínil-csoport), helyettesített vagy öelyetfesíieílen fenilcsoport, és egynél több aromás gyűrűvel rendelkező csoport, mint például a naftll-csoport.
Rs helyettesítő csoportja lehet többek között, de nem kizárólag: alkil·, alkeníl-csoport, halogénatom, hidroxíl·, aikoxl·, δΙΚίΙ-^δΓόοηΙΙ-οχί-, alkiloxi-karbonil·, arH-karbonii-oxi-, alkoxí-karbonil-oxl·, θπΙοχΙ-ΚοΓόοηίΙ-οχί-, karboxilát-, alkil-karboníl-, alkil-amíno-karboníl·, aríícsoporttal helyettesített alkil-amíno-karboníl·, alkenil-amíno-karboníl·, aril-karbonil·, árucsoporttal helyettesített aikíl-karboníl·» alkenii-karhonil·, alRoxi-karbonil-, szllíl·, aminokarbonil·, alkU-tlokarbonil-, foszfáto-, árucsoporttal helyettesített alkil·', foszfonato-, foszfínato-, ciano-, amino-, acii-amíno·, amido-, imino-, szuífhidril·, alklKio-, szulfáté-, anltio-, tío-karboxilát-, alkiisztUfiníl·, szulfonato-, szulfamoil·, szulfonamidö-, nitr-ο-, ciano-, azido-, heíerocíklil-, alkilcsoporttal helyettesített aril·, aril- vagy h e te ro a ri I - c s ο p o rt,
Az egyik megvalósításban az árucsoport jelentésű R9 csoport egy vagy több csoporttal helyettesített, például a következők közül: karboxilát-, alkil-, alkenll·, alkinil·, aril·, heterogyűFűs, ciano-, amino-csoport, baiogénatom, alkoxí-, alkoxí-karboníl-, amido-, aikíl-karbonil- vagy nítro-csoport.
Egy további megvalósításban R9 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkínll-csoport, Az aikínil-csoport jelentésű Rs csoport helyettesíthető egy helyettesített vagy helyettesítetlen aríi-csoporftaí, mint például a fenU-csoport A helyettesített fenilcsoport helyettesítő csoportja lehet többek között az árucsoport jelentésű Rö csoportnál fentebb felsoroltak. Továbbá, a helyettesített aikínil-csoport jelentésű K9 csoport helyettesíthető heteroarll- (például piridinil), alkil- (például metil-, etil·, propíl-, butil·, pentll·, hexil·, clklopropil·, cfkíobutíl·, eíklopeotil·, eíkíolexll-, stb.), alkenll- (például etenil-, propenil-, lexenll·, stb.), karboxilát-, szllíl· (például triatkU-szilil·,
-szíUl·), árucsoporttal helyettesített alkil·, vagy alkUoxi-karboni
Mindezen csoportok tovább helyettesíthetők olyan helyettesítő csoportokkal, mint alktl·, alkenO-csoport, halogénatom, hídroxil·, alkoxí-, alkíl-karboniíoxl·, aikcxi-karbonil·, aril-karboníioxi-, aíkoxí-karboniloxl·, ariloxí-karboníloxl·, karboxilát-, aikíl-karbonil·, alkH-ammo-karbonil·, arilaí kikérni no-karboníl·, »** l·, alkil-karbonil·, aril-karbonll·, amino-alksl·, árucsoporttá! helyettesített alkil-karbonil·, alkenU-karbonil·, alkoxiul·, szitu-, amino-karbonll·, alkUtio-karbonil-, foszfáto», ( fösztonát©-, foszflnáto-, clano-, amino-, acUamín©-, amidé-, imíno-, szuífhídrU-, alkUtlo-, szulfát©-, aríltío-, íiokarboxííát-, aíkU-szulfinil·, szulfonáto-, szulfamoU-, szulfonamído-, nítro-, clano-, azído-, heterocikUl·, alklí-arii-, aríl- és heteroarü-csoport.
Egy további megvalósításban az alkiníl-csoport jelentésű
R* csoport ammo-alkU-csoporttal helyettesített Az amino-aíkHosoporf tovább helyettesíthető, például alkil-, aíkeníl·, aikirnl·, acií-, karboníl·, vagy alkU-szulfonU-csoporttah
Egy további megvalósításban az aíkínU-csoport jelentésű R8 csoport oikloalkenU-csoporttal helyettesített, mint például cíklopentén-csoport.
Egy másik megvalósításban Rs jelentése alkU-csoport. Az helyettesített vagy helyettesítetíen. Az alkilegyenes szénláncú, elágazó szénláncú és gyűrűs alkiicsoport. AlkU-csoportok például, többek között: metil·, etil-» ízopropil·, η-propU-, izobutil·, n-butil·, tercier-buti!-, pentii-, , noníl·, decU-csoport, stb. A gyűrűs alkil· között egy- vagy többgyűrűs csoport, mint például cíkíopropán-, cíkíobután-, oiklopentán», clklohexán-, cikloheptán-, stb. csoport. Az egyik megvalósításban az R9 alkilcsoport a 2-ciklope
Az alkil· esi között halogénatom (például öuoro», klór-, bröm-, jódatom, stb.), hiöroxíl·, alkoxí-csoport (például metoxl·, etoxi-, propoxl·, butoxl·, pentoxí-, perfiuofo-metoxl·, ροΓΚίοΓΟ-ιηβΙοχΙ-οοοροη, stb.), alkil· -karboniíoxí-, anl-karboniíoxl·, alkoxi-karbonUoxí-, arlloxl· -karbonUoxl·, karboxiíát-. alkil-karbonU-, alkU-amí no-karbonil-, arUalkil-amino-karbonU-, alkenH-amíno-karboml·, karboxl·, alkil«karbonil·, aril-karbonil-, arilalkll-karbonil·, alkenil-karhönil·, alkoxinil-, szilir amino-karbonil-, aikii-tiokarbonll·, fo-szfonáto-, foszfínáto-, ciano-·,. amino-,. acil-amino-, amido-, imino-, szulfhidril-, alkiltio-, ariltlo-, tíokarboxilát-, szulfát-, alkiiszulflníl·, alkenil·, szulfönáto-, szulfamoíl·, szulfonamido-, nitro-, alkenil·, ciano-, azído-, heterocíklíl·, alkíícsoporttal helyettesített aril-, aril- és heteroaril-csoport.
Egy másik megvalósításban a jelen találmány szerinti mínoclklin származék olyan vegyüiet, amelynek képletében R9 jelentése -NR9cC(=Z’)ZR9s képletö csoport. RSc jelentése például többek között hidrogénatom, Z: jelentése például kénatom, NHcsoport, vagy oxigénatom, Z jelentése lehet többek között NRSí; csoport (például ha R9fe jelentése hidrogénatom, alkiistb,), oxigénatom vagy kén a tóm.
Az R98 csoport jelentése lehet többek között arilesoport, mint például helyettesített vagy helyettesítetlen fenilesoport. Árucsoport ielentésü R93 helyettesítő csoportja lehet többek között, de nem kizárólag: aíkll-csoport (például mell!-, etil·, propil-, butll-, pentil·, hexil·, perfluor-metit-, perkloro-etil-csoport, stb,}, alkenil· -csoport, halogénatom (például fleoro-, klór», bröm-, jódatom, stb.}, hidroxíl·, alkoxi-csoport (például metoxl·, etoxl·, propoxi-, perfluoro-mefGxl·, perkloro-metoxi-csoport, stb,), aikil-karboniloxi-, arll-karboníloxi-, alkoxi-karboniloxi-, ariloxi-karboniloxi-, karboxl· lát-, alkü-karboníl·, alkü-smino-karbonil-, arilalkíl·, amino-karbonil·, a I k e η II - a m i η o - k a r b ο n h -, a I k i I - k a r b ο n i I -, a r i I - k a r b ο η i I -, a r 11 a I k i 1 -karbonil-, alkenil-karbonil·, alkoxi-karboníl·, szilit-, amino-karbonil-, aíkíltiG-karbonil-, foszfáté-, foszfonáto-, foszfínáto-, ciano-, amino-, acii-amlno-, amidé-, imino-, szuifhidril-, alkiltio-, arihio-, ♦ •fr* tiokarboxUát-, szulfát-, alkíl-szulfínrl-, szulfonáto-, szulíamoil·, szulfönamídö-, nitro-, acetil·, alkll·, clano-, azido-, heterooíklíl-, árucsoporttal helyettesített alkil·, anl· és beteroanl-csoport
Bizonyos megvalósításokban a helyettesített íenilcsoport legalább egyik helyettesítő csoportja nitro-, alkoxl-csoport (például metoxi-, metUén-dioxl·, perfluoro-metoxi-csoport}, alkil-csoport (például metíl·, etil-, propil·, buti!- vagy pentil-csoport), acetil-csoport, halogénatom (például fíuoro-, klór-, bróm-, vagy jódatom), vagy amíno-csoport (például diaíkil-amino-csoport), Egyes megvalósításokban az alkcxi-csoport perhalogénezett, pé I d á u I perő u o ro- metοχI-csοpo rt.
Arücsoport jelentésű RSa csoport lehet többek között, de nem kizárólag helyettesítetfen fenil-, p-nítro-fenU-, p-metoxí-fenU-, p-perfiuoro-meíoxí-feml·, p-acetH-fenH-csoport, 3,5-metiléndioxl· -feníl, 3,5-diperfiuoro-meíU-feníl·, p-bróm-fenií~t p-klór-femí- és p ~f I u o r o -fe nil· cső p o rí,
Arilcsoport jelentésű RSa csoport lehet továbbá helyettesített vagy helyettesítétlen heterogyűrűs csoport (például furanll·, imídazoííl·, benzotíofeníl·, benzofuranü-, kinolínil·, ízokinoUnll·, benzodioxazolil·, benzoxazoíH-, benzotiazolil-, benzimidazolit-, metiléndioxi-fenil·, Indolil·, tleníl·, pirimidil·, pírazinil·, punnil-, pírazoHl·, pirrolidínil·, oxazolil-, izoxazoHl·, naftridlnil-, tiazolií-, izotiazolil·, vagy deaza-purínU-csoport) és helyettesített és heiyettesítetlen biaril-cscport, mint például naffii- és fluoreníícsoport
R8a jelentése lehet helyettesített vagy heiyettesítetlen alkiicsoport (például metií-, etil·, propil·, butil·, pentil-csoport stb.), A helyettesítő csoport lehet többek között, de nem kizárólag halogénatom (például íluoro-, klór-, bróm-, jódatom, stb.), hidroxii-, alkoxi-csoport (például metoxi-, etoxl·, propoxi-, butoxi-csoport stb.), alkíí-karboniloxl·, aril-karboníioxi-, aikoxi-karboniloxl·, ariloxi12
-karbonlloxi-, karboxílát-, alklí-karboml·, alkH-amino-karboml·, a r ria I k Π ~ a m í no ~ ka r b o ni í ~f a 1 ke ni 1-a m ί η o - ka r bon í l·, a ik II - k a r b ο η ί I -, aril-karbonil-, arilalkil-karbonií-, alkenil-karbonll·, alkoxi-karboníl·, szllíl-. ammo-karbonH-, alkiltio-karbonil·, foszfáto-, foszfonáto-, foszfínáto-, ciano-, amíno-, aelhamino-, amldlno-, imino-, szulfhidrH-, alkiitio-, anlíio-, tíokarboxíiát-, szulfát-, alkíi-szuífmil·, szulfonáto-, szulfamoil·, szulfonamídö-, nitro-, frlfluoro-metii-, ciano-, azido-, alkenii-, heterociklil-, alkilcsoporttal helyettesített aril-, aril- és heteroaríi-csoport.
RSa jelentése lehet helyettesített vagy helyettesitetlen alkenil-csoport is. Alkenil-csoport jelentésű Rös helyettesítő csoportja lehet többek között az alkil- jelentésű Rös csoportnál fentebb felsorolt csoportok. AlkenH-csoport jelentésű R9a csoport többek között az l-pentenH-csoport
Az egyik megvalósításban Z’ jelentése NH-csoporf, Z jelentése NH-csoport, és Rys jelentése aikilcsoport.
A jelen találmány tárgya továbbá olyan vegyületek, melyekben íV jelentése amino-alkU- (például amíno-metíl-csoport). Az amíno-aíkíi- jelentésű Rs csoport tovább helyettesíthető. A helyettesítő csoport lehet többek között arilcsoport, mint például helyettesített vagy helyettesitetlen fenilcsoport (például metiléndíoxí-fenil·, vagy p~(perfluoro-metox1)-fenH-csoporí), vagy olyan heteroaromás csoport, amely lehetővé teszi, hogy a jelen találmány szerinti vegyület kifejtse a szándékolt hatást.
A jelen találmány szerinti minociklin származékok például az 1. táblázatban felsorolt vegyületek, valamint az (MG), (MG), (MM), (MW), (ΜΙ), (NB), (MK), (NG), (ML), (NF), (NG), (MO), (MP),
V^*/> Vxv./'$ V*sv/'$ vv&~/s \>x í /? /5 (OO), (OD), (OE), (ΟΓ), (GM), <ON), (OQ), (OV), (OR), (OS), (GT), (QV) képletű vegyületek.
* % * *· * * *** *>·>
Ezen vegyületek gyógyászatííag elfogadható sói is a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A jelen találmány további vegyüieteit az 1. táblázat tartalmazza.
A jelen találmány további tárgya, legalábbis részben, (II) általános képletü, 9-heiyzetben helyettesített minocíkiin származékok, amely képletben
R4, R4”, R7' és Rr jelentése aikiicsoport; valamint
R8 jelentése plrídil-etinn~csöpöít; aíkeníl-karbamát csoport; haiogénatom; alkil-aknlát csoport; naftll-csoport; halogénezett acetilcsoport; aikil-karbamát-csoporl; cikíopenttl· vagy clktopentenií-csoport; benzofnranil-csoporf; fenil-propionon-amino-csoport; fozil-amino-csoporí; metoxí-pindíí-osoport; alkén-amíno-csoport; N-tercíer>butll-csoport; tercier-butH-amido-csoport; hidroxi-buhl-armno-csoport; hídroxl-propíl-amino-osoport; femlcsöport; nitro-fenil-csoport; nitro-fenh-alkíníl-csoporf; 3Γηίηο-Ιβηϋ-θ5θροΓΐ; aikoKl-fenil-csöport; halofenh-karbamld-csoport; cíano-fenil· -csoport; karboxí-fenií-csopört; acil-fenibcsoport; alkilcsoportfaí helyettesített femí-csoport; halogénezett fenilcsoport; aíkoxí- es o porttal h e I y e 11 e s í 1 e tt fen i besöpört; ka r b ox l· a I ki l· c s o po rt ta I helyettesített fenlbcsoport; feniícsoporttal helyettesített alklníí-csoport; alkinil-csoport; alklbgllcín-etilészfer csoport; sztirn-csoport; tiofeníl-csoport; és alkibamino-foszfc-csoport; valamint ezek gyógyászatHag elfogadható sói.
A a9~helyzetben helyettesített minoclkhn származék” jelentése a 9-helyzetben helyettesítő csoportot viselő minocíkiin származékok. Egy további megvalósításban a vegyület a minocíkiin
Az egyik megvalósításban Rs jelentése alkenií-karbamátEzen R9 helyettesítő csoportot viselő tetracikhn származék például a 9-izopropenii~karbamát-minociklin.
♦♦ * κ * Λ •ί *
*»<*
Az egyik megvalósításban R9 jelentése ρίπόΙΙ-βϋηΙΙ-csoport Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9~(2-ρίπεΙίΕβ1ίπΙ!5«πιΙηοοίΚΗη,
Az egyik megvalósításban R3 jelentése halogénatom. Ezen R3 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-jöd-mlnocíkíín,
Az egyik megvalósításban R9 jelentése aikíl-akrilát-csoport. Ezen Rs helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a G-butihakruát-mínöCíklm.
Áz egyik megvalósításban Rs jelentése naftii-karbamát-csoporh Ezen R3 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a G-nafhl'-mínociklin-karbamid,
Az egyik megvalósításban Rs jelentése halogénezett acetíl-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-klór-acetil-m!noc1khn~karbamíd.
Az egyik megvalósításban Rs jelentése alkikkarbamáto-csoport. Ezen Rs helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a Ö-neopentíl-mínociklín-karbamát,
Az egyik megvalósításban R9 jelentése cíklopentil· vagy cíklopenteníl-csoport Ezen R8 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-clkíopenfén-mínociklin.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése benzofuraníí-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-benzofuranii~m!nociklin,
Az egyik megvalósításban R9 jelentése fenilpropíoneamino-csoport Ezen R® helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-(íeníípropiönon-amino}~mlno-ciklin.
Az egyik megvalósításban Rb jelentése tozil-amíno-csoport Ezen R8 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-tozíhamino mlnociklín.
«
Λ ?· « * ·*·♦·>'· ·*·»
Az egyik megvalósításban R9 jelentése metoxí-pirídil· -csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraoiklin származék például a 9~(2~mefcxí~3-piridn)“minocikhn.
Az egyik megvalósításban Rs jelentése alkén-amino-csoport Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9~(N~2’“hídroxi-decil-9!-én-aniinc)mínocíklin.
Az egyik megvalósításban R8 jelentése N-tercier-butil· -csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a N-teroier-butil-minociklln hídroklorid.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése tereier-buiil-amídcsoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-BOC-NH-minociklin,
Az egyik megvalósításban R9 jelentése hidroxi-butiiamíno-csoport Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9~{R-2,-hidroxi-bufHamíno)-mincciklin„
Az egyik megvalósításban Rs jelentése hidroxi“prophamíno-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-(IM-[3-ldór-2-hidroxi-propilj- a m í η ο) - m i η o c i k I í n.
Az egyik megvalósításban R8 jelentése fenücsoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a G-íeníf-mínocíklm hídroklorid és a 3-p-folll-mmcciklin.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése nitro-feníl-esoport. Ezen Rs helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-(3:-nifro~íeníí}~mínocíkhn.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése nítrc-fenil-alklníi-csopork Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a O-Cé’-nitro-fenil-efinilj-minociklin.
Az egyik megvalósításban Rs jelentése amino-fenll·
-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék például a 9-{3-amíno-fenü)-minocikiín.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése halofenll-karbamldo-csoport. Ezen Rs helyettesítő csoportot viselő íetracíklin származék például a 9-(4-klőr-2-trsf5uorometíl4eni:l)-mínoclkiln-karbamíd.
Az egyik megvalósításban Rs jelentése aíkoxi-fenil· -csoport Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetracíklm származék például a ©-(p-metoxI-feníO-mínocíklin, a 9-(4’-meíoxl· ~fenU}~mínocikiín, és a 9~(3,4~metíléndioxl-fenil}-rnínociklin.
Az egyik megvalósításban Rs jelentése clano-fenií-esöport Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklsn származék például a 9-(4’-ciano-fenÍl)-minocikHn.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése karboxí-atkUcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklin származék péídául a 9-(4’-karboxifenil)-minocikiin.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése acilcsoporttai helyettesített feníí-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetracikiin származék például a 9-(3-formil-fenH)-minocikhn.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése alkilcsoporttal helyettesített feníl-csoport Ezen Rs helyettesítő csoportot viselő íetracíklin származék például a 9~(4’-tercíer-butil~fenn)-msnociklln.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő íetracíklin származék például a 9-(3-klór--fenil)-mÍnocikiins a 9-(2’,4’-difluoro-feniÍ)-mínociklin, a 9-(3s4“diftuoro-fenH)-minocík1in, a 9-(4>-kiór-fenil)-minocíklm, a 9-(3,4-dikíőr~fenil)-minociklín! ésa 9~(4,-trlfluoro-metíl-fenil)-mmociklln.
Az egyik megvalósításban R8 jelentése alkoxi-csoporftal helyetesíteö fenilcsoport Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő íeíraciklín származék például a 9-(3~eíoxI-fenH)-minocíklin.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése karboxi-alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Ezen Rl< helyettesítő csoportot viselő tetraciklín származék például a 9-(4~karboxí-metíl· -feníl)~mínoclklln.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése fenll-alkinll· -csoport, Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetracíkíín származék például a ö-(íenn~etlml)-minoclklín, a 9-{3-hídroxÍ-fenil· -etínííj-mlnocíkíin, a S-fp-toliketlnUI-mmociklin, és a 9~(p-rnefoxífenil-etínll)~mmociklín.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése alkmil-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklín származék például a 9-etinll mínociklm, a 9~(p~fluoro-etlnil)-minocíkhn> a 9-{trimeíll~ -szliiheílnlO-mínocíklm, a B-CpropíoníO-minocikHn, a 9~{oíkíohexeníí-etínlQ-minocikíin, és a 9~{1 ~eiklöhexH~1 “hídroxl-etiníl)-minociklin.
Az egyik megvalósításban Rs jelentése aíkílgíicin-etilészter-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklín származék például a 9-prop}lgr!cin~etll-észter~minocikhn hidroklorid, és a 9-metiígHcm~eWészter-mínocíkíin.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése sztiril-csoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklín származék például a Ö-Csztiriíj-minoelkiin, és a 9~(45-fluoro-sztiril>-minocikíin.
Az egyik megvalósításban R9 jelentése tiofenil-csoport. Ezen Rs helyettesítő csoportot viselő tetraciklín származék például a Ö-fS-tiofenilj-mlnociklín, és s Ö-CS—klér-S’-tiofenílj-mlnocíklín,
Az egyik megvalósításban R9 jelentése alkiiamlno-foszfocsoport. Ezen R9 helyettesítő csoportot viselő tetraciklín származék például a G-Cp-metoxifenH-arníno-foszfoj-mínociklín, és a 9 - (fe n í í a m 1 η o - fo szf o) ~ m 1 η o c i k I í n.
w * * · · * * * iö *«* *** *♦** ** * *
A jelen találmány szerinti minoclkím származékok az 1-6. reakclővázlatban feltüntetett eljárások alkalmazásával állíthatók
A 9-helyzetben helyettesített minociklin származékok az 1. reakclővázlatban ábrázolt általános eljárással állíthatók elő.
Általánosságban, a 9-helyzetben helyettesített minociklin származékok a 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő oly módon, hogy az 1A képletű minocikllnt kénsavval és nátrium-nitráttal reagáitatjuk. A keletkező vegyidet az 1B képletű 9-nltro-minociklin. Ezután a nitro-minociklínf hidrogén gázzal és platina katalizátorral reagáitatjuk, így az 1C képletű 9-amino-minociklint kapjuk. A 9-helyzetben helyettesített származékokat oly módon áOitjuik elő, hogy a 9-amhw-minoclkHnt HGNG-vai reagáitatjuk, így az 1D képletű díazónium-sot kapjuk. Ezután a sót reagálialhatjuk számos, alkén- vagy π-kötésű funkciós csoportot viselő vegyülettel, mint például síkének, árit- és alkinll- származékok (például RsBr), így a 9-helyzetben helyettesített, 1E képletű minociklin származékot kapjuk.
Amint a 2. reakcióvázlaton bemutatjuk, azok a jelen találmány szerinti minociklin származékok, amelyeknek a képletében R9 jelentése karbamát vagy karbamid származék, a következő eljárással állíthatók elő. A 2A képletű minocikllnt savas közegben nátrium-nitrittel reagáitatjuk, így a 2B képletű 9-nitro-minocikllnt kapjuk. Ezután a 2B képletű ö-nitro-minoeiklint hidrogén gázzal és platina katalizátorral reagáitatjuk, így a 2C képletű 9-amino-minocíklmt kapjuk. A 2E képletű karbamid származékot oly módon állítjuk elő, hogy a 2D képletű Izocianátot a 20 képletű 9-amino-minociklmnel reagáitatjuk. A 2G képletű karbamátot oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő, 2F képletü sav-klorid-észtert a 2C képletü vegyülettef reagáltatjuk.
A 3. reakcíóvázlaton látható a jelen találmány szerinti azon mínoelklm származékok előállítási eljárása, amelyek képletében R§ jelentése heterogyürűs csoporttal helyettesített aminö-csoport (például tiazol). A 3A képfetö 9-arnínö~mínocikhnt a 38 képletü Fmoc-ízotíocianáttai reagáltatjuk, így a 3C képletü védett tiokarbamátof kapjuk. A 3C képletü védett tíokarbamátréi eltávolítjuk a védőcsoportot, így a 3D képfetö tetracikhn“karbamáfot vagy íetraoíkhn-ííokarbamátoí kapjuk. A 3D képletü tetracikhn-tlokarbamátot a 3E képletü α-haioketonnal reagáltatjuk, így a 3F képlete, tiazol csoporttal helyettesített 9-amíno~mínoeikhnf kapjuk.
Amint a 4. reakcióvázlaton látható, a 4A képletü 9-alkeníl· minocíkhn származékok hidrogénezheíok, (gy a 4B képlete, 9-belyzetben alkílcsoporttal helyettesített minocikíln származékokat kapjuk. A 4. reakcióvázlat a 9-helyzefö kettős kötés hidrogéngázzal és palládium/szén katalizátorral végrehajtott szelektív hidrogénezését mutatja be, A 9~alkil-minocíklín származékok hasonlóan, a 9-alkinll-mínociklinek hidrogénezésével is előáll íthatók .
Az 5. reá keié vázlaton látható a 9-helyzefben aríl csoporttal helyettesített minocíkhn származékok előállításának általános eljárása. Az 5. reakclövázlafon a jőd-minoclkhn és egy aril-boronsav Suzukí-kapcsoíását mutatjuk be. Az 58 képletü jód-mínoclklin oly módon állítható elő, ha 5A képletü minociklinf legalább egy egyenértéknyi mennyiségű M-jód-szukcinimíddel (MIS) reagálfatunk savas körülmények között. A reakciót befagyasztjuk,
és a keletkező SS képletö Qgód-minoclklint szokásos, önmagában ismert eljárásokkal tisztíthatjuk. Az aril származék előállítása céljából az 58 képletö 7»jöd-minocíkünt semleges atmoszférában vizes bázissal (például, nátrium-karbonáttal) és megfelelő 5C képletö boronsawal reagáítatjuk. A reakciót palládium katalizátorral (mint például Pd(OAc)2) katalizáljuk. Az 5D képletö termék önmagában ismert eljárásokkal (mint például HPLC) tisztítható. Hasonló lépésekből álló reakciósorrai más 9-sril és 9-alkinH minociklin származékok is előállíthatok.
A jelen találmány szerinti, 9-helyzetben helyettesített minociklin származékok Stille-féíe keresztkapcsolási reakcióval is előállíthatok. A Stille-féle keresztkapcsolási reakció megfelelő (például, R-SnBu3 képletö) ón reagenssel és halogénezett tétraclklin származékkal (például, 9-jőd-minoGíklinnel) hajtható végre. Az ón reagenshez és a jőd-mlnocikiinhez palládium katalizátort (például, Pd(PPh3)2CI2 vagy Pd(AsPh3)2Cl2 katalizátort), és adott esetben egy rézsót, például Cul-ot adunk. Ezután a keletkező vegyületet önmagában ismert eljárásokkal tisztítjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek Heck-típusú keresztkapcsolási reakcióval is előállíthatok. Amint a 6. reakcióvázlaton látható, a Heck-típusú kereszkapesoíás halogénezett tetracikhn származék (például, 9-jód-minociklin), reakcióképes, 8B képletű síkén vagy 6D képletö alkin, és megfelelő palládium vagy más átmeneti fém katalizáíoraíkalmazásával hajtható végre. A keletkező, 9-helyzetben aíkenil-csoporttal (6C képletű vegyület), vagy 9-helyzetben alkiníl-csoporftal (6E képletö vegyület) helyettesített minociklin származék önmagában ismert eljárásokkal tisztítható.
* * Λ «·
Az alkhcsopöíT kifejezés jelentése telített alifás csoportokat, azon beiül egyenes szénláncú aikiicsoporfokat (például, metil·, etil-, propil·, butil-, pentil·, hexll·, heptil·, oktll-, nonil-, decil·, stb,), elágazó szénláncú aíkílcsoportokat (ízopropll-, tercier-butil·, izobutil-, stb.), gyűrűs (aliciklusos) alkHcsoportokat (cikioprepíl-, ciklopentil·, cikiöhexil·, cikloheptll-, ciklo-oktil·), alkilcsoporttal helyettesített cikloalkil-csoportokat és cikloalkíl· -csoporttal helyettesített aíkílcsoportokat foglal magában. Az alkilcsoport kifejezés továbbá olyan aíkílcsoportokat foglal magában, amelyek a szénhidrogén váz egy vagy több szénatomját helyettesítő atomokat, például oxigén-, nitrogén-, kén-, vagy foszforatomokat tartalmazhatnak. Bizonyos megvalósításokban, egy egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vázában 8 vagy ennél kevesebb szénatom található (például egyenes láncban 1 és 8 közötti számú, elágazó láncban 3 és 6 közötti számú szénatom), a szénatomok száma előnyösebben 4 vagy ennél kevesebb. Hasonlóan, előnyös esetekben a cíkíoalkh-csoportok a gyűrűs szerkezetben 3 és 8 közötti számú, még előnyösebben 5 és 6 közötti számú szénatomot tartalmaznak. Az 1~6 szénatomos alkilcsoport kifejezés az 1 és 8 közötti számú szénatomot tartalmazó aíkílcsoportokat foglalja magában.
Ezen felöl, az alkilcsoport kifejezés jelentése egyaránt magában foglalja a helyeftesítetten alkilcsoportokat”, és a helyettesített alkilesoportokal·’, amely utóbbi kifejezés jelentése olyan slkHcsoporfok, amelyek a szénhidrogén váz egy vagy több szénatomjához kapcsolódó hidrogénatomot helyettesítő csoportokat tartalmaznak, ilyen helyettesítő csoportok például többek között: alkenil·, és alkínll-csoport, halogénatom, hidroxil·, alkil· k a r b ο η í I - o x I -, aríl-karbonll-oxl·, a I ko x I - k a r b ο η i I - ο x í -, ariloxi-karbonil-oxí-, karboxííát-, alkll-karboníl·, alkoxí-karbonil·, smino-karbonil-, atkil-amíno-karboml·, diaíkíl-amino-karbonil-, alkil22 (iokarboniS-, alkiloxll·, foszfát-, foszfonáf-, foszfínát-, ciano-, amíno-csoport (többek között aikil-amino-, díalkil-amíno-, arii-amino-, díarU-amlno-, és alkíí-aríl-amino-osoport), aoii-amínocsopori (többek között alkU-karbonii-amlno-, anl-karboníl-ammo-, karbamoll- és ureldo-csoport), amidino-, imino-, szulfhidrll·, alkiitio-, ariltio», tíokarboxiíát», szulfáto-, szulfonáío-, szuífamoll·, szulfonamido-, nítro-, tnOuoro-metil·, ciano-, azido-csoport, heterogyörös csoport, aikiícsoporttal helyettesített aríi~, vagy heteroaromás csoport. A oikíoalkü-csoporfok Is lehetnek helyettesítettek, például a fent leírt helyettesítő csoportokkal. Az alkll-arll-csoport vagy „aríl-alkil-csoport” árucsoporttá! helyettesített alkilcsoport (például fenil-metii- (benzil-) csoport). Az „alkilcsoport kifejezés jelenti a természetes és nem természetes aminosavak oldaiiánc csoportjait is.
Az arilcsoport” kifejezés jelentése olyan árucsoportokat foglal magában, amelyek 5 és 8 tagú, Ö és 4 közötti számú heteroatomot tartalmazó egyszerű gyűrűs aromás csoportok, például benzol, fenil-csoport, pírról, furán, tiofén, fiazol, izoiiazol, imidazoí, íríazoi, tetrazol, pirazoí, oxazol, izoxazol, piridin, píraxin, piridazin, plrimidin és hasonló csoportok. Az árucsoportok jelentenek továbbá többek között többgyűrűs, kondenzált aromás csoportokat, például három gyűrűs, kéfgyűrűs csoportokat, például naftalin, benzoxazol, benzodioxazöi, benzotiazol, benzímidazoh benzotlofén, mefildioxi-fenii-, kinolin, izokinolin, naftlridin, indok öenzofurán, punn, deaza-purin, vagy indolizin csoportokat Is, A gyűrűben heteroatomokat tartalmazó árucsoportokra heterogyörös árucsoportok, heteroaril-csoportok vagy heferoaromás csoportok” néven is utalunk. Az aromás gyűrű egy vagy több helyzetben olyan, fentebb említett csoportokkal lehet helyettesített, mint például halogénafom, hidroxil-, alkoxi-, alkíl-karbonil-oxí-, arií-karbonll-oxK alkoxi-karbonil-oxi-, ariloxi-karboníl-oxl-, karboxilát-, a I k 11 - ka rbon ί I-, a Ik ί I- a minő - kar b ο η 11 -, a ri 1-cs ο p o rtta I bel ye ttes I te 11 alkil-amlno-karbonll·, alkenií-amino-karbonil-, aikíl-karbonil-, arll-karbonil·, árucsoporttal helyettesített alkil-karboníl·, alkenll· -karboníl-, alkexi-karbonil·, amino-karbonil·, alkiltío-karboníl·, foszfáto-, foszfonáto-, foszfínáío-, ciano-, amino- (többek között aíkU-amíno-, dialkU-amlno-, aril-amino-, dlarll—amino-, és aikií-aril· -amíno-}, ach-amino- (többek között alkil-karbonii-amlno-, aril-karbonil-amino-, karbamoi!-, és ureido-), amidino-, imino-, szuífhidril·, alkUtio-, ariltío-, öokarboxilál·, szulfáto-, szuífonáto-, szulfamoil-, szulfonamidö-, nltro-, ínfluoro-metU-, ciano-, azido-, heterogyörűs csoport, alkil-anl·, vagy aromás vagy heteroaromás csoport. Az árucsoportok nem aromás aliciklusos vagy heterogyűrus csoportokkal egyesülve vagy azokhoz kapcsolódva pohciklusos csoportot alkothatnak (például fetraUn-csoport).
Az ”al kend-csoport kifejezés jelentése a fent leírt alkilcsoportokkaí lánchosszúság és helyettesítési lehetőségek szempontjáböl analóg telítetten alifás csoport, amely legalább egy kettőskötést tartalmaz.
Például, az „afkenií-csoporf kifejezés jelentése magában foglalja az egyenes szénláncú alkenil-csoportokat (például, etilenil·, propenil·, hűteni!-, pentenil·, hexenil-, heptenil-, oktenil·, nonenii-, deoenll-csoport, stb.), az elágazó szénláncű aikenll-csoportokat, a cikloaikenil· (aliciklusos) csoportokat (clkiopropenil·, ciklopentenll·, clkíohexenil-, cikioheptenil·, ciklookfenil-csoport) az alkil- vagy alkenil-csoportokkal helyettesített cikloaikenil·, és a cíkloalkíl- vagy olkioalkenií-csoportokka! helyettesített alkenil-csoportokat is. Az „alkenll-csoport” kifejezés jelent továbbá olyan alkenil-csoportokat is, amelyekben a szénhidrogén aiapvázban egy vagy több szénatomot oxigén-, nitrogén-, kén- vagy foszforatom helyettesit. Bizonyos megvaioshásokban az egyenes vagy elágazó szénláncú aikeniicsoport a vázban 6 vagy ennél kevesebb szénatomot tartalmaz (például, egyenes szénlánc esetén 2 és 6 közötti számú szénatomot, elágazó széníánc esetén 3 és 8 közötti számú szénatomot). Hasonlóképpen, a clkloalkenll-csoportok a gyűrűs szerkezetben tartalmazhatnak 3 és 3 közötti számú, még előnyösebben 5 vagy 6 szénatomot. A 2-8 szénatornos alkenilcsoport 2 és 8 közötti számú szénatomot tartalmaz.
Ezen felük az slkenílcsoport kifejezés jelentése egyaránt magában foglalja a helyettesítetíen alkeniícsoportokat, és a helyettesített alkenlí-csoporfokat’4, amely utóbbi kifejezés jelentése olyan aíkenií-csoportok, amelyek a szénhidrogén váz egy vagy több szénatomjához kapcsolódé hidrogénatomot helyettesítő csoportokat tartalmaznak. Ilyen helyettesítő csoportok például többek között: alkil-, és alkiníl-csoport, halogénatom, hidroxíl·, alkíi-karbonli-exl·, arll-karbonll-oxí-, alkoxi-karbonll-oxi-, arlloxí-karbonii-oxí-, karboxiíát-, alkil-karbonil·, aríl-karbonfl-, aikoxí-karboníl-, a m I η o - k a r b ο n i 1 -, a I k i I- a m ί η o - k a r b ο η í í -, d i a I k 11 ~ a m ί η o -karboníl·, alkit-tiokarbonlí-, alkíloxil-, foszfáté-, foszfonáto-, foszflnáto-, clano-, amíno-csoporf (többek között alkil-amino-, díalkíl-amínO, anl-amíno-, díaril-amino-, és aikil-arit-ammo-csoport), acsl-amíno-csoport (főbbek között alkíl-karboníl-amino-, aril-karboníl-amino-, karbamoil- és ureido-csoport), amidin©-, imíno-, szulfhidrlí-, alkiltio-, ariltio-, tíokarboxíláf-, szuifáto-, szulfonáto-, szulfamoU-, szulfonamído-, nítro-, trlfluoro-metlí-, clano-, azido-csoport, heterogyörűs csoport, alkilcsoporftaí helyettesített aríl-, vagy aromás vagy heteroaromás csoport.
Az alkmll-csoport” kifejezés jelentése a fent leírt alkiicsoporfokkal lánchosszúság és helyettesítési lehetőségek szempontjából analóg telítetlen alifás csoport, amely legalább egy hármas kötést tartalmaz.
XX ·♦*·♦' * * * * *. * χ Ví* ♦ ** * ♦
3» «».* 3«. ’«’ K~‘
Például, az „aSkinH-csoport” kifejezés jelentése magában foglalja az egyenes szénláncú alkiníl-csoportokat (például, etlnll-, propinii-, butínil·, pentínll·, hexinil·, heptínií-, oktinil·, noníníl·, decínil-csoport, stb.), az elágazó szénláncü alkinil-csoportokat, és a cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportokkal helyettesített alkiníl· -csoporfokat is, Az „alkinn-csöpört” kifejezés jelent továbbá olyan aikiml-osoportokat is, amelyekben a szénhidrogén alapvázban egy vagy több szénatomot oxigén-, nitrogén-, kén- vagy foszforatom helyettesít. Bizonyos megvalósításokban az egyenes vagy elágazó szén láncú alkmít-csoport a vázban 8 vagy ennél kevesebb számú szénatomot tartalmaz (például, egyenes szénlánc esetén 2 és 8 közötti számú szénatomot, elágazó szénlánc esetén 3 és 6 közötti számú szénatomot). A 2-8 szénatomos alkiníl-csoport 2 és 8 közötti számú szénatomot tartalmaz.
Ezen felöl, az alkínil-csoport kifejezés jelentése egyaránt magában foglalja a helyetteshetlen alkinil-csoportokat, és a helyettesített alkínlí-csoporfokat”, amely utóbbi kifejezés jelentése olyan alkínH-osoportok, amelyek a szénhidrogén váz egy vagy több szénatomjához kapcsolódó hidrogénatomot helyettesítő csoportokat tartalmaznak. Ilyen helyettesítő csoportok például többek között; alkik és alkiníl-csoport, halogénatom, hídroxil-, aíkíl-karbonil-oxi-, aríl-karbonil-oxi-, alkoxí-karbonil-oxi-, ariioxí-karbonil-oxl·, karboxNát-, alkíl-karbonN-, aril-karboníl·, alkoxi-karbonil-, ami no - k a r b ο n 11 -, a I ki 1 - a m i η o - k a r b ο n i 1 -, d i a I k N - a mi η o -karbonil·, alkil-tíokarbonil·, alkHoxil·, foszfáto-, foszfonáto-, foszfináto-, eiano-, amino-csoport (többek között aikil-amino-, díaíkd-amíno-, aril-amlno-, dlarll-amino-, és aíkN-arN-ammo-csoport), acíl-amino-csoporf (többek között alkil-karbonii-amino-, arií-karbonll-amlno-, karbsmoil- és ureldo-csoport), amidino-, Imino-, szulfhídríl·, aikíltío-, ariltio-, tiokarboxilát-, szulfáté-, alkil-szulfiníl-, szulfonáto-, szulfamoíl·, szuííonamido-, nlfro-, trifluoro26
χ* ciano-, azibc-csoport, heterogyörös csoport, alkílcsoporttal helyettesített aril-, vagy aromás vagy heteroaromás csoport.
Kivéve, ha a szénafomszámot másként határozzak meg, a kis szénatomszámú alkilcsoport’' kifejezés jelentése olyan, fentebb leírt alkilcsoport, amely a szénhidrogén vázban 1 és S közötti számú szénatomot tartalmaz. Hasonlóképpen, a kis szénatomszámú alkenihcsoporF és kis szénatomszámú alkínil-osoporf kifejezések, például, 2 és 5 közötti számú szénatomot tartalmazó csoportokat jelentenek.
Az „acilcsoport” kifejezés olyan vegyületeket és csoportokat jelent, amelyek tartalmazzák (a CH3CO- képletű) acll gyököt vagy egy karbonh-csoportot. A kifejezés magában foglalja a helyettesített acilcsoporfokat ís. A „helyettesített acílcsoport” kifejezés jelentése magában foglalja mlnazon acilcsopoítokat, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot helyettesítünk, például, a kővetkező csoportok valamelyikével: alkil·, és οΙΚΙηΙΙ-οδοροΗ, halogénatom, hidroxíl·, οΙΚΠ-ΚοτΡοηΗ-οχί-, aril-karboníl-oxi-, alkoxi-karbonil-oxl·, οπ1οχΙ~ΚθΓ0οη11»οχ1-, karboxilát-, aikil-karboml·, aril· karbonil·, οΙΚοχί-Κο^οηΙΙ-, amino-karbonil·, alkíHamino-kaFboml·, d í a Ik I l· a m In o - k a r b ο η I l·, al ki l· f i o ka r b ο η i I ~, a I kil·ο x H -, f o s zf á to -, foszfonáto-, foszfináto-, ciano-, amíno-csoport {többek között alkil· amino-, dialkll-amino-, arU-amíno-, diaríl—amino-, és alkh-aril·
-amíno-csoporf), acil-amino-csoporf (többek között aikil-karboml· -amlno-, ani-karbonU-amino-, karbamoil· és ureido-csoport}, amldino-, imlno-, szulfhidril·, aíkiltío-, arütlo-, tíokarboxhál·, szulfátö, alkü-szulfínil·, szulíonáto-, szulfamoil·, szuifonamldo-, nltro-, trifluoro-metíl·, ciano-, azido-csoport, heterogyörös csoport, alkílcsoporttal helyettesített aril·, vagy aromás vagy heteroaromás csoport.
Az „aeUamino-csöporr kifejezés olyan csoportokat «φ jelent, amelyekben az acilcsoport aminocsoporthoz kapcsolódik, hyen csoportok például az alkil-karbonil-amino-, az aril-karbonílamino, a karbamoil- és az ureído-csoport.
Az „aroil-csoport” kifejezés olyan vegyületeket és csoportokat jelent, amelyekben egy aril· vagy heteroaromás csoport karbonií-csoporthoz kapcsolódik. Áron-csoportok például a fenh~karboxi~, a ηδίΙΠ^όοχί-οδοροΓΐ, stb.
Az ^Ι^οχΙ-θΙΜί-οεοροτΓ, ’alkil-amíno-alkh-csoporh5 és ”(ίθ3ΐ^χί-3ΐΚί1-οδορθΓΐ” kifejezések jelentése olyan, fentebb leírt aikiicsoport, amely továbbá a szénhidrogén váz egy vagy több szénatomját helyettesítő heteroatomokat, például oxigén-, nitrogén-, vagy kénatomokat tartalmaznak.
Az „alkoxi-csoport” kifejezés kovalens kötéssel oxigénatomhoz kapcsolódó helyettes ítélt vagy helyettesítetlen alkil·, afkenil·, és aikinh-csoportokat jelent. Alko^í-csoportok például: metoxl·, etoxl·, izopropoxí-, propoxl·, butoxi-, és pentiloxicsoport Helyettesített alkoxi-csoportok például, többek között a halogénezett alkoxi-csoportok. Az alkoxi-csoportok helyettesítettek lehetnek, olyan csoportokkal, mint például: alkeml·, alkinil-csoport, halogénatom, hídroxíl·, aíkil-karboníí-oxl·, arH-karbonU-oxl·, alkoxl-karboníl-oxK οπΙοχΙ-ΙοΓΡοηΙΙ-οχί-, karboxííát-, alkil-karbonil·, aríl•“karboníl-, alkoxí-karbonil·, ammo-karboníl·, alkH-amino-karbonii-, dialkíl-amino-karbonil·, alkil-tiokarbonil·, alkil-oxíl·, foszfáté-, föszfonáto-, foszfináto-, ciano-, amíno-csoport (többek között alkílamino-, diaíkil-amino-, anhamino-, diani-amíno-, és alkii-aril· -amíno-csoport), acíbemino-osoport (többek között alkil-karbonilamino-, arii-karboníi-amino-, karbamoil· és ureído-csoport), amidino-, írnino-, szulfhidríl·, alkilíío-, aríltio-, bokarboxhát-, szuifáto-, aikíl-szulfíníl·, szulfonáto-, szutfamoíl·, szulfonamido-, nífro-, tnflooro-metil·, ciano-, azido-csoport, heterogyűrűs csoport, alklicsoporttal helyettesített aril-, vagy aromás vagy heteroaromás * * « ** »* ψ ♦ * *
Φ ♦·»♦ »♦.
csoport. Halogénatommal helyettesített alkexi-csoport például, de nem kizárólag; fluoro-metoxl·, difluoro-metoxl·, trífluoro-metoxl·, kíór-metoxl·, diklór-meloxl·, tríkler-metoxi-csoport, stb.
Az „amin” vagy „aminocsoporü kifejezés olyan vegyüieteket jelent, amelyekben mtrogénatom legalább egy szénatomhoz vagy heteroatomhoz kovalens kötéssel kapcsolódik. A kifejezés jelentése magában foglalja az „aikil-amíno-csoportokat is, vagyis olyan csoportokat és vegyüieteket, amelyekben a nitrogénatom legalább egy további alkilcsoporthoz kapcsolódik. A „dialkH-amino-csoport” kifejezés olyan csoportokat jelent, amelyekben a nitrogénatom legalább két további allkiicsoporthoz kapcsolódik. Az „arH-amino-csoporr és a „diarit-arníno-csoport” kifejezések jelentése olyan csoportok, amelyekben a nitrogénatom legalább egy, illetve két árucsoporthoz kapcsolódik. Az „alkil-aril· -ammo-csoport” vagy „ΒΠΙ-βΓηίηο-οΙΚΗ-οδοροΓΓ olyan aminocsoportot jelent, amelyik legalább egy alkilcsoporthoz és legalább egy árucsoporthoz kapcsolódik. Az „alkamino-alkil· csoport kifejezés azt jelenti, hogy a nitrogénatomhoz alkil-, alkenil·, vagy aikinil-csopcrt, és ezenkívül még egy alkiicsoport is kapcsolódik.
Az „amid” „amido-H vagy „aminokarbonil-osoport” kkifejezés olyan vegyüieteket vagy csoportokat jelent, amelyekben mtrogénatom karbonil· vagy tlokarboníl-csoport szénatomjához kapcsolódik. A kifejezés jelentése magában foglalja az „alkalmínokarbonil·,, vagy „alkíl-amino-karbonil·,, csoportokat is, amelyekben karbonil-csoporthoz kapcsolódó ammocsoporfhoz alkil·, alkenil-, aril- vagy aikimT-csoporf kapcsolódik. Tartalmazza továbbá az aril· -amino-karbonil· és az aril-karbonil-amino-csoportokat, amelyekben karbonil-vagy tíokarbcnil-csoport szénatomjához kapcsolódó amínocsoporthoz aril· vagy heteroarli-csoporf kapcsolódik. Az „amid” kifejezés egyaránt jelent „alkil-amíno-
karbonil-csoportot”, „aribamíno-karbonil-csoporfot”, alkil-karboníi- a m I π o ~ o s ο p o r t o t ” t „ a i k e ni I - k a r b ο n 11 - a m i η o - c s ο p o r t o t, „a t ki η N ~ -karbonil-amino-csoporfotl· és „aril-karbonii-amíno-csoportor, Amidok a karbamido- (ureido-) és a karbamáfo- (oxikarbonil-amíno-csoportok is.
A „karbond-csoport vagy „karboxíhosoport” olyan vegyületeket és csoportokat jelent, amelyekben szénatom ketfölötésse! kapcsolódik oxigénatomhoz. A karbonü-csoport további, olyan helyettesítő csoporthoz kapcsolódhat, amely lehetővé teszi, hogy a jelen találmány szerinti vegyüiet kifejtse a szándékolt hatást. Karboníí-osoportok helyettesítettek lehetnek, például, a következő csoportokkal: alkii-, alkenil·, aíkinil·, aril·, alkoxl·, armno-csoportok, stb. Karbon ii-csoportot tartalmazó vegyületek például: aldehidek, ketonok, karbonsavak, amldok, észterek, anhidridek, stb,
A „tiokarbonil-cseporl· vagy „tiokarboxil-csoport” kifejezés olyan vegyületeket és csoprtokat jelent, amelyek kettőskötéssel kénatomhoz kapcsolódó szénatomot tartalmaznak.
Az „éter” kifejezés olyan vegyületeket vagy csoportokat jelent, amelyek két különböző szénatomhoz vagy heteroatomhoz kapcsolódó oxigénatomot tartalmaznak. A kifejezés jelentése magában foglalja, például, az „alklloxí-alkil-csoportot”, amelyben alkii-, alkenil-, vagy alkiml-csoport kovalens kötéssel olyan oxigénatomhoz kapcsolódik, amelyik kovalens kötéssel egy másik alklkcsoporthoz kapcsolódik.
Az „észter’ kifejezés olyan vegyületeket és csoportokat jelent, amelyekben karbonil-csoport szénatomjához kapcsolódó oxigénatomhoz szénatom vagy heteroatom kapcsolódik. Az „észter” kifejezés jelenése magában foglalja az 3ΐΚοχ1~&0ίόοχΙ~08οροΓ^3ΐ, mint például metoxí-karbonil·, etoxí-karbonil-, ρΓοροχΙ-ΚοΓόοηΙΙ-Η butoxí-karbonh-k pentí1oxí-karbonH“CSoport, stb. Az alkil·, alkenil-, vagy alklnil-csoporfok jelentése a fentebb meghatározott.
A „tloéter” kifejezés olyan vegyületeket és csoportokat jelent, amelyek két különböző szén- vagy heteroatomhoz kapcsolódó kénatomot tartalmaznak. Tioéterek például, többek között, de nem kizárólag: alklí-tíoalkil·, alkil-líoalkenil·, és alkil· -tíoalklnil-csoportok, Az „ΒίΟΙο-οΙΚΙΙ-οδοροίΓ kifejezés olyan vegyületeket jelent, amelyekben alkilcsoporthoz kapcsolódó kénatom további alkil·, alkenil- vagy alkinil-csoporthoz kapcsolódik. Hasonlóképpen, az „alkitio-alkeníl-csoport és alktiö-alkiml· csoport” kifejezés olyan vegyületeket vagy csoportokat jelent, amelyekben kovalens kötéssel alkinil-csoporthoz kapcsolódó kénatom további alkll·, alkenil- vagy alkinil-csoporthoz kapcsolódik.
A „hidroxl-csoport” vagy hidroxiHcsoport” kifejezés -OH vagy -O‘ szerkezetű csoportot jelent.
A „halogénatom” kifejezés jelentése magában foglalja a fluoré-, bróm-, klór-, jód a tomot, stb. A „perhalogénezetC kifejezés általában olyan csoportot jelent, amelyben valamennyi hidrogénatomot halogénatom helyettesít.
A policiklusos csoport”, vagy többgyűrűs csoport” kifejezések jelentése két vagy több olyan gyűrűs csoport (például cikloalkll·, cikloalkenfl·, clkloalkinll·, aríl- és/vagy heterogyűrűs csoportok) amelyekben az egymáshoz kapcsolódó gyűrűknek két vagy több közös szénatomja van, például a gyűrök kondenzáltak”. A nem szomszédos szénatomokkal egymáshoz kapcsolódó gyűrűs csoportokat áthidalt” gyűrűnek nevezzük. A többgyűrűs csoport minden gyűrűje a fent leírt csoportokkal, például halogénatommal, hldroxil·, aikil-karbonil-oxl·, anl-karbonil-oxl·, aikcxi-karbonil-oxl·, a r Η ο x i - k a rb ο n íl· ο x i -, k a r b οχ i 1 á t -, a I k Π ~k a r b ο η i 1 -, a I k o x í ~ k a r b ο η II-, alkn-amino-karbonll·, aril-csoporttal helyettesített atkii-amino-karbonil-, alkenii-amino-karbonil·, alkíl-karbonil·, aril-karbonil·, rf 4S ** ¥ * « * * X * í **% J * *% ,| «·»* »**’ *ίθ *** **-* árucsoporttá! helyettesített alkil-karöoníl·, alkeníí-karöoníl·, amino-karbon!!-, alkilho-karbonll·, alkoxll·, foszfáté-, foszfonáto-, foszfínáto-, clano-, amidé-, amino- (többek között alkll-amino-, dialkll-amino-, aril-amíno-, dlarll-amlno-, és aikHcsoporttaí helyettesített aril-amíno-), aclbamino- (többek között atkiS-karboníl· -amino-, anl-karbönH-amino-, karbamol!-, és ureido-), amidino-, imino-, szuifhidril·, alklltío-, ariltlo-, tiokarboxilát-, szulfáté-, alkil-szulfínll·, szulfonáto-, szulfamol!-, szulfonamido-, nitro-, trifluoro-metíl-, ciáné-, azido-, heterogyűrűs csoporttal, alkil-, aikHcsoporttaí helyettesített ári!-, vagy aromás vagy heteroaremás csoporttal helyettesíthető,
A '’heteroatöm” kifejezés jelentése a jelen leírásban bármely olyan elem atomja, amely nem szén vagy hidrogén. Előnyös hetereatomok a nitrogén-, oxigén-, kén-, és foszforatom.
A ’prodrug jellegű csoport” kifejezés jelentése olyan csoportokat foglal magában, amelyek m v/vo metabolizmus sorén hldroxíS-csoporttá alakulnak át, továbbá olyan csoportokat, amelyek előnyösen /n wVo észteresítettek maradnak. Előnyös esetben a prodrug jellegű csoportok az m v/vo metaboíízmus során észteráz enzimekkel vagy más módon hídroxil·, vagy más előnyös csoportokká alakulnak át A prodrugok és alkalmazásaik önmagukban Ismertek (lásd például Berge és mások (1977), wPharmaceutlcal Salts”, J. Pbarnz Se/. 66:1-19 közleményét). Egyes prodrugok előállíthatok /n s/fu a vegyületek végső elválasztásakor és tisztításakor, vagy különállóan, a tisztított vegyület szabad sav alakja vagy hidroxii származéka, és alkalmas észterező anyag reakciójával· A hídroxil-csoportok például karbonsavas kezeléssel alakíthatók észterekké. Protírug jellegű csoportok például többek között a helyettesített és hefyetfesítefíen, elágazó vagy nem elágazó kis szénatomszámü alkil-észterek (például a propionsav-észferek), a kis szénatomszámü elkerül·
-ί Γ
Ιό
-észterek, két kis szénatomszámü alkil-csoportot viselő aminocsoporttaS helyettesített kis szénatomszámú aikíí-észterek (például a dimeiíí-amino-etií-észter), az acílosoportct viselő aminocsoporttal helyettesített kis szénatomszámü alkil-észterek (például az οοβΗί-οχί-πιοόί-έεζίοΓ}, az acíloxl-csoporftaí helyettesített kis szénatomszámü atkil-észterek (például a pivatoitoxi-metíl-észter), az arll-észterek (a fenil-észter), az árucsoporttá! helyettesített kis szénatomszámú alkil-észterek (például a benzil-észter), a (például metllcsoporttal, halogénatommal vagy metoxi-osoportfal) helyettesített aril- és árucsoporttá! helyettesített kis szénatomszámú alkil-észterek, amidok., kis szénatomszámú aíkil-amídok, di(kis szénatomszámü alkíl-Jamidok és hidroxil-amldok. Előnyös prodrug jellegű csoportok a propíonsav-észterek és az acíí-észterek.
Megjegyzendő, hogy több, jelen találmány szerinti vegyűlet aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. Következésképpen nyilvánvaló, hogy az aszimmetriából eredő izomerek (például az összes enantiomer és diasztereomer) a jelen találmány oltalmi körébe tartozik, kivéve ha erre másként hivatkozunk. A szóbanforgó izomerek alapvetően tiszta formában állíthatók elő, a szokásos elválasztási eljárásokkal és sztereokémiái szempontból szabályozott reakcióval. Továbbá, az ebben az alkalmazásban tárgyalt szerkezetek és vegyületek azok valamennyi tautomer alakjával értendők,
A jelen találmány tárgya továbbá jelen találmány szerinti, 9-helyzetben helyettesített mínoclklin származék (például, (!) általános képletű vegyűlet, vagy az i< táblázatban szereplő vegyűlet) hatásos mennyiségének alkalmazása tetraciklin származékkal befolyásolható kóros állapot kezelésére szolgáló, páciensnek adagolt gyógyszerkészítmény előállításánál· «·* ··> JÓ
A Hetraciklin származékkal befolyásolható kóros állapot” kifejezés jelentése olyan rendellenes állapot, amely jelen találmány szerinti helyettesített minociklin származék adagolásával kezelhető, megelőzhető vagy más módon enyhíthető. Tefraclklm származékkal befolyásolható kóros állapotok többek között a bakteriális fertőzések (többek között azok, amelyek más tetracikhn származékokkal szemben ellenállőak), a rák, a cukorbetegség, és más olyan kóros állapotok, amelyek esetében a tetracikhn származékokat hatásosnak találták (lásd például az 5,789,395; 5,834,450; és 5,532,227 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket). A jelen találmány szerinti vegyületek fontos, emlősökre jellemző betegségek, és állatorvosi betegségek, például hasmenés, húgyúti fertőzések, bőrfertőzések, a fül, orr és torok fertőzései, sebfertőzés, emlögyuhadás stb. gyógyító vagy megelőző kezelésére alkalmazhatók. Továbbá, a jelen találmány részét képezi a jelen találmány szerinti vegyületek azon alkalmazása, amelyben a kóros állapot kóros szöveti burjánzás (lásd van dér Bozert és mások, Cancer Rés., 48:6886-8890 (1988) közleményét).
Bakteriális fertőzést számos gram-pozitív és gram-negatív baktérium okozhat. A jelen találmány szerinti vegyületek antibiotikumokként olyan szervezetek ellen alkalmazhatók, amelyek más tetracikhn származékokkal szemben ellenállnak. A jelen találmány szerinti minooiklin származékok antlbiotikus hatása a 2. példa szerint, vagy Waífz, J.A., A/ahőna/ Comnvssíon fór C//nfca/ L&boratory Sfandsrds, Oocumenf A47-A2, vök 18, no, 8, pp 13-20, 2. kiadás, Vilíanova, PA (1990) közleményében szereplő Zn v/fro szabványos táptalaj higítási eljárással határozható meg.
A jelen találmány szerinti minociklin származékokkal olyan, szokásosan tetracikhn származékokkal kezelt betegségek is kezelhetők, mint például a rickettsiae, egyes gram-pozitív és grarn34
-negatív baktériumok okozta betegségek, vagy azok a betegségek, amelyek hátterében a /ymphogranu/oma venereum, a zárványos kötőhárfya-gyulladás, a papagájkór betegségekért felelős kórokozók állnak. A tetracíklin származékok K, pneumomae, Sa/moae//a.: E. ó/rae, A. óauman/p 8. cafarrha//s, H. /nf/uenzae.. F. aerug/nosa, E. feeo/um; E. co/p S. aureus, vagy E. faecaA's okozta betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az egyik megvalósításban a mmocikiin származékot olyan bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazzuk, amelyek más, tetracíklin antibiotikumokkal történő kezeléssel szemben ellenállók. A jelen találmány szerinti helyettesített mínoclklin származékok gyógyászafhag elfogadható hordozóanyaggal együtt adagolhatok.
A hatásos mennyiség” kifejezés a vegyület olyan mennyiségét jelenti, amely a tetracíklin származékkal befolyásolható kóros állapot gyógyító vagy megelőző kezeléséhez szükséges vagy elegendő. A hatásos mennyiség bizonyos tényezőktől, például a páciens testméretétől és testtömegétől, a betegség típusától, vagy az adott helyettesített tetracíklin származéktól függően változhat. Például, a mínoclklin származék kiválasztása hatással lehet arra, hogy mit tekintünk hatásos mennyiségnek. A szakember meg tudja állapítani a fentemíített tényezőket, és fölös kísérletezés nélkül képes meghatározni a mínoclklin származék hatásos mennyiségét.
A jelen találmány tárgya továbbá a jelen találmány szerinti vegyüietek alkalmazása mikroorganizmusok okozta fertőzések és azokkal összefüggő kóros állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításánál. A gyógyszerkészítmény egy vagy több, minocíkhn származékot tartalmaz. A páciens lehet növény, vagy előnyösen állat, például emlős, például ember.
páciensnek adagolt mennyiségű
A jelen találmány szerinti terápiás alkalmazásokban, önálló formában egy vagy több, jelen találmány szerinti minocikiin származékot adagolunk a páciensnek, vagy jellemzően a jelen találmány szerinti vegyületet valamilyen szokásos kötőanyaggal, azaz gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen, parenteráíis (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével történő), orális vagy más kívánatos adagolásra alkalmas hordozóanyaggal keverve, gyógyszerkészítményben adagoljuk, amely hordozóanyag nem lép káros reakcióba az aktív vegyüietekkel, és a páciensre nézve nem ártalmas.
A jelen találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények, amelyek minocikiin származék terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák, és adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot.
A gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kifejezés jelentése olyan anyagokat foglal magában, amelyek együtt adagolhatok a minocikiin származékokkal, és amelyek lehetővé teszik, hogy a minocikiin származék(ok) kifejtsék a szándékolt hatást, ami péídául a tetraciklin származékkal befolyásolható kóros állapot gyógyító vagy megelőző kezelése. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok többek között a víz, sőoídatok, alkohol, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, laktóz, amilóz, magnézíum-sztearáf, tálkám, kovasav, viszkózus paraffin, illat-esszencia, zsírsav monogliceridek és -dighceridek, petroléteres zsírsav észterek, hidroxi-meíH-céllulóz, polivinil-pírrolídon, stb. A gyógyszerkészítmények sterihzálhatók, és szükség szerint kiegészítő anyagokkal keverhetők, amelyek például tapadást gátló, tartósító, stabilizáló, nedvesítő, emulgeáló anyagok, ozmózisnyomást szabályozó sók, pufferek, színező-, ízesítő és/vagy aromaképző anyagok és hasonló anyagok, amelyek nem lépnek káros reakcióba a jelen találmány szerinti aktív vegyüietekkel.
A jelen találmány szerinti bázisos jellegű helyettesített minocikün származékok különféle szervetlen és szerves savakkal sokféle sót képezhetnek. A jelen találmány szerinti bázisos jellegű mlnooiklin származékok gyógyászatilag elfogadható savaddícíós sós eSöáHItásánál olyan savak alkalmazhatok, amelyek nem mérgező savaddícíós sókat, azaz gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó sókat képeznek, mint például hidroklorid, hidrobromíd, hidrcjodid, nitrát, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, savas foszfát, izoníkotinát, acetát, laktál, szalicilét, cifrát, savas cltrát, tartarát, pantotenát, hidrogén-tartaráí, aszkorbát, szűkeinél, maisát, gentizínáf, fémárát, glökonát, giükuronát, szaccharát, formát, benzoát, glufamát, metán-szulfonát, etán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és pamoáí [azaz 1,1’~metiíén-bisz-(2Κ1ότοχίΙ~3~η3ίΙοόί)| sók. Bár a szóbanforgó sóknak páciensnek, például emlősnek történő adagoláshoz gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie, a gyakorlatban gyakran kívánatos az az eljárás, hogy elsőként a reakcióelegyből gyógyászatilag nem elfogadható só formájában elválasztjuk a jelen találmány szerinti tetracíkhn származékot, majd az előbbi sót lúgos reagenssel egyszerűen visszaalakítjuk a szabad bázis alakú vegyületté, majd ezt követően az utóbbi szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddícíós sóvá alakítjuk. A jelen találmány szerinti bázisos vegyöletek savaddícíós sói egyszerűen elöállíthatók oly módon, hogy a bázisos vegyületet az alapvetően egyenértéknyi mennyiségű kiválasztott szervetlen vagy szerves sav vizes oldószerben vagy megfelelő szerves oldószerben, például metanolban vagy efanolban készült oldatával reagáltatjuk. Az oldószer óvatos elpárologtafásával a kívánt szilárd só egyszerűen kinyerhető.
A kővetkező kísérleti részben részletesen nem szereplő további, jelen találmány szerinti mmociklin származékok a szakember számára nyilvánvaló eljárásokkal, a fent leírt reakciók kombinálásával állíthatók elő.
A jelen találmány szerinti savas jellegű minociklin származékok sokféle bázlsos sőt képezhetnek. A jelen találmány szerinti savas jellegű minociklin származékok gyógyászafilag elfogadható bázlsos sói előállításánál reagensként olyan bázisok alkalmazhatók, amelyek a szóbanforgó vegyületekkel nem mérgező bázlsos sókat képeznek. Ilyen nem mérgező bázlsos sók például többek között az olyan gyógyászatslag elfogadható kationok, mint például alkálifémek (például kálium és nátrium) és az alkáli” földfémek (például kalcium és magnézium), ammóniumionok sói, vagy vízoidékony amin addíciős sók, mint például N~metilglukamin- (megtumim), és kis szénatomszámú alkanol-csoporttal helyettesített ammóniom-sők vagy gyógyászafilag elfogadható szerves aminek más bázisokkal képzett sói. A jelen találmány szerinti savas jellegű minociklin származékok gyógyászafilag elfogadható bázísadd íciós sói győgyászatUag elfogadható kationokból önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. így, a szóbanforgó sók egyszerűen előállíthatok oly módon, hogy a jelen találmány szerinti minociklin származékot a kívánt gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával reagáltatjuk, majd a keletkezett oldatot előnyösen csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Másik eljárás szerint, a jelen találmány szerinti minociklin származék kis szénatomszámú alkoholban készült oldatát a kívánt fém alkiloxid származékával keverjük, majd a keletkezett oldatot szárazra pároljuk.
A következő kísérleti részben részletesen nem szereplő további, jelen találmány szerinti minociklin származékok a szakember számára nyilvánvaló eljárásokkal, a fent leirt reakciók kombinálásával állíthatók elő.
A jelen találmány szerinti mlnoeikiin származékok és gyógyászathag elfogadható sóik orális, parenterális módon vagy helyileg adagolhatok. Általában, a szóbanforgó vegyületeket a legelőnyösebben hatásos dózisban adagoljuk, amelynek mennyisége a kezelt páciens testtömegétől és állapotától, továbbá a választott adagolási eljárástól függ. A kezeit páciens faji hovatartozásától, és a szóbanforgó gyógyszerre adott egyedi válaszától, továbbá a kiválasztott gyógyszerformátöl és az adagolás gyakoriságától és időtartamától függően változások lehetségesek.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények önálló formában, vagy más olyan ismert készítményekkel együtt adagolhatok, amelyek ©gyedek, például emlősök tetraciklinnel befolyásolható kóros állapotainak kezelésére szolgáinak. Az előnyös emlősök többek között hobbiáíiatok (például macska, kutya, menyétfélék, stb.), haszonállatok (szarvasmarha, birka, disznó, ló, kecske, stb.), kísérleti állatok (patkány, egér, majom, stb.) és főemlősök (csimpánz, ember, gorilla). Az együttes adagolás kifejezés egyaránt jelenti a jelen találmány szerinti készítmény és az ismert készítmény egyidejű adagolását, elsőként a jelen találmány szerinti készítmény, majd az ismert készítmény adagolását, illetve elsőként az ismert készítmény, majd a jelen találmány szerinti készítmény adagolásét. A jelen találmány szerinti eljárásokban bármelyik, tetraciklinnel befolyásolható kóros állapotok kezelésére szolgáló, önmagában ismert terápiás készítmény alkalmazhafő.
A jelen találmány szerinti mlnoeikiin származékok önálló formában vagy gyógyászaWag elfogadható vivő-, vagy higítóanyagokkal együtt, egyszeri vagy többszöri dózisban, a fent említett bármely módon adagolhatok. Például, a jelen találmány szerinti újszerű terápiás hatóanyagok előnyösen sokféle dózisformában, azaz különböző győgyászatílag elfogadható semleges hordozóanyagokkal kombinált tabletták, kapszulák, szögletes tabletták, pasztillák, kemény cukorkák, porok, aeroszolok, krémek, tapaszok, végbélkúpok, zselék, kenőcsök, tejszerű krémek, balzsamok, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek, szirupok, stb. formájában adagolhatok. A szóbanforgő vivőanyagok többek között szilárd hígító-, vagy töltőanyagok, steril vizes közeg és különböző nem mérgező szerves oldószerek, stb. Továbbá, az orálisan adagolt gyógyszerkészítmények megfelelően édesithefok és/vagy ízesíthetek. A jelen találmány szerinti terápiásán hatásos vegyületek a szóbanforgő dózisformákban rendszerint körülbelül 5,0 és körülbelül 70 tőmeg% közötti mennyiségben vannak jelen.
Orális adagolás esetén a különböző kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, nátrium-citráfot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot és giicinl tartalmazó tablettákban különböző szétesést elősegítő anyagok alkalmazhatok, mint például keményítő (amely előnyösen kukorica-, burgonya-, vagy tápióka keményítő), alginsav, vagy bizonyos összetett szilikátok, továbbá szemcsésltő anyagok, például polivinil-pírrolídon, szacharóz, zselatin vagy akácmézga. Továbbá, a tabletták előállításánál gyakran igen jól alkalmazhatók tapadást gátló anyagok, mint például magnézium-sztearát, nátríum-laurii-szulfát és tafkum. Az ehhez hasonló szilárd készítmények zselatin kapszulák töltőanyagaként is alkalmazhatók; ebben a vonatkozásban előnyös anyagok továbbá a laktőz vagy tejcukor, és a nagy moíekulatömegö poliefilén-glikolok, Ha az orális adagoláshoz vizes szuszpenziő és/vagy elixlr szükséges, a készítmény az aktív összetevőn kívül különböző édesítő- vagy ízesítő-, színezőanyagokat vagy festékeket, és szükség szerint emulgeálő és/vagy szuszpendáló anyagokat, továbbá hígítőanya40 ♦ * * ** gokat, mint például vizet, etanolt, propHén-giikolt, glicerint, és ezek különféle kombinációit tartalmazza,
Parenterálís (többek között intraperitoneális, szubkután, intravénás, intradermális vagy intramuszkuiáris injekciós) adagolás esetén a jelen találmány szerinti terápiás vegyűlet szezám-, vagy mogyoróolajban vagy vizes propHén-ghkolban készölt oldatai alkalmazhatók. A vizes oldatok szükség szerint megfelelően puíferezendok (a kémhatásuk előnyösen nagyobb, mint pH~8), és a folyékony oldószerben először be kel! állítani az Izoföniás (a tesfnedvekével azonos ozmózísnyomást biztosító) koncentrációt. Az ilyen vizes oldatok intravénás adagolásra alkalmasak. Az olajos oldatok intraartikuláris, intramuszkuiáris és szubkután injekciós adagolásra alkalmasak, A szóbanforgó oldatok mindegyike a szakember által jól ismert, szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal steril körülmények között egyszerűen előállítható. Parenterálís alkalmazás esetén, a megfelelő készítmények többek között oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók., emulziók vagy beültetett gyógyszerformák, többek között végbélkúpok. A terápiás vegyüietek többszöri vagy egyszeri steril dózisformáí állíthatók elő, például folyékony vivőanyagban, például az injektáláshoz szokásosan alkalmazott steril fiziológiás sóoldatban vagy S%-os só-dextrőz oldatban történő diszpergálással.
Ezenkívül, a jelen találmány szerinti vegyüietek a bőr gyulladásos megbetegedéseinek kezelése esetén helyileg ís adagolhatok. A helyi adagolási formák többek között a franszdermális, a szájüregbe történő, vagy nyelv alatti adagolás. Helyi alkalmazás esetén, a terápiás hatóanyagok gyógyászatilag semleges helyi vívoanyaggal, például géllel, balzsammal, fejszerü krémmel vagy krémmel megfelelően keverhetők. Ilyen helyi hordozóanyagok többek között: víz, glicerin, alkohol, propilén41
-glikol, zsíralkoholok, trigliceridek, zsírsav-észterek vagy ásványi olajok, További lehetséges helyi vivőanyagok; folyékony petroléter, ízopropii-palmitát, pohetilén-gllkol, 95%-os etanol, poiioxi-etllén-monoiauríát 5%-os vizes oldata, nátríum-lauril-szulfát 5%~os vizes oldata, stb. Továbbá, a készítményhez szükség esetén hozzáadhatok antioxidánsok, nedvesítőszerek, viszkozitás stabilizálok és hasonló anyagok is.
Belsőleg történő alkalmazásra különösen alkalmasak a talkomot és/vagy szénhidrogén vivöanyagot (előnyösen laktözt és/vagy kukorica keményítőt és/vagy burgonya keményítőt), kötőanyagot és hasonló anyagokat tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák. Ha édesített vivőanyagra van szükség, szirup, elixlr vagy hasonló készítmény alkalmazható. Késleltetett felszabaduíású készítmények is alkalmazhatók, például amelyekben az aktív összetevőt eltérően lebomió bevonatok védik, ezek például mikrokapszuiák, többrétegű bevonatok, stb.
Az emberi páciensek kezelése mellett a jelen találmány szerinti terápiás eljárások állatorvosi alkalmazása is igen jelentős, a kezelt páciens lehet lábasjőszág, például szarvasmarha, birka, kecske, tehén, disznó, stb.; baromfi, például csirke, kacsa, liba, pulyka, stb; ló; és hobbiállat, péídául kutya és macska. Továbbá, a jelen találmány szerinti vegyületek nem állati szervezetek, például növények kezelésére is alkalmazhatók.
nyilvánvaló, hogy az aktív vegyületek tényleges, előnyös mennyisége az adott terápiás kezelés során alkalmazott vegyüíet, gyógyszerforma» adagolási mód, és a konkrét alkalmazási hely, stb, függvényében változhat, A konkrét adagolási eljárásoknál legmegfelelőbb dózis mennyiségeket a szakember a fenti irányelvek figyelembe vételével végzett szokásos dózis meghatározási fesztekkel egyszerűen megállapíthatja.
Általában, a jelen találmány szerinti, kezelésre szolgáló vegyületek mennyiségi adagjai megegyeznek a korábbi tetraciklin terápiák mennyiségi adagjaival. Ezzel kapcsolatban lásd például a Rhys/c/ans' öesk Reference című kézikönyvet. Egy vagy több jelen találmány szerinti vegyület kellően hatásos adagja például 0,01 és 1ÜÖ mg/fesfsüly kg/nap közötti, előnyösen napi 1 és 20 mg/tesísűty kg közötti. A kívánatos dózis mennyiséget előnyösen naponta egyszer, vagy több részletben, például 2-5 részletben, a nap során megfelelő időközönként, vagy más alkalmas adagolási rend szerint adagoljuk.
Nyilvánvaló, hogy a minociklinek adagolásával kapcsolatban olyan általános, szokásosan ismert elővigyázatossági szempontokat kell figyelembe venni, amelyekkel szokásos alkalmazásnál biztosítható a vegyületek hatásossága, Különösen ember és állatok ín vívó terápiás kezelése esetén az orvosnak jelentős óvintézkedéseket kell tennie, hogy elkerülhetőek legyenek a szokásosan Ismert ellenjavallatok és mérgező hatások. így, a szokásos eljárásban megfelelően tekintettel kell lenni a szokásosan ismert káros mellékhatásokra, ilyen az emésztőrendszeri diszkomforférzés és gyulladások, a vesetoxicitás, túlérzékenységi reakciók, a vérkép változásai, és a felszívódás alumínium, kalcium vagy magnézium ionok által okozott csökkenése,
A jelen találmány tárgya továbbá (I) vagy (11) általános képletű minociklin származék alkalmazása gyógyszerkészítmény előállításánál. A gyógyszerkészítmény tartalmazhat gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, és hatásos (vagyis a tetraciklinnel befolyásolható kóros állapot kezelése szempontjából hatásos) mennyiségű tetraciklin származékot.
-»·
A jelen találmány szerini vegyületek az alábbiakban leírt, és a szakmában szokásos módosítások végrehajtásával végzett eljárásokkal állíthatók elő
1. példa: A jelen találmány szerinti mlnociklín származékok előállítása
9-lód-minooikiin előállítása
200 ml 97%~os meíánszulfonsavhoz szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 30 g (58,58 mmól) mínociklín-bíszhldroklorldöt A sötétsárga színű oldatot szobahőmérsékleten keverjük, eközben 8 egyenlő részletben 3,0 óra alatt hozzáadunk 38 g (169,7 mmól) N-jód-szukelnimidet. A reakciót analitikai LG eljárással követjük, a kiindulási anyag eltűnéséig.
A reakciót lassan 2 I, 17,83 g (1134,1 mmól) nálnum-íloszulfátot tartalmazó jeges vízzel, gyors keverés mellett befagyasztjuk, Ezt az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 30 percen át keverjük. A vizes réteget hatszor 200 ml etii-acetáftal kirázzuk, majd a vizes réteget 259,8 g (3,08 mól), 300 ml n~butanoít tartalmazó nátnum-hldrogén-karbonátra öntjük. A részeket elválasztjuk, és a vizes réteget négyszer 250 ml n-bufanoliat kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, és háromszor 250 ml vízzel és egyszer 250 mi telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az Igy keletkezett szerves részt csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 800 ml metanolban szuszpendáljuk, és a keverékbe vízmentes sósavgázt buborékoltatunk, a teljes oldódásig. Az így keletkezett oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk, Ezt az anyagot 300 ml metanolban újra oldjuk, ás 0,5 g faszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, Az így kapott anyagot meflí-tercler-buth éter alatt pontjuk, csökkentett nyomáson végzett
Φ X
szűréssel elválasztjuk, éterrel, és végül hexánnal mossuk. Az anyagot csökkentett nyomáson szárítva 22,8 g világos sárgásbarna színű port kapunk.
Általános eljárás 9-alklníl mtnocikhn származékok előállítására mmól 9-jód-mínoolklint, 50 g tetrakisz-trifenil-foszflnato-palladátot, 12 mg paHádium-aceíátöt, 32 mg réz(l)-jodídot oldunk/szuszpendálunk 10 ml acetonítniben, Hozzáadunk 2-5 ml trieWamínban és 3-5 mmől alkimí-származékot A reakcióeiegyet szobahőmérséklet 7O°C közötti hőmérsékleten élénken keverjük, A reakcióidő 2 és 24 óra között van. Ha a reakció befejeződött, a sötét színű szuszpenziót celitet tartalmazó szűrőágyon szűrjük, és bepároljuk. A nyers terméket preparatív WPLC- eljárással tisztítjuk. A kombinált részeket bepárojjuk, és körülbelül 1 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk körülbelül 3 ml sósavval telített metanolt, és a terméket éterrel kicsapjuk.
Általános eljárás 9-arh-minoüíklm származékok előállítására
0,15 mmől 9~jőd~mmocikllnf, 3,2 mg PdOAc-t, 229 μΙ 2 mólos nátrium-karbonátot és 2 egyenértéknyi feníl-boronsavat 10 ml metanolban oldunk/szuszpendáíunk. A reakcióíombíkot argon gázzal öblítjük, és a reakciót legalább négy órán át hagyjuk végbemenni, vagy addig, ameddig HPLC eljárással kimutatható a kiindulási anyag elfogyása és/vagy a termékek megjelenése. A szuszpenziót celitet tartalmazó szűrőágyon szűrjük, és preparatív HPLC eljárással, dívinN-benzol oszlopon tisztítjuk.
(QU) képletü vegyület (9-{4-trífluoro-metoxí~fenilureido>metil· -minocíkhn (7. reakcióvázlat) ml dimetii-formamldhoz 25°C hőmérsékleten hozzáadunk 150 mg (0,25 mmöl) 9-metll-amino-minooiklin tríhidrokíoridot és 67 * Λ* ♦* $ ♦ * * X * χ +« * *
Ο, Λ * Λ- ♦ ·
«.*«« *ί* ** ml (0,50 mmól) trletil-amint. Keverés mehet! hozzáadunk 75 mi (0,50 mmól) 4-trifluoro-metoxí-fenh-lzecÍanáfotí és az igy keletkezett reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten két órán át keverjük. A reakciót analitikai HPLC eljárással követjük (4,6 x 50 mm fordított fázisú Luna €18 oszlop, 5 perces lineáris gradiens
1-100% B pufferret, az Á puffer 0,1 %-os vizes trifluoro-ecetsav, a B puffer 0,1%-os acetonitrhes trifiuoro-ecefsav). A reakciót annak teljessé válása után 1 mi vízzel befagyasztjuk, és a pH-t tömény sósavval körülbelül 2,0 értékre állítjuk be. Az oldatot szűrjük, és a ületet preparafív HPLC eljárással tisztítjuk. így 37% hozamban mg Qü jelű vegyüíetet nyerünk. Az Oü jelű vegyület LCMS eljárással meghatározott tisztasága 95% (M+1 = lu let (9 - (4! - k a rb o x i - fen 11) - m i η o c i k I I n)
Tiszta, száraz lombikba 500 mg (0,762 mmöl) 9-jc
-minociklin biszhidroklondof, 17,2 mg (0,076 mmól) palSádlum(ll)-acetátof és 10 mi reagens tisztaságú metanolt helyezünk. Az oldatot keverés közben, körülbelül 5 percen keresztül argon gázzal sssg melegd
1,1
3,81 mmól hozzáadunk 2 mólos kálium-karbonát oi majd 238,3 mg (1,53 mmól) p-karboxi-fenil-boronsavat, 5 ml DMFben készült oldatban. Előzetesen mindkét oldatot körülbelül 5 reresztül argon gázzal levegőmentesítjük. A reakcióelegyet percen át melegítjük, a reakció előrehaladását fordított fázisú eljárással követjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson dlatőmaföldef tartalmazó szűrőágyon szűrjük, majd a szűrőágyat DMF-el mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk olajjá, és a maradékot fercier-butil-metil-éterrel kezeljük. A nyers terméket fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, DVB oszlopon, víz, és 1,0% trifiuoro-ecetsavat tartalmazó metanol/acefonltril oldószer gradiens alkalmazásával A ♦·« * φ * « * * ,9* « # © *♦ Φ 4 V >·« * » * κ κν ** spektrometrlával azonosítjuk: talált M+1: 678,58: a vegyület szerkezetét ^H-NMR spektruma megerősíti,
2, példa: A legkisebb gátié koncentráció (Minimum inhibltory Concentration, MIC) in v/fro meghatározása
Az itt következő eljárás alkalmazásával határozzuk meg a mlnoeikiin származékok hatásosságát közönséges baktériumokkal szemben. Az egyes vegyületek 2 mg-nyi mennyiségét oldjuk 1ÖÖ pl DMSO-ban. Ezután az oldatot kationra beállított Müller-Hinton táptalajhoz (CAMHB) adjuk, aminek eredményeként a vegyületek végső koncentrációja 200 ug/mí. A minociklin származékok oldatait 50 pl térfogatra hígítjuk, Így a vizsgálandó vegyületek koncentrációja 0,008 pg/ml lesz, A vizsgált baktérium törzsek friss, logaritmikus növekedési szakaszban lévő táptalaj tenyészeteiből optikai sűrűség (OD) meghatározásokat végzünk. Olyan hígításokat készítünk, hogy a végső sejtsűrűség 1xlös CFU/ml legyen. 0D~1 mellett a különféle baktériumfajok sejtsűrűsége közelítőleg a következő:
E. co// 1x10s CFU/ml
S, aureus 5x10s CFU/ml
Enferococcus sp. 2,5x109 CFU/ml
Mikrotiter lemezen mindegyik lyukhoz hozzáadjuk a sejtszuszpenziók 50 μί-ét A végső sejtsűrűség körülbelül 5x10s CFU/ml legyen. A lemezeket 35° C hőmérsékletű, levegőztet ett inkubátorban körülbelül 18 órán át inkubáljuk. A lemezeket míkrolemez leolvasóval olvassuk le, és szükség esetén vizuálisan is ellenőrizzük. A MIC érték a tetraciklín származéknak az a legkisebb koncentrációja, amely gátolja a baktérium növekedését.
φ «λΧ» *» * *
> Φ ϊ * % * « *« # :«? * ♦ »♦·« «*
A jelen találmány szerinti vegyületek jó növekedés gátlást mutatnak.
Az 1. táblázatban azokat a vegyületeket, amelyek az adott baktérium növekedésének jó gátlók *-gal jelöljük, az adott baktériumot igen jó hatással gátló vegyületeket **-gal és a különösen jő gátló hatású vegyületeket ***-gak NV~nem vizsgáit.
A szakember számára nyilvánvaló, vagy szokásos kísérletekkel megbizonyosodhat róla, hogy számos, a jelen leírás eljárásaival egyenértékű eljárás valósítható meg. Az ilyen, egyenértékű eljárások is a jelen találmánynak a következő szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körébe tartoznak, A jelen találmányban hivatkozott valamennyi közlemény, szabadalom, és szabadalmi alkalmazás teljes tartalmára a jelen találmány részeként hivatkozunk. Az idézett szabadalmak, alkalmazások és más dokumentumok megfelelő alkotórészei, és eljárásai megfelelnek a jelen találmánynak és megvalósításainak.
1, táblázat
| vegyűlet S. au re us E. hirae E. coli
(KA) képletű vegyűlet ** &
| (KB) képletű vegyűlet ★ é· **
(KC) képletű vegyűlet ** 4>K *
(KD) képletű vegyűlet Λ· * ' *
(KE) képletü vegyűlet *** lír
(KF) képletű vegyűlet *** ír
(KH) képletü vegyűlet ** A *
(KI) képletű vegyűlet
(KJ) képletü vegyűlet
X * ί V !$ '· « *
χ «Η·· βχ,χ <9* vegyi
(KL) képletű vegyület i ** | * 5
(KM) képletű vegyület • A* £
(KIM) képletű vegyület : A A'*' ** f
(KG) képletű vegyület í ** i·* :: ----
(LM) képletű vegyület (LG) képletű vegyület
A#
·· :·» * *
- V *·..» © * • ,4 ¢. » « V'·
(LP) képletü vegyü (LQ) képletö vegyüiet (LR) képletö vegyüiet vegy (LT) képletü vegyüiet képletö vegyüiet
—i vegyül
(LW) ké| 3ietü vegyüiet ί * * ! { ΐ *Λ· :!
(LX) kér ?letü vegyüiet ! * * 1 * : • * * 1 ____________________J * :
(LZ) képletü vegyüiet
let
8) képletü vegyüiet ietű vegyüiet (MH) képletü vegyüiet } képletü vegyüiet } kép Ietű vegyüiet
letö vegyüiet etű vegyüiet
Ietű vegyüiet
5 Λ ' ’ v : -
| (MM) képletü vegyüiet Ϊ * * 1
**«♦ ♦ ·» X
(NZ) képletü vegyület ** ** *
(OA) képletü vegyület ·** *
(OB) képletü vegyület ** *-λ'
(OC) képletü vegyület *· * *
(OD) képletü vegyület NV ***
(OE) képletü vegyület * *
(OF) képletü vegyület ík NV * *
(OG) képletü vegyület ** NV * *
(OH) képletü vegyület -Á' * * NV
(Öl) képletü vegyület * * NV *
(ÖJ) képletü vegyület ** NV *
(OK) képletü vegyület ** NV **
(OL) képletü vegyület & NV *
(ÖM) képletü vegyület ** NV *
(ON) képletü vegyület ** NV ·*
(OO) képletü vegyület *·* NV *fc *
(OP) képletü vegyület NV * *
(00) képletü vegyület NV A
(OR) képletü vegyület | * ........NV ( *
(OS) képletü vegyület * j NV j *
(OT) képletü vegyület ) * NV | * NV
(OU) képletü vegyület **· * *
j (ÖV) képletü vegyület NV * *
1 (ÖW) képletü vegyület NY 1 NV NV
| (OX) képletü vegyület NV NV NV
| (OY) képletü vegyület HV NV NV
Γ~ (OZ) képletü vegyület NV NV NV
i (PA) képletü vegyület HV NV NV :
| (PB) képletü vegyület NV NV NV
(PC) képletü vegyület NV NV NV
A Λ·* 4>
(PO) képietü vegyület NY NY NY
(PE) képietü vegyület NY NV NV
(FF) képietü vegyület NY NY NV
(PG) képietü vegyület NV NY NY
(PH) képietü vegyület NY NY NY
(Pl) képietü vegyület NY NV NY
(PJ) képietü vegyület NY NV NV
(PK) képietü vegyület NY NY NY
(PL) képietü vegyület NY NY NY
(PM) képietü vegyület NY NY NY
(PN) képietü vegyület NY NV NY
(PO) képietü vegyület NY NV NY
(PP) képietü vegyület NY NY NY
(PG) képietü vegyület NY NY NV
(PR) képietü vegyület NY NY NY
(PS) képietü vegyület NY NV NY
(PT) képietü vegyület NY NY NY
(PU) képietü vegyület NY F'l ΛΖ NV
(PV) képietü vegyület NY NV NY
(PW) képietü vegyület NY NY NY Ί
(PX) képietü vegyület NY NY MV
(PY) képietü vegyület NY NV NY 1
(PZ) képietü vegyület NY NV NY j
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (11)

  1. Az alábbi (I). általános képlettel rendelkező minociklin származék, nY'Y
    ...on _ .tex Xtx. ...
    íV Xsy g. >|· on o oh o valamint gyógyászatilag elfogadható sói és prodrugjal;
    amely képletben:
    R3 4,. R4 , R'\ és R' jelentése egyaránt, 1-5 szénatomos alkiicsoport; és Ry jelentése metiicsoport, amely (a) amlnoosoporttaí, (b) 1-8 szénatomos alkilammo-csoporttal, (c) di(1-8 szénatomos alkil >-csoporttal vagy <d) 1-6 szénatomos alkilamino-csoporttal helyettesített, amelyben az 1-6 szénatomos síkil-amlno-csopori alkilcsoportja férni-,, metHéndloxifeníi- vagy para-perfluormetoxífeηIi-csőpor11aj helyettes11s11, ahol a prodrug-láncot az alábbi csoportból választjuk; 1-5 szénatomos alkilészter íáncok., 2-5 szénatomos aikenilészterek, dl(1~5 szénatomos aikli)amino-(1~5 szénatomos alkilészterek, acliamino-<1-5 szénatomos· afkí!)-ész~ terek, adlöxi-(1~S szénatomos alkilj-észterek, arílészterek, ári 1-(1-5 szénatomos aikilj-észterek (amelyek mettl-, halogén- vagy metoxl-szubsztituensekkel helyettesítettek) árit- és aríM'1-5 szénatomos alkilj-észter láncok, amidok, 1-5 szénatomos aikiiamidok, di-(1-5 szénatomos atkilj-amldok és hidroxiamidok.
  2. 2, Az 1. Igénypont szerinti minociklin vegyüietek, ahol R4',. R4 , R7, és R7 jelentése egyaránt metilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyűlet, amely az alábbi általános képlettel rendelkezik;
    amelyben R9 jelentése metllcsoport, 1-6 szénaíomos aikííamíno-esoportía vagy 01(1-8 szénatomos· alHil>-csopOTttal helyettesített
  4. 4. Az alábbi képlettel rendelkező minocíkiin vegyület vagy gyógyászatHag elfogadható sója,
  5. 5. Az alábbi képlettel rendelkező minocíkiin vegyület vagy gyógyászatitag. elfogadható sója.
    o.
    Az alábbi képlettel rendelkező minocíkiin vegyület
    K J-
    ŐM
    X ί γ y | ön ;j
    ÖN 0 ö vagy qyógvászatilag elfogadható sója.
    Az alábbi képlettel rendelkező wnocíkiin vegyüiet vagy
    OH Ö atiiag elfogadható sója.
  6. 8. Az alábbi képlettel rendelkező mlnociklín vegyüiet vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    TI. Az előző igénypontok bármelyike szerinti mlnociklin vegyület vagy annak győgyászatilag elfogadható sója, emlősök tetraolklin-reszponzív állapotának kezelésénél történő alkalmazásra.
  7. 12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti mtnociklin vegyület vagy annak győgyászatilag efegadhetó s^a a 11. igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az emlk tett tetraciklln-reszponzív állapot bakteriális fertőzés.
  8. 13, Az előző Igénypontok bármelyike szerinti mtnociklin vegyület vagy annak győgyászatilag elfogadható sója a 12. Igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az említett bakteriális fertőzés E. coíi-val, S, aureus«sal vagy E. feacalls-sal függ össze.
  9. 14, Az előző igénypontok bérmelyike szerinti minoclktin vegyület vagy annak győgyászatilag elfogadható sója a 12, igénypont szerinti alkalmazásra, ahol az emtílett bakteriális fertőzés egyéb ηκιιη t ai tugg össze.
    IS. Az előző igénypontok bármelyike szerinti mlnooiklln vegyület vagy annak győgyászatilag elfogadható sója a 11-14. Igénypontok szerinti alkalmazásra, ahol az említett vegyöletet egy győgyászatilag elfogadható hordozóval együtt adjuk be.
  10. 16, Az 1-10. igénypontok bármelyik© szerinti vegyület alkalmazása emlősök tetraciklin-reszponzfv állapotának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  11. 17, Gyógyászati készítmény, amely ΤΊ0. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét és egy győgyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
HU0301169A 2000-07-07 2001-06-29 9-substituted minocycline derivatives HU229577B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21665900P 2000-07-07 2000-07-07
US27562101P 2001-03-13 2001-03-13
PCT/US2001/020721 WO2002004406A2 (en) 2000-07-07 2001-06-29 9-substituted minocycline compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301169A2 HUP0301169A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301169A3 HUP0301169A3 (en) 2009-08-28
HU229577B1 true HU229577B1 (en) 2014-02-28

Family

ID=26911221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301169A HU229577B1 (en) 2000-07-07 2001-06-29 9-substituted minocycline derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6846939B2 (hu)
EP (4) EP2308832B8 (hu)
JP (3) JP4925549B2 (hu)
KR (2) KR100699390B1 (hu)
CN (2) CN100473644C (hu)
AT (2) ATE544745T1 (hu)
AU (4) AU8638801A (hu)
BR (1) BRPI0112269B8 (hu)
CA (1) CA2415178C (hu)
CY (1) CY1107524T1 (hu)
CZ (2) CZ303702B6 (hu)
DE (1) DE60122341T2 (hu)
DK (2) DK1679305T3 (hu)
EA (3) EA013908B1 (hu)
ES (2) ES2271070T3 (hu)
HR (1) HRP20030091B1 (hu)
HU (1) HU229577B1 (hu)
IL (2) IL153639A0 (hu)
MX (1) MXPA03000055A (hu)
PT (1) PT1301467E (hu)
SI (1) SI1301467T1 (hu)
TW (2) TWI299038B (hu)
WO (1) WO2002004406A2 (hu)
ZA (1) ZA200300749B (hu)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
IL137445A0 (en) * 1998-01-23 2001-07-24 Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CN102336680A (zh) * 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
WO2001052858A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
CZ20023581A3 (cs) * 2000-03-31 2003-04-16 Trustees Of Tufts College Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem
CA2409063A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) * 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP2301913A1 (en) * 2001-03-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CA2478335C (en) * 2002-03-08 2011-05-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
AU2003218242A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CA2479877C (en) * 2002-03-21 2012-08-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004006850A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP4686189B2 (ja) 2002-10-24 2011-05-18 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｎａを調節するための置換テトラサイクリン化合物の使用方法
JP2006503898A (ja) * 2002-10-24 2006-02-02 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物
WO2004091513A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EA201001081A1 (ru) * 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
AU2004259661B2 (en) * 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US8691258B2 (en) * 2003-12-12 2014-04-08 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
CA2553510C (en) * 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP3138831B1 (en) 2004-05-21 2020-07-08 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
WO2006047756A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2006047671A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
RU2008120672A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вайет (Us) Композиции для перорального введения, содержащие тайгециклин
KR20080085184A (ko) * 2005-12-22 2008-09-23 와이어쓰 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법
EP2298324A1 (en) 2006-01-24 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
WO2007117639A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 The President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
JP2009537139A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を制御する方法
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
EP2479169B1 (en) 2006-10-11 2014-12-03 President and Fellows of Harvard College Synthesis of Enone Intermediate
AU2007338681B2 (en) * 2006-12-21 2013-09-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
PT2109602E (pt) * 2006-12-21 2014-05-23 Paratek Pharm Innc Derivados de tetraciclina para o tratamento de infecções bacterianas, virais e parasitárias
AU2008239606A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
AU2008246119A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
EA201070233A1 (ru) * 2007-07-06 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Способы синтеза замещённых соединений тетрациклина (варианты)
BRPI0819696B1 (pt) 2007-11-29 2018-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos de derivados de 2-fenil-pirimidina, composição farmacêutica e uso de um composto
BRPI0908951A2 (pt) * 2008-03-05 2017-01-17 Paratek Pharm Innc compostos de minociclina e método de uso dos mesmos
PT2271348T (pt) * 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
JP2011517697A (ja) * 2008-04-14 2011-06-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
TWI680117B (zh) * 2008-05-23 2019-12-21 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
RS54485B1 (en) * 2008-08-08 2016-06-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-FLUORO SUBSTITUTED TETRACYCLINE UNITS
JP5443720B2 (ja) * 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
CN101759598B (zh) * 2008-09-12 2011-11-09 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基烷基脒的四环素化合物
CN101684080B (zh) * 2008-09-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰肼基的四环素化合物
CN101684083B (zh) * 2008-09-16 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物
CN101759599B (zh) * 2008-09-17 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基肟基的四环素类化合物
EA201170425A1 (ru) * 2008-09-19 2011-10-31 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения для лечения ревматоидного артрита и связанные с ними способы лечения
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
ES2627772T3 (es) 2009-05-08 2017-07-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
NO2470500T3 (hu) 2009-08-28 2018-03-03
BR112014001798B1 (pt) * 2011-07-26 2021-07-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Compostos de tetraciclina 9-aminometila substituídos, seu uso e composição farmacêutica
US20150174144A1 (en) * 2012-07-13 2015-06-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for treating neurodegenerative disorders
LT2890673T (lt) 2012-08-31 2019-04-10 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetraciklino junginiai
ES2973279T3 (es) * 2014-10-24 2024-06-19 Launxp Biomedical Co Ltd Usos de medicamento de duloxetina·HCl en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer
HUE063795T2 (hu) 2015-03-24 2024-01-28 Paratek Pharm Innc Minociklin vegyületek biovédekezésre
SG11201808246SA (en) * 2016-03-24 2018-10-30 Paratek Pharm Innc Methods for treating and preventing c. difficile infection
KR102660864B1 (ko) 2016-10-19 2024-04-25 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에라바사이클린의 결정질 형태
BR112019008897A2 (pt) 2016-11-01 2019-08-13 Paratek Pharm Innc método para tratar pneumonia bacteriana adquirida na comunidade.
MA53564A (fr) * 2018-09-04 2021-07-14 Paratek Pharm Innc Procédés de traitement d'infections mycobactériennes à l'aide de composés de tétracycline

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) 1967-09-26 Reductive alkylation process
US53711A (en) * 1866-04-03 Improvement in the construction of pulleys
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3007965A (en) 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
GB921252A (en) * 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3219671A (en) 1961-04-14 1965-11-23 American Cyanamid Co Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB955766A (en) 1961-06-14 1964-04-22 Ciba Ltd New thioethers and process for their manufacture
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3373193A (en) 1963-11-13 1968-03-12 Olin Mathieson Dimeric halophospha (iii)-carboranes and their production
ES302929A1 (es) 1964-08-07 1964-12-01 Viladot Oliva Francisco Procedimiento para la obtenciën de compuestos antibiëticos derivados de tetraciclina-penicilina
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3397230A (en) 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (hu) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3483251A (en) 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360561A (en) 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
DE2527568A1 (de) 1974-06-25 1976-01-15 Farmaceutici Italia Verfahren zur herstellung von alkyltetracyclinen und neue tetracyclinderivate
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US4806529A (en) 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
JP3009942B2 (ja) * 1991-06-27 2000-02-14 マツダ株式会社 車両の制御装置
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE122006000058I1 (de) * 1991-10-04 2007-01-18 Wyeth Corp 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5281628A (en) 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5248797A (en) 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0599397B1 (en) 1992-11-17 1996-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
MX9603508A (es) 1994-02-17 1997-03-29 Pfizer Analogos de la doxiciclina.
US5675030A (en) 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US6165999A (en) 1995-05-03 2000-12-26 Pfizer Inc Tetracycline derivatives
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
IL137445A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
ES2272097T3 (es) * 1998-11-18 2007-04-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina.
US6505740B1 (en) * 1998-11-25 2003-01-14 Henkel Corporation Resealable package containing an organic solvent or solution
CN102336680A (zh) * 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US7202035B2 (en) 1999-09-30 2007-04-10 University Of Guelph Genetic markers for skatole metabolism
WO2001052858A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
CZ20023581A3 (cs) * 2000-03-31 2003-04-16 Trustees Of Tufts College Tetracyklinové sloučeniny substituované v poloze 7 a 9 karbamátem, močovinou, thiomočovinou, thiokarbamátem a heteroaryl-aminem
CA2409063A1 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Mark L. Nelson 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP2289871A1 (en) 2000-07-07 2011-03-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
AU2001271556A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-21 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP2301913A1 (en) 2001-03-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
ES2338994T3 (es) 2001-04-24 2010-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de la malaria.
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CA2478335C (en) 2002-03-08 2011-05-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CA2479877C (en) 2002-03-21 2012-08-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004006850A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP4686189B2 (ja) 2002-10-24 2011-05-18 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｎａを調節するための置換テトラサイクリン化合物の使用方法
EA201001081A1 (ru) 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
AU2004259661B2 (en) 2003-07-09 2011-11-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
WO2006047671A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006047756A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301169A2 (hu) 2003-08-28
US20030125348A1 (en) 2003-07-03
KR100674047B1 (ko) 2007-01-25
HUP0301169A3 (en) 2009-08-28
AU8638801A (en) 2002-01-21
CN100473644C (zh) 2009-04-01
AU2009201857B2 (en) 2011-12-22
IL153639A0 (en) 2003-07-06
AU2005201623B8 (en) 2009-03-12
CN1471509A (zh) 2004-01-28
TW200519070A (en) 2005-06-16
TWI299038B (en) 2008-07-21
JP2012107045A (ja) 2012-06-07
EP1301467A2 (en) 2003-04-16
US20090325908A1 (en) 2009-12-31
CZ303702B6 (cs) 2013-03-20
HRP20030091B1 (en) 2011-10-31
ZA200300749B (en) 2005-08-31
US6846939B2 (en) 2005-01-25
US8258120B2 (en) 2012-09-04
AU2009201857B9 (en) 2012-05-10
TWI305528B (en) 2009-01-21
US20040214801A1 (en) 2004-10-28
EP2308832A1 (en) 2011-04-13
US8048867B2 (en) 2011-11-01
US9090541B2 (en) 2015-07-28
US20150265635A1 (en) 2015-09-24
CA2415178A1 (en) 2002-01-17
EA201000496A1 (ru) 2010-10-29
EA009175B1 (ru) 2007-12-28
PT1301467E (pt) 2006-12-29
JP4925549B2 (ja) 2012-04-25
EA200401579A1 (ru) 2005-06-30
CY1107524T1 (el) 2013-03-13
CZ2003344A3 (cs) 2003-05-14
AU2009201857A8 (en) 2011-01-06
EA200300135A1 (ru) 2003-06-26
ES2271070T3 (es) 2007-04-16
EP2308832B1 (en) 2018-09-12
CN1690047A (zh) 2005-11-02
JP5037436B2 (ja) 2012-09-26
EA013908B1 (ru) 2010-08-30
MXPA03000055A (es) 2003-07-14
ATE336481T1 (de) 2006-09-15
EP1679305B1 (en) 2012-02-08
AU2005201623B2 (en) 2009-02-12
KR20030017610A (ko) 2003-03-03
AU2001286388B2 (en) 2005-07-14
AU2009201857A1 (en) 2009-06-04
HRP20030091A2 (en) 2005-02-28
BRPI0112269B1 (pt) 2016-07-05
CA2415178C (en) 2010-05-25
EP2308832B8 (en) 2019-04-24
JP2009029785A (ja) 2009-02-12
IL177854A0 (en) 2006-12-31
WO2002004406A2 (en) 2002-01-17
AU2005201623A1 (en) 2005-05-05
WO2002004406A3 (en) 2002-06-06
DE60122341T2 (de) 2007-08-09
CN1690047B (zh) 2010-10-06
BRPI0112269B8 (pt) 2021-05-25
KR100699390B1 (ko) 2007-03-28
US20120283201A1 (en) 2012-11-08
JP2004502752A (ja) 2004-01-29
ATE544745T1 (de) 2012-02-15
EP1679305A1 (en) 2006-07-12
DK1679305T3 (da) 2012-05-29
SI1301467T1 (sl) 2007-02-28
EP3461808A1 (en) 2019-04-03
BR0112269A (pt) 2003-07-01
DK1301467T3 (da) 2006-12-27
ES2701599T3 (es) 2019-02-25
DE60122341D1 (de) 2006-09-28
KR20060014446A (ko) 2006-02-15
EP1301467B1 (en) 2006-08-16
IL177854A (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229577B1 (en) 9-substituted minocycline derivatives
KR100997596B1 (ko) 7-치환 테트라사이클린 화합물
EA013835B1 (ru) Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
ES2701725T3 (es) Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel
JP2003533504A (ja) ７置換型縮合環テトラサイクリン化合物
JP2004502750A (ja) ７、８および９−置換テトラサイクリン化合物
JP2009524675A (ja) テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
KR20110081197A (ko) 류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법
JP2011517697A (ja) 置換テトラサイクリン化合物
JP2010529076A (ja) 大環状分子およびその使用
DE10133277A1 (de) ß-Alanin-Derivate
US8058468B2 (en) Carbamate antibiotics
JP2004502751A (ja) １３−置換されたメタサイクリン化合物
CN101525303A (zh) 9-取代的二甲胺四环素化合物