ES2272097T3 - Nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la estructura P Estructura P en la que: R8 es hidrógeno y R9 es nitro.

Description

Nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina.
La presente invención es una continuación en parte de la solicitud provisional de patente de EE.UU. Nº de serie 60/108.948 presentada el 18 de noviembre de 1998.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina, a procedimientos para la producción de los nuevos derivados y a procedimientos para el uso de estos derivados.
Antecedentes de la invención
El compuesto, tetraciclina, presenta la siguiente estructura general:
1
El sistema de numeración del núcleo anular es como sigue:
2
La tetraciclina, así como los derivados 5-OH (Terramicina) y 7-Cl (Aureomicina) existen en la naturaleza, y son antibióticos muy conocidos. Las tetraciclinas naturales se pueden modificar sin perder sus propiedades antibióticas, aunque se deben conservar ciertos elementos de la estructura. Las modificaciones que se pueden y no se pueden realizar en la estructura de tetraciclina básica han sido revisadas por Mitscher en The Chemistry of Tetracyclines, Capítulo 6, Marcel Dekker, Publishers, Nueva York (1978). Según Mitscher, los sustituyentes en las posiciones 5-9 del sistema anular tetraciclina se pueden modificar sin la pérdida completa de las propiedades antibióticas. Los cambios en el sistema anular básico o la sustitución de los sustituyentes en las posiciones 1-4 y 10-12, sin embargo, generalmente conducen a tetraciclinas sintéticas con una actividad antimicrobiana sustancialmente inferior o sin actividad antimicrobiana. Un ejemplo de tetraciclina no antimicrobiana químicamente modificada (en lo sucesivo CMT) es la 4-desdimetilaminotetraciclina.
Algunos derivados de la 4-desdimetilaminotetraciclina se describen en las patentes de EE.UU. Nº 3.029.284 y 5.122.519. Éstos incluyen la 6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina y la 5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina con hidrógeno y otros sustituyentes en las posiciones C7 y C9 del anillo D. Estos sustituyentes incluyen amino, nitro, di(alquilo inferior)amino, y mono(alquilo inferior)amino o halógeno. Los derivados de la 6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina y los derivados de la 5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina se dice que son útiles como agentes antimicrobianos.
Otros derivados de la 4-desdimetilaminotetraciclina con un grupo oxima en la posición C4 del anillo A se describen en las patentes de EE.UU. Nº 3.622.627 y 3.824.285. Estos derivados de oxima tienen hidrógeno y halógeno como sustituyentes en la posición C7 e incluyen 7-halo-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilamino-4-oximino-tetraciclina, y 7-halo-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilamino-4-oximino-tetraciclina.
Los grupos alquilamino (NH-alquilo), y alquilhidrazona (N-NH-alquilo) han sido sustituidos sobre el anillo A en la posición C4 de la 4-desdimetilaminotetraciclina. Estos compuestos son conocidos por sus propiedades antimicrobianas. Véanse las patentes de EE.UU. Nº 3.345.370, 3.609.188, 3.622.627, 3.824.285, 3.622.627, 3.502.660, 3.509.184, 3.502.696, 3.515.731, 3.265.732, 5.122.519, 3.849.493, 3.772.363, y 3.829.453.
\newpage
Además de sus propiedades antimicrobianas, se ha descrito que las tetraciclinas tienen otros usos. Por ejemplo, las tetraciclinas también son conocidas por inhibir la actividad de las enzimas que destruyen el colágeno, tales como las metaloproteinasas de la matriz (MMP), incluyendo la colagenasa (MMP-1), gelatinasa (MMP-2) y estromelisina (MMP-3). Golub y col., J. Periodont. Res. 20:12-23 (1985); Golub y col. Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2: 297-322 (1991); patentes de EE.UU. Nº 4.666.897; 4.704.383; 4.935.411; 4.935.412. Además, las tetraciclinas son conocidas por inhibir la atrofia y la degradación de proteínas en el músculo esquelético de mamíferos, patente de EE.UU. Nº 5.045.538, y por aumentar la producción de IL-10 en las células de mamíferos.
Además, se ha demostrado que las tetraciclinas aumentan la síntesis de proteínas óseas en la patente de EE.UU. Nº Re. 34.656, y reducen la resorción ósea en cultivos de órganos en la patente de EE.UU. Nº 4.704.383.
De manera similar, la patente de EE.UU. Nº 5.532.227 de Golub y col., describe que las tetraciclinas pueden mejorar la glicosilación excesiva de proteínas. En particular, las tetraciclinas inhiben el entrecruzamiento excesivo del colágeno que resulta de la glicosilación excesiva del colágeno en la diabetes.
Las tetraciclinas son conocidas por inhibir la actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2} involucrada en dolencias inflamatorias tales como psoriasis como se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.532.227. Además, las tetraciclinas también son conocidas por inhibir la ciclooxigenasa (COX-2), el factor de necrosis tumoral (TNF), el óxido nítrico y la IL-1 (interleucina-1).
Estas propiedades hacen que las tetraciclinas sean útiles en el tratamiento de una serie de enfermedades. Por ejemplo, hay una serie de indicios de que las tetraciclinas, incluyendo las tetraciclinas no antimicrobianas, son eficaces en el tratamiento de la artritis. Véase, por ejemplo, Greenwald, y col., "Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage", Journal of Rheumatology 19:927-938 (1992); Greenwald y col., "Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Potential", Annals of the New York Academy of Sciences 732: 181-198 (1994); Kloppenburg, y col. "Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis", Arthritis Rheum 37:629-636 (1994); Ryan y col., "Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis", Current Opinion in Rheumatology 8: 238-247 (1996); O'Dell y col., "Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo", Arthritis. Rheum. 40:842-848 (1997).
También se ha sugerido el uso de tetraciclinas en el tratamiento de enfermedades de la piel. Por ejemplo, White y col., Lancet, 29 de abril, pág. 966 (1989) informa de que la tetraciclina minociclina es eficaz en el tratamiento de la epidermolisis bullosa distrófica, que es una dolencia de la piel con peligro para la vida que se cree que está relacionada con el exceso de colagenasa.
Además, los estudios también han sugerido que las tetraciclinas y los inhibidores de las metaloproteinasas inhiben la progresión de tumores, DeClerck y col., Annals N.Y. Acad. Sci., 732: 222-232 (1994), la resorción ósea, Rifkin y col., Annals N.Y. Acad. Sci., 732: 165-180 (1994), la angiogénesis, Maragoudakis y col., Br. J. Pharmacol., 111: 894-902 (1994), y pueden tener propiedades anti-inflamatorias, Ramamurthy y col., Annals N.Y. Acad. Sci., 732, 427-430 (1994).
Basándose en lo anterior, se ha descubierto que las tetraciclinas son útiles en diferentes tratamientos. No obstante, existe la necesidad de nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina, procedimientos para la producción de los nuevos derivados y procedimientos para el uso de estos derivados para el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades o dolencias.
Resumen de la invención
Ahora se ha descubierto que éstos y otros objetivos se pueden conseguir mediante compuestos de 4-desdimetilaminotetraciclina que tienen las fórmulas generales (I) a (III):
Fórmula general (I)
3
en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes significados:
R_{7} R_{8} R_{9}
hidrógeno hidrógeno amino
hidrógeno hidrógeno palmitamida
hidrógeno hidrógeno dimetilamino
y
Fórmula general (II)
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5
en las que R_{7}, R_{8} y R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes significados:
R_{7} R_{8} R_{9}
hidrógeno hidrógeno amino
hidrógeno hidrógeno nitro
acilamino hidrógeno hidrógeno
hidrógeno hidrógeno acetamida
hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido
y
Fórmula general (III)
6
en la que R_{8} es hidrógeno y R_{9} es nitro.
\newpage
La presente invención incluye un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que padece una dolencia que se beneficia de una dosis no antimicrobiana de un compuesto tetraciclina. Algunos ejemplos de tales dolencias incluyen aquellas caracterizadas por la destrucción excesiva del colágeno, la actividad enzimática excesiva de la MMP, la actividad excesiva del TNF, la actividad excesiva del óxido nítrico, la actividad excesiva de la IL-1, la actividad excesiva de la elastasa, la pérdida de densidad ósea excesiva, la degradación de proteínas excesiva, la atrofia muscular excesiva, la glicosilación del colágeno excesiva, la actividad excesiva de la COX-2, la síntesis insuficiente de proteínas óseas, la producción insuficiente de interleucina-10, o la actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2}. El procedimiento de tratamiento comprende la administración a un mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina de la invención.
Éstas y otras ventajas de la presente invención se comprenderán a partir de la descripción detallada y los ejemplos expuestos en el presente documento. La descripción detallada y los ejemplos mejoran la comprensión de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el factor de fotoinhibición (PIF), también conocido como factor de fotoanulación, para algunos compuestos tetraciclina. Para la estructura K, los compuestos indicados son como sigue:
COL R_{7} R_{8} R_{9}
308 hidrógeno hidrógeno amino
311 hidrógeno hidrógeno palmitamida
306 hidrógeno hidrógeno dimetilamino 
\vskip1.000000\baselineskip
Para las estructuras L, M, N u O, los compuestos indicados son como sigue:
COL R_{7} R_{8} R_{9}
801 hidrógeno hidrógeno acetamida
802 hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido
804 hidrógeno hidrógeno nitro
805 hidrógeno hidrógeno amino
Para la estructura P, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es nitro.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención tienen sustituyentes en el anillo D en las posiciones 7 y/o 9 de la molécula de 4- desdimetilaminotetraciclina. Estos compuestos incluyen 9-amino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 9-nitro-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 9-amino-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 9-nitro-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 9-acetamido-5-hidroxi-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Se entiende que si no se especifica la estereoquímica de un sustituyente sobre los anillos A-D del nuevo derivado de 4-desdimetilaminotetraciclina, entonces está previsto que estén englobados ambos epímeros.
Como se usa en el presente documento, los grupos NH-alquilo, N-NH-alquilo, alcoxi y alquilo contienen cadenas alquílicas carbonadas saturadas o insaturadas, lineales o ramificadas, que tienen entre 1 y 26 átomos de carbono. Por ejemplo, los grupos alquilo incluyen alquilos grasos que contienen de 10 a 26 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo grasos saturados incluyen laurilo, miristilo, palmitilo, estearilo, etc. Algunos ejemplos de grupos alquilo grasos insaturados incluyen palmitoleilo, oleilo, linoleilo, linolenilo, etc.
Los grupos alquilo también incluyen alquilos inferiores que incluyen cadenas carbonadas saturadas o insaturadas, lineales o ramificadas, que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquilo inferiores son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, n-butilo, butilo secundario, butilo terciario, n-pentilo y bencilo. El resto alquilo de los grupos acilo se define como anteriormente. Algunos ejemplos de grupos acilo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, y grupos acilo que comprenden ácidos grasos tales como aquellos descritos anteriormente.
Los nuevos compuestos de 4-desdimetilaminotetraciclina de la presente invención o sus sales se pueden preparar por sustitución en el anillo D en las posiciones C7, C8 y/o C9 usando reactivos de partida que se pueden adquirir o preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos en la materia. Véase, por ejemplo, Mitscher, L. A., The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, Nueva York (1978), Capítulo 6, Hlavka, J. y J. H. Boothe, The Tetracyclines, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, página 18 (1985) y las patentes de EE.UU. Nº 4.704.383, 3.226.436, 3.047.626, 3.518.306 y 5.532.227.
Por ejemplo, la nitración de la posición C9 sobre el anillo D se puede llevar a cabo, y los nuevos 9-nitro compuestos se pueden preparar, usando reactivos de partida conocidos tales como la 7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o la 6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina y tratando estos compuestos con un ácido fuerte y sales nitrato metálicas. Los ejemplos de ácidos fuertes que son adecuados para su uso en la presente invención son: ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido perclórico. Las sales nitrato metálicas adecuadas son, por ejemplo, nitrato de calcio, potasio o sodio. La posición C9 sobre el anillo D se somete a nitración para formar los compuestos 9-nitro-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-nitro-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina correspondientes.
La aminación de la posición C9 sobre el anillo D se puede llevar a cabo tratando una 9-nitro-4-desdimetilaminotetraciclina, tal como la 9-nitro-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o la 9-nitro-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina con nitrógeno en presencia de un catalizador en soporte adecuado tal como níquel Raney, óxido de platino o paladio sobre carbono. A continuación esto se filtra y se lava con un disolvente orgánico tal como éter. El sustituyente C9 se reduce para formar el compuesto 9-amino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina correspondiente.
El grupo amino sobre el anillo D en la posición C9 se puede convertir a un grupo acilamido, preferentemente un grupo acetamido. Por ejemplo, los compuestos 9-amino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina se tratan con cloruro de acilo, anhídrido de acilo, anhídrido de acilo mixto, cloruro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo en presencia de un secuestrador de ácido adecuado disperso en el disolvente. El secuestrador de ácido se selecciona convenientemente entre bicarbonato sódico, acetato sódico, piridina, trietilamina, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida o una resina de intercambio iónico básica. Los disolventes adecuados para la reacción de acilación incluyen el agua, agua/tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidiona, hexametilfosforamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona o 1,2-dimetoxietano. El grupo amino en C9 se puede convertir al grupo acetamido para formar, por ejemplo, la 9-acetamido-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o la 9-acetamido-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina correspondiente.
También se puede sustituir con un grupo diazonio en la posición C9 del anillo D. Normalmente, un derivado de 9-amino-4-desdimetilaminotetraciclina, tal como 9-amino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina en HCl 0,1 N en metanol se trata con nitrato de butilo para formar los derivados de 9-diazonio correspondientes tales como 9-diazonio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-diazonio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Los derivados de 9-diazonio-4-desdimetilaminotetraciclina, tales como la 9-diazonio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o la 9-diazonio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina se pueden tratar con ácido clorhídrico metanólico más un triazo compuesto tal como azida sódica para formar 9-azido derivados, tales como 9-azido-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-azido-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Alternativamente, se puede sustituir un grupo etoxitiocarboniltio en la posición C9 del anillo D. Por ejemplo, un derivado de la 9-diazonio-4-desdimetilaminotetraciclina, tal como la 9-diazonio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o la 9-diazonio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina se trata con una sal metálica ácida tal como etilxantato de potasio para formar el derivado de 9-etoxitiocarboniltio correspondiente, tal como 9-etoxitiocarboniltio-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 9-etoxitiocarboniltio-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Las reacciones anteriores describen la sustitución en posición C9 sobre la molécula de 4-desdimetilaminotetraciclina. También se puede producir alguna sustitución, dependiendo de los reactivos de partida y las condiciones usadas, en posición C7 y también da lugar a derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina 7-sustituidos tales como 7-diazonio-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina o 7-azido-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina. Los derivados 7-sustituidos se pueden separar de los derivados 9-sustituidos, y se pueden purificar como se describe a continuación.
A continuación se describen ejemplos de formas de realización específicas se describen a continuación en forma de derivados de tetraciclina. Los compuestos de la invención, no obstante, no están limitados a derivados de tetraciclina. La invención también incluye, pero no está limitada a, los mismos derivados de 4-desdimetilamino y los derivados de 4-desdimetilamino 4-sustituidos de sanciclina, minociclina, y doxiciclina como los derivados de tetraciclina mencionados anteriormente.
La presente invención abarca sales, incluyendo sales de adición de ácido y sales metálicas, de los compuestos de 4-desdimetilaminotetraciclina. Tales sales se forman mediante procedimientos muy conocidos tanto con ácidos y metales farmacéuticamente aceptables como farmacéuticamente inaceptables. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir aquellos ácidos y metales que forman sales que no incrementan sustancialmente la toxicidad del compuesto.
Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como sales de ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, glicólico, glucónico, gulónico, succínico, arilsulfónico, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente inaceptables, aunque no son útiles para terapia, son valiosas para el aislamiento y la purificación de nuevas sustancias. Además, son útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. De este grupo, las sales más comunes incluyen aquellas formadas con ácido fluorhídrico y perclórico. Las sales fluorhidrato son particularmente útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los clorhidratos, por disolución en ácido clorhídrico y la cristalización de la sal clorhidrato formada. Las sales del ácido perclórico son útiles para la purificación y cristalización de los nuevos productos.
Aunque las sales metálicas, en general, se pueden preparar y son útiles para diversos propósitos, las sales metálicas farmacéuticamente aceptables son particularmente valiosas debido a su utilidad en terapia. Los metales farmacéuticamente aceptables incluyen más habitualmente sodio, potasio y metales alcalinotérreos de números atómicos hasta 20, inclusive, es decir, magnesio y calcio y adicionalmente, aluminio, cinc, hierro y manganeso, entre otros. Naturalmente, las sales metálicas incluyen sales complejas, es decir, quelatos metálicos que están muy admitidos en técnica de tetraciclinas.
Después de la preparación, los nuevos compuestos de la presente invención se pueden purificar de manera conveniente mediante procedimientos habituales conocidos en la materia. Algunos ejemplos adecuados incluyen la cristalización a partir de un disolvente adecuado o la cromatografía en columna de reparto.
Los nuevos compuestos de 4-desdimetilaminotetraciclina de la presente invención se pueden usar in vivo, in vitro, y ex vivo, por ejemplo, en mamíferos vivos así como en sistemas de tejidos, órganos o células en cultivo. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos, así como animales de compañía tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas y ratones, y animales de granja, tales como caballos y vacas. Los tejidos, como se usan en el presente documento, son una agregación de células similares especializadas que juntas realizan ciertas funciones especiales. Los sistemas de células en cultivo incluyen cualquier célula de mamífero, tales como células epiteliales, endoteliales, glóbulos rojos, y glóbulos blancos. Más particularmente, monocitos sanguíneos periféricos, células fibroblastoides sinoviales humanos, y similares.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una dolencia que se beneficia de una dosis no antimicrobiana de dicho compuesto, dicha dolencia que se caracteriza por una destrucción excesiva del colágeno, una actividad enzimática excesiva de la MMP, una actividad excesiva del TNF, una actividad excesiva del óxido nítrico, una actividad excesiva de la IL-1, una actividad excesiva de la elastasa, una pérdida de densidad ósea excesiva, una degradación de proteínas excesiva, una atrofia muscular excesiva, una glicosilación del colágeno excesiva, una actividad excesiva de la COX-2, una síntesis insuficiente de proteínas óseas, una producción insuficiente de interleucina-10, o una actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2}. El uso comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina de la invención.
El término "excesivo", como se usa en el presente documento, se refiere a una actividad incrementada sobre la actividad normal que da lugar a algún problema patológico en el mamífero o en las células del mamífero.
La práctica in vivo de la invención permite la aplicación para el alivio o paliación de enfermedades, dolencias y síndromes médicos y veterinarios. En particular, la presente invención incluye un procedimiento para el tratamiento de un mamífero que padece dolencias o enfermedades que incluyen aneurisma aórtico abdominal, ulceración de la córnea, enfermedad periodontal, diabetes, diabetes mellitus, esclerodermia, progeria, enfermedad pulmonar, cáncer, enfermedades de injerto contra hospedador, enfermedades de función disminuida de la médula ósea, trombocitopenia, desprendimiento de articulaciones prostéticas, espondiloartropatías, osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, enfermedad renal o enfermedad del tejido conectivo mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina al mamífero.
Las dolencias cancerosas tratables con los compuestos tetraciclina de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a, carcinomas, blastomas, sarcomas tales como el sarcoma de Kaposi, gliomas, y los doce cánceres principales: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de vejiga, linfoma no de Hodgkin, cáncer de útero, melanoma, cáncer de riñón, leucemia, cáncer de ovario y cáncer de páncreas.
Las enfermedades inflamatorias crónicas o agudas tratables mediante los compuestos tetraciclina de la presente invención incluyen, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, artrosis, artritis reumatoide, pancreatitis, nefritis, glomerulonefritis, sepsis, choque séptico, choque endotoxínico por lipopolisacárido, fallo orgánico multisistémico o psoriasis.
Las enfermedades pulmonares tratables por medio de la presente invención incluyen, por ejemplo, SDRA (síndrome de dificultad respiratoria aguda), fibrosis cística, enfisema o lesión pulmonar aguda como resultado de la inhalación de tóxicos. Algunos ejemplos de tóxicos son ácidos, productos químicos, productos industriales y venenos militares, humo y otros productos de combustión tóxicos.
Los nuevos compuestos tetraciclina de la presente invención también se pueden usar para tratar enfermedades renales. Algunos ejemplos de enfermedades renales son insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal aguda, nefritis o glomerulonefritis.
Una cantidad eficaz de un compuesto tetraciclina como se usa en el presente documento es aquella cantidad eficaz para conseguir el resultado de tratamiento preciso de la enfermedad o dolencia. Preferentemente, el compuesto o derivado de tetraciclina se suministra en una cantidad que tenga poca o ninguna actividad antimicrobiana. Un compuesto o derivado de tetraciclina no es efectivamente antimicrobiano si no previene significativamente el crecimiento de microbios. Por consiguiente, el procedimiento puede emplear de manera beneficiosa un derivado de tetraciclina que haya sido modificado químicamente para reducir o eliminar sus propiedades antimicrobianas. En la presente invención se prefiere el uso de tales tetraciclinas químicamente modificadas puesto que se pueden usar a niveles superiores a las tetraciclinas antimicrobianas, mientras se evitan ciertas desventajas, tales como la muerte indiscriminada de microbios beneficiosos, y la aparición de microbios resistentes, que a menudo acompaña al uso de cantidades antimicrobianas o antibacterianas de tales compuestos.
La dosificación máxima para un mamífero es la dosificación más alta que no provoca efectos secundarios indeseables o intolerables. La dosificación mínima es la dosificación más baja a la cual se observa por primera vez su eficacia. Por ejemplo, el compuesto tetraciclina se puede administrar en una cantidad entre 0,1 mg/kg/día aproximadamente y 30 mg/kg/día aproximadamente, y preferentemente entre 1 mg/kg/día aproximadamente y 18 mg/kg/día aproximadamente. En cualquier caso, el facultativo se guiará por la experiencia y los conocimientos en la materia, y la presente invención incluye, sin limitación, dosificaciones que son eficaces para conseguir el efecto descrito.
El procedimiento implica la administración o el suministro de un derivado de tetraciclina en una cantidad que es eficaz para el tratamiento de enfermedades o dolencias en células de mamífero o en un mamífero. La administración de los derivados de tetraciclina se puede realizar de una serie de formas. En sistemas celulares en cultivo (in vitro), los derivados de tetraciclina se pueden administrar poniendo en contacto las células directamente con una cantidad eficaz del derivado de tetraciclina.
En mamíferos vivos (in vivo), los derivados de tetraciclina de la presente invención se pueden administrar sistémicamente a través de las vías parenterales y enterales que también incluyen sistemas de administración de liberación controlada. Por ejemplo, los derivados de tetraciclina de la presente invención se pueden administrar fácilmente por vía intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa) que es una vía de administración preferida. La administración intravenosa se puede realizar mezclando los derivados de tetraciclina en un portador (vehículo) o excipiente farmacéuticamente aceptable como comprenderán los expertos en la materia.
También está contemplado el uso oral o enteral, y se pueden emplear formulaciones tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, trociscos, elixires, suspensiones, jarabes, galletas, chicles y similares para administrar el derivado de tetraciclina.
Alternativamente, la administración del derivado de tetraciclina puede incluir la aplicación tópica. Por consiguiente, el vehículo preferentemente es adecuado para uso tópico. Las composiciones que se considera que son adecuadas para tal uso tópico incluyen geles, bálsamos, lociones, cremas, ungüentos y similares. El derivado de tetraciclina también se puede incorporar con una base de soporte o una matriz o similar para proporcionar un vendaje o una venda quirúrgica o para quemaduras previamente envasada que se puede aplicar directamente sobre la piel. La aplicación tópica de derivados de tetraciclina en cantidades de hasta el 25% aproximadamente (p/p) en un vehículo es por tanto apropiada dependiendo de la indicación. Más preferentemente, se cree que la aplicación de derivados de tetraciclina en cantidades de entre el 0,1% aproximadamente y el 10% aproximadamente es eficaz en el tratamiento de enfermedades o dolencias. Se cree que estas cantidades no inducen una toxicidad importante en el sujeto tratado.
Por ejemplo, en ciertos casos se pueden preferir los compuestos de tetraciclina que solamente tienen una biodistribución limitada para una actividad localizada. La aplicación tópica de estas CMTs no absorbibles será deseable en lesiones orales, puesto que las CTMs no se absorberán en una cantidad importante, incluso si se ingieren.
La administración tópica y sistémica combinada o coordinada de derivados de tetraciclina también está contemplada por la invención. Por ejemplo, un compuesto de tetraciclina no absorbible se puede administrar tópicamente, mientras que un compuesto de tetraciclina capaz de su absorción sustancial y su distribución sistémica efectiva en un sujeto se puede administrar sistémicamente.
Fototoxicidad
En una forma de realización, la invención se refiere a una clase de compuestos que presenta una baja fototoxicidad. Para identificar derivados de tetraciclina potencialmente fototóxicos se empleó el ensayo 3T3 Rojo neutro Phototoxicity. El ensayo se describe en Toxicology In Vitro 12:305-327, 1998.
Resumiendo, se sembraron células 3T3 en placas de 96 pocillos y se incubaron durante toda la noche. El medio de cultivo se retiró y se sustituyó por solución salina equilibrada de Hank exenta de rojo fenol que contenía diluciones seriadas de las CMTs (dos placas por compuesto). Después de una hora de incubación a 37ºC, una placa se expuso a 5 Julios/cm^{2} de luz UVA/blanca de un simulador solar mientras que la otra se mantuvo en oscuridad. A continuación las placas se enjuagaron, se volvió a poner medio de cultivo y se incubaron durante 24 horas. La visibilidad celular se midió por la absorción de Rojo neutro. La fototoxicidad se midió por la toxicidad relativa entre las dosis con y sin exposición a la luz siguiendo las directrices publicadas. (Los compuestos de referencia incluyen tetraciclina, doxiciclina, y minociclina disponibles comercialmente). La fototoxicidad relativa se denomina factor de fotoinhibición (PIF). La respuesta fototóxica de los compuestos en el presente ensayo es coherente con su comportamiento in vivo.
La clase de derivados de tetraciclina de baja fototoxicidad presenta menos del 75% de la fototoxicidad de la minociclina, preferentemente menos del 70%, más preferentemente menos del 60%, y lo más preferentemente el 50% o menos. Óptimamente, la clase de derivados de tetraciclina de baja fototoxicidad tiene valores de PIF de 1. A un valor de PIF de 1, se considera que un compuesto no tiene fototoxicidad medible. Los miembros de esta clase incluyen, pero no están limitados a, compuestos de tetraciclina con las fórmulas generales:
7
en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes significados:
R_{7} R_{8} R_{9}
hidrógeno hidrógeno amino
hidrógeno hidrógeno palmitamida
hidrógeno hidrógeno dimetilamino
y
8 
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9
en las que R_{7}, R_{8} y R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes significados:
R_{7} R_{8} R_{9}
hidrógeno hidrógeno acetamido
hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido
hidrógeno hidrógeno nitro
hidrógeno hidrógeno amino
y
10
en la que R_{8} y R_{9} tomados juntos son, respectivamente, hidrógeno y nitro.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar una apreciación más profunda de la invención.
Ejemplo 1 Sulfato de 4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-nitrotetraciclina
A una disolución de un milimol de 4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina en 25 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC se le añadió 1,05 mmol de nitrato de potasio. La disolución resultante se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 15 minutos y se echó en un litro de éter frío con agitación. El sólido precipitado se dejó asentar y la mayoría del disolvente decantó. El material restante se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el sólido recogido se lavó bien con éter frío. El producto se secó en un desecador de vacío durante toda la noche.
Ejemplo 2 Sulfato de 9-amino-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 300 mg del 9-nitro compuesto del ejemplo 1, en 30 ml de etanol se le añadió 50 mg de PtO_{2}. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica de hidrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno, el catalizador de PtO_{2} se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 300 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 3 Sulfato de 9-acetamido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de sulfato de 9-amino-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina del ejemplo 2, en 2,0 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 500 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
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Ejemplo 4 Sulfato de 4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina
A una disolución de 0,5 g de sulfato de 9-amino-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, del ejemplo 2, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol enfriado en un baño de hielo, se le añadió 0,5 ml de nitrito de n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se echó en 250 ml de éter. El producto separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 5 Sulfato de 9-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 0,3 mmol de sulfato de 4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina, del ejemplo 4, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de reacción se echó en 200 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 6 Sulfato de 9-amino-8-cloro-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
Un gramo de clorhidrato de 9-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, del ejemplo 4, se disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado saturado con HCl a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación se añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El producto separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 7 Sulfato de 4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-etoxitiocarboniltio-tetraciclina
Una disolución de 1,0 mmol de sulfato de 4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina, del ejemplo 4, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15 mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El producto se separó, se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 8 Procedimiento general para la nitración
A 1 mmol de una 4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina en 25 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC se le añadió 1 mmol de nitrato de potasio con agitación. La disolución de reacción se agitó durante 15 minutos y a continuación se echó en 100 g de hielo picado. La disolución acuosa se extrajo 5 veces con 20 ml de butanol cada vez. Los extractos de butanol se lavaron tres veces con 10 ml de agua cada vez, y se concentraron sobre vacío hasta un volumen de 25 ml. El sólido cristalino amarillo claro precipitado se filtró, se lavó con 2 ml de butanol y se secó sobre vacío a 60ºC durante 2 horas. Este sólido era una mezcla de los dos mono-nitro isómeros.
Ejemplo 8B
4-Desdimetilamino-6-desoxi-9-nitrotetraciclina
A 980 mg del producto de nitración de la 4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina (una mezcla de los 2 isómeros) en 25 ml de metanol se le añadió trietilamina suficiente para disolver el sólido. La disolución filtrada (pH 9,0) se ajustó a pH 5,2 con ácido sulfúrico concentrado. Se obtuvo un sólido amarillo cristalino (236 mg) (29% de rendimiento). El material en este punto era bastante puro y sólo contenía pequeñas cantidades del 7-isómero. La purificación final se llevó a cabo por cromatografía de reparto de líquidos usando una columna empaquetada con tierra diatomácea y el sistema disolvente: cloroformo:butanol:tampón fosfato 0,5 M (pH 2) (16:1:10).
Ejemplo 9 4-Desdimetilamino-6-desoxi-7-nitrotetraciclina
El filtrado de metanol del ejemplo 8 se ajustó inmediatamente a pH 1,0 con ácido sulfúrico concentrado. El sólido cristalino amarillo claro que se obtuvo es la sal sulfato. Se obtuvo una base libre purificada ajustando una disolución acuosa de la sal sulfato (25 mg/ml) a pH 5,2 con carbonato sódico 2 N.
Ejemplo 10 9-Amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 300 mg del 9-nitro compuesto, preparado en el ejemplo 8, en 30 ml de etanol se le añadió 50 mg de PtO_{2}. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica de hidrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno, el catalizador de PtO_{2} se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 300 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 11 Sulfato de 9-acetamido-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de sulfato de 9-amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina, del ejemplo 10, en 2,0 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 500 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 12 Sulfato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina
A una disolución de 0,5 g de sulfato de 9-amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina, del ejemplo 10, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol enfriado en un baño de hielo se le añadió 0,5 ml de nitrito de n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 30 minutos y se echó en 250 ml de éter. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 13 Sulfato de 9-azido-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 0,3 mmol de sulfato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina, del ejemplo 12, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de reacción se echó en 200 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 14 Sulfato de amino-8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
Un gramo de clorhidrato de 9-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxitetraciclina, del ejemplo 13, se disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado saturado con HCl a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación se añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El sólido separado se filtró, se lavó, y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 15 Sulfato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-9-etoxitiocarboniltiotetraciclina
Una disolución de 1,0 mmol de sulfato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-9-diazoniotetraciclina, del ejemplo 12, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15 mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 16 Sulfato de 9-dimetilamino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 100 mg del 9-amino compuesto del ejemplo 10, en 10 ml de éter monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado, 0,4 ml de una disolución acuosa de formaldehído al 40% y 100 mg de un catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó, dando 98 mg.
Ejemplo 17 7-Amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
Este compuesto se puede preparar usando el Procedimiento A o B. Procedimiento A. A una disolución de 300 mg del compuesto 7-nitro del ejemplo 1, en 30 ml de etanol se le añadió 50 mg de PtO_{2}. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica hasta que se hubo absorbido la cantidad teórica de hidrógeno. El sistema se purgó con nitrógeno, el catalizador de PtO_{2} se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 300 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Procedimiento B. 1 g de 6-desoxi-4-desdimetilamino-tetraciclina se disolvió en 7,6 ml de THF y 10,4 ml de ácido metanosulfónico a -10ºC. Después de calentar la mezcla a 0ºC se añadió una disolución de 0,86 g de azodicarboxilato de dibencilo y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC para dar 7-[1,2-bis(carbobenciloxi)hidracino]-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina. Una disolución de 1 milimol de este material en 70 ml de 2-metoxietanol, y 300 mg de Pd/C al 10% se hidrogenó a temperatura ambiente para dar 7-amino-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
Ejemplo 18 7-Amino-6-desoxi-5-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina
1 g de la 6-desoxi-5-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina 3 se disolvió en 7,6 ml de THF y 10,4 ml de ácido metanosulfónico a -10ºC. Después de calentar la mezcla a 0ºC se le añadió una disolución de 0,86 g de azodicarboxilato de dibencilo en 0,5 ml de THF y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC para dar 7-[1,2-bis(carbobenciloxi)hidracino]-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina. Una disolución de 1 milimol de este material en 70 ml de 2-metoxietanol, y 300 mg de Pd/C al 10% se hidrogenó a temperatura ambiente para dar 7-amino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina.
Ejemplo 19 Sulfato de 7-acetamido-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de sulfato de 7-amino-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina, del ejemplo 18, en 2,0 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 500 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 20 Clorhidrato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxi-7-diazoniotetraciclina
A una disolución de 0,5 g de sulfato de 7-amino-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina, del ejemplo 20, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol enfriado en un baño de hielo se le añadió 0,5 ml de nitrito de n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se echó en 250 ml de éter. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 21 7-Azido-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina
A una disolución de 0,3 mmol de clorhidrato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxi-7-diazoniotetraciclina, del ejemplo 20, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de reacción se echó en 200 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 22 Sulfato de 7-amino-8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina
Un gramo de sulfato de 7-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina, del ejemplo 21, se disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado (saturado previamente con cloruro de hidrógeno) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación se añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
\newpage
Ejemplo 23 4-Desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxi-7-etoxitiocarboniltiotetraciclina
Una disolución de 1,0 mmol de clorhidrato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxi-7-diazoniotetraciclina, del ejemplo 20, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15 mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 24 Sulfato de 7-dimetilamino-4-desdimetilamino-6-desoxi-5-hidroxitetraciclina
A una disolución de 100 mg del 7-amino compuesto en 10 ml de éter monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado, 0,4 ml de una disolución acuosa de formaldehído al 40% y 100 mg de un catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se redujo con hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó, dando 78 mg.
Ejemplo 25 Sulfato de 7-dietilamino-4-desdimetilamino-5-hidroxitetraciclina
A una disolución de 100 mg del 7-amino compuesto en 10 ml de éter monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado, 0,4 ml de acetaldehído y 100 mg de catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se redujo con hidrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador se filtró y filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó.
Ejemplo 26 Clorhidrato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-7-diazoniotetraciclina
A una disolución de 0,5 g de sulfato de 7-amino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina, del ejemplo 17, en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en metanol enfriado en un baño de hielo se le añadió 0,5 ml de nitrito de n-butilo. La disolución se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 30 minutos y a continuación se echó en 250 ml de éter. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 27 7-Azido-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 0,3 mmol de clorhidrato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-7-diazoniotetraciclina, del ejemplo 26, en 10 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 0,1 N se le añadió 0,33 mmol de azida sódica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación la mezcla de reacción se echó en 200 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 28 Sulfato de 7-amino-8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
Un gramo de sulfato de7-azido-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxitetraciclinase disolvió en 10 ml de ácido sulfúrico concentrado (saturado previamente con cloruro de hidrógeno) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura de un baño de hielo durante 1,5 horas y a continuación se añadió lentamente gota a gota a 500 ml de éter frío. El sólido separado se filtró, se lavó con éter y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 29 4-Desdimetilamino-6-desoxi-7-etoxitiocarboniltiotetraciclina
Una disolución de 1,0 mmol de clorhidrato de 4-desdimetilamino-6-desoxi-7-diazoniotetraciclina, del ejemplo 26, en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15 mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 30 Sulfato de 7-dimetilamino-4-desdimetilamino-6-desoxitetraciclina
A una disolución de 100 mg del 7-amino compuesto, del ejemplo 26, en 10 ml de éter monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado, 0,4 ml de una disolución acuosa de formaldehído al 40% y 100 mg de un catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se redujo con hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó.
Ejemplo 31 9-Acetamido-8-cloro-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetiltetraciclina
A una disolución fría bien agitada de 500 mg de sulfato de 9-amino-8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxi-6-desmetil-7-dimetilaminotetraciclina, del ejemplo 6, en 2,0 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona se le añadió 500 mg de bicarbonato sódico seguido de 0,21 ml de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se añadió gota a gota a 500 ml de éter. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 32 8-Cloro-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetil-9-etoxitiocarboniltiotetraciclina
Una disolución de 1,0 mmol de clorhidrato de 8-cloro-4-desdimetilamino-6-desoxi-6-desmetil-7-dimetilamino-9-diazoniotetraciclina en 15 ml de agua se añadió a una disolución de 1,15 mmol de etilxantato de potasio en 15 ml de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido separado se filtró y se secó en un desecador de vacío.
Ejemplo 33 Sulfato de 8-cloro-9-dimetilamino-4-desdimetilamino-7-dimetilamino-6-desoxi-6-desmetiltetraciclina
A una disolución de 100 mg del 9-amino compuesto, del ejemplo 6, en 10 ml de éter monometílico de etilenglicol se le añadió 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado, 0,4 ml de acetaldehído y 100 mg de un catalizador de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se redujo con hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y esta disolución se añadió a 100 ml de éter. El producto separado se filtró y se secó.
Ejemplo 34 N-(4-metilpiperacin-1-il)metil-4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina
Una disolución acuosa de 58 mg de formaldehído (37%) (0,72 mmol) se añadió a una disolución de 203 mg (0,49 mmol) de 4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina en 5,0 ml de éter dimetílico de etilenglicol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación se le añadió 56 mg (0,56 mmol) de 1-metilpiperacina y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se recogió un producto sólido por filtración. A continuación el producto sólido se lavó con el disolvente y se secó por filtración sobre vacío.
Ejemplo 35 N-(4-metilpiperacin-1-il)metil-4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-hexanoilaminotetraciclina
Una disolución acuosa de 49 mg de formaldehído al 37% (0,60 mmol) se añadió a una disolución de 146 mg (0,30 mmol) de 4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-hexanoilaminotetraciclina en 5,0 ml de éter dimetílico de etilenglicol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación se le añadió 60 mg (0,60 mmol) de 1-metilpiperacina y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se recogió un producto sólido por filtración. A continuación el producto sólido se lavó con el disolvente y se secó por filtración sobre vacío.
Ejemplo 36 4-Desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-9-hexanoilaminotetraciclina
1,54 g (7,2 mmol) de anhídrido hexanoico y 150 mg de catalizador de Pd/C al 10% se añadieron a 300 mg (0,72 mmol) de 4-desdimetilamino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina en 6,0 ml de 1,4-dioxano y 6,0 ml de metanol. La mezcla se hidrogenó durante toda la noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 7 ml de acetato de etilo y se trituró con 50 ml de hexano para producir un producto sólido. El producto sólido se filtró y se secó por filtración sobre vacío.
Así, aunque se ha descrito lo que actualmente se cree que son formas de realización preferidas de la presente invención, aquellos expertos en la materia reconocerán que se pueden realizar formas de realización distintas y adicionales sin apartarse del espíritu de la invención, y está previsto que se incluyan tales modificaciones y cambios adicionales puesto que están dentro del verdadero alcance de las reivindicaciones expuestas en el presente documento.
Ejemplo 37 Determinación de la fototoxicidad
Se obtuvieron células BALB/c 3T3 (CCL-163) en ATCC y se cultivaron en medio esencial mínimo de Dulbecco exento de antibiótico (4,5 g/l de glucosa) (DMEM) suplementado con L-glutamina (4 mM) y suero fetal bovino al 10%. Se preparó el banco de células de trabajo y se encontró que estaba exento de micoplasma. Se añadió sulfato de estreptomicina (100 \mug/ml) y penicilina (100 UI/ml) al medio después de que las células se tratasen con el compuesto de prueba en placas de 96 pocillos.
Se prepararon diluciones seriadas de los derivados de tetraciclina en DMSO a concentraciones 100x hasta la concentración de prueba final. Las diluciones de las CMT en DMSO se diluyeron a continuación en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) para su aplicación sobre las células. La concentración de DMSO final fue del 1% en los cultivos tratados y control. Para la determinación del intervalo de dosificaciones del ensayo, se usaron 8 diluciones seriadas que cubrían un intervalo de 100 a 0,03 mg/ml en medidas semi-logarítmicas mientras que para los ensayos definitivos se usaron 6 a 8 dosis preparadas en cuartos de logaritmo, centradas en el punto de toxicidad al 50% esperado. En muchos casos, el intervalo de dosificación para el tratamiento sin luz UV fue diferente del intervalo de dosificación seleccionado con luz UV. 100 \mug/ml es la dosis más alta recomendada para prevenir falsos negativos de la absorción UV por las disoluciones de dosificación.
Controles: Cada ensayo incluyó ambos controles negativo (disolvente) y positivo. Se usaron 12 pocillos de cultivo control negativo en cada placa de 96 pocillos. Se usó clorpromacina (Sigma) como control positivo y se preparó y se dosificó como los derivados de tetraciclina de prueba.
Simulador solar: Se ajustó un simulador solar Dermalight SOL 3, equipado con un filtro UVA H1 (320-400 nm) a la altura apropiada. La medición de la energía a través de la tapa de una placa de microtitulación de 96 pocillos se llevó a cabo usando un sensor radiométrico de UVA calibrado. La altura del simulador se ajustó para suministrar 1,7 \pm 0,1 mW/cm^{2} de energía UVA (la dosis resultante fue de 1 J/cm^{2} por 10 min).
Ensayo de fototoxicidad: Se prepararon placas aplicadas para cada material de prueba sembrando 10^{4} células 3T3 por pocillo en medio completo 24 horas antes del tratamiento. Antes del tratamiento, el medio se retiró, y las células se lavaron una vez con 125 \mul de HBSS calentado previamente. Se añadieron 50 \mul de HBSS calentado previamente a cada pocillo. Se añadieron 50 \mul de las diluciones del artículo de prueba a los pocillos apropiados y las placas se devolvieron a la incubadora durante una hora aproximadamente. Después de 1 h de incubación, las placas designadas para el ensayo de fotoirradiación se expusieron (con la tapa puesta) a 1,7 \pm 0,1 mW/cm^{2} de luz UVA durante 50 \pm 2 minutos a temperatura ambiente dando una dosis de irradiación de 5 J/cm^{2}. Las placas duplicadas designadas para el ensayo de citotoxicidad se mantuvieron en oscuridad a temperatura ambiente durante 50 \pm 2 minutos. Después del período de exposición de 50 minutos las diluciones del artículo de prueba se decantaron de las placas y las células se lavaron una vez con 125 \mul de HBSS. Se añadió 100 \mul de medio a todos los pocillos y las células se incubaron como anteriormente durante 24 \pm 1 hora.
Después de 24 horas de incubación, el medio se decantó y se añadió 100 \mul del medio que contenía Rojo neutro a cada pocillo. Las placas se devolvieron a la incubadora y se incubaron durante 3 horas aproximadamente. Después de 3 horas, el medio se decantó y cada pocillo se enjuagó una vez con 250 \mul de HBSS. Las placas se secaron para retirar el medio HBSS y se añadió 100 \mul de disolvente Rojo neutro a cada pocillo. Después de un mínimo de 20 minutos de incubación a temperatura ambiente (con agitación), se midió la absorbancia a 550 nm con un lector de placas, usando la media de los blancos de los pocillos exteriores como referencia. La supervivencia relativa se obtuvo comparando la cantidad de Rojo neutro absorbido por el artículo de prueba y los grupos tratados con el control positivo con el Rojo neutro absorbido por el grupo control negativo en la misma placa. Los valores de CI_{50} para ambos grupos expuestos y no expuestos a UVA se determinaron cuando fue posible. Se llevó a cabo la determinación del intervalo de dosificación y al menos dos pistas definitivas con cada derivado de tetraciclina y en el compuesto de control.
Determinación de la fototoxicidad: La fototoxicidad de los derivados de tetraciclina se puede medir mediante su factor de fotoinhibición (PIF). El PIF se determinó comparando la CI_{50} sin UVA [CI_{50}(-UVA)] con la CI_{50} con UVA [CI_{50}(+UVA)]:
PIF = \frac{CI_{50}(-UVA)}{CI_{50}(+UVA)}
\newpage
Si se pueden determinar ambos valores de CI_{50}, el valor límite del factor para discriminar entre fototóxicos y no fototóxicos es un factor de 5. Un factor superior a 5 es indicativo del potencial fototóxico del material de prueba.
Si un producto químico sólo es citotóxico como +UVA y no es citotóxico cuando se prueba como -UVA, no se puede calcular el factor, aunque puede presentar un resultado claro que indica algún nivel de potencial fototóxico. En este caso, se puede calcular un ">PIF" y la dosis más alta que se puede probar (-UVA) se usará para el cálculo del ">PIF".
>PIF = \frac{dosis \ máxima \ (-UVA)}{CI_{50}(+UVA)}
Si ambos CI_{50}(-UVA) y CI_{50}(+UVA) no se pueden calcular debido a que el producto químico no presenta citotoxicidad (reducción de la viabilidad del 50%) hasta la dosis más alta probada, esto indicaría una ausencia de potencial fototóxico.
Índices de estructuras
POR FAVOR TACHE LAS ESTRUCTURAS C, D, E, F, G, H, I, J, Q, R, S, T, U, V, W, Y y Z
11 
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15

Claims (16)

1. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la estructura P
16
en la que:
R_{8} es hidrógeno y R_{9} es nitro.
2. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la estructura L, M, N u O
17 
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18 
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19
en las que R_{7}, R_{8} y R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes significados:
R_{7} R_{8} R_{9} hidrógeno hidrógeno amino hidrógeno hidrógeno nitro hidrógeno hidrógeno acetamido hidrógeno hidrógeno dimetilaminoacetamido
3. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es amino.
4. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es nitro.
5. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es acetamido.
6. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es dimetilaminoacetamido.
7. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina que tiene la estructura K
20
en la que R_{7}, R_{8} y R_{9} tomados juntos en cada caso, tienen los siguientes significados:
R_{7} R_{8} R_{9} hidrógeno hidrógeno amino hidrógeno hidrógeno palmitamida acilamino hidrógeno dimetilamino
8. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 7, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es amino.
9. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 7, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es palmitamida.
10. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según la reivindicación 2, en el que R_{7} es hidrógeno, R_{8} es hidrógeno y R_{9} es dimetilamino.
11. Un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso como medicamento.
12. Uso de un compuesto de 4-desdimetilaminotetraciclina según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una dolencia que se beneficia de una dosis no antimicrobiana de dicho compuesto, caracterizándose dicha dolencia por una destrucción excesiva del colágeno, una actividad enzimática excesiva de la MMP, una actividad excesiva del TNF, una actividad excesiva del óxido nítrico, una actividad excesiva de la IL-1, una actividad excesiva de la elastasa, una pérdida de densidad ósea excesiva, una degradación de proteínas excesiva, una atrofia muscular excesiva, una glicosilación del colágeno excesiva, una actividad excesiva de la COX-2, una síntesis insuficiente de proteínas óseas, una producción insuficiente de interleucina-10, o una actividad excesiva de la fosfolipasa A_{2}.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que dicha dolencia es aneurisma aórtico abdominal, ulceración de la córnea, enfermedad periodontal, diabetes, diabetes mellitus, esclerodermia, progeria, enfermedad pulmonar, cáncer, enfermedades de injerto contra hospedador, enfermedades de función disminuida de la médula ósea, trombocitopenia, desprendimiento de articulaciones prostéticas, espondiloartropatías, osteoporosis, enfermedad de Paget, enfermedades autoinmunes, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas, enfermedad renal o enfermedad del tejido conectivo.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad inflamatoria crónica o aguda es enfermedad inflamatoria del intestino, artritis, artrosis, artritis reumatoide, pancreatitis, nefritis, glomerulonefritis, sepsis, choque séptico, choque endotoxínico por lipopolisacárido, fallo orgánico multisistémico o psoriasis.
15. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad pulmonar es SDRA, fibrosis cística, enfisema o lesión pulmonar aguda como resultado de la inhalación de tóxicos.
16. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad renal es insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal aguda, nefritis o glomerulonefritis.
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