ES2338994T3

ES2338994T3 - Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de la malaria.

Info

Publication number: ES2338994T3
Application number: ES02723955T
Authority: ES
Inventors: Michael Draper; Mark L. Nelson
Original assignee: Paratek Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Paratek Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-04-24
Filing date: 2002-04-24
Publication date: 2010-05-14
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: AU2002254714B2; WO2002085303A2; AU2008255241B2; AU2002254714B8; JP2009221219A; JP2013010806A; JP2004529927A; EP2186793A1; JP2013151540A; EP1399414A4; AU2002254714C1; DE60235083D1; CA2444899A1; ATE455092T1; EP1399414B1; CA2444899C; US20040092490A1; EP1399414A2; AU2008255241A1; WO2002085303A3

Abstract

Un compuesto de tetraciclina sustituida para el tratamiento o prevención de malaria en un sujeto, en donde dicho compuesto de tetraciclina es de la fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde: X es CHC(R13Y''Y), CR6''R6, S, NR6, o O; R2, R2'', R4'', y R4'''' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o un grupo funcional de profármaco; R4 es NR4''R4'''', alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo o halógeno; R3, R11 y R12 son cada uno hidrógeno, o un grupo funcional de profármaco; R10 es hidrógeno, un grupo funcional de profármaco, o se enlaza a R9 para formar un anillo; R5 es hidroxilo, hidrógeno, tiol, alcanoilo, aroilo, alcaroilo, arilo, heteroaromático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, alquil carboniloxi, o arilo carboniloxi; R6 y R6'' son independientemente hidrógeno, metileno, absent, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo; R7 es hidrógeno, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquinilo, alcoxicarbonilalquilamino, o -(CH2)0-3NR7cC (=W'')WR7a, en donde W es CR7dR7e, NR7b, S, o O; W'' es O o S; y R7a, R7b, R7c R7d y R7e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático; R9 es hidrógeno, hidroxilo, heterocíclico, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, arilalquinilo, o -(CH2)0-3NR9cC(=Z'')ZR9a, en donde Z es CR9dR9e, NR9b o O; Z'' es O o S; y R9a, R9b, R9c, R9d, y R9e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático; R8 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo; R13 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsonlfonilo, alquilamino, o un arilalquilo; Y'' y Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo; en donde se sustituye el compuesto en la posición R7 o R9 por un sustituyente diferente de hidrógeno; con la condición que el compuesto de la fórmula I no es demeclociclina, clorotetraciclina, o minociclina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de malaria.

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense Número de Serie: 60/286,193, titulada "Compuestos de Tetraciclina Sustituida para el Tratamiento de Malaria", presentada en Abril 24, 2001, los contenidos completos de la cual por lo tanto se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

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Antecedente de la invención

Cada año hay cerca de 300-500 millones de casos clínicos de malaria. Aproximadamente el 40% de la población mundial está en riesgo de adquirir la enfermedad, (Croft (2000) BMJ 321:154-160). La malaria se caracteriza por cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y paroxismos con los estados frío, caliente y húmedo. (Winstanley (1998) Journal of the Royal College of Physicians of Londres 32(3):203-207). La hemólisis e isquemia originan la mayoría de los síntomas que se observan con malaria aguda. La malaria se origina por protozoos del género Plasmodio. Hay más de 100 especies de las cuales 22 infectan primates no humanos y 82 son patogénicas para reptiles y aves. Las cuatro especies que habitualmente infectan al hombre son: P. falciparum, P. malariae, P. vivax, y P. ovale. Se puede trasmitir la malaria por una picadura del mosquito Anofeles, transfusiones sanguíneas infectadas, transplacentariamente, y en accidentes de inoculación en el laboratorio.

El Plasmodia tiene un ciclo de vida complejo donde la fase sexual ocurre en el mosquito Anofeles y la fase asexual tiene lugar en el anfitrión vertebrado (es decir un humano). (Randall, et al. (1985) Pediatric Clinics de North America 32(4): 893-916). El proceso de reproducción sexual en el mosquito se denomina esporogonia e incluye el periodo de maduración de gametocitos al desarrollo de esporozoitos. Cuando se alimenta un mosquito Anofeles hembra, este toma gametocitos presentes en la sangre de un anfitrión infectado. Los gametocitos tomados por el mosquito pasan al intestino del mosquito. Se forma un cigoto por la fusión del microgameto y un macrogameto. Después de 12 a 24 horas, se alargan los cigotos y llegan a ser móviles y se denominan oocineto. El oocineto penetra en el estómago del mosquito para formar un oocisto que se divide en miles de esporozoitos en forma de huso que se liberan a través del cuerpo del mosquito.

Cuando un mosquito Anofeles infectado toma una comida de sangre, se inoculan los esporozoitos de las glándulas salivares del mosquito en el flujo sanguíneo del anfitrión vertebrado (es decir humano) y se llevan al hígado: Al final de la fase hepática del desarrollo, se liberan miles de merozoitos en la circulación donde se unen a e ingresan en los glóbulos rojos. La fase de eritrocito de la reproducción asexual se denomina Esquizogenia. Cuando se da la ruptura de los eritrocitos infectados, ellos liberan los merozoitos que pueden invadir más los glóbulos rojos. Otros merozoitos liberados llegan a ser gametofitos capaces de infectar los mosquitos que se alimentan y reiniciar el ciclo de vida del Plasmodia.

La WO 00/64479 se relaciona con compuestos de tetraciclina para el tratamiento de afecciones hemorrágicas víricas.

La WO99/30720 y la US6319910 se relacionan con compuestos de tetraciclina para inhibir ciclooxigenasa-2 y factor de necrosis de tumor alfa.

Southeast Asian Journal of Tropical medicine and Public health 22(1) 72-76 1991 y 27(1) 15-18 1996; y Med Mal infect 25 970-975 1996 se relacionan con el uso de quinina en combinación con tetraciclina para el tratamiento de malaria.

Am. J Trop Med Hyg 40(3) 240-244 1989 se relaciona con el uso de tetraciclina para el tratamiento de malaria.

La US 5789395 se relaciona con el uso de compuestos de tetraciclina para inhibir la producción endógena de óxido nítrico (NO) en un sistema de mamífero in vivo, in vitro, o ex vivo.

La US 6043231 se relaciona con el uso de compuestos de tetraciclina para tratar afecciones asociadas con exceso de actividad y/o producción de fosfolipasa A2.

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Resumen de la invención

Esta invención pertenece, por lo menos en parte, a un compuesto de tetraciclina sustituida para el tratamiento o prevención de malaria en un sujeto, en donde dicho compuesto de tetraciclina es de la fórmula I:

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en donde:

X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6}'R^{6}, S, NR^{6}, o O;

R^{2}, R^{2}', R^{4}', y R^{4}'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o un grupo funcional de profármaco;

R^{4} es NR^{4}'R^{4}'', alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo o halógeno;

R^{3}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno, o un grupo funcional de profármaco;

R^{10} es hidrógeno, un grupo funcional de profármaco, o se enlaza a R^{9} para formar un anillo;

R^{5} es hidroxilo, hidrógeno, tiol, alcanoilo, aroilo, alcaroilo, arilo, heteroaromático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, alquil carboniloxi, o aril carboniloxi;

R^{6} y R^{6}' son independientemente hidrógeno, metileno, ausente, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R^{7} es hidrógeno, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquilo, alquenilo; alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquinilo, alcoxicarbonilalquilamino, o
-(CH_{2})_{0-3}NR^{7c}C(=W')WR^{7a}, en donde W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b}, S, o O; W' es O o S; y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d}, y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R^{9} es hidrógeno, hidroxilo, heterocíclico, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, arilalquinilo, o -(CH_{2})_{0-3}NR^{9c}C(=Z')ZR^{9a},

en donde Z es CR^{9d}R^{9e}, NR^{9b} o O; Z' es O o S; y R^{9a}, R^{9b}; R^{9c}, R^{9d}, y R^{9e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R^{8} es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

Y' y Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

en donde se sustituye el compuesto en la posición R^{7} o R^{9} por un sustituyente diferente de hidrógeno;

con la condición que el compuesto de la fórmula I no es demeclociclina, clorotetraciclina, o minociclina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Esta invención también se relaciona, por lo menos en parte, con el uso de un compuesto de tetraciclina sustituida de la fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la malaria en un sujeto, por ejemplo, un mamífero.

Esta invención permite un método para tratar o prevenir la malaria que es resistente a uno o más compuestos anti-malaria tales como, por ejemplo, proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, y pironaridina.

De interés en la invención con las composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva de uno de los compuestos de tetraciclina sustituida descritos anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Se puede utilizar esta invención para preparar un tratamiento para la malaria, que incluye uno o más de los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención empacados con instrucciones para utilizar el compuesto para tratar malaria.

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Descripción detallada de la invención

Esta invención permite los métodos para tratar o prevenir la malaria en un sujeto, al administrar una cantidad efectiva de un compuesto de tetraciclina sustituida.

El término "malaria" incluye la afección reconocida en la técnica conocida como "malaria" por ejemplo, los trastornos que son originados por un protozoo del género Plasmodio. La malaria se caracteriza generalmente por síntomas tales como cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y paroxismos con estados fríos, calientes y húmedos y se trasmite por los mosquitos. (Winstanley (1998) Journal of the Royal College of Physicians of London 32(3)203-207). En una realización adicional, se seleccionan los protozoos del grupo que consiste de: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, y P. malariae.

El término "tratado", "tratar" o "tratamiento" incluye la disminución o mitigación de por lo menos un síntoma asociado u originado por la malaria, por ejemplo, cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y paroxismos con estados fríos, calientes y húmedos. Por ejemplo, se puede disminuir el tratamiento de uno o varios síntomas de malaria o erradicación completa de la malaria.

El término "prevenido", o "prevenir" incluye la administración de un compuesto de tetraciclina sustituida de la invención a un sujeto que no sufre actualmente de malaria, tal que el sujeto no contrae malaria durante un periodo después de la administración y después de la exposición a malaria.

El término "compuestos de tetraciclina" incluye los miembros de la familia de la tetraciclina tales como metaciclina, sanciclina, apiciclina, clomociclina, guameciclina, megluciclina, mepilciclina, penimepiciclina, pipaciclina, etamociclina, penimociclina, etc. así como también otros compuestos de tetraciclina que tienen las características de la estructura de anillo naftaceno A-B-C-D. Se pueden encontrar los compuestos de tetraciclina adicionales, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Estadounidense Número de Serie: 09/234,847, y Patentes Estadounidenses Nos. 5,834,450; 5,532,227; 5,789,395; 5,639,742 y patentes alemanas DE 28 14 974 y DE 28 20 983. Los contenidos completos de las solicitudes y patentes anteriormente mencionadas por lo tanto se incorporan expresamente aquí como referencia.

Se han centrado los esfuerzos de investigación recientes en el desarrollo de nuevas composiciones antibióticas de tetraciclina efectivas en varias afecciones terapéuticas y rutas de administración; y para desarrollar nuevos análogos de tetraciclina que podrían resultar ser igual o más efectivos que las familias de tetraciclina originalmente introducidas a partir de 1948. Representativas de tales desarrollos incluyen Patente Estadounidense Nos. 3,957,980; 3,674,859; 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,557,280; 4,018,889; 4,024,272; 4,126,680; 3,454,697; y 3,165,531. Estas patentes emitidas son solamente representativas del rango de la diversidad investigaciones que buscan composiciones de tetraciclina y análogos de tetraciclina que son farmacológicamente activas, los contenidos, y se incorporan expresamente los contenidos de cada una como referencia.

Históricamente, poco después de su desarrollo e introducción inicial, las tetraciclinas, independientemente de la formulación específica o estructura química, se encuentran por ser altamente efectivas farmacológicamente contra riquetsias, un número de bacterias gram-positivas y gram-negativas, y los agentes responsables para el linfogranuloma venéreo, que incluye conjuntivitis, y psitacosis. Por lo tanto, las tetraciclinas llegan a ser conocidas como antibióticos de "amplio espectro". Con el establecimiento posterior de su actividad antimicrobiana in vitro, efectividad en infecciones experimentales, y propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase llegan a ser de forma rápida ampliamente utilizadas para los propósitos terapéuticos. Sin embargo, este uso generalizado de tetraciclinas para ambas afecciones principales y menores y la enfermedad llevan directamente a la emergencia de resistencia a aquellos antibióticos aún entre especies bacterianas altamente susceptibles a las comensales y las patogénicas (por ejemplo, neumococos y Salmonella). El aumento de los organismos resistentes a tetraciclina ha resultado en una disminución general en el uso de composiciones de tetraciclinas y análogos de tetraciclina como antibióticos de
elección.

Los términos "tetraciclina sustituida" y "compuestos de tetraciclina sustituida" incluyen compuestos de tetraciclina de la fórmula I. sanciclina. En otra realización adicional, los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención no incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,043,231, 5,919,775, y 5,789,395, que se incorporan cada una aquí en su totalidad como referencia. Se pueden sustituir los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención de tal forma que se mejoran ciertas propiedades biológicas o físicas, por ejemplo, de tal manera que el compuesto de tetraciclina sustituida es capaz de desempeñar su función destinada, por ejemplo, tratar o prevenir la malaria.

En una realización, el compuesto de tetraciclina sustituida de la invención puede tener actividad antimicrobiana gram-positiva, según se mide por los ensayos conocidos en la técnica o el ensayo descrito en el Ejemplo 6. En una realización, la actividad antimicrobiana gram-positiva del compuesto de tetraciclina sustituida es mayor de aproximadamente 0.0001 mg/ml, mayor de aproximadamente 0.05 mg/ml, mayor de aproximadamente 0.5 mg/ml, mayor de aproximadamente 1.0 mg/ml, o mayor de aproximadamente 5.0 mg/ml. también se destinan los valores y rangos incluidos y/o intermedio de los valores establecidos aquí a estar dentro del alcance de la presente invención.

En otra realización, el compuesto de tetraciclina sustituida de la invención tiene una citotoxicidad que permite al compuesto ser administrado en una cantidad efectiva al sujeto sin originar efectos colaterales citotóxicos prohibitivos. En una realización, la citotoxicidad del compuesto de tetraciclina sustituida de la invención es mayor de aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, o aproximadamente 25 mg/ml según se mide por los ensayos de citotoxicidad conocidos en la técnica tal como el ensayo descrito en el Ejemplo 5.

En otra realización, el compuesto de tetraciclina sustituida de la invención tiene un MIC que le permite desempeñar su función destinada, por ejemplo, tratar o prevenir la malaria en un sujeto. El MIC es una medida de la concentración del compuesto necesaria para inhibir el parásito de la malaria. Se puede probar el MIC utilizando métodos conocidos en la técnica así como también el método in vitro descrito en el Ejemplo 3 o el método in vivo descrito en el Ejemplo 4. En una realización, el MIC de un compuesto de tetraciclina sustituida según se mide in vitro es aproximadamente 1000 nM o menos, aproximadamente 900 nM o menos, aproximadamente 800 nM o menos, aproximadamente 700 nM o menos, aproximadamente 600 nM o menos, aproximadamente 500 nM o menos, aproximadamente 450 nM o menos, aproximadamente 400 nM o menos, aproximadamente 350 nM o menos, aproximadamente 300 nM o menos, aproximadamente 250 nM o menos, aproximadamente 200 nM o menos, aproximadamente 190 nM o menos, aproximadamente 180 nM o menos, aproximadamente 170 nM o menos, aproximadamente 160 nM o menos, aproximadamente 150 nM o menos, aproximadamente 140 nM o menos, aproximadamente 130 nM o menos, aproximadamente 120 nM o menos, aproximadamente 110 nM o menos, aproximadamente 100 nM o menos, aproximadamente 90 nM o menos, aproximadamente 80 nM o menos, aproximadamente 70 nM o menos, aproximadamente 60 nM o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 45 nM o menos, aproximadamente 40 nM o menos, aproximadamente 35 nM o menos, aproximadamente 30 nM o menos, aproximadamente 25 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, aproximadamente 15 nM o menos, aproximadamente 12.5 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, aproximadamente 9 nM o menos, aproximadamente 8 nM o menos, aproximadamente 7 nM o menos, aproximadamente 6 nM o menos, aproximadamente 5 nM o menos, aproximadamente 4.5 nM o menos, aproximadamente 4.0 nM o menos, aproximadamente 3.5 nM o menos, aproximadamente 3.0 nM o menos, aproximadamente 2.5 nM o menos, aproximadamente 2.0 nM o menos, aproximadamente 1.5 nM o menos, aproximadamente 1.0 nM o menos, aproximadamente 0.5 nM o menos, aproximadamente 0.4 nM o menos, aproximadamente 0.3 nM o menos, aproximadamente 0.2 nM o menos, o aproximadamente 0.1 nM o menos.

En otra realización, el MIC de un compuesto de tetraciclina sustituida según se mide in vivo es aproximadamente 500 mg/kg o menos, aproximadamente 250 mg/kg o menos, aproximadamente 200 mg/kg o menos, aproximadamente 190 mg/kg o menos, aproximadamente 180 mg/kg o menos, aproximadamente 170 mg/kg o menos, aproximadamente 160 mg/kg o menos, aproximadamente 150 mg/kg o menos, aproximadamente 140 mg/kg o menos, aproximadamente 130 mg/kg o menos, aproximadamente 120 mg/kg o menos, aproximadamente 110 mg/kg o menos, aproximadamente 100 mg/kg o menos, aproximadamente 95 mg/kg o menos, aproximadamente 90 mg/kg o menos, aproximadamente 85 mg/kg o menos, aproximadamente 80 mg/kg o menos, aproximadamente 75 mg/kg o menos, aproximadamente 70 mg/kg o menos, aproximadamente 65 mg/kg o menos, aproximadamente 60 mg/kg o menos, aproximadamente 55 mg/kg o menos, aproximadamente 50 mg/kg o menos, aproximadamente 45 mg/kg o menos, aproximadamente 40 mg/kg o menos, aproximadamente 35 mg/kg o menos, aproximadamente 30 mg/kg o menos, aproximadamente 29 mg/kg o menos, aproximadamente 28 mg/kg o menos, aproximadamente 27 mg/kg o menos, aproximadamente 26 mg/kg o menos, aproximadamente 25 mg/kg o menos, aproximadamente 24 mg/kg o menos, aproximadamente 23 mg/kg o menos, aproximadamente 22 mg/kg o menos, aproximadamente 21 mg/kg o menos, aproximadamente 20 mg/kg o menos, aproximadamente 19 mg/kg o menos, aproximadamente 18 mg/kg o menos, aproximadamente 17 mg/kg o menos, aproximadamente 16 mg/kg. o menos, aproximadamente 15 mg/kg o menos, 14 mg/kg o menos, 13 mg/kg o menos, 12 mg/kg o menos, 11 mg/kg o menos, 10 mg/kg o menos, aproximadamente 9 mg/kg o menos, aproximadamente 8 mg/kg o menos, aproximadamente 7 mg/kg o menos, aproximadamente 6 mg/kg o menos, aproximadamente 5 mg/kg o menos, aproximadamente 4.5 mg/kg o menos, aproximadamente 4 mg/kg o menos, aproximadamente 3.5 mg/kg o menos, aproximadamente 3 mg/kg o menos, aproximadamente 2.5 mg/kg o menos, aproximadamente 2 mg/kg o menos, aproximadamente 1.5 mg/kg o menos, aproximadamente 1 mg/kg o menos, aproximadamente 0.8 mg/kg o menos, aproximadamente 0.6 mg/kg o menos, aproximadamente 0.4 mg/kg o menos, aproximadamente 0.2 mg/kg o menos, aproximadamente 0.1 mg/kg o menos, aproximadamente 0.05 mg/kg o menos, o aproximadamente 0.01 mg/kg o menos.

Esta invención permite el método para tratar o prevenir la malaria en un sujeto al administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de tetraciclina sustituida, como se definió previamente, tal que se trata o previene la en dicho sujeto.

Ejemplos de los compuestos de fórmula I que se puede utilizar en la invención incluyen compuestos de tetraciclina sustituida en donde R^{2}', R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, y R^{12} son hidrógeno; R^{4} es NR^{4}'R^{4}'' y R^{4}' y R^{4}'' son alquilo (por ejemplo, metilo); y X es CR^{6}R^{6}'. Los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención también pueden incluir derivados de minociclina sustituida, por ejemplo, en donde R^{5}, R^{6}, y R^{6}' son hidrógeno, y R^{7} es dialquilamino. La invención también incluye derivados de doxiciclina sustituida, por ejemplo, compuestos de tetraciclina sustituida de la invención en donde R^{6} es alquilo, R^{6}' es hidrógeno, y R^{7} es hidrógeno. R^{5} puede ser hidroxilo. La invención también incluye compuestos de sanciclina sustituida en donde R^{5}, R^{6}, y R^{6}' son hidrógeno. En ciertas realizaciones, los compuestos de sanciclina sustituida incluyen compuestos en donde por lo menos uno de R^{7} y R^{9} es un grupo funcional que interactúa con la malaria. En otra realización, R^{4} es hidrógeno.

Se puede sustituir el compuesto de tetraciclina sustituida de la invención por un sustituyente diferente de dimetil amino en la posición 7.

En otra realización, se sustituye el compuesto de tetraciclina sustituida de la invención en la posición 7 o 9 con un grupo funcional que interactúa con la malaria. El término "grupo funcional que interactúa con la malaria" es un grupo funcional que permite al compuesto de tetraciclina sustituida de la invención desempeñar su función destinada, es decir tratar o prevenir la malaria.

En una realización, cuando R^{7} es un grupo funcional que interactúa con la malaria, el grupo funcional que interactúa con la malaria puede ser tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, heteroaril arilalquinilo, alcoxicarbonilalquilamino, o -(CH_{2})_{0-3}NR^{7c}C(=W')WR^{7a}; en donde W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b}, S, o O; W' es O o S; y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d}, y R^{7c} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o un grupo funcional de profármaco.

En una realización, cuando R^{9} es un grupo funcional que interactúa con la malaria, el grupo funcional que interactúa con la malaria puede ser hidroxilo, heterocíclico halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino (por ejemplo, amino no sustituido, alquilamino, dialquil amino, alcoxicarbonilalquilamino, etc.), arilalquenilo, arilalquinilo, o -(CH_{2})_{0-3}NR^{9c}C(=Z')ZR^{9a}, en donde Z es CR^{9d}R^{9e}, NR^{9b} o O; Z' es O o S; y R^{9a}, R^{9b}, R^{9c}, R^{9d}, y R^{9e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, o heteroaromático. En una realización, Z es N y Z' es O, y R^{9a} es opcionalmente arilo. En otra realización, Z y Z' son O, cualquier R^{9a} es, por ejemplo, alquilo. Ejemplos adicionales de R^{9} incluyen -NR^{9c}C(=Z')ZR^{9a}, en donde Z es CR^{9d}R^{9c}, NR^{9b} o O; Z' es O o S; y R^{9a}, R^{9b}, R^{9c}, R^{9d}, y R^{9e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático.

Ejemplos de grupos funcionales que interactúan con la malaria incluyen grupos arilo tales como fenilo y grupos heteroarilo (por ejemplo, furanilo, imidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, benzodioxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, metilenodioxifenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo, purinilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, naftridinilo, tiazolilo, isotiazolilo, y dearapurinilo). El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan, amino, nitro, ciano, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), hidroxi, tiol, formilo, acetilo, acilo, alcoxi (por ejemplo, metileno dioxi, metoxi, etoxi, propoxi, etc.) y heterocíclico (por ejemplo, morfolino, piperazina, etc.).

Otros ejemplos de grupos funcionales que interactúan con la malaria incluyen grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos. Ejemplos de alquinilos sustituidos incluyen arilalquinilos (por ejemplo, un metoxi arilalquinilo sustituido, cicloalquenil alquinilos sustituidos, amino alquinilos sustituidos, etc.). Otros ejemplos de grupos que interactúna con la malaria incluyen grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, tales como, por ejemplo, grupos arilalquenilo. Adicionalmente, los grupos R^{9} también pueden ser grupos alquilo sustituidos y no sustituidos (por ejemplo, grupos alquilo inferior tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, etc.). R^{9} también puede ser heterocíclico (por ejemplo tiazol, amino tiazol, etc.), o amino alquilo sustituido, amino alquenilo.

El grupo funcional que interactúa con la malaria se puede sustituir con uno o más sustituyentes que le permite desempeñar su función destinada, por ejemplo, tratar o prevenir la malaria. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxil alcoxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, carboxi, arilcarboniloxi, alcoxicabonilamino, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato; alquilcarbonilo, alquilaminoacarbonilo, arilalquil aminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinil sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y heteroarilo. En ciertas realizaciones, el fenilo se sustituye con por lo menos un alquilo, amino, heterociclo, alcoxi, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo, dialquilamino, o alquilamino.

Los compuestos para uso en la invención también incluyen el uso de compuestos de tetraciclina sustituida que son derivados de sanciclina, por ejemplo, en donde R^{5}, R^{6}, y R^{6}' son hidrógeno. Ejemplos de derivados de sanciclina incluyen compuestos de tetraciclina en donde R^{7} es un grupo funcional que interactúa con la malaria que incluye aquellos descritos anteriormente. Ejemplos de grupos funcionales que interactúan con la malaria incluyen, pero no se limitan a, grupo arilo tal como fenilo sustituido y no sustituido o un grupo funcional heteroarilo. Ejemplos de sustituyentes incluyen halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), alcoxi (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, metileno dioxi, etc.), amino, y alquilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, etc.). En otras realizaciones, los compuestos de sanciclina sustituida de la invención incluyen compuestos en donde R^{7} es alquilo (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), alquinilo (por ejemplo arilo sustituido, por ejemplo, amino arilalquinilo sustituido, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), metil amido sustituido o no sustituido. Otros compuestos de sanciclina incluyen compuestos en donde R^{9} es hidrógeno o un grupo funcional que interactúa con la
malaria.

Los compuestos para uso en la invención incluyen compuestos de doxiciclina sustituida como el compuesto de tetraciclina sustituida. Ejemplos de compuestos de doxiciclina sustituida incluyen compuestos en donde R^{5} es hidroxi o un grupo alquil carboniloxi.

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Ejemplos de los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención incluyen los compuestos mostrados en la Tabla 1. Se muestran ciertos de los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención adelante:

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2

3

4

5

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Otros compuestos de tetraciclina sustituida de la fórmula I que se pueden utilizar en la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descrito en U.S.S.N.s 60/346,930; 60/346,929; 60/347,065; 60/346,956; 60/367,048; 60/366,915; 60/367,045; 09/823,884; 09/852,908; 09/882,505; 09/882,273; 09/894,805; 09/883;137; 09/895,797;
09/895,857; 09/895,812; 10/097,095 y 10/097,135;

En una realización adicional, los compuestos de tetraciclina sustituida tienen una biodisponibilidad oral adecuada para el tratamiento de malaria, por ejemplo, después de que se administran los compuestos de tetraciclina sustituida al sujeto, los compuestos son capaces de desempeñar su función destinada, por ejemplo, tratar la malaria. Ejemplos de métodos que se puede utilizar para calcular la biodisponibilidad de un compuesto particular incluyen métodos conocidos en la técnica así como también los métodos descritos en U.S.S.N. 60/318,580.

En una realización, los compuestos de tetraciclina sustituida no incluyen compuestos que inhiben el exceso de actividad o producción de fosfolipasa A2, según se mide por el ensayo dado en la U.S. 6,043,231. En otra realización, los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención no incluyen compuestos que inhiben la expresión sintasa de óxido nítrico inducible, según se mide por el ensayo dado en la U.S. 5,919,395. En otra realización, los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención no incluyen compuestos que originan un reducción en la cantidad de óxido nítrico producido endógenamente por un sistema de mamífero, según se mide por el método dado en la U.S.
5,789,395.

El término "sujeto" incluye animales que son susceptibles a malaria, por ejemplo reptiles, aves, y mamíferos (por ejemplo perros, ganado, cerdos, gatos, caballos, osos, ovejas, ratones, ratas, conejos, ardillas, y más ventajosamente humanos).

En una realización adicional, el tratamiento para malaria que utiliza las composiciones y métodos de la invención es resistente a uno o más compuestos antimalaria tales como proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimemamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, y
pironaridina.

Se pueden administrar los compuestos de la invención con un compuesto complementario. Los "compuestos complementarios" incluyen compuestos antimalaria y compuestos que tratan los síntomas de la malaria. Los compuestos complementarios pueden tratar malaria, cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y/o fiebre directamente.

El término "en combinación con" un compuesto complementario está destinado a incluir la administración simultánea del compuesto de tetraciclina sustituida y el compuesto complementario, primero la administración del compuesto de tetraciclina sustituida seguida por el compuesto complementario y primero la administración del compuesto complementario, seguido por el compuesto de tetraciclina sustituida.

Por ejemplo, un "compuesto complementario" puede incluir proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopimquina, sulfonamida, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, pironaridina, e inhibidores de síntesis de fosfatidilcolina, tales como G25 (dibromuro de 1,16-hexadecametilenebis(N-metilpirroudimo)). También se puede administrar otros compuestos antimalaria no mencionados aquí, tal como aquellos que se pueden desarrollar en el futuro o unos bajo investigación actual.

La invención también da ejemplos de un tratamiento para la malaria empaquetado, que incluye uno o más compuestos de tetraciclina sustituida empacados con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto para tratar malaria.

Se pueden sintetizar los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención y de interés en la invención utilizando los métodos descritos en el Ejemplos 1 y 2 y en los siguientes esquemas. Se incluyen todos los compuestos de tetraciclina sustituida novedosos descritos aquí en la invención como compuestos. Una persona medianamente versada en la técnica apreciará que aunque se ilustran los métodos generalmente para la síntesis de 7 compuestos de tetraciclina sustituida, se puede utilizar procedimientos similares para generar los compuestos de tetraciclina sustituida de posición 9 correspondientes. Adicionalmente, aunque se muestran generalmente los esquemas para un compuesto particular de tetraciclina sustituida (por ejemplo, sanciclina), los esquemas y métodos se aplican generalmente a otros compuestos de tetraciclina sustituida (por ejemplo, tetraciclina, minociclina, doxiciclina etc.).

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Esquema 1

6

Se pueden sintetizar las tetraciclinas sustituidas 9 y 7 mediante el método mostrado en el esquema 1. Como se muestra en el esquema 1, se pueden sintetizar los compuestos 9 y 7 de tetraciclina sustituida al tratar un compuesto de tetraciclina (por ejemplo, doxiciclina, 1A), con ácido sulfúrico y nitrato de sodio. El producto resultante es una mezcla de isómeros 7-nitro y 9-nitro (1B y 1C, respectivamente). Se tratan los derivados de 7-nitro (1B) y 9-nitro (1C) mediante hidrogenación utilizando gas hidrógeno y un catalizador de platino para producir aminas 1D y 1E. En este momento se separan los isómeros mediante métodos convencionales. Para sintetizar los derivados de alquenilo 7 o 9 sustituido, se tratan los compuestos de amino tetraciclina 7 o 9 (1E y IF, respectivamente) con HONO, para producir la sal de diazonio (1G y 1H). Se trata la sal (1G y 1H) con un reactivo halogenado apropiado (por ejemplo, R^{9b}r, en donde R^{9} es un grupo funcional arilo, alquenilo, o alquinilo) para producir el compuesto deseado (por ejemplo, en el esquema 1,7-ciclopent-1-enil doxiciclina (1H) y 9-ciclopent-1-enil doxiciclina (II)).

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Esquema 2

7

Como se muestra en el esquema 2, se pueden sintetizar los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención en donde R^{7} es un carbamato o un derivado de urea utilizando el siguiente protocolo. Se trata sanciclina (2A) con NaNO_{2} bajo condiciones acídicas que forman 7-nitro sanciclina (2B) en una mezcla de isómeros posicionales. Luego se trata 7-nitrosanciclina (2B) con gas H_{2} y un catalizador de platino para formar el derivado de 7-amino sanciclina (2C). Para formar el derivado de urea (2E), se hace reaccionar isocianato (2D) con el derivado de 7-amino sanciclina (2C). Para formar el carbamato (2G), se hace reaccionar el éster de cloruro ácido apropiado (2F) con 2C.

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Esquema 3

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8

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Como se muestra en el esquema 3, se pueden sintetizar los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención, en donde R^{7} es un grupo amino heterocíclico sustituido (es decir tiazol) utilizando el anterior protocolo. Se hace reaccionar 7-amino sanciclina (3A) con Fmoc-isotiocianato (3B) para producir la tiourea protegida (3C). Luego se desprotege la tiourea protegida (3C) produciendo el compuesto de sanciclina tiourea (3D) activo. Se hace reaccionar la sanciclina tiourea (3D) con una \alpha-halocetona (3E) para producir un tiazol 7-amino sanciclina sustituida (3F).

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Esquema 4

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9

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Se pueden hidrogenar los compuestos 7-alquenilo de tetraciclina sustituida, tales como 7-alquinil sanciclina (4A) y 7-alquenil sanciclina (4B), para formar compuestos de alquil 7-tetraciclina sustituida (por ejemplo, 7-alquil sanciclina, 4C). El esquema 4 representa la hidrogenación selectiva del enlace doble o triple de la posición 7, en metanol saturado y solución de ácido clorhídrico con un catalizador de paladio/carbono bajo presión, para producir el producto.

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Esquema 5

10

En el esquema 5, se muestra un esquema sintético general para sintetizar los derivados de arilo en la posición 7. Se muestra un acoplamiento Suzuki de ácido arilo borónico con un compuesto yodosanciclina. Se puede sintetizar un compuesto de yodo sanciclina (5B) a partir de sanciclina al tratar sanciclina (5A) con por lo menos un equivalente de N-yodosuccinimida (NIS) bajo condiciones acídicas. Se apaga la reacción, y luego se puede purificar la 7-yodo sanciclina resultante (5B) utilizando técnicas estándar conocidas en el arte. Para formar el derivado arilo, se trata 7-yodo sanciclina (5B) con una base acuosa (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}) y un ácido borónico apropiado (5C) y bajo una atmósfera inerte. Se cataliza la reacción con un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)_{2}). Se puede puriificar el producto (5D) mediante métodos conocidos en la técnica (tal como HPLC). Se pueden sintetizar otros compuestos de 7-arilo y alquinil tetraciclina sustituida utilizando protocolos similares.

También se pueden sintetizar los compuestos de 7-tetraciclina sustituida de la invención utilizando acoplamientos cruzados Stille. Se puede desarrollar los acoplamientos cruzados Stille utilizando un reactivo de estaño apropiado (por ejemplo, R-SnBu_{3}) y un compuesto de tetraciclina halogenado, (por ejemplo, 7-yodosanciclina). Se pueden tratar el reactivo de estaño y el compuesto de yodosanciclina con un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o Pd(AsPh_{3})_{2}Cl_{2}) y, opcionalmente, con una sal de cobre adicional, por ejemplo, CuI. Luego se puede purificar el compuesto resultante utilizando técnicas conocidas en el arte.

Esquema 6

11

También se pueden sintetizar los compuestos de la invención utilizando reacciones de acoplamiento cruzado tipo Heck. Como se muestra en el esquema 6, se pueden desarrollar reacciones de acoplamiento cruzado tipo Heck al suspender un compuesto de tetraciclina halogenado (por ejemplo, 6-yodosanciclina, 6A) y un catalizador de paladio apropiado u otro metal transición (por ejemplo, Pd(OAc)_{2} y CuI) en un disolvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo desgasificado). Luego se agregan el sustrato, un alqueno reactivo (6B) o alquino (6D), y trietilamina y se calienta la mezcla durante varias horas, antes que se enfríe a temperatura ambiente. Luego se puede purificar el compuesto de 7-alquenilo sustituido (6C) o 7-alquinilo (6E) tetraciclina utilizando técnicas conocidas en el arte.

Esquema 7

12

Para preparar compuestos de 7-(2'-Cloro-alquenil)-tetraciclina, se disuelve la 7-(alquinil)-sanciclina apropiada (7A) en metanol saturado y ácido clorhídrico y se agita. Luego se remueve el disolvente para producir el producto (7B).

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Esquema 8

13

Como se representa en el esquema 8; se pueden formar 5-ésteres de compuestos de 9-tetraciclina sustituida al disolver los compuestos 9-sustituidos (8A) en ácido fuerte (por ejemplo HF, ácido metanosulfónico, y trifluorometanosulfónico) y agregar el ácido carboxílico apropiado para producir los ésteres correspondientes (8B).

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Esquema 9

14

Se pueden sintetizar los 13-tioles sustituidos mediante el método representado en el esquema 9, anterior. Generalmente, se pueden sintetizar los ésteres de 13-tiol sustituido (9B) al calentar una sal de tetraciclina (9A) (tal como clorhidrato de metaciclina), AIBN (2,2'-azobisisobutironitrilo), y un tiol en etanol a reflujo durante seis horas bajo una atmósfera inerte.

Como se muestra en el esquema 10 adelante, se pueden sintetizar las 7 y 9 aminometil tetraciclinas utilizando reactivos tales como éster de bencilo de ácido hidroximetil-carbámico.

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Esquema 10

15

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El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos por alquilo, y grupos alquilo sustituidos por cicloalquilo. El término alquilo adicionalmente incluye grupos alquilo, que pueden incluir adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. En una realización, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C_{1}-C_{10} para cadena recta, C_{3}-C_{10} para cadena ramificada), y más preferiblemente 6 o menos. En forma similar, los cicloalquilos preferidos tienen de 4-7 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tiene 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo.

Más aún, el término alquilo incluye "alquilos no sustituidos" y "alquilo sustituidos", el último de los cuales se refiere a grupos funcionales alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocaiboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático. Se pueden sustituir adicionalmente los cicloalquilos, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un grupo funcional "alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencil)). El término "alquilo" también incluye las cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales. Ejemplos de grupos alquilo halogenados incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, perfluorometilo, perclorometilo, perfluoroetilo, percloroetilo, etc.

El término "arilo" incluye grupos, que incluyen grupos aromáticos de anillo único de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclico, bicíclico, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina. También se pueden denominar estos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo como "aril heterociclos", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". Se puede sustituir el anillo aromático en una o más posiciones en el anillo con tales sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminoacarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático. También se pueden fusionar o puentear los grupos arilo con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos con el fin de formar un policiclo (por ejemplo, tetralina, metilenodioxifenilo).

El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos no saturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un enlace doble.

Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos por alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo incluye adicionalmente grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena recta, C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). En forma similar, los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3-8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo. El término C_{2}-C_{6} incluye grupos alquenilo que contienen 2 a 6 átomos de carbono.

Más aún, el término alquenilo incluye "alquenilos no sustituidos" y "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a grupos funcionales alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático.

El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos no saturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un enlace triple.

Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadean recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquinilo incluye adicionalmente grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena recta, C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). El término C_{2}-C_{6} incluye grupos alquinilo que contienen 2 a 6 átomos de carbono.

Más aún, el término alquinilo incluye "alquinilos no sustituidos" y "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a grupos funcionales alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático.

A menos que se especifique de otra forma el número de carbonos, "alquilo inferior" como se utiliza aquí significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono.

El término "acilo" incluye compuestos y grupos funcionales que contienen el radical acilo (CH_{3}CO-) o un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático.

El término "acilamino" incluye grupos funcionales donde un grupo funcional acilo se une a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido.

El término "aroilo" incluye compuestos y grupos funcionales con un grupo funcional arilo o heteroaromático unido a un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos Troilo incluyen fenilocarboxi, naftil carboxi, etc.

Los términos "alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se describió anteriormente, que incluyen adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que reemplazan uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre átomos.

El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos y no sustituidos enlazados covalentemente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi y pueden incluir grupos cíclicos tales como ciclopentoxi. Ejemplos de grupos alcoxi susttuidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Se pueden sustituir los grupos alcoxi con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o an aromatic o heteroaromático grupos funcionales. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos por halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, etc.

El término "amina" o "amino" incluye compuestos donde un átomo de nitrógeno se enlaza covalentemente a por lo menos un carbono o heteroátomo. El término "alquil amino" incluye grupos y compuestos donde el nitrógeno se une a por lo menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquil amino" incluye grupos donde el átomo de nitrógeno se une a por lo menos dos grupos alquilo adicionales. El término "arilainino" y "diarilamino" incluye grupos donde el nitrógeno se une a por lo menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El término "alquilarilamino", "alquilaminoarilo" o "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino que se une a por lo menos un grupo alquilo y por lo menos un grupo arilo. El término "alcaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que también se une a un grupo alquilo.

El término "amida" o "aminocarboxi" incluye compuestos o grupos funcionales que contienen un átomo de nitrógeno que se une al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye grupos "alcaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carboxi. Este incluye grupos arilaminocarboxi que incluyen grupos funcionales arilo o heteroarilo unidos a un grupo amino que se une al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarboxi", "alquenilaminocarboxi", "alquinilaminocarboxi", y "arilaminocarboxi" incluyen grupos funcionales donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, se unen a un átomo de nitrógeno que está en cambio unido al carbono de un grupo carbonilo.

El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y grupos funcionales que contienen un carbono conectado con un enlace doble a un átomo de oxígeno, y formas tautoméricas de los mismos. Ejemplos de grupos funcionales que contienen un carbonilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc. El término "grupo funcional carboxi" o "grupo funcional carbonilo" se refiere a grupos tales como grupos "alquilcarbonilo" donde un grupo alquilo se une covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquenilcarbonilo" donde un grupo alquenilo se une covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "alquinilcarbonilo" donde un grupo alquinilo se une covalentemente a un grupo carbonilo, grupos "arilcarbonilo" donde un grupo arilo se adhiere covalentemente al grupo carbonilo. Adicionalmente, el término también se refiere un grupo donde uno o más heteroátomos se unen covalentemente al grupo funcional carbonilo. Por ejemplo, el término incluye grupos funcionales tales como, por ejemplo, grupos funcionales aminocarbonilo, (donde un átomo de nitrógeno se une al carbono del grupo carbonilo, por ejemplo, una amida), grupos funcionales aminocarboniloxi, donde un átomo de oxígeno y nitrógeno se unen ambos a el carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, también denominado como un "carbamato"). Adicionalmente, también se incluyen los grupos aminocarbonilamino (por ejemplo, ureas) así como también otras combinaciones de grupos carbonilo unidos un heteroátomos (por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre, etc. así como también carbono). Adicionalmente, se puede sustituir el heteroátomo con uno o más. grupos funcionales alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc.

El término "urea" incluye compuestos que contienen un grupo carbonilo enlazado a dos nitrógenos. Por ejemplo, el NH(C=O)NHAr es un grupo urea aromático.

El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y grupos funcionales que contienen un carbono conectado con a enlace doble a un átomo de azufre. El término "grupo funcional tiocarbonilo" incluye grupos funcionales que son análogos a los grupos funcionales carbonilo. Por ejemplo, grupos funcionales "tiocarbonilo" incluyen aminotiocarbonilo, donde un grupo amino se une al átomo de carbono del grupo tiocarbonilo, adicionalmente otros grupos funcionales tiocarbonilo incluyen, oxitiocarbonilos (oxígeno unido al átomo de carbono), grupos aminotiocarbonilamino, etc.

El término "éter" incluye compuestos o grupos funcionales que contienen un oxígeno unido a dos diferentes átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente unido a un átomo de oxígeno que se enlaza covalentemente a otro grupo alquilo.

El término "éster" incluye compuestos y grupos funcionales que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que se une al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definió anteriormente.

El término "tioéter" incluye compuestos y grupos funcionales que contienen un átomo de azufre unido a dos dferentes carbonos o heteroátomos. Ejemplos de tioéteres incluyen, pero no se limitan a alqutioalquilos, alqitioalquenilos, y alqutioalquinilos. El término "alqtioalquilos" incluyen compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un átomo de azufre que se une a un grupo alquilo. En forma similar, el término "alqutioalquenilos" y "alqutioalquinilos" se refiere a compuestos o grupos funcionales donde un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo se une a un átomo de azufre que se enlaza covalentemente a grupos alquinilo.

El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o -O-.

El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalógenado" generalmente se refiere a un grupo funcional donde se remplazan todos los hidrógenos por átomos de halógeno.

Los términos "policiclilo" o "policíclico" incluyen grupos funcionales con dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que se unen a átomos no adyacentes de denominan anillos "puenteados". Se puede sustituir cada uno de los anillos del policiclo con tales sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminoacarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático.

El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" incluye anillos policíclicos aromáticos, saturados e insaturados ("heteroarilos" o "heteroaromático") y que contienen uno o más heteroátomos. Ejemplos de heterociclos incluyen, por ejemplo, benzodioxazol, benzofurano, benzoimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, deazapurina, furano, indol, indolizina, imidazol, isooxazol, isoquinolina, isotiaozol, metilenodioxifenilo, naptridina, oxazol, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, tetrazol, tiazol, tiofeno, y triazol. Otros heterociclos incluyen morfolina, piprazina, piperidina, tiomorfolina, y tioazolidina. Los heterociclos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Ejemplos de sustituyentes incluyen, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminoacarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o un grupo funcional aromático o heteroaromático.

Se notará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Se debe entender de acuerdo con lo anterior que los isómeros que surgen de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra forma. Se pueden obtener tales isómeros en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis controlada estéreoquímicamente. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y grupos funcionales discutidos en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos. El término "grupo funcional de profármaco" incluye grupos funcionales que se pueden metabolizar in vivo a un grupo hidroxilo y grupos funcionales que pueden permanecer esterificados ventajosamente in vivo. Preferiblemente, se metabolizan los grupos funcionales de profármacos in vivo mediante esterasas o mediante otros mecanismos a grupos hidroxilo u otros grupos ventajosos. Ejemplos de profármacos y sus usos son bien conocidos en la técnica (Ver, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Se pueden preparar los profármacos in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos, o al hacer reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre o o hidroxilo con un agente de esterificación adecuado. Se pueden convertir los grupos hidroxilo en ésteres por vía del tratamiento con un ácido carboxílico. Ejemplos de grupos funcionales de profármacos incluyen grupos funcionales de éster de alquilo inferior sustituidos y no sustituidos, ramificados y no ramificados, (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo lineales, ésteres de di-alquilamino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, dimetilaminoetil éster), acilamino alquilo inferior ésteres (por ejemplo, acetiloximetil éster), ésteres de aciloxi alquilo inferior (por ejemplo, pivaloiloximetil éster), ésteres de arilo (fenil éster), ésteres de aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencil éster), sustituidos (por ejemplo, con metilo, halo, o metoxi sustituyentes) arilo y aril-alquilo inferior ésteres, amidas, alquil amidas inferiores, di-alquil amidas inferior, y hidroxi amidas. Los grupos funcionales de profármacos preferidos son ésteres de ácido propiónico y ésteres de acilo.

En otro aspecto, esta invención permite una composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva de un compuesto de tetraciclina sustituida para tratar malaria en un sujeto y un portador farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también pertenece al uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de medicamento para tratar o prevenir la malaria en un sujeto.

La composición farmacéutica también puede incluir un compuesto complementario. Los "compuestos complementarios" incluyen compuestos antimalaria y compuestos que tratan los síntomas de la malaria. Los compuestos complementarios pueden tratar la malaria, cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y/o fiebre. Ejemplos de compuestos complementarios y compuestos antimalaria incluyen proguanilo; clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, pironaridina, y combinaciones de los mismos.

La frase "portador farmacéuticamente aceptable" incluye sustancias capaces de ser coadministrados el compuesto de tetraciclina sustituida(s), y que permiten al compuesto de tetraciclina sustituida desempeñar su función destinada, por ejemplo, tratar o prevenir la malaria. Ejemplos de tales portadores incluyen soluciones, disolventes, medio de dispersión, agentes de retraso, emulsiones y similares. El uso de tal medio para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Se incluyen cualesquier otros portadores convencionales adecuados para uso con los compuestos de tetraciclina sustituida de la presente invención.

Por ejemplo, se puede administrar uno o más compuestos de la invención solo a un sujeto, o más típicamente un compuesto de la invención se administrará como parte de una composición farmacéutica en mezcla con excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración, oral u otra administración deseada y que no reaccionan nocivamente con los compuestos activos y no son nocivas al receptor de los mismos. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite para perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de petroetral; hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Se pueden esterilizar las preparaciones farmacéuticas y si se desea mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes de humectación, emulsificadores, sales para influenciar la presión osmática, amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan nocivamente con los compuestos activos.

Se pueden administrar adecuadamente algunos de los compuestos de tetraciclina sustituida de la invención a un sujeto en una forma protonada soluble en agua, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, clorhidrato, sulfato, hemi-sulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, maleato, mesilato, etc. También, donde está presente un grupo ácido apropiado en un compuesto de la invención, se puede emplear una sal farmacéuticamente aceptable de una base orgánica o inorgánica tal como una sal de amonio, o sal de una amina orgánica, o un sal de un metal alcalino o metal de tierra alcalina tal como una sal de potasio, calcio o sodio.

Se pueden administrar los compuestos de tetraciclina sustituida a un sujeto de acuerdo con la invención mediante cualquiera de una variedad de rutas tales como tópica (que incluye transdérmica, bucal o sublingual), y parenteral (que incluye inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular). En una realización, se administran oralmente.

Para aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas así como también suspensiones, emulsiones, o implantes, (que incluye supositorios. Se formularán los compuestos terapéuticos en forma estéril en formatos de dosis única o múltiple tales como los que se dispersan en un portador fluido tal como solución salina fisiológica estéril o 5% de soluciones de dextrosa salina habitualmente utilizadas con inyectables.

Para administración enteral o oral, particularmente adecuados son los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o aglutinante portador de carbohidrato o similares, el portador preferiblemente es lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de potasio. se puede utilizar un jarabe, elíxir o similares cuando se emplea un vehículo endulzante. Se pueden formular composiciones de liberación sostenida que incluyen aquellas donde se proyecta el componente activo recubrimientos diferencialmente degradables, por ejemplo, mediante microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc.

Para aplicaciones tópicas, se puede mezclar adecuadamente el compuesto de tetraciclina sustituida(s) en un portador tópico farmacéuticamente aceptable tal como un gel, un ungüento, una loción o una crema. Tales portadores tópicos incluyen agua, glicerol, alcohol, propilenglicol, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres de ácidos grasos, o aceites minerales. Otros portadores tópicos posibles son petrolato líquido, isopropilpalmitato, polietilenglicol, etanol 95%, polioxietilen monolaurato 5% en agua, lauril sulfato de sodio 5% en agua, y similares. En adición, también se pueden agregar los materiales tales como antioxidantes, humectantes, estabilizadores de viscosidad y similares si se desea.

Las cantidades preferidas actuales de los compuestos activos utilizadas en una terapia dada variarán de acuerdo con el compuesto específico que se utiliza, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitio particular de administración, etc. Se pueden acertar fácilmente las velocidades de administración óptimas para un protocolo de administración dado por aquellos expertos en la técnica utilizando pruebas de determinación de dosificación convencional con respecto a las anteriores guías.

En general, se pueden administrar los compuestos de la invención para el tratamiento a un sujeto en las dosificaciones utilizadas en las terapias de tetraciclina anteriores. Ver, por ejemplo, the Physicians' Desk Reference. Por ejemplo, una dosis efectiva adecuada de uno o más compuestos de la invención estará en el rango de 0.01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, preferiblemente en el rango de 0.1 a 50 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, más preferiblemente en el rango de 1 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día. Se administra de forma adecuada la dosis deseada una vez al día, o se administran varias subdosis, por ejemplo 2 a 5 sub-dosis, en intervalos apropiados a lo largo del día, u otra programación adecuada.

Para propósitos de comparación se resumen las otras dosis de compuestos relacionadas con tetraciclina particular. La dosis para el adulto de tetraciclina, oxitetrciclina, y clortetraciclina es generalmente 250 mg cada 6 horas por un mes con 500 mg en infecciones serias. Para niños con menos de 50 kg, la doxiciclina 4 mg/kg es generalmente dad en el primer día con 2 mg/kg en días posteriores. Para la tetraciclina intramuscular, la dosis para adulto apropiada es generalmente 100 mg 2 a 3 veces al día. Para tetraciclinas intravenosa/intrapleural, usualmente la dosis para el adulto es generalmente 500 mg dos veces al día.

Se entenderá que serán tomadas precauciones normales convencionalmente conocidas con respecto a la administración de las tetraciclinas generalmente para asegurar su eficacia bajo circunstancias de uso normal. Especialmente cuando se emplean para tratamiento terapéutico de humanos y animales in vivo, el médico tomará especiales precauciones para evitar las contradicciones convencionalmente conocidas y efectos tóxicos. Así, serán debidamente consideradas las reacciones adversas convencionalmente reconocidas de distensión gastrointestinal e inflamaciones, la toxicidad renal, reacciones de hipersensibilidad, cambios en la sangre, y deterioro de la absorción a través de los iones de aluminio, calcio, y magnesio en la forma convencional.

La frase "cantidad efectiva" del compuesto de tetraciclina sustituida es aquella cantidad necesaria o suficiente para controlar la malaria en un sujeto, por ejemplo, para prevenir o aliviar los varios síntomas morfológicos y somáticos de la malaria. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de tales factores como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto de tetraciclina sustituida particular. Por ejemplo, la elección del compuesto de tetraciclina sustituido puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Una persona medianamente versada en la técnica será capaz de estudiar los factores anteriormente mencionados hacer la determinación con respecto a la cantidad efectiva del compuesto de tetraciclina sustituida sin experimentación indebida. También se puede utilizar un ensayo in vivo para determinar una "cantidad efectiva" de un compuesto de tetraciclina sustituida. La persona medianamente versada en la técnica seleccionaría una cantidad apropiada de un compuesto de tetraciclina sustituida para uso en el ensayo in vivo anteriormente mencionado. Preferiblemente, la cantidad efectiva del compuesto de tetraciclina sustituida es efectiva para tratar un sujeto, por ejemplo, humano, que sufre de malaria.

El término "sujeto" incluye a los animales que son capaces de tener la malaria. Ejemplos de sujeto incluyen, pero no se limitan a, aves (es decir gansos, patos), reptiles, rumiantes (por ejemplo, ganado y cabras), ratones, ratas, hámsters, perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, leones, tigres, osos, monos, chimpancés, y, en una realización preferida, humanos.

Se ilustra adicionalmente la invención por los siguientes ejemplos, que no se deben constituir como limitaciones adicionales.

Ejemplificación de la invención

Se pueden hacer los compuestos de la invención y de interés en la invención como se describe adelante, con modificaciones al procedimiento adelante dentro de la habilidad de aquellos medianamente expertos en la técnica.

Ejemplo 1

Síntesis de 7-Tetraciclinas sustituidas 7-Yodo-Sanciclina

Se disuelve un gramo de sanciclina en 25 ml de TFA (ácido trifluoroacético) que se enfría a 0ºC (en hielo). Se agrega 1.2 equivalentes de N-yodosuccinimida (NIS) a la mezcla de reacción y se hace reaccionar durante cuarenta minutos. Se remueve la reacción del baño de hielo y se le permite reaccionar a temperatura ambiente durante unas cinco horas adicionales. Luego se analiza la mezcla mediante HPLC y TLC, se conduce a la terminación mediante la adición en forma de etapa de NIS. Después de terminación de la reacción, se remueve el TFA in vacuo y se agrega 3 ml de MeOH para disolver el residuo. Luego se agrega lentamente la solución metanólica a una solución de agitación en forma rápida de éter de dietilo para formar un precipitado marrón verdoso. Se purifica el isómero 7-yodo de sanciclina al tratar el producto 7-yodo con carbón activado., filtrado a través de Celita, y posterior remoción del disolvente in vacuo para producir el compuesto 7-isómero como un sólido amarillo puro en 75% de rendimiento.

MS(M+H) (disolvente ácido fórmico) 541.3.

Rt: Columna Hypersil C18 BDS, 11.73

^{1}H RMN (Metanol d_{4}-300 MHz) 8 7.87-7.90 (d, 1H), 6.66-6.69 (d, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 0.99 (m, 2H)

7-Fenilo Sanciclina

Se agregan 7-yodosanciclina, 150 mg (0.28 mM), Pd(OAc)_{2} y 1 0 ml de MeOH a un matraz con una barra agitadora y se desgasifica el sistema 3x utilizando argón. Se agrega Na_{2}CO_{3} (87 mg, 0.8 mM) disuelto en agua y argón desgasificado por vía de jeringa se agrega junto con ácido feniloborónico (68 mg, 0.55 mM) en MeOH que también se desgasifica. Se sigue la reacción por HPLC durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la solución, y se seca para producir una mezcla cruda. Se disuelve el sólido en dimetilformamida y se inyecta en un HPLC preparativo utilizando sílice de fase inversa C18. Se aísla la fracción a 36-38 minutos, y se remueve el disolvente in vacuo para producir el producto más sales. Se remueven las sales mediante extracción en 50:25:25 agua, butanol, acetato de etilo y se secan in vacuo. Se disuelve este sólido en MeOH y se hace la sal de HCl al burbujear en gas de HCl. Se remueve el disolvente para producir el producto en 42% de rendimiento como un sólido amarillo.

Rt 21.6 min: MS (M+H, disolvente ácido fórmico): 491.3

^{1}H RMN (Metanol d_{4}-300 MHz) \delta 7.87 (d, J=8.86 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.64 (d, 8.87 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 0.95 (m 2H)

7-(4'-Clorofenilo)Sanciclina

Se agregan 7-yodosanciclina, 500 mg (0.91 mM), Pd(OAc)_{2} 21 mg, y 20 ml de MeOH a un matraz con una barra agitadora y se desgasifica el sistema 3x utilizando argón. Se agrega Na_{2}CO_{3} (293 mg, 2.8 mM) disuelto en agua y argón desgasificado por vía de jeringa se agrega junto con ácido 4-Cl-feniloborónico (289 mg, 1.85 mM) en MeOH que también se desgasifica. Se sigue la reacción por HPLC durante 45 minutos y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la solución, y se seca para producir una mezcla cruda. Se disuelve el sólido en dimetilformamida y se inyecta en un HPLC preparativo utilizando sílice de fase inversa C18. Se aísla la fracción a 39 minutos, y se remueve el disolvente in vacuo para producir el producto más sales. Se remueven las sales mediante extracción en 50:25:25 agua, butanol, acetato de etilo y se seca in vacuo. Se disuelve este sólido en MeOH y se hace la sal de HCl al burbujear en gas de HCl. Se remueve el disolvente para producir el producto en 57% de rendimiento como un sólido amarillo.

Rt 20.3 min: MS (M+H, disolvente ácido fórmico): 525.7

^{1}H RMN (Metanol d_{4}-300 MHz) \delta 7.49-7.52 (d, J=8.54 Hz, 1H), 6.99-7.01 (d, 8.61 Hz; 1H), 4.12 (s, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.58 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.01 (m, 2H)

7-(4'-Fluorofenilo)Sanciclina

Se agregan 7-yodosanciclina, 200 mg (0.3 mM), Pd(OAc)_{2} 8.3 mg, y 10 ml de MeOH a un matraz con una barra agitadora y se desgasifica el sistema 3x utilizando argón. Se agrega Na_{2}CO_{3} (104 mg, 1.1 mM) disuelto en agua y argón desgasificado por vía de jeringa se agrega junto con ácido 4-F-feniloborónico (104 mg, 0.7 mM) en MeOH que también se desgasifica. Se sigue la reacción por HPLC durante 20 minutos y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la solución, y se seca para producir una mezcla cruda. Se disuelve el sólido en dimetilformamida y se inyecta en un HPLC preparativo utilizando sílice de fase inversa C18. Se aísla la fracción a 19-20 minutos, y se remueve el disolvente in vacuo para producir el producto más sales. Se remueven las sales mediante extracción en 50:25:25 agua, butanol, acetato de etilo y se seca in vacuo. Se disuelve este sólido en MeOH y se hace la sal de HCl al burbujear en gas de HCl. Se remueve el disolvente para producir el producto en 47% de rendimiento como un sólido
amarillo.

Rt 19.5 min: MS (M+H, disolvente ácido fórmico): 509.4

^{1}H RMN (Metanol d_{4}-300 MHz) \delta 6.92-6.95 (d, 1H), 7,45-7.48 (d, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 4.05 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.00 (m, 2H)

7-(4'-yodo-1',3'-carboetoxi-1',3'-butadieno)Sanciclina

Se disuelve 7-1-Sanciclina (1 gm, 1.86 mmol), en 25 ml de acetonitrilo y se desgasifica y se purga con nitrógeno (tres veces). Se agregan a esta suspensión Pd(OAc)_{2} (20 mg,.089 mmol), CuI (10 mg,.053 mmol), (o-tolil)_{3}P (56 mg,. 183 mmol) y se purga con nitrógeno. Se agregan Etil propiolato (1 ml) y trietilamina (1 ml) a la suspensión. Se torna a una solución marrón luego de adición de Et_{3}N. Luego se calienta la mezcla de reacción a 70 grados C durante dos horas. Se monitorea el progreso de la reacción mediante HPLC. Luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celita. La evaporación del disolvente da un sólido marrón, que luego se purifica en HPLC preparativo para dar un sólido amarillo.

7-(2'-Cloroetenil)-Sanciclina

Se agrega a una solución/suspensión de 0.65 g (1 mmol) de 7-yodo sanciclina, 0.05 g de tetrakis trifenilo fosfinato paladato, 0.012 g de acetato de paladio, 0.05 g de yoduro de cobre (I) en 10 ml de acetonitrilo, 2 ml de trietilamina y 0.5 g de trimetilsilil acetileno a temperatura ambiente. Se hace proceder la reacción durante dos horas antes se filtra a través de un lecho de celita y se concentra. Se purifica el producto crudo mediante HPLC preparativo. Se concentran las fracciones recolectadas y se toma el residuo en aproximadamente 1 ml de metanol y 2 ml de metanol saturado con HCl. Se precipita el producto con éter. Se filtran los sólidos y se secan bajo presión reducida. La espectroscopia RMN y LC-Ms muestran que el compuesto es 7-(2-cloyoetenil) sanciclina.

7-(4'-aminofenilo)Sanciclina

Se agrega a una solución de 200 mg de 7-(4-nitrofenilo)sanciclina en 50 ml de metanol, 10 mg de 10% de catalizador de paladio sobre carbón. Se agita la mezcla de reacción bajo 40 psi de presión de hidrógeno durante 2 horas y luego se filtra seguida por concentración. Se purifica adicionalmente el residuo mediante HPLC preparativo. Se aísla 35 mg como la sal de HCl y se demuestra la estructura por RMN y LC-MS para ser 7-(4-aminofenilo)sanciclina.

7-(NN-Dimetilpropinil)-Sanciclina

16

Se desgasifica 7-I-Sanciclina (1 gm, 1.86 mmol), tomada en 25 ml de acetonitrilo y se purga con nitrógeno (tres veces). Se agregan a esta suspensión Pd(OAc)_{2} (20 mg,.089 mmol), CuI (10 mg,.053 mmol), (o-tolil)_{3}P (56 mg, 0.183 mmol) y se purga con nitrógeno durante pocos minutos. Se agregan NN-Dimetilpropina (308 mg, 3.72 mmol) y trietilamina (1 ml) a la suspensión. Esta se torna en una solución marrón luego de adición de Et_{3}N. Luego se calienta la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas. Se monitorea el progreso de la reacción mediante HPLC. Luego se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celita. La evaporación del disolvente da un sólido marrón, que luego se purifica en HPLC preparativo para dar un sólido amarillo. Se ha caracterizado la estructura de este compuesto utilizando ^{1}H RMN, HPLC, y MS.

7-(2'-Cloro-3-Hidroxipmpenil)-Sanciclina

17

Se toma en 7-(alquinil)-sanciclina (100 mg) 20 ml de MeOH saturado/HCl y se agita durante 20 min. Luego se evapora el disolvente para dar un polvo amarillo. Se ha caracterizado la estructura de este compuesto utilizando ^{1}H RMN, HPLC, y MS.

7-(3'-Metoxifeniloetil)-Sanciclina

18

Se toma 7-(3'-Metoxifeniloetinilo)-sanciclina (1 mmol) en solución saturada de MeOH/HCl. Se agrega A esta solución 10% de Pd/C y se somete a hidrogenación a 50 psi durante 12 hrs. luego se filtra a través de celita. Se evapora el disolvente para dar un polvo amarillo. Finalmente, se precipita a partir de MeOH/dietiléter. Se ha caracterizado la estructura de este compuesto utilizando ^{1}H RMN, HPLC, y MS.

(2-Dimetilamino-Acetilamino)-Sanciclina

19

Se agrega NN-Dimetilglicina (1.2 mmol) disuelta en DMF (5 ml) y hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronio (HBTU, 1.2 mmol). Luego se agita la solución durante 5 minutos a temperatura ambiente. A esta solución, se agrega 7-aminosanciclina (1 mmol), seguida por la adición de diisopropiletil amina (DIEA, 1.2 mmol). Luego se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se remueve el disolvente, DMF, en vacío. Se disuelve el material crudo en 5 ml de MeOH y se filtra utilizando autofrascos y se purifica utilizando HPLC preparativo. Se ha caracterizado la estructura del producto utilizando ^{1}H RMN, HPLC, y MS.

7-(N-Metilsulfonamidopropargilamina)-Sanciclina

20

Se agrega a una mezcla de sal de ácido 7-yodosanciclina mono trifluoroacético (1 g; 1.53 mmoles), acetato de paladio II (17.2 mg; 0.076 mmoles), tetrakis trifenilofosfina paladio (176.8 mg; 0.153 mmoles), y yoduro de cobre (I) (49 mg; 0,228 mmoles) 15 ml de acetonitrilo grado reactivo en un matraz de fondo redondo de 2 cuellos seco limpio. Se purga la reacción con una corriente lenta de gas argón, con agitación, durante 5 minutos antes de la adición (en una porción como un sólido) de N-metilsulfonamidopropargil amina. Se prepara la sulfonamida mediante un método conocido en la técnica (J. Med. Chem 31(3) 1988; 577-82). Este se sigue por un mililitro de trietilamina (1 ml; 0.726 mg; 7.175 mmoles) y se agita la reacción, bajo una atmósfera de argón, durante aproximadamente 1.0 hora a temperatura ambiente. Se succiona la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lava con acetonitrilo. Se reducen los filtrados hasta secado bajo vacío y se trata el residuo con una solución diluida de ácido trifluroroacético en acetonitrilo para ajustar el pH a aproximadamente 2. Se trata el residuo con más ácido trifluoroacético diluido en acetonitrilo, lo que resulta en la formación de un precipitado, que se remueve por vía de filtración por succión. Se purifican los filtrados crudos utilizando HPLC de fase inversa con DVB como la fase sólida; y un gradiente de 1:1 metanol/acetonitrilo 1% de ácido trifluoroacético y 1% de ácido trifluoroacético en agua. Se reducen las fracciones apropiadas hasta secado bajo presión reducida y se recolecta el sólido. Se caracteriza el producto por vía de ^{1}H RMN, spectrograma de masa y fase inversa LC.

7-(2'-metoxi-5'-formilfenil)sanciclina

21

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Se combinan 7-yodo-sanciclina (1 g, 1.5 3 mmol), Pd(OAc)_{2} (34 mg, 0.153 mmol), y MeOH (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 250 ml quipado con un condensador y conducto de argón. Luego se purga la solución con argón (15 min) mientras que se calienta en un baño de aceite a aproximadamente 70ºC. Se agrega carbonato de sodio (482 mg, 4.58 mmol) disuelto en agua (3-5 ml), un matraz de reacción. Luego se purga el matraz con argón durante otros 5 minutos adicionales. Se disuelve 2-Metoxi-5-formilfenilo borónico acid (333 mg, 1.83 mmol) en MeOH (5 ml) y se agrega a un matraz de reacción. Luego se purga el matraz de nuevo con argón durante 10 minutos. Se monitorea la reacción hasta terminación dentro de horas. Se filtran os contenidos del matraz a través de papel filtro y se evacua el disolvente restante. Para hacer la sal de ácido clorhídrico, se disuelve el residuo en MeOH (HCl sat.) para hacer la sal de HCl. Luego se filtra la solución y se evacua el disolvente. Luego se caracteriza el producto por ^{1}H RMN, LC-MS.

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7-(2'-Metoxi-5'-N,N'-Dimetilaminometilfenilo)Sanciclina

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Se combinan 7-(2'-metoxi-5'-formilfenilo)sanciclina (1 g, 1.82 mmol), dimetilamina HCl (297 mg, 3.64 mmol), trietilamina (506 ml, 3.64 mmol), y 1,2-DCE (7 ml) en un frasco de 40 ml. Se disuelven los contenidos dentro de varios minutos de agitación o agitación. Luego se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (772 mg, 3.64 mmol) como un sólido. Se monitorea la reacción mediante HPLC y LC-MS y se completa dentro de 3 horas. Se apaga la reacción con MeOH (2 0 ml) y el se evacua posteriormente el disolvente. Se redisuelve el residuo en 3 ml de DMF y se separa en una columna C-18. Se secan las fracciones de la columna prep in-vacuo y se hace la sal de HCl al disolver los contenidos en metanol (HCl sat.). Se reduce el disolvente y se obtiene un polvo amarillo. Caracterizado por ^{1}HRMN, LC-MS, HPLC.

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7-Furanoil Sanciclina

Se toman en 7-yodo sanciclina (1.3 mg) y Pd(OAc)_{2} 100 ml de metanol y se purgan con argón durante cinco minutos a 70ºC. Se agrega a esta solución una solución de carbonato de sodio (44 mg) en agua (previamente purgado con argón). E obtiene un precipitado amarillo y se calienta la mezcla durante otros diez minutos. Luego se agrega ácido 3-Furanoil borónico (333 mg, solución en DMF, se purga con argón) y la mezcla se calienta durante otras dos horas a 70ºC. Se monitorea la reacción mediante MPLC/MS. Cuando se completa la reacción, se filtra la mezcla a través de celita y se remueve el disolvente para dar un material crudo. Se purifica el material crudo al precipitarlo con éter (200 ml). Se filtra el precipitado amarillo y se purifica utilizando HPLC preparativo. Se hace la sal de clorhidrato al disolver el material en MeOH/HCl y evaporar hasta secado. Se confirma la identidad del sólido resultante utilizando HPLC, MS, y RMN.

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Ejemplo 2

Preparación de 9-Minociclinas sustituidas Preparación de 9-yodominociclina

Se agrega lentamente a 200 ml de 97% de ácido metanosulfónico, a temperatura ambiente, en forma de porción [30 g; 56.56 mM] de sal de minociclina-bis-clorhidrato. Luego se agita la solución marrón amarilla oscura a temperatura ambiente mientras que se agrega [38 g; 169.7 mM] de N-yodosuccinimida, en seis porciones iguales, durante un tiempo de 3.0 horas. Se monitorea la reacción por vía de LC analítico, teniendo en cuenta la desaparición del material de partida.

Se apaga lentamente la reacción en 2 L agua enfriada con hielo que contiene [17.88 g; 1134.1 mM] de tiosulfato de sodio con agitación rápida. Se agita este reacción apagada durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se extrae la capa acuosa con 6x200 ml de acetato de etilo antes se vierte la capa acuosa en [259.8 g; 3.08M] de hidrógeno carbonato de sodio que contiene 300 ml de N-butanol. Se dividen estas fases y se extrae la acuosa con 4x250 ml de N-butanol. Se combinan las fracciones orgánicas y se lavan con 3x250 ml de agua y una vez con 250 ml de solución saturada salina. Se reduce la fase orgánica resultante hasta secado bajo presión reducida. Se suspende el residuo en metanol (\sim600 ml) y se burbujea gas de HCl anhidro en esta mezcla hasta que ocurre la solución. Se reduce esta solución hasta secado bajo presión reducida. Se reducen los filtrados hasta secado bajo presión reducida. Se titula el material resultante con 300 ml de metil t-butil éter y se aísla por vía filtración. Se redisuelve este material en 300 ml de metanol y se trata con 0.5 g de carbón de madera, se filtra y se reducen los filtrados hasta secado bajo presión reducida. El material se hace en polvo de nuevo bajo metil t-butil éter, se aísla por vía de filtración por succión y se lava con más éter, y finalmente hexanos. Se seca en vacío el material para dar 22.6 g de un polvo marrón amarillo claro.

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Procedimiento General para la Preparación de compuestos de 9-Alquinil Minociclina

Se disuelven/suspenden 1 mmol de 9-yodo minociclina, 50 mg de tetrakis trifenilofosfinato paladato, 12 mg de acetato de paladio, 32 mg de yoduro de cobre (I) en 10 ml de acetonitrilo. Se agrega 2 a 5 ml de trietilamina y 3 a 5 mmol de derivado de Alquinilo. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción entre temperatura ambiente a 70ºC. el tiempo de reacción es 2-24 horas. Cuando se completa la reacción se filtra la suspensión oscura a través de un lecho de celita y se concentra. Se purifica el producto crudo mediante HPLC prep. Se concentran las fracciones combinadas y se toman en \sim1 ml de metanol. Se agrega \sim3 ml metanol saturado con HCl, y se precipita el producto con
éter.

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Procedimiento General Para la Preparación de Compuestos de 9-Aril Minociclina

Se disuelven/suspenden en 0.15 mmol de 9-yodominociclina, PdOAc (3.2 mg), 229 ml de Na_{2}CO_{3} 2M y 2 equivalentes de ácido fenil borónico en 10 ml de metanol. Se purga el matraz de reacción con argón y se corre la reacción durante un mínimo de cuatro horas o hasta que el monitoreo por HPLC muestra el consumo del material de partida y/o la aparición de productos. Se filtra la suspensión a través de celita, y se somete a purificación mediante HPLC prep en una columna de divinilbenceno o fase inversa CIE.

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9-(4-Trifluorometoxifeniloureido)-Metil Minociclina

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Se agrega a 3 ml de dimetilformamida 150 mg (0.25 mmol) de triclorhidrato de 9-metil aminominocilina y 67 ml (0.50 mmol) de trietilamina a 25ºC. con agitación, se agrega 75 ml (0.50 mmol) de 4-trifluorometoxifeniloisocianato y se agita la mezcla de reacción resultante a 25ºC durante dos horas. Se monitorea la reacción mediante HPLC analítico (4.6 x 50 mm columna Luna C18 de fase inversa, 5 minuto de gradiente lineal 1-100% de amortiguador B, el amortiguador A es agua con 0.1% de ácido trifluoroacético, el amortiguador es B acetonitrilo con 0.1% de ácido trifluoroacético). Luego de terminación, se apaga la reacción con 1 ml de agua y se ajusta el pH a aproximadamente 2.0 con HCl concentrado. Se filtra la solución y se purifica el compuesto mediante HPLC preparativo. El rendimiento del producto es 64 mg (37% de rendimiento). La pureza del producto es 95%, según se determina por LCMS
(M+1 = 690).

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9-(4'Carboxi fenilo) Minociclina

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24

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Se coloca en un frasco de reacción seco, limpio 9-yodominociclina [500 mg; 0.762 mmoles] de sal de bis HCl, acetato de paladio (II) [17.2 mg; 0.076 mmoles] junto con 10 ml de metanol grado reactivo. Se purga inmediatamente la solución, con agitación, con una corriente de argón gas durante aproximadamente 5 minutos. Se lleva el recipiente de reacción a reflujo y se agrega secuencialmente por vía de jeringa solución de carbonato de potasio 2M [1.91 ml; 3.81 mmoles], seguido por una solución de ácido p-carboxifenilo borónico [238.3 mg; 1.53 mmoles] en 5 ml de DMF reactivo. Se desgasifican previamente ambas soluciones con gas argón durante aproximadamente 5 minutos. Se calienta la reacción durante 45 minutos, se monitorea el progreso por vía de HPLC de fase inversa. Se filtra por succión la reacción a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se lava con DMF. Se reducen los filtrados a un aceite bajo vacío y se trata el residuo con t-butilmetilo éter. Se purifica el material crudo por vía HPLC de fase inversa en DVB utilizando un gradiente de agua y metanol/acetonitrilo que contiene 1.0% de ácido trifluoroacético. Se confirma el producto mediante espectro de masa: encontrado M+1 578.58; se corrobora la estructura con
^{1}H RMN.

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Ejemplo 3

Evaluación de la Actividad Antimalaria In Vitro

Se adapta el siguiente protocolo de Antimicrob. Agents Chemother. 40:1600-1603, 1996 y se utiliza en los ejemplos instantáneos.

Preparación de parásitos: Se hacen crecer de forma continua cepas de P. falciparum en cultivo. Se prepara 6% de una suspensión de A+ eritrocitos tipo humano en medio de cultivo que consiste de RPMI 1640 en polvo diluido en agua estéril con 25 mM de HEPES, 32 mM de NaHCO_{3} y 1.0% de plasma congelado A+ tipo inactivado por calor (en citrato de ácido - anticoagulante dextrosa). Se mantienen cultivos en madre en 5 ml de 6% de la suspensión de eritrocito en matraces de cultivo de tejido de 25 ml. Se lavan a chorro los matraces con una mezcla de gas de 5% de CO_{2}, 5% de O_{2} y 90% de N_{2}. Luego se sellan los matraces y se incuban a 37ºC. Se mantienen los cultivos de tal manera que se infecta menos de 2% de los eritrocitos en cualquier momento. Para los experimentos, se diluyen las muestras de los cultivos madre en medio de cultivo que contiene eritrocitos humanos tipo A+ no infectados suficientemente para producir un hematocrito final de 1.5% y parasitomia de 0.25 a 0.5% en la preparación de adición a las placas de microtítulo.

Preparación de los fármacos: Se disuelven todos los compuestos inicialmente en DMSO a una concentración madre de 20 mg/ml. La dilución final contiene menos de 1% de DMSO que no tiene efecto medible en los parásitos en este sistema.

Configuración de la placa de microtítulo: Se coloca 25 \muL del medio de cultivo en cada pozo de una placa de microtítulo de 96 pozos. Se agrega 25 ml de la solución de fármaco DMSO a dos pozos separados de la placa. Después se agregan los fármacos a los pozos, se utiliza un diluyente automático para hacer diluciones en serie. Se agrega un volumen constante (200 ml) de la suspensión de eritrocito parasitado a cada pozo de la placa de microtítulo excepto para los controles. Se trata el control con 200 ml de una suspensión equivalente de eritrocitos tipo humano A no parasitados. El volumen total en cada pozo es 225 ml. Después de la preparación, se colocan las placas en una caja hermética humidificada con una mezcla de 5% de O_{2}, 5% de CO_{2} y 90% de N_{2}, se sella y se coloca en una incubadora a 30ºC durante 24 a 48 horas.

Parásitos cosechados y conteo de centelleo: Al final del segundo periodo de incubación, se cosecha cada placa utilizando un cosechador celular automático. El instrumento esencialmente aspira y deposita los contenidos particulados de cada uno de los pozos en pequeños discos de papel filtro que luego se lavan completamente con agua destilada. Luego se cuanta cada disco utilizando un contador de centelleo.

La Tabla 1, que sigue, muestra los valores MIC relativos obtenidos para ciertos compuestos de tetraciclina sustituida de la invención. * representa buena inhibición del crecimiento de parásito, ** representa muy buena inhibición del crecimiento del parásito, *** representa extremadamente buena inhibición del crecimiento del parásito. MIC representa la concentración mínima del compuesto que inhibe el crecimiento del P. falciparum después de la incubación a 30ºC durante 24 a 48 horas. \dagger representa la asistencia y entendimiento de los compuestos de la invención.

TABLA 1

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Ejemplo 4

Evaluación De Actividad Antimalaria In Vivo

Se desarrolla la evaluación P. vinckei, un parásito de murino que origina constantemente una malaria rápidamente fatal, y es un modelo excelente para la eficacia terapéutica. Sin embargo, también se pueden estudiar otros parásitos de murino que están disponibles (por ejemplo P. berghei) utilizando metodología similar.

Se inoculan ratones Swiss Webster de 20 gm intraperitonealmente con 10^{6} eritrocitos infectados P. vinckei obtenidos de otro ratón infectado. Doce horas después de infección, se inicia el tratamiento mediante la inyección intraperitoneal de los compuestos e prueba. Se continúa el tratamiento dos veces al día (BID) durante cuatro días. Se sigue el progreso de las infecciones de malaria en los ratones de experimento y de control (inyectada con solo diluido) mediante exámenes diarios de frotis de sangre obtenida de las venas de la cola. El punto final farmacológico es parasitomia >50%. Se siguen los animales no infectados durante 6 semanas, y se consideran los animales que no permanecen infectados a lo largo de este periodo de curado a largo plazo.

Se inyectan los compuestos de prueba en el estómago de los ratones de prueba mediante alimentación forzada. Se puede utilizar un número de variaciones de protocolo in vivo estándar para propósitos específicos. Por ejemplo, se pueden alterar los intervalos de dosificación con base en las farmacocinéticas conocidas o loas datos de eficacia inicial observados para un compuesto. También se pueden alterar los protocolos más cercanamente a condiciones de tratamiento de imitación verdaderas (con retraso de la terapia después de inoculación de parásitos) o quimioprofilaxis (con el tratamiento antes de la inoculación de parásitos).

Para todos los experimentos in vivo, se monitorean los ratones diariamente, durante por lo menos las primeras dos semanas de un experimento con frotis de sangre. Los conteos por 1000 eritrocitos proporcionan parasitomias, y luego se grafican las parasitomias durante el tiempo, y se comparan los resultados para los animales del experimento y de control.

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Ejemplo 5

Ensayo de citotoxicidad en Mamíferos

Se preparan suspensiones de célula COS-1 y CHO, se siembran en placas de microtítulos de paredes negras tratadas con tejido de cultivo de 96 pozos (se determina la densidad mediante estirpe celular), y se incuba durante la noche a 37ºC, en 5% de CO_{2} y aproximadamente 95% de humedad. Se preparan las siguientes diluciones en serie diarias de fármaco bajo condiciones estériles y se transfieren a placas celulares. Se incuban las placas célula/fármaco bajo las anteriores condiciones durante 24 horas. Luego del periodo de incubación, se aspira el medio/fármaco y se agrega 50 ml de Resazurin. Luego se incuban las placas bajo las anteriores condiciones durante 2 horas y luego en la oscuridad a temperatura ambiente durante unos 30 minutos adicionales. Se toman mediciones de fluorescencia excitación 535 nm, emisión 590 nm). Luego se calcula el IC_{50} (concentración de fármaco que origina el 50% de la inhibición del crecimiento). Se encuentra la citotoxicidad de la minociclina no sustituida y la doxiciclina por ser mayores de 25. Se indican los compuestos de tetraciclina sustituida con buenas citotoxicidades con * en la Tabla 1. Se indican los compuestos de tetraciclina sustituida con muy buenas citotoxicidades con ** en la Tabla 1.

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Ejemplo 6

Ensayo de Actividad Anti-Bacteriana In vitro

Se utiliza el siguiente ensayo para determinar la eficacia de los compuestos de tetraciclina contra bacterias comunes. Se disuelve 2 mg de cada compuesto en 100 \mul de DMSO. Luego se agrega la solución a caldo de cultivo Mueller Hinton ajustado por catión (CAMHB), que resulta en una concentración de compuesto final de 200 \mug por ml. Se diluyen soluciones de compuesto de tetraciclina a 50 \muL de volúmenes, con una concentración de compuesto de prueba de 0.98 \mug/ml. Se hacen las determinaciones de densidad óptica (OD) a partir de cultivos de caldo de fase log frescos de las cepas de prueba. Se hacen las diluciones para alcanzar una densidad final de 1x10^{6} CFU/ml. At OD=1, densidades celulares para diferentes géneros debe ser aproximadamente:

E. coli: 1x10^{9} CFU/ml

S. aureus: 5x10^{8} CFU/ml

Enterococcus sp.: 2.5x10^{9} CFU/ml

Se agregan 50 ml de las suspensiones celulares a cada pozo de las placas de microtítulo. La densidad celular final puede ser aproximadamente 5x10^{5} CFU/ml. se incuban estas placas a 35ºC en una incubadora de aire ambiente durante aproximadamente 18 hr. Se leen las placas con un lector de microplaca y se inspeccionan visualmente cuando es necesario. Se define el MIC como la concentración más baja del compuesto de tetraciclina que inhibe el crecimiento.

Claims

1. Un compuesto de tetraciclina sustituida para el tratamiento o prevención de malaria en un sujeto, en donde dicho compuesto de tetraciclina es de la fórmula I:

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51

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en donde:

X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6}'R^{6}, S, NR^{6}, o O;

R^{4} es NR^{4}'R^{4}'', alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo o halógeno;

R^{5} es hidroxilo, hidrógeno, tiol, alcanoilo, aroilo, alcaroilo, arilo, heteroaromático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, alquil carboniloxi, o arilo carboniloxi;

R^{6} y R^{6}' son independientemente hidrógeno, metileno, absent, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R^{7} es hidrógeno, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquinilo, alcoxicarbonilalquilamino, o
-(CH_{2})_{0-3}NR^{7c}C (=W')WR^{7a},

en donde W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b}, S, o O; W' es O o S; y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

en donde Z es CR^{9d}R^{9e}, NR^{9b} o O; Z' es O o S; y R^{9a}, R^{9b}, R^{9c}, R^{9d}, y R^{9e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsonlfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

con la condición que el compuesto de la fórmula I no es demeclociclina, clorotetraciclina, o minociclina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde R^{2}, R^{2}', R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, y R^{12} son hidrógeno; R^{4} es NR^{4}'R^{4}''; R^{4}' y R^{4}'' son alquilo, y X es CR^{6}R^{6}'.

3. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 2, en donde R^{3}, R^{6}, y R^{6}' son hidrógeno, y R^{7} es dimetilamino.

4. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 2, en donde R^{5} es hidroxilo, R^{6} is metilo, R^{6}' es hidrógeno y R^{7} es hidrógeno.

5. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde dicho R^{9} comprende un grupo arilo sustituido y no sustituido.

6. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde dicho grupo arilo sustituido es fenilo sustituido.

7. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 6, en donde dicho grupo arilo sustituido se sustituye con alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, amino, ciano, hidroxi, nitro, o a halógeno.

8. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida es metilen dioxifenilo.

9. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 7, en donde dicho grupo arilo se sustituye con un alquilo.

10. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 9, en donde dicho alquilo se sustituye con a heterociclo.

11. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde R^{9} es alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido.

12. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde R^{9} es -NR^{9c}C(=Z')ZR^{9a}.

13. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 12, en donde Z es N y Z' es O.

14. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 12 o 13, en donde R^{9a} es arilo.

15. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 13, en donde Z es O, Z' es O, y R^{9a} es alquilo.

16. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 2, en donde R^{6} y R^{6} son hidrógeno, y R^{5} es un grupo funcional de profármaco o hidrógeno.

17. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 16, en donde R^{9} comprende un grupo arilo.

18. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 17, en donde dicho grupo arilo es fenilo sustituido y no sustituido.

19. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 18, en donde dicho grupo fenilo se sustituye con halógeno, alcoxi, amino, acilo, alquilo, nitro, formilo, amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo.

20. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 19, en donde dicho grupo alcoxi es metoxi, etoxi, propoxi, metileno dioxi, o etileno dioxi.

21. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 19, donde dicho grupo alquilo es metilo, etilo, propilo, butilo o ventilo sustituido o no sustituido.

22. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 21, en donde dicho grupo alquilo se sustituye con un grupo amino, carbocíclico o heterocíclico.

23. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 19, en donde dicho grupo acilo es acetilo.

24. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 17, en donde dicho grupo arilo es heteroarilo sustituido o no sustituido.

25. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 24, en donde dicho heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirolilo, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, o benzofuranilo.

26. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 16, en donde R^{9} es alquinilo sustituido o no sustituido.

27. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 26, en donde dicho alquinil se sustituye con un grupo arilo sustituido o no sustituido.

28. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 17, en donde R^{7} es alquilo o alquenilo.

29. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 28, en donde dicho alquilo es alquilo C_{1}-C_{15}.

30. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 2 a 29, en donde R^{5} es alquil éster.

31. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 2 a 29, en donde R^{5} es hidroxi.

32. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 17 a 31, en donde R^{9} es hidrógeno.

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33. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

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34. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

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35. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos de la Tabla 1:

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36. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 35, en donde dicho sujeto es un humano.

37. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene actividad antimicrobiana gram-positiva.

38. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 37, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 0.05 mg/ml.

39. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 38, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 5 mg/ml.

40. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 39, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene una citotoxicidad de 25 mg/ml o más.

41. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 40, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 150 nM o menos.

42. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 41, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 50 nM o menos.

43. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 42, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 10 nM o menos.

44. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida has an MIC o 5 nM o menos.

45. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 44, en donde dicha malaria es originada por un protozoo plasmodium seleccionado del grupo que consiste de: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, y P. malariae.

46. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 45, en donde dicha malaria es resistente a uno o más compuestos antimalaria seleccionados del grupo que consiste de: proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquone, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, y pironaridina.

47. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 46, en donde dicha malaria es resistente a uno o más compuestos antimalaria seleccionados del grupo que consiste de: proguanilo, clorproguanilo, pirimetamina, cloroquina, mefloquina, halofantrina, quinina, y quinidina.

48. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 47, que comprende adicionalmente administrar un compuesto complementario.

49. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 48, en donde dicho compuesto complementario trata un síntoma seleccionado del grupo que consiste de: cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y fiebre.

50. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 48, en donde dicho compuesto complementario es un compuesto anti-malaria.

51. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 50, en donde dicho compuesto anti-malaria se selecciona del grupo que consiste de proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, pironaridina, 1,16-hexadecametilenobis (N-metilpirrolidinium)dibromuro, y combinaciones de los mismos.

52. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 33 o 34 para prevenir la malaria en un mamífero.

53. El compuesto de tetraciclina sustituida de las reivindicaciones 52, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene actividad antimicrobiana gram positiva.

54. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 53, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 0.05 mg/ml.

55. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 54, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 5 mg/ml.

56. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 55, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene una citotoxicidad de 25 mg/ml o más.

57. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 52 a 56, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 150 nM o menos.

58. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 57, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 50 nM o menos.

59. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 58, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 10 nM o menos.

60. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 59, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 5 nM o menos.

61. Uso de un compuesto de tetraciclina sustituida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, en la preparación de medicamento para tratar o prevenir malaria.