ES2272097T3 - Nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina. - Google Patents
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
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Abstract
Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la estructura P Estructura P en la que: R8 es hidrógeno y R9 es nitro.
Description
Nuevos derivados de
4-desdimetilaminotetraciclina.
La presente invención es una continuación en
parte de la solicitud provisional de patente de EE.UU. Nº de serie
60/108.948 presentada el 18 de noviembre de 1998.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina, a
procedimientos para la producción de los nuevos derivados y a
procedimientos para el uso de estos derivados.
El compuesto, tetraciclina, presenta la
siguiente estructura general:
El sistema de numeración del núcleo anular es
como sigue:
La tetraciclina, así como los derivados
5-OH (Terramicina) y 7-Cl
(Aureomicina) existen en la naturaleza, y son antibióticos muy
conocidos. Las tetraciclinas naturales se pueden modificar sin
perder sus propiedades antibióticas, aunque se deben conservar
ciertos elementos de la estructura. Las modificaciones que se pueden
y no se pueden realizar en la estructura de tetraciclina básica han
sido revisadas por Mitscher en The Chemistry of
Tetracyclines, Capítulo 6, Marcel Dekker, Publishers, Nueva York
(1978). Según Mitscher, los sustituyentes en las posiciones
5-9 del sistema anular tetraciclina se pueden
modificar sin la pérdida completa de las propiedades antibióticas.
Los cambios en el sistema anular básico o la sustitución de los
sustituyentes en las posiciones 1-4 y
10-12, sin embargo, generalmente conducen a
tetraciclinas sintéticas con una actividad antimicrobiana
sustancialmente inferior o sin actividad antimicrobiana. Un ejemplo
de tetraciclina no antimicrobiana químicamente modificada (en lo
sucesivo CMT) es la
4-desdimetilaminotetraciclina.
Algunos derivados de la
4-desdimetilaminotetraciclina se describen en las
patentes de EE.UU. Nº 3.029.284 y 5.122.519. Éstos incluyen la
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
y la
5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
con hidrógeno y otros sustituyentes en las posiciones C7 y C9 del
anillo D. Estos sustituyentes incluyen amino, nitro,
di(alquilo inferior)amino, y mono(alquilo
inferior)amino o halógeno. Los derivados de la
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
y los derivados de la
5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
se dice que son útiles como agentes antimicrobianos.
Otros derivados de la
4-desdimetilaminotetraciclina con un grupo oxima en
la posición C4 del anillo A se describen en las patentes de EE.UU.
Nº 3.622.627 y 3.824.285. Estos derivados de oxima tienen hidrógeno
y halógeno como sustituyentes en la posición C7 e incluyen
7-halo-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilamino-4-oximino-tetraciclina,
y
7-halo-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilamino-4-oximino-tetraciclina.
Los grupos alquilamino
(NH-alquilo), y alquilhidrazona
(N-NH-alquilo) han sido sustituidos
sobre el anillo A en la posición C4 de la
4-desdimetilaminotetraciclina. Estos compuestos son
conocidos por sus propiedades antimicrobianas. Véanse las patentes
de EE.UU. Nº 3.345.370, 3.609.188, 3.622.627, 3.824.285, 3.622.627,
3.502.660, 3.509.184, 3.502.696, 3.515.731, 3.265.732, 5.122.519,
3.849.493, 3.772.363, y 3.829.453.
\newpage
Además de sus propiedades antimicrobianas, se ha
descrito que las tetraciclinas tienen otros usos. Por ejemplo, las
tetraciclinas también son conocidas por inhibir la actividad de las
enzimas que destruyen el colágeno, tales como las metaloproteinasas
de la matriz (MMP), incluyendo la colagenasa
(MMP-1), gelatinasa (MMP-2) y
estromelisina (MMP-3). Golub y col., J.
Periodont. Res. 20:12-23 (1985); Golub y col.
Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2: 297-322
(1991); patentes de EE.UU. Nº 4.666.897; 4.704.383; 4.935.411;
4.935.412. Además, las tetraciclinas son conocidas por inhibir la
atrofia y la degradación de proteínas en el músculo esquelético de
mamíferos, patente de EE.UU. Nº 5.045.538, y por aumentar la
producción de IL-10 en las células de mamíferos.
Además, se ha demostrado que las tetraciclinas
aumentan la síntesis de proteínas óseas en la patente de EE.UU. Nº
Re. 34.656, y reducen la resorción ósea en cultivos de órganos en la
patente de EE.UU. Nº 4.704.383.
De manera similar, la patente de EE.UU. Nº
5.532.227 de Golub y col., describe que las tetraciclinas pueden
mejorar la glicosilación excesiva de proteínas. En particular, las
tetraciclinas inhiben el entrecruzamiento excesivo del colágeno que
resulta de la glicosilación excesiva del colágeno en la
diabetes.
Las tetraciclinas son conocidas por inhibir la
actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2} involucrada en
dolencias inflamatorias tales como psoriasis como se describe en la
patente de EE.UU. Nº 5.532.227. Además, las tetraciclinas también
son conocidas por inhibir la ciclooxigenasa (COX-2),
el factor de necrosis tumoral (TNF), el óxido nítrico y la
IL-1 (interleucina-1).
Estas propiedades hacen que las tetraciclinas
sean útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades. Por
ejemplo, hay una serie de indicios de que las tetraciclinas,
incluyendo las tetraciclinas no antimicrobianas, son eficaces en el
tratamiento de la artritis. Véase, por ejemplo, Greenwald, y col.,
"Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant
Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone
Damage", Journal of Rheumatology
19:927-938 (1992); Greenwald y col., "Treatment of
Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role
of Tetracyclines in Inhibition of Matrix Metalloproteinases:
Therapeutic Potential", Annals of the New York Academy of
Sciences 732: 181-198 (1994); Kloppenburg, y
col. "Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis",
Arthritis Rheum 37:629-636 (1994); Ryan y
col., "Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in
Osteoarthritis", Current Opinion in Rheumatology 8:
238-247 (1996); O'Dell y col., "Treatment of
Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo",
Arthritis. Rheum. 40:842-848 (1997).
También se ha sugerido el uso de tetraciclinas
en el tratamiento de enfermedades de la piel. Por ejemplo, White y
col., Lancet, 29 de abril, pág. 966 (1989) informa de que la
tetraciclina minociclina es eficaz en el tratamiento de la
epidermolisis bullosa distrófica, que es una dolencia de la piel con
peligro para la vida que se cree que está relacionada con el exceso
de colagenasa.
Además, los estudios también han sugerido que
las tetraciclinas y los inhibidores de las metaloproteinasas
inhiben la progresión de tumores, DeClerck y col., Annals N.Y. Acad.
Sci., 732: 222-232 (1994), la resorción ósea,
Rifkin y col., Annals N.Y. Acad. Sci., 732:
165-180 (1994), la angiogénesis, Maragoudakis y
col., Br. J. Pharmacol., 111: 894-902
(1994), y pueden tener propiedades
anti-inflamatorias, Ramamurthy y col., Annals
N.Y. Acad. Sci., 732, 427-430 (1994).
Basándose en lo anterior, se ha descubierto que
las tetraciclinas son útiles en diferentes tratamientos. No
obstante, existe la necesidad de nuevos derivados de
4-desdimetilaminotetraciclina, procedimientos para
la producción de los nuevos derivados y procedimientos para el uso
de estos derivados para el tratamiento de diferentes tipos de
enfermedades o dolencias.
Ahora se ha descubierto que éstos y otros
objetivos se pueden conseguir mediante compuestos de
4-desdimetilaminotetraciclina que tienen las
fórmulas generales (I) a (III):
Fórmula general
(I)
en la que R_{7}, R_{8} y
R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes
significados:
R_{7} | R_{8} | R_{9} |
hidrógeno | hidrógeno | amino |
hidrógeno | hidrógeno | palmitamida |
hidrógeno | hidrógeno | dimetilamino |
y
Fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{7}, R_{8} y
R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes
significados:
R_{7} | R_{8} | R_{9} |
hidrógeno | hidrógeno | amino |
hidrógeno | hidrógeno | nitro |
acilamino | hidrógeno | hidrógeno |
hidrógeno | hidrógeno | acetamida |
hidrógeno | hidrógeno | dimetilaminoacetamido |
y
Fórmula general
(III)
en la que R_{8} es hidrógeno y
R_{9} es
nitro.
\newpage
La presente invención incluye un procedimiento
para el tratamiento de un mamífero que padece una dolencia que se
beneficia de una dosis no antimicrobiana de un compuesto
tetraciclina. Algunos ejemplos de tales dolencias incluyen aquellas
caracterizadas por la destrucción excesiva del colágeno, la
actividad enzimática excesiva de la MMP, la actividad excesiva del
TNF, la actividad excesiva del óxido nítrico, la actividad excesiva
de la IL-1, la actividad excesiva de la elastasa,
la pérdida de densidad ósea excesiva, la degradación de proteínas
excesiva, la atrofia muscular excesiva, la glicosilación del
colágeno excesiva, la actividad excesiva de la
COX-2, la síntesis insuficiente de proteínas óseas,
la producción insuficiente de interleucina-10, o la
actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2}. El procedimiento de
tratamiento comprende la administración a un mamífero de una
cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina de la invención.
Éstas y otras ventajas de la presente invención
se comprenderán a partir de la descripción detallada y los ejemplos
expuestos en el presente documento. La descripción detallada y los
ejemplos mejoran la comprensión de la invención.
La Figura 1 muestra el factor de fotoinhibición
(PIF), también conocido como factor de fotoanulación, para algunos
compuestos tetraciclina. Para la estructura K, los compuestos
indicados son como sigue:
COL | R_{7} | R_{8} | R_{9} |
308 | hidrógeno | hidrógeno | amino |
311 | hidrógeno | hidrógeno | palmitamida |
306 | hidrógeno | hidrógeno | dimetilamino |
\vskip1.000000\baselineskip
Para las estructuras L, M, N u O, los compuestos
indicados son como sigue:
COL | R_{7} | R_{8} | R_{9} |
801 | hidrógeno | hidrógeno | acetamida |
802 | hidrógeno | hidrógeno | dimetilaminoacetamido |
804 | hidrógeno | hidrógeno | nitro |
805 | hidrógeno | hidrógeno | amino |
Para la estructura P, R_{8} es hidrógeno y
R_{9} es nitro.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención tienen sustituyentes en el anillo D en las
posiciones 7 y/o 9 de la molécula de 4- desdimetilaminotetraciclina.
Estos compuestos incluyen
9-amino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
9-nitro-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
9-amino-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
9-nitro-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
9-acetamido-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Se entiende que si no se especifica la
estereoquímica de un sustituyente sobre los anillos
A-D del nuevo derivado de
4-desdimetilaminotetraciclina, entonces está
previsto que estén englobados ambos epímeros.
Como se usa en el presente documento, los grupos
NH-alquilo,
N-NH-alquilo, alcoxi y alquilo
contienen cadenas alquílicas carbonadas saturadas o insaturadas,
lineales o ramificadas, que tienen entre 1 y 26 átomos de carbono.
Por ejemplo, los grupos alquilo incluyen alquilos grasos que
contienen de 10 a 26 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos
alquilo grasos saturados incluyen laurilo, miristilo, palmitilo,
estearilo, etc. Algunos ejemplos de grupos alquilo grasos
insaturados incluyen palmitoleilo, oleilo, linoleilo, linolenilo,
etc.
Los grupos alquilo también incluyen alquilos
inferiores que incluyen cadenas carbonadas saturadas o insaturadas,
lineales o ramificadas, que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono.
Algunos ejemplos de grupos alquilo inferiores son metilo, etilo,
propilo, butilo, isobutilo, n-butilo, butilo
secundario, butilo terciario, n-pentilo y bencilo.
El resto alquilo de los grupos acilo se define como anteriormente.
Algunos ejemplos de grupos acilo incluyen acetilo, propionilo,
butirilo, y grupos acilo que comprenden ácidos grasos tales como
aquellos descritos anteriormente.
Los nuevos compuestos de
4-desdimetilaminotetraciclina de la presente
invención o sus sales se pueden preparar por sustitución en el
anillo D en las posiciones C7, C8 y/o C9 usando reactivos de partida
que se pueden adquirir o preparar fácilmente mediante
procedimientos conocidos en la materia. Véase, por ejemplo,
Mitscher, L. A., The Chemistry of the Tetracycline
Antibiotics, Marcel Dekker, Nueva York (1978), Capítulo 6,
Hlavka, J. y J. H. Boothe, The Tetracyclines,
Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg,
página 18 (1985) y las patentes de EE.UU. Nº 4.704.383, 3.226.436,
3.047.626, 3.518.306 y 5.532.227.
Por ejemplo, la nitración de la posición C9
sobre el anillo D se puede llevar a cabo, y los nuevos
9-nitro compuestos se pueden preparar, usando
reactivos de partida conocidos tales como la
7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o la
6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
y tratando estos compuestos con un ácido fuerte y sales nitrato
metálicas. Los ejemplos de ácidos fuertes que son adecuados para su
uso en la presente invención son: ácido sulfúrico, ácido
trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido perclórico. Las
sales nitrato metálicas adecuadas son, por ejemplo, nitrato de
calcio, potasio o sodio. La posición C9 sobre el anillo D se somete
a nitración para formar los compuestos
9-nitro-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-nitro-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
correspondientes.
La aminación de la posición C9 sobre el anillo D
se puede llevar a cabo tratando una
9-nitro-4-desdimetilaminotetraciclina,
tal como la
9-nitro-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o la
9-nitro-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
con nitrógeno en presencia de un catalizador en soporte adecuado
tal como níquel Raney, óxido de platino o paladio sobre carbono. A
continuación esto se filtra y se lava con un disolvente orgánico tal
como éter. El sustituyente C9 se reduce para formar el compuesto
9-amino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
correspondiente.
El grupo amino sobre el anillo D en la posición
C9 se puede convertir a un grupo acilamido, preferentemente un
grupo acetamido. Por ejemplo, los compuestos
9-amino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
se tratan con cloruro de acilo, anhídrido de acilo, anhídrido de
acilo mixto, cloruro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo en
presencia de un secuestrador de ácido adecuado disperso en el
disolvente. El secuestrador de ácido se selecciona convenientemente
entre bicarbonato sódico, acetato sódico, piridina, trietilamina,
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida,
N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida
o una resina de intercambio iónico básica. Los disolventes
adecuados para la reacción de acilación incluyen el agua,
agua/tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidiona,
hexametilfosforamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
o 1,2-dimetoxietano. El grupo amino en C9 se puede
convertir al grupo acetamido para formar, por ejemplo, la
9-acetamido-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o la
9-acetamido-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
correspondiente.
También se puede sustituir con un grupo diazonio
en la posición C9 del anillo D. Normalmente, un derivado de
9-amino-4-desdimetilaminotetraciclina,
tal como
9-amino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
en HCl 0,1 N en metanol se trata con nitrato de butilo para formar
los derivados de 9-diazonio correspondientes tales
como
9-diazonio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-diazonio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Los derivados de
9-diazonio-4-desdimetilaminotetraciclina,
tales como la
9-diazonio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o la
9-diazonio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
se pueden tratar con ácido clorhídrico metanólico más un triazo
compuesto tal como azida sódica para formar 9-azido
derivados, tales como
9-azido-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-azido-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Alternativamente, se puede sustituir un grupo
etoxitiocarboniltio en la posición C9 del anillo D. Por ejemplo, un
derivado de la
9-diazonio-4-desdimetilaminotetraciclina,
tal como la
9-diazonio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o la
9-diazonio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
se trata con una sal metálica ácida tal como etilxantato de potasio
para formar el derivado de 9-etoxitiocarboniltio
correspondiente, tal como
9-etoxitiocarboniltio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
9-etoxitiocarboniltio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Las reacciones anteriores describen la
sustitución en posición C9 sobre la molécula de
4-desdimetilaminotetraciclina. También se puede
producir alguna sustitución, dependiendo de los reactivos de partida
y las condiciones usadas, en posición C7 y también da lugar a
derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina
7-sustituidos tales como
7-diazonio-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
o
7-azido-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Los derivados 7-sustituidos se pueden separar de
los derivados 9-sustituidos, y se pueden purificar
como se describe a continuación.
A continuación se describen ejemplos de formas
de realización específicas se describen a continuación en forma de
derivados de tetraciclina. Los compuestos de la invención, no
obstante, no están limitados a derivados de tetraciclina. La
invención también incluye, pero no está limitada a, los mismos
derivados de 4-desdimetilamino y los derivados de
4-desdimetilamino 4-sustituidos de
sanciclina, minociclina, y doxiciclina como los derivados de
tetraciclina mencionados anteriormente.
La presente invención abarca sales, incluyendo
sales de adición de ácido y sales metálicas, de los compuestos de
4-desdimetilaminotetraciclina. Tales sales se forman
mediante procedimientos muy conocidos tanto con ácidos y metales
farmacéuticamente aceptables como farmacéuticamente inaceptables.
Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir aquellos
ácidos y metales que forman sales que no incrementan sustancialmente
la toxicidad del compuesto.
Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen
sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, yodhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como
sales de ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, acético,
cítrico, málico, benzoico, glicólico, glucónico, gulónico,
succínico, arilsulfónico, por ejemplo, ácido
p-toluensulfónico, y similares. Las sales de adición
de ácido farmacéuticamente inaceptables, aunque no son útiles para
terapia, son valiosas para el aislamiento y la purificación de
nuevas sustancias. Además, son útiles para la preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. De este grupo, las sales más comunes
incluyen aquellas formadas con ácido fluorhídrico y perclórico. Las
sales fluorhidrato son particularmente útiles para la preparación
de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los
clorhidratos, por disolución en ácido clorhídrico y la
cristalización de la sal clorhidrato formada. Las sales del ácido
perclórico son útiles para la purificación y cristalización de los
nuevos productos.
Aunque las sales metálicas, en general, se
pueden preparar y son útiles para diversos propósitos, las sales
metálicas farmacéuticamente aceptables son particularmente valiosas
debido a su utilidad en terapia. Los metales farmacéuticamente
aceptables incluyen más habitualmente sodio, potasio y metales
alcalinotérreos de números atómicos hasta 20, inclusive, es decir,
magnesio y calcio y adicionalmente, aluminio, cinc, hierro y
manganeso, entre otros. Naturalmente, las sales metálicas incluyen
sales complejas, es decir, quelatos metálicos que están muy
admitidos en técnica de tetraciclinas.
Después de la preparación, los nuevos compuestos
de la presente invención se pueden purificar de manera conveniente
mediante procedimientos habituales conocidos en la materia. Algunos
ejemplos adecuados incluyen la cristalización a partir de un
disolvente adecuado o la cromatografía en columna de reparto.
Los nuevos compuestos de
4-desdimetilaminotetraciclina de la presente
invención se pueden usar in vivo, in vitro, y ex
vivo, por ejemplo, en mamíferos vivos así como en sistemas de
tejidos, órganos o células en cultivo. Los mamíferos incluyen, por
ejemplo, humanos, así como animales de compañía tales como perros y
gatos, animales de laboratorio, tales como ratas y ratones, y
animales de granja, tales como caballos y vacas. Los tejidos, como
se usan en el presente documento, son una agregación de células
similares especializadas que juntas realizan ciertas funciones
especiales. Los sistemas de células en cultivo incluyen cualquier
célula de mamífero, tales como células epiteliales, endoteliales,
glóbulos rojos, y glóbulos blancos. Más particularmente, monocitos
sanguíneos periféricos, células fibroblastoides sinoviales humanos,
y similares.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que
padece una dolencia que se beneficia de una dosis no antimicrobiana
de dicho compuesto, dicha dolencia que se caracteriza por una
destrucción excesiva del colágeno, una actividad enzimática excesiva
de la MMP, una actividad excesiva del TNF, una actividad excesiva
del óxido nítrico, una actividad excesiva de la
IL-1, una actividad excesiva de la elastasa, una
pérdida de densidad ósea excesiva, una degradación de proteínas
excesiva, una atrofia muscular excesiva, una glicosilación del
colágeno excesiva, una actividad excesiva de la
COX-2, una síntesis insuficiente de proteínas
óseas, una producción insuficiente de
interleucina-10, o una actividad excesiva de la
fosfolipasa A_{2}. El uso comprende la administración al mamífero
de una cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina de la
invención.
El término "excesivo", como se usa en el
presente documento, se refiere a una actividad incrementada sobre
la actividad normal que da lugar a algún problema patológico en el
mamífero o en las células del mamífero.
La práctica in vivo de la invención
permite la aplicación para el alivio o paliación de enfermedades,
dolencias y síndromes médicos y veterinarios. En particular, la
presente invención incluye un procedimiento para el tratamiento de
un mamífero que padece dolencias o enfermedades que incluyen
aneurisma aórtico abdominal, ulceración de la córnea, enfermedad
periodontal, diabetes, diabetes mellitus, esclerodermia, progeria,
enfermedad pulmonar, cáncer, enfermedades de injerto contra
hospedador, enfermedades de función disminuida de la médula ósea,
trombocitopenia, desprendimiento de articulaciones prostéticas,
espondiloartropatías, osteoporosis, enfermedad de Paget,
enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico,
enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, enfermedad renal o
enfermedad del tejido conectivo mediante la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina al mamífero.
Las dolencias cancerosas tratables con los
compuestos tetraciclina de la presente invención incluyen, pero no
están limitadas a, carcinomas, blastomas, sarcomas tales como el
sarcoma de Kaposi, gliomas, y los doce cánceres principales: cáncer
de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal,
cáncer de vejiga, linfoma no de Hodgkin, cáncer de útero, melanoma,
cáncer de riñón, leucemia, cáncer de ovario y cáncer de
páncreas.
Las enfermedades inflamatorias crónicas o agudas
tratables mediante los compuestos tetraciclina de la presente
invención incluyen, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del
intestino, artritis, artrosis, artritis reumatoide, pancreatitis,
nefritis, glomerulonefritis, sepsis, choque séptico, choque
endotoxínico por lipopolisacárido, fallo orgánico multisistémico o
psoriasis.
Las enfermedades pulmonares tratables por medio
de la presente invención incluyen, por ejemplo, SDRA (síndrome de
dificultad respiratoria aguda), fibrosis cística, enfisema o lesión
pulmonar aguda como resultado de la inhalación de tóxicos. Algunos
ejemplos de tóxicos son ácidos, productos químicos, productos
industriales y venenos militares, humo y otros productos de
combustión tóxicos.
Los nuevos compuestos tetraciclina de la
presente invención también se pueden usar para tratar enfermedades
renales. Algunos ejemplos de enfermedades renales son insuficiencia
renal crónica, insuficiencia renal aguda, nefritis o
glomerulonefritis.
Una cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina
como se usa en el presente documento es aquella cantidad eficaz
para conseguir el resultado de tratamiento preciso de la enfermedad
o dolencia. Preferentemente, el compuesto o derivado de
tetraciclina se suministra en una cantidad que tenga poca o ninguna
actividad antimicrobiana. Un compuesto o derivado de tetraciclina
no es efectivamente antimicrobiano si no previene significativamente
el crecimiento de microbios. Por consiguiente, el procedimiento
puede emplear de manera beneficiosa un derivado de tetraciclina que
haya sido modificado químicamente para reducir o eliminar sus
propiedades antimicrobianas. En la presente invención se prefiere
el uso de tales tetraciclinas químicamente modificadas puesto que se
pueden usar a niveles superiores a las tetraciclinas
antimicrobianas, mientras se evitan ciertas desventajas, tales como
la muerte indiscriminada de microbios beneficiosos, y la aparición
de microbios resistentes, que a menudo acompaña al uso de
cantidades antimicrobianas o antibacterianas de tales
compuestos.
La dosificación máxima para un mamífero es la
dosificación más alta que no provoca efectos secundarios indeseables
o intolerables. La dosificación mínima es la dosificación más baja
a la cual se observa por primera vez su eficacia. Por ejemplo, el
compuesto tetraciclina se puede administrar en una cantidad entre
0,1 mg/kg/día aproximadamente y 30 mg/kg/día aproximadamente, y
preferentemente entre 1 mg/kg/día aproximadamente y 18 mg/kg/día
aproximadamente. En cualquier caso, el facultativo se guiará por la
experiencia y los conocimientos en la materia, y la presente
invención incluye, sin limitación, dosificaciones que son eficaces
para conseguir el efecto descrito.
El procedimiento implica la administración o el
suministro de un derivado de tetraciclina en una cantidad que es
eficaz para el tratamiento de enfermedades o dolencias en células de
mamífero o en un mamífero. La administración de los derivados de
tetraciclina se puede realizar de una serie de formas. En sistemas
celulares en cultivo (in vitro), los derivados de
tetraciclina se pueden administrar poniendo en contacto las células
directamente con una cantidad eficaz del derivado de
tetraciclina.
En mamíferos vivos (in vivo), los
derivados de tetraciclina de la presente invención se pueden
administrar sistémicamente a través de las vías parenterales y
enterales que también incluyen sistemas de administración de
liberación controlada. Por ejemplo, los derivados de tetraciclina de
la presente invención se pueden administrar fácilmente por vía
intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa) que es una vía de
administración preferida. La administración intravenosa se puede
realizar mezclando los derivados de tetraciclina en un portador
(vehículo) o excipiente farmacéuticamente aceptable como
comprenderán los expertos en la materia.
También está contemplado el uso oral o enteral,
y se pueden emplear formulaciones tales como comprimidos, cápsulas,
píldoras, trociscos, elixires, suspensiones, jarabes, galletas,
chicles y similares para administrar el derivado de
tetraciclina.
Alternativamente, la administración del derivado
de tetraciclina puede incluir la aplicación tópica. Por
consiguiente, el vehículo preferentemente es adecuado para uso
tópico. Las composiciones que se considera que son adecuadas para
tal uso tópico incluyen geles, bálsamos, lociones, cremas, ungüentos
y similares. El derivado de tetraciclina también se puede
incorporar con una base de soporte o una matriz o similar para
proporcionar un vendaje o una venda quirúrgica o para quemaduras
previamente envasada que se puede aplicar directamente sobre la
piel. La aplicación tópica de derivados de tetraciclina en
cantidades de hasta el 25% aproximadamente (p/p) en un vehículo es
por tanto apropiada dependiendo de la indicación. Más
preferentemente, se cree que la aplicación de derivados de
tetraciclina en cantidades de entre el 0,1% aproximadamente y el 10%
aproximadamente es eficaz en el tratamiento de enfermedades o
dolencias. Se cree que estas cantidades no inducen una toxicidad
importante en el sujeto tratado.
Por ejemplo, en ciertos casos se pueden preferir
los compuestos de tetraciclina que solamente tienen una
biodistribución limitada para una actividad localizada. La
aplicación tópica de estas CMTs no absorbibles será deseable en
lesiones orales, puesto que las CTMs no se absorberán en una
cantidad importante, incluso si se ingieren.
La administración tópica y sistémica combinada o
coordinada de derivados de tetraciclina también está contemplada
por la invención. Por ejemplo, un compuesto de tetraciclina no
absorbible se puede administrar tópicamente, mientras que un
compuesto de tetraciclina capaz de su absorción sustancial y su
distribución sistémica efectiva en un sujeto se puede administrar
sistémicamente.
En una forma de realización, la invención se
refiere a una clase de compuestos que presenta una baja
fototoxicidad. Para identificar derivados de tetraciclina
potencialmente fototóxicos se empleó el ensayo 3T3 Rojo neutro
Phototoxicity. El ensayo se describe en Toxicology In Vitro
12:305-327, 1998.
Resumiendo, se sembraron células 3T3 en placas
de 96 pocillos y se incubaron durante toda la noche. El medio de
cultivo se retiró y se sustituyó por solución salina equilibrada de
Hank exenta de rojo fenol que contenía diluciones seriadas de las
CMTs (dos placas por compuesto). Después de una hora de incubación a
37ºC, una placa se expuso a 5 Julios/cm^{2} de luz UVA/blanca de
un simulador solar mientras que la otra se mantuvo en oscuridad. A
continuación las placas se enjuagaron, se volvió a poner medio de
cultivo y se incubaron durante 24 horas. La visibilidad celular se
midió por la absorción de Rojo neutro. La fototoxicidad se midió por
la toxicidad relativa entre las dosis con y sin exposición a la luz
siguiendo las directrices publicadas. (Los compuestos de referencia
incluyen tetraciclina, doxiciclina, y minociclina disponibles
comercialmente). La fototoxicidad relativa se denomina factor de
fotoinhibición (PIF). La respuesta fototóxica de los compuestos en
el presente ensayo es coherente con su comportamiento in
vivo.
La clase de derivados de tetraciclina de baja
fototoxicidad presenta menos del 75% de la fototoxicidad de la
minociclina, preferentemente menos del 70%, más preferentemente
menos del 60%, y lo más preferentemente el 50% o menos.
Óptimamente, la clase de derivados de tetraciclina de baja
fototoxicidad tiene valores de PIF de 1. A un valor de PIF de 1, se
considera que un compuesto no tiene fototoxicidad medible. Los
miembros de esta clase incluyen, pero no están limitados a,
compuestos de tetraciclina con las fórmulas generales:
en la que R_{7}, R_{8} y
R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes
significados:
R_{7} | R_{8} | R_{9} |
hidrógeno | hidrógeno | amino |
hidrógeno | hidrógeno | palmitamida |
hidrógeno | hidrógeno | dimetilamino |
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{7}, R_{8} y
R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes
significados:
R_{7} | R_{8} | R_{9} |
hidrógeno | hidrógeno | acetamido |
hidrógeno | hidrógeno | dimetilaminoacetamido |
hidrógeno | hidrógeno | nitro |
hidrógeno | hidrógeno | amino |
y
en la que R_{8} y R_{9} tomados
juntos son, respectivamente, hidrógeno y
nitro.
Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar
una apreciación más profunda de la invención.
A una disolución de un milimol de
4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
en 25 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC se le añadió 1,05
mmol de nitrato de potasio. La disolución resultante se agitó a la
temperatura de un baño de hielo durante 15 minutos y se echó en un
litro de éter frío con agitación. El sólido precipitado se dejó
asentar y la mayoría del disolvente decantó. El material restante se
filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el sólido
recogido se lavó bien con éter frío. El producto se secó en un
desecador de vacío durante toda la noche.
A una disolución de 300 mg del
9-nitro compuesto del ejemplo 1, en 30 ml de etanol
se le añadió 50 mg de PtO_{2}. La mezcla se hidrogenó a presión
atmosférica hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica de
hidrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno, el catalizador de
PtO_{2} se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 300 ml de
éter. El producto separado se filtró y se secó en un desecador de
vacío.
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de
sulfato de
9-amino-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
del ejemplo 2, en 2,0 ml de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de
cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a
500 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó en un
desecador de vacío.
\newpage
A una disolución de 0,5 g de sulfato de
9-amino-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina,
del ejemplo 2, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol
enfriado en un baño de hielo, se le añadió 0,5 ml de nitrito de
n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de
un baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se echó en 250
ml de éter. El producto separado se filtró, se lavó con éter y se
secó en un desecador de vacío.
A una disolución de 0,3 mmol de sulfato de
4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 4, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N se
le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de
reacción se echó en 200 ml de éter. El producto separado se filtró
y se secó en un desecador de vacío.
Un gramo de clorhidrato de
9-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina,
del ejemplo 4, se disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado
saturado con HCl a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura de un
baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación se añadió
lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El producto separado
se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Una disolución de 1,0 mmol de sulfato de
4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 4, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15
mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. El producto se separó, se
filtró y se secó en un desecador de vacío.
A 1 mmol de una
4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
en 25 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC se le añadió 1 mmol
de nitrato de potasio con agitación. La disolución de reacción se
agitó durante 15 minutos y a continuación se echó en 100 g de hielo
picado. La disolución acuosa se extrajo 5 veces con 20 ml de butanol
cada vez. Los extractos de butanol se lavaron tres veces con 10 ml
de agua cada vez, y se concentraron sobre vacío hasta un volumen de
25 ml. El sólido cristalino amarillo claro precipitado se filtró, se
lavó con 2 ml de butanol y se secó sobre vacío a 60ºC durante 2
horas. Este sólido era una mezcla de los dos
mono-nitro isómeros.
Ejemplo
8B
A 980 mg del producto de nitración de la
4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
(una mezcla de los 2 isómeros) en 25 ml de metanol se le añadió
trietilamina suficiente para disolver el sólido. La disolución
filtrada (pH 9,0) se ajustó a pH 5,2 con ácido sulfúrico
concentrado. Se obtuvo un sólido amarillo cristalino (236 mg) (29%
de rendimiento). El material en este punto era bastante puro y sólo
contenía pequeñas cantidades del 7-isómero. La
purificación final se llevó a cabo por cromatografía de reparto de
líquidos usando una columna empaquetada con tierra diatomácea y el
sistema disolvente: cloroformo:butanol:tampón fosfato 0,5 M (pH 2)
(16:1:10).
El filtrado de metanol del ejemplo 8 se ajustó
inmediatamente a pH 1,0 con ácido sulfúrico concentrado. El sólido
cristalino amarillo claro que se obtuvo es la sal sulfato. Se obtuvo
una base libre purificada ajustando una disolución acuosa de la sal
sulfato (25 mg/ml) a pH 5,2 con carbonato sódico 2 N.
A una disolución de 300 mg del
9-nitro compuesto, preparado en el ejemplo 8, en 30
ml de etanol se le añadió 50 mg de PtO_{2}. La mezcla se
hidrogenó a presión atmosférica hasta que se hubo absorbido la
cantidad teórica de hidrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno,
el catalizador de PtO_{2} se filtró y el filtrado se añadió gota
a gota a 300 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en
un desecador de vacío.
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de
sulfato de
9-amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina,
del ejemplo 10, en 2,0 ml de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de
cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a
500 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un
desecador de vacío.
A una disolución de 0,5 g de sulfato de
9-amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina,
del ejemplo 10, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol
enfriado en un baño de hielo se le añadió 0,5 ml de nitrito de
n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de
un baño de hielo durante 30 minutos y se echó en 250 ml de éter. El
sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un
desecador de vacío.
A una disolución de 0,3 mmol de sulfato de
4-desdimetilamino-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 12, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N
se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de
reacción se echó en 200 ml de éter. El sólido separado se filtró y
se secó en un desecador de vacío.
Un gramo de clorhidrato de
9-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxitetraciclina,
del ejemplo 13, se disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado
saturado con HCl a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura de un
baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación se añadió
lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El sólido separado se
filtró, se lavó, y se secó en un desecador de vacío.
Una disolución de 1,0 mmol de sulfato de
4-desdimetilamino-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 12, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15
mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se
filtró y se secó en un desecador de vacío.
A una disolución de 100 mg del
9-amino compuesto del ejemplo 10, en 10 ml de éter
monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido
sulfúrico concentrado, 0,4 ml de una disolución acuosa de
formaldehído al 40% y 100 mg de un catalizador de paladio sobre
carbono al 10%. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y
temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador se filtró y
el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El
residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta disolución se añadió a
100 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó, dando 98
mg.
Este compuesto se puede preparar usando el
Procedimiento A o B. Procedimiento A. A una disolución de 300 mg
del compuesto 7-nitro del ejemplo 1, en 30 ml de
etanol se le añadió 50 mg de PtO_{2}. La mezcla se hidrogenó a
presión atmosférica hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica
de hidrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno, el catalizador de
PtO_{2} se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 300 ml de
éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de
vacío.
Procedimiento B. 1 g de
6-desoxi-4-desdimetilamino-tetraciclina
se disolvió en 7,6 ml de THF y 10,4 ml de ácido metanosulfónico a
-10ºC. Después de calentar la mezcla a 0ºC se añadió una disolución
de 0,86 g de azodicarboxilato de dibencilo y la mezcla se agitó
durante 2 horas a 0ºC para dar
7-[1,2-bis(carbobenciloxi)hidracino]-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina.
Una disolución de 1 milimol de este material en 70 ml de
2-metoxietanol, y 300 mg de Pd/C al 10% se hidrogenó
a temperatura ambiente para dar
7-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
1 g de la
6-desoxi-5-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina
3 se disolvió en 7,6 ml de THF y 10,4 ml de ácido metanosulfónico a
-10ºC. Después de calentar la mezcla a 0ºC se le añadió una
disolución de 0,86 g de azodicarboxilato de dibencilo en 0,5 ml de
THF y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC para dar
7-[1,2-bis(carbobenciloxi)hidracino]-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina.
Una disolución de 1 milimol de este material en 70 ml de
2-metoxietanol, y 300 mg de Pd/C al 10% se hidrogenó
a temperatura ambiente para dar
7-amino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina.
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de
sulfato de
7-amino-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina,
del ejemplo 18, en 2,0 ml de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de
cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a
500 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un
desecador de vacío.
A una disolución de 0,5 g de sulfato de
7-amino-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina,
del ejemplo 20, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol
enfriado en un baño de hielo se le añadió 0,5 ml de nitrito de
n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de
un baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se echó en 250
ml de éter. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó
en un desecador de vacío.
A una disolución de 0,3 mmol de clorhidrato de
4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxi-7-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 20, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N
se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de
reacción se echó en 200 ml de éter. El sólido separado se filtró y
se secó en un desecador de vacío.
Un gramo de sulfato de
7-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina,
del ejemplo 21, se disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado
(saturado previamente con cloruro de hidrógeno) a 0ºC. La mezcla se
agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas y a
continuación se añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter
frío. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en
un desecador de vacío.
\newpage
Una disolución de 1,0 mmol de clorhidrato de
4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxi-7-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 20, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15
mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se
filtró y se secó en un desecador de vacío.
A una disolución de 100 mg del
7-amino compuesto en 10 ml de éter monometílico de
etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado,
0,4 ml de una disolución acuosa de formaldehído al 40% y 100 mg de
un catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se redujo
con hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante
20 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta
sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de
metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto
separado se filtró y se secó, dando 78 mg.
A una disolución de 100 mg del
7-amino compuesto en 10 ml de éter monometílico de
etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado,
0,4 ml de acetaldehído y 100 mg de catalizador de paladio sobre
carbono al 10%. La mezcla se redujo con hidrógeno a presión
atmosférica a temperatura ambiente durante 20 minutos. El
catalizador se filtró y filtrado se evaporó hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta
disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se
filtró y se secó.
A una disolución de 0,5 g de sulfato de
7-amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina,
del ejemplo 17, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol
enfriado en un baño de hielo se le añadió 0,5 ml de nitrito de
n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de
un baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se echó en 250
ml de éter. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó
en un desecador de vacío.
A una disolución de 0,3 mmol de clorhidrato de
4-desdimetilamino-6-desoxi-7-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 26, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N
se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de
reacción se echó en 200 ml de éter. El sólido separado se filtró y
se secó en un desecador de vacío.
Un gramo de sulfato
de7-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxitetraciclinase
disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado (saturado
previamente con cloruro de hidrógeno) a 0ºC. La mezcla se agitó a la
temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación
se añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El sólido
separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de
vacío.
Una disolución de 1,0 mmol de clorhidrato de
4-desdimetilamino-6-desoxi-7-diazoniotetraciclina,
del ejemplo 26, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15
mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se
filtró y se secó en un desecador de vacío.
A una disolución de 100 mg del
7-amino compuesto, del ejemplo 26, en 10 ml de éter
monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido
sulfúrico concentrado, 0,4 ml de una disolución acuosa de
formaldehído al 40% y 100 mg de un catalizador de paladio sobre
carbono al 10%. La mezcla se redujo con hidrógeno a presión
atmosférica y temperatura ambiente durante 20 minutos. El
catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta
disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se
filtró y se secó.
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de
sulfato de
9-amino-8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxi-6-desmetil-7-dimetilaminotetraciclina,
del ejemplo 6, en 2,0 ml de
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de
cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a
500 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un
desecador de vacío.
Una disolución de 1,0 mmol de clorhidrato de
8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxi-6-desmetil-7-dimetilamino-9-diazoniotetraciclina
en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15 mmol de
etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se filtró
y se secó en un desecador de vacío.
A una disolución de 100 mg del
9-amino compuesto, del ejemplo 6, en 10 ml de éter
monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido
sulfúrico concentrado, 0,4 ml de acetaldehído y 100 mg de un
catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se redujo
con hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante
20 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta
sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de
metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto
separado se filtró y se secó.
Una disolución acuosa de 58 mg de formaldehído
(37%) (0,72 mmol) se añadió a una disolución de 203 mg (0,49 mmol)
de
4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
en 5,0 ml de éter dimetílico de etilenglicol. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación se le añadió
56 mg (0,56 mmol) de 1-metilpiperacina y la mezcla
resultante se agitó durante toda la noche y se calentó a temperatura
de reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se recogió un
producto sólido por filtración. A continuación el producto sólido
se lavó con el disolvente y se secó por filtración sobre vacío.
Una disolución acuosa de 49 mg de formaldehído
al 37% (0,60 mmol) se añadió a una disolución de 146 mg (0,30 mmol)
de
4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-hexanoilaminotetraciclina
en 5,0 ml de éter dimetílico de etilenglicol. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación se le añadió
60 mg (0,60 mmol) de 1-metilpiperacina y la mezcla
resultante se agitó durante toda la noche y se calentó a temperatura
de reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se recogió un
producto sólido por filtración. A continuación el producto sólido
se lavó con el disolvente y se secó por filtración sobre vacío.
1,54 g (7,2 mmol) de anhídrido hexanoico y 150
mg de catalizador de Pd/C al 10% se añadieron a 300 mg (0,72 mmol)
de
4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
en 6,0 ml de 1,4-dioxano y 6,0 ml de metanol. La
mezcla se hidrogenó durante toda la noche a temperatura ambiente. El
catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en 7 ml de acetato de etilo
y se trituró con 50 ml de hexano para producir un producto sólido.
El producto sólido se filtró y se secó por filtración sobre
vacío.
Así, aunque se ha descrito lo que actualmente se
cree que son formas de realización preferidas de la presente
invención, aquellos expertos en la materia reconocerán que se pueden
realizar formas de realización distintas y adicionales sin
apartarse del espíritu de la invención, y está previsto que se
incluyan tales modificaciones y cambios adicionales puesto que
están dentro del verdadero alcance de las reivindicaciones expuestas
en el presente documento.
Se obtuvieron células BALB/c 3T3
(CCL-163) en ATCC y se cultivaron en medio esencial
mínimo de Dulbecco exento de antibiótico (4,5 g/l de glucosa)
(DMEM) suplementado con L-glutamina (4 mM) y suero
fetal bovino al 10%. Se preparó el banco de células de trabajo y se
encontró que estaba exento de micoplasma. Se añadió sulfato de
estreptomicina (100 \mug/ml) y penicilina (100 UI/ml) al medio
después de que las células se tratasen con el compuesto de prueba
en placas de 96 pocillos.
Se prepararon diluciones seriadas de los
derivados de tetraciclina en DMSO a concentraciones 100x hasta la
concentración de prueba final. Las diluciones de las CMT en DMSO se
diluyeron a continuación en solución salina equilibrada de Hank
(HBSS) para su aplicación sobre las células. La concentración de
DMSO final fue del 1% en los cultivos tratados y control. Para la
determinación del intervalo de dosificaciones del ensayo, se usaron
8 diluciones seriadas que cubrían un intervalo de 100 a 0,03 mg/ml
en medidas semi-logarítmicas mientras que para los
ensayos definitivos se usaron 6 a 8 dosis preparadas en cuartos de
logaritmo, centradas en el punto de toxicidad al 50% esperado. En
muchos casos, el intervalo de dosificación para el tratamiento sin
luz UV fue diferente del intervalo de dosificación seleccionado con
luz UV. 100 \mug/ml es la dosis más alta recomendada para
prevenir falsos negativos de la absorción UV por las disoluciones de
dosificación.
Controles: Cada ensayo incluyó ambos controles
negativo (disolvente) y positivo. Se usaron 12 pocillos de cultivo
control negativo en cada placa de 96 pocillos. Se usó clorpromacina
(Sigma) como control positivo y se preparó y se dosificó como los
derivados de tetraciclina de prueba.
Simulador solar: Se ajustó un simulador solar
Dermalight SOL 3, equipado con un filtro UVA H1
(320-400 nm) a la altura apropiada. La medición de
la energía a través de la tapa de una placa de microtitulación de 96
pocillos se llevó a cabo usando un sensor radiométrico de UVA
calibrado. La altura del simulador se ajustó para suministrar 1,7
\pm 0,1 mW/cm^{2} de energía UVA (la dosis resultante fue de 1
J/cm^{2} por 10 min).
Ensayo de fototoxicidad: Se prepararon placas
aplicadas para cada material de prueba sembrando 10^{4} células
3T3 por pocillo en medio completo 24 horas antes del tratamiento.
Antes del tratamiento, el medio se retiró, y las células se lavaron
una vez con 125 \mul de HBSS calentado previamente. Se añadieron
50 \mul de HBSS calentado previamente a cada pocillo. Se
añadieron 50 \mul de las diluciones del artículo de prueba a los
pocillos apropiados y las placas se devolvieron a la incubadora
durante una hora aproximadamente. Después de 1 h de incubación, las
placas designadas para el ensayo de fotoirradiación se expusieron
(con la tapa puesta) a 1,7 \pm 0,1 mW/cm^{2} de luz UVA durante
50 \pm 2 minutos a temperatura ambiente dando una dosis de
irradiación de 5 J/cm^{2}. Las placas duplicadas designadas para
el ensayo de citotoxicidad se mantuvieron en oscuridad a temperatura
ambiente durante 50 \pm 2 minutos. Después del período de
exposición de 50 minutos las diluciones del artículo de prueba se
decantaron de las placas y las células se lavaron una vez con 125
\mul de HBSS. Se añadió 100 \mul de medio a todos los pocillos
y las células se incubaron como anteriormente durante 24 \pm 1
hora.
Después de 24 horas de incubación, el medio se
decantó y se añadió 100 \mul del medio que contenía Rojo neutro a
cada pocillo. Las placas se devolvieron a la incubadora y se
incubaron durante 3 horas aproximadamente. Después de 3 horas, el
medio se decantó y cada pocillo se enjuagó una vez con 250 \mul de
HBSS. Las placas se secaron para retirar el medio HBSS y se añadió
100 \mul de disolvente Rojo neutro a cada pocillo. Después de un
mínimo de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente (con
agitación), se midió la absorbancia a 550 nm con un lector de
placas, usando la media de los blancos de los pocillos exteriores
como referencia. La supervivencia relativa se obtuvo comparando la
cantidad de Rojo neutro absorbido por el artículo de prueba y los
grupos tratados con el control positivo con el Rojo neutro absorbido
por el grupo control negativo en la misma placa. Los valores de
CI_{50} para ambos grupos expuestos y no expuestos a UVA se
determinaron cuando fue posible. Se llevó a cabo la determinación
del intervalo de dosificación y al menos dos pistas definitivas con
cada derivado de tetraciclina y en el compuesto de control.
Determinación de la fototoxicidad: La
fototoxicidad de los derivados de tetraciclina se puede medir
mediante su factor de fotoinhibición (PIF). El PIF se determinó
comparando la CI_{50} sin UVA [CI_{50}(-UVA)] con la CI_{50}
con UVA [CI_{50}(+UVA)]:
PIF =
\frac{CI_{50}(-UVA)}{CI_{50}(+UVA)}
\newpage
Si se pueden determinar ambos valores de
CI_{50}, el valor límite del factor para discriminar entre
fototóxicos y no fototóxicos es un factor de 5. Un factor superior
a 5 es indicativo del potencial fototóxico del material de
prueba.
Si un producto químico sólo es citotóxico como
+UVA y no es citotóxico cuando se prueba como -UVA, no se puede
calcular el factor, aunque puede presentar un resultado claro que
indica algún nivel de potencial fototóxico. En este caso, se puede
calcular un ">PIF" y la dosis más alta que se puede probar
(-UVA) se usará para el cálculo del ">PIF".
>PIF =
\frac{dosis \ máxima \
(-UVA)}{CI_{50}(+UVA)}
Si ambos CI_{50}(-UVA) y CI_{50}(+UVA) no se
pueden calcular debido a que el producto químico no presenta
citotoxicidad (reducción de la viabilidad del 50%) hasta la dosis
más alta probada, esto indicaría una ausencia de potencial
fototóxico.
POR FAVOR TACHE LAS ESTRUCTURAS C, D, E, F, G,
H, I, J, Q, R, S, T, U, V, W, Y y Z
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (16)
1. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la
estructura P
en la
que:
R_{8} es hidrógeno y R_{9} es nitro.
2. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la
estructura L, M, N u O
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{7}, R_{8} y
R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes
significados:
3. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es amino.
4. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es nitro.
5. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es acetamido.
6. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es dimetilaminoacetamido.
7. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la
estructura K
en la que R_{7}, R_{8} y
R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes
significados:
8. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 7, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es amino.
9. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 7, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es palmitamida.
10. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según la
reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es
hidrógeno y R_{9} es dimetilamino.
11. Un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 para su uso como
medicamento.
12. Uso de un compuesto de
4-desdimetilaminotetraciclina según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una
dolencia que se beneficia de una dosis no antimicrobiana de dicho
compuesto, caracterizándose dicha dolencia por una
destrucción excesiva del colágeno, una actividad enzimática
excesiva de la MMP, una actividad excesiva del TNF, una actividad
excesiva del óxido nítrico, una actividad excesiva de la
IL-1, una actividad excesiva de la elastasa, una
pérdida de densidad ósea excesiva, una degradación de proteínas
excesiva, una atrofia muscular excesiva, una glicosilación del
colágeno excesiva, una actividad excesiva de la
COX-2, una síntesis insuficiente de proteínas óseas,
una producción insuficiente de interleucina-10, o
una actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2}.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que
dicha dolencia es aneurisma aórtico abdominal, ulceración de la
córnea, enfermedad periodontal, diabetes, diabetes mellitus,
esclerodermia, progeria, enfermedad pulmonar, cáncer, enfermedades
de injerto contra hospedador, enfermedades de función disminuida de
la médula ósea, trombocitopenia, desprendimiento de articulaciones
prostéticas, espondiloartropatías, osteoporosis, enfermedad de
Paget, enfermedades autoinmunes, lupus eritematoso sistémico,
enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, enfermedad renal o
enfermedad del tejido conectivo.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que
dicha enfermedad inflamatoria crónica o aguda es enfermedad
inflamatoria del intestino, artritis, artrosis, artritis reumatoide,
pancreatitis, nefritis, glomerulonefritis, sepsis, choque séptico,
choque endotoxínico por lipopolisacárido, fallo orgánico
multisistémico o psoriasis.
15. Uso según la reivindicación 13, en el que
dicha enfermedad pulmonar es SDRA, fibrosis cística, enfisema o
lesión pulmonar aguda como resultado de la inhalación de
tóxicos.
16. Uso según la reivindicación 13, en el que
dicha enfermedad renal es insuficiencia renal crónica, insuficiencia
renal aguda, nefritis o glomerulonefritis.
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