DE69932846T2 - Neue 4-dedimethylaminotetracyclinderivate - Google Patents

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    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Description

  • Die vorliegende Anmeldung ist eine Continuation-in-part-Anmeldung der Provisional US-Patentanmeldung SN 60/108,948 (Anmeldetag 18. November 1998).
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Dedimethylaminotetracyclin-Derivate, Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate und Verfahren zur Verwendung dieser Derivate.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verbindung Tetracyclin weist die folgende allgemeine Struktur auf:
    Figure 00010001
  • Nachstehend wird das Nummerierungssystem für den Ringkern angegeben:
    Figure 00010002
  • Tetracyclin sowie die 5-OH- (Terramycin)- und 7-Cl- (Aureomycin)-Derivate kommen in der Natur vor und stellen bekannte Antibiotika dar. Natürliche Tetracycline lassen sich ohne Verlust ihrer antibiotischen Eigenschaften modifizieren, obgleich bestimmte Elemente der Struktur erhalten bleiben müssen. Die Modifikationen, die an der Tetracyclin-Grundstruktur gegebenenfalls vorgenommen werden können, sind in einem Übersichtsartikel von Mitscher in The Chemistry of Tetracyclines, Kapitel 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978), zusammengefasst. Gemäß Mitscher können die Substituenten in den Positionen 5–9 des Tetracyclin-Ringsystems modifiziert werden, ohne dass es zu einem vollständigen Verlust von antibiotischen Eigenschaften kommt. Veränderungen am grundlegenden Ringsystem oder ein Ersatz der Substituenten in den Positionen 1–4 und 10–12 führen im allgemeinen jedoch zu synthetischen Tetracyclinen mit einer wesentlich geringeren oder praktisch gar keinen antimikrobiellen Aktivität. Ein Beispiel für chemisch modifizierte, nicht-antimikrobielle Tetracycline (nachstehend als CMT bezeichnet) ist 4-Dedimethylaminotetracylin.
  • Einige 4-Dedimethylaminotetracylin-Derivate sind in den US-Patenten 3 029 284 und 5 122 519 beschrieben. Sie umfassen 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin und 5-Hydroxy-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin mit Wasserstoff und anderen Substituenten in den C7- und C9-Positionen am D-Ring. Diese Substituenten umfassen Amino, Nitro, Di-(niederalkyl)-amino und Mono-(niederalkyl)-amino oder Halogen. Die 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin-Derivate und 5-Hydroxy-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin-Derivate gelten als wertvolle antimikrobielle Mittel.
  • Weitere 4-Dedimethylaminotetracyclin-Derivate mit einer Oximgruppe in der C4-Position am Ring A werden in den US-Patenten 3 622 627 und 3 824 285 beschrieben. Diese Oximderivate weisen Wasserstoff und Halogen als Substituenten in der C7-Position auf und umfassen 7-Halogen-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylamino-4-oximino-tetracyclin und 7-Halogen-5-hydroxy-6-desoxy-4-dedimethylamino-4-oximino-tetracyclin.
  • Alkylamino- (NH-Alkyl) und Alkylhydrazon- (N-NH-Alkyl)-Gruppen wurden als Substituenten am A-Ring in der C4-Position von 4-Dedimethylaminotetracyclin angebracht. Diese Verbindungen sind für ihre antimikrobiellen Eigenschaften bekannt; vergl. US-Patente 3 345 370, 3 609 188, 3 622 627, 3 824 285, 3 622 627, 3 502 660, 3 509 184, 3 502 696, 3 515 731, 3 265 732, 5 122 519, 3 849 493, 3 772 363 und 3 829 453.
  • Zusätzlich zu den antimikrobiellen Eigenschaften werden für Tetracycline eine Reihe von anderen Anwendungsmöglichkeiten beschrieben. Beispielsweise ist bekannt, dass Tetracycline die Aktivität von kollagenzerstörenden Enzymen, wie Matrix-Metalloproteinasen (MMP), einschließlich Kollagenase (MMP-1), Gelatinase (MMP-2) und Stromelysin (MMP-3), hemmen; Golub et al., J. Periodont. Res., Bd. 20 (1985), S. 12–23; Golub et al., Crit. Revs. Oral Biol. Med., Bd. 2 (1991), S. 297–322; US-Patente 4 666 897, 4 704 383, 4 935 411 und 4 935 412. Ferner sind Tetracycline bekannt, die den Verbrauch und den Abbau von Proteinen im Säugetier-Skelettmuskel hemmen (US-Patent 5 045 538) und in Säugetierzellen die IL-10-Bildung verstärken.
  • Ferner wurde gezeigt, dass Tetracycline die Proteinsynthese in Knochen verstärken (US-Patent Re. 34 656) und die Knochenresorption in Organkultur verringern (US-Patent 4 704 383).
  • Gleichermaßen führen das US-Patent 5 532 227 und Golub et al. aus, dass Tetracycline die übermäßige Glycosylierung von Proteinen bessern können. Insbesondere hemmen Tetracycline die übermäßige Kollagen-Vernetzung, die sich aus einer übermäßigen Glycosylierung von Kollagen bei Diabetes ergibt.
  • Es sind Tetracycline bekannt, die die übermäßige Phospholipase A2-Aktivität, die bei entzündlichen Zuständen, wie Psoriasis auftritt, hemmen; vergl. US-Patent 5 532 227. Ferner sind Tetracycline bekannt, die Cycloxygenase (COX-2), den Tumor-Nekrosefaktor (TNF), Stickoxid und EL-1 (Interleukin-1) hemmen.
  • Diese Eigenschaften bewirken, dass sich Tetracycline zur Behandlung einer Anzahl von Krankheiten eignen. Beispielsweise gibt es zahlreiche Hinweise, dass Tetracycline, einschließlich nicht-antimikrobielle Tetracycline, bei der Behandlung von Arthritis wirksam sind; vergl. beispielsweise Greenwald et al., "Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage", Journal Rheumatology, Bd. 19 (1992), S. 927–938; Greenwald et al., "Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Potential", Annals of the New York Academy of Sciences, Bd. 732 (1999), S. 181–198; Kloppenburg et al., "Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis", Arthritis Rheum, Bd. 37 (1994), S. 629–636; Ryan et al., "Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis", Current Opinion in Rheumatology, Bd. 8 (1996), S. 238–247; O'Dell et al., "Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo", Arthritis Rheum, Bd. 40 (1997), S. 842–848.
  • Tetracycline wurden ferner zur Behandlung von Hautkrankheiten vorgeschlagen. Beispielsweise berichten White et al., Lancet, 29. April 1989, S. 966, dass das Tetracyclin Minocyclin bei der Behandlung von dystrophischer Epidermolysis bullosa wirksam ist, einem lebensbedrohenden Hautzustand, von dem man annimmt, dass er mit überschüssiger Kollagenase verbunden ist.
  • Weitere Untersuchungen lassen ferner darauf schließen, dass Tetracycline und Inhibitoren von Metalloproteinasen die Tumorprogression (DeClerck et al., Annals N. Y. Acad. Sci., Bd. 732 (1994), S. 222–232), die Knochenresorption (Rifkin et al., Annals N. Y. Acad. Sci., Bd. 732 (1994), S. 165–180) und die Angiogenese (Maragoudakis et al., Br. J. Pharmacol., Bd. 111 (1994), S. 894–902) hemmen und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen (Ramamurthy et al., Annals N. Y. Acad. Sci., Bd. 732 (1994), S. 427–430). Die vorstehenden Ausführungen zeigen, dass Tetracycline sich bei verschiedenen Behandlungen als wirksam erwiesen haben. Jedoch besteht ein Bedürfnis nach neuen 4-Dedimethylaminotetracyclin-Derivaten, Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate und Verfahren zur Verwendung dieser Derivate bei der Behandlung verschiedener Typen von Krankheiten oder Zuständen.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Es wurde nunmehr festgestellt, dass diese und weitere Ziele durch 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) bis (III) erreicht werden können: Allgemeine Formel (I)
    Figure 00040001
    wobei R7, R8 und R9 zusammen in den einzelnen Fällen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00040002
    sowie Allgemeine Formel (II)
    Figure 00040003
    Figure 00050001
    wobei R7, R8 und R9 zusammen in den einzelnen Fällen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00050002
    sowie Allgemeine Formel (III)
    Figure 00050003
    wobei R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Nitro bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der an einem Zustand leidet, bei dem eine nicht antimikrobielle Dosis einer Tetracyclin-Verbindung eine günstige Wirkung besitzt. Zu einigen Beispielen für derartige Zustände gehören eine übermäßige Kollagenzerstörung, eine übermäßige enzymatische MMP-Aktivität, eine übermäßige TNF-Aktivität, eine übermäßige Stickoxid-Aktivität, eine übermäßige IL-1-Aktivität, eine übermäßige Elastase-Aktivität, ein übermäßiger Verlust an Knochendichte, ein übermäßiger Proteinabbau, ein übermäßiger Muskelschwund, eine übermäßige Glycosylierung von Kollagen, eine übermäßige COX-2-Aktivität, eine unzureichende Knochenproteinsynthese, eine unzureichende Bildung von Interleukin-10 oder eine übermäßige Phospholipase A2-Aktivität. Das Behandlungsverfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Tetracyclin-Verbindung an den Säuger.
  • Diese und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der ausführlichen Beschreibung und den Beispielen. Die ausführliche Beschreibung und die Beispiele dienen dem besseren Verständnis der Erfindung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt den Photohemmfaktor (PIF), der auch als Photoirritationsfaktor bekannt ist, für einige Tetracyclin-Verbindungen. Für die Struktur K handelt es sich bei den angegebenen Verbindungen um folgende Produkte:
    Figure 00060001
  • Für die Strukturen L, M, N oder O handelt es sich bei den angegeben Verbindungen um folgende Produkte:
    Figure 00060002
  • Für die Struktur P bedeutet R8 Wasserstoff und R9 Nitro.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen D-Ringsubstituenten in den 7- und/oder 9-Positionen des 4-Dedimethylaminotetracyclin-Moleküls auf. Diese Verbindungen umfassen: 9-Amino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 9-Nitro-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 9-Amino-5-hydroxy-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 9-Nitro-5-hydroxy-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin und 9-Acetamido-5-hydroxy-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin.
  • Es ist darauf hinzuweisen, dass dann, wenn die Stereochemie eines Substituenten an den Ringen A-D des neuen 4-Dedimethylaminotetracyclin-Derivats nicht angegeben ist, beide Epimere umfasst werden sollen.
  • Bei den hier verwendeten Ausdrücken NH-Alkyl-, N-NH-Alkyl-, Alkoxy- und Alkylgruppen handelt es sich um Gruppen, die geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkohlenstoffketten mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise umfassen Alkylgruppen Fettalkylgruppen mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen. Zu einigen Beispielen für gesättigte Fettalkylgruppen gehören Lauryl, Myristyl, Palmityl, Stearyl und dergl. Zu einigen Beispielen für ungesättigte Fettalkylgruppen gehören Palmitoleyl, Oleyl, Linoleyl, Linolenyl und dergl.
  • Alkylgruppen können auch niedere Alkylgruppen umfassen, die geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffketten umfassen können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Zu einigen Beispielen hierfür gehören niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und Benzyl. Der Acylrest von Acylgruppen entspricht der vorstehenden Definition. Zu einigen Beispielen für Acylgruppen gehören Acetyl, Propionyl, Butyryl und Acylgruppen, die den vorstehend beschriebenen Fettsäuren entsprechen.
  • Die neuen erfindungsgemäßen 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindungen oder Salze davon lassen sich durch D-Ringsubstitution an den C7-, C8- und/oder C9-Positionen unter Verwendung von Ausgangsreaktanten, die leicht herzustellen oder zu erwerben sind, nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen; vergl. L. A. Mitscher, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Kapitel 6, J. Hlavka und J. H. Boothe, The Tetracyclines, Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, S. 18 (1985); und die US-Patente 4 704 383, 3 226 436, 3 047 626, 3 518 306 und 5 532 227.
  • Beispielsweise lassen sich die Nitrierung der C9-Position am D-Ring und die Herstellung neuer 9-Nitroverbindungen unter Verwendung von bekannten Ausgangsreaktanten, wie 7-Dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 6-Desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, und durch Behandlung dieser Verbindungen mit einer starken Säure und Metallnitratsalzen erreichen. Zu Beispielen für starke Säuren, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, gehören Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Perchlorsäure. Zu Beispielen für geeignete Metallnitratsalze gehören Calcium-, Kalium- oder Natriumnitrat. Die C9-Position am D-Ring unterliegt einer Nitrierung unter Bildung der entsprechenden 9-Nitro-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin- oder 9-Nitro-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin-Verbindungen.
  • Die Aminierung der C9-Position am D-Ring kann durch Behandeln eines 9-Nitro-4-dedimethylaminotetracyclins, wie 9-Nitro-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-Nitro-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, mit Stickstoff in Gegenwart eines geeigneten Trägerkatalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-auf-Kohlenstoff, erfolgen. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ether gewaschen. Der C9-Substituent wird unter Bildung der entsprechenden 9-Amino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-Amino-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin-Verbindung reduziert.
  • Die Aminogruppe am D-Ring in der C9-Position kann in eine Acylamidogruppe und vorzugsweise eine Acetamidogruppe umgewandelt werden. Beispielsweise werden 9-Amino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin- oder 9-Amino-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin-Verbindungen mit Acylchlorid, Acylanhydrid, einem gemischten Acylanhydrid, Sulfonylchlorid oder Sulfonylanhydrid in Gegenwart eines geeigneten Säureabfangmittels, das in einem Lösungsmittel dispergiert ist, behandelt. Das Säureabfangmittel wird in geeigneter Weise aus Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Pyridin, Triethylamin, N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, N,0-Bis-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid oder einem basischen Anionenaustauscherharz ausgewählt. Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Acylierungsreaktion gehören Wasser, Wasser-Tetrahydrofuran, N-Methylpyrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Hexamethylphosphoramid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder 1,2-Dimethoxyethan. Die C9-Aminogruppe kann in eine Acetamidogruppe umgewandelt werden, um beispielsweise das entsprechende 9-Acetamido-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-Acetamido-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin zu bilden.
  • Ferner kann eine Diazoniumgruppe als Substituent in der C9-Position am D-Ring vorliegen. Typischerweise wird ein 9-Amino-4-dedimethylaminotetracyclin-Derivat, wie 9-Amino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-Amino-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, in 0,1 N HCl in Methanol mit Butylnitrat unter Bildung der entsprechenden 9-Diazonium-Derivate, wie 9-Diazonium-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-diazonium-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, behandelt.
  • Die 9-Diazonium-4-dedimethylaminotetracyclin-Derivate, wie 9-Diazonium-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-Diazonium-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, lassen sich mit methanolischer Salzsäure und einer Triazoverbindung, wie Natriumazid, unter Bildung von 9-Azidoderivaten, wie 9-Azido-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4- dedimethylaminotetracyclin oder 9-Azido-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, behandeln.
  • Alternativ kann eine Ethoxythiocarbonylthiogruppe als Substituent an der C9-Position am D-Ring vorgesehen sein. Beispielsweise wird ein 9-Diazonium-4-dedimethylaminotetracyclin-Derivat, wie 9-Diazonium-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 9-Diazonium-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin mit einem Säuremetallsalz, wie Kaliumethylxanthat, unter Bildung des entsprechenden 9-Ethoxythiocarbonylthio-Derivats, wie 9-Ethoxythiocarbonylthio-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylamino- oder 9-Ethoxythiocarbonylthio-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, behandelt.
  • Die vorstehenden Umsetzungen beschreiben die Substitution in der C9-Position am 4-Dedimethylaminotetracyclin-Molekül. Eine gewisse Substitution kann je nach den Ausgangsreaktanten und den angewandten Bedingungen auch an der C7-Position erfolgen und ferner zu 7-substituierten 4-Dedimethylaminotetracyclin-Derivaten, wie 7-Diazonium-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin oder 7-Azido-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, führen. Die 7-substituierten Derivate können von den 9-substituierten Derivaten abgetrennt und gereinigt werden, wie nachstehend erörtert wird.
  • Vorstehend wurden Beispiele für spezielle Ausführungformen als Derivate von Tetracyclin beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch nicht auf Tetracyclin-Derivate beschränkt. Die Erfindung umfasst ferner (ohne Beschränkung hierauf) die gleichen 4-Dedimethylamino-Derivate und 4-substituierten 4-Dedimethylamino-Derivate von Sancyclin, Minocyclin und Doxycyclin, ebenso wie die vorerwähnten Tetracyclin-Derivate.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Salze, einschließlich Säureadditions- und Metallsalze, der 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindungen. Derartige Salze werden durch bekannte Verfahren sowohl mit pharmazeutisch verträglichen als auch mit pharmazeutisch nicht verträglichen Säuren und Metallen gebildet. Unter "pharmazeutisch verträglich" sind solche salzbildenden Säuren und Metalle zu verstehen, die die Toxizität der Verbindung nicht wesentlich erhöhen.
  • Zu einigen Beispielen für geeignete Salze gehören Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Iodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie Salze von organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und dergl. Die pharmazeutisch nicht verträglichen Säureadditionssalze sind zwar für therapeutische Zwecke nicht geeignet, sind aber für die Isolierung und Reinigung der neuen Substanzen wertvoll. Ferner eignen sie sich zur Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen. Aus dieser Gruppe gehören zu den gebräuchlicheren Salzen solche mit Fluorwasserstoffsäure und Perchlorsäure. Hydrofluoridsalze sind besonders für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. der Hydrochloride, geeignet, indem man sie in Salzsäure löst und das Hydrochloridsalz durch Kristallisation bildet. Die Perchlorsäuresalze eignen sich zur Reinigung und Kristallisation der neuen Produkte.
  • Während Metallsalze im allgemeinen für verschiedene Zwecke hergestellt und verwendet werden können, sind die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze aufgrund ihrer Eignung für therapeutische Zwecke von besonderem Wert. Die pharmazeutisch verträglichen Metalle umfassen üblicherweise Natrium, Kalium und Erdalkalimetalle mit einer Atomzahl bis einschließlich 20, d. h. Magnesium und Calcium, und ferner unter anderem Aluminium, Zink, Eisen und Mangan. Selbstverständlich umfassen die Metallsalze Komplexsalze, d. h. Metallchelate, die auf dem Gebiet der Tetracycline bekannt sind.
  • Nach der Herstellung lassen sich die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in zweckmäßiger Weise nach üblichen bekannten Verfahren reinigen. Zu einigen geeigneten Beispielen hierfür gehören die Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder die Verteilungssäulenchromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen neuen 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindungen können beispielsweise in vivo, in vitro und ex vivo an lebenden Säugern sowie in gezüchteten Gewebe-, Organ- oder Zellsystemen eingesetzt werden. Säuger umfassen beispielsweise Menschen, sowie Haustiere, wie Hunde und Katzen, Labortiere, wie Ratten und Mäuse, und landwirtschaftlich genutzte Tiere, wie Pferde und Kühe. Der hier verwendete Ausdruck "Gewebe" umfasst eine Aggregation von in ähnlicher Weise spezialisierten Zellen, die zusammen bestimmte spezielle Funktionen ausüben. Gezüchtete Zellsysteme umfassen beliebige Säugetierzellen, wie epitheliale Zellen, endotheliale Zellen, rote Blutkörperchen und weiße Blutkörperchen. Insbesondere gehören dazu humane periphere Blutmonozyten, synoviale Fibroblastoidzellen und dergl.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers gerichtet, der an einem Zustand leidet, bei dem eine nicht-antimikrobielle Dosis dieser Verbindung sich günstig auswirkt, wobei der Zustand durch übermäßige Kollagenzerstörung, übermäßige MMP-Enzymaktivität, übermäßige TNF-Aktivität, übermäßige Stickoxidaktivität, übermäßige IL-1-Aktivität, übermäßige Elastase-Aktivität, übermäßigen Knochendichteverlust, übermäßigen Proteinabbau, übermäßigen Muskelschwund, übermäßige Glycosylierung von Kollagen, übermäßige COX-2-Aktivität, unzureichende Knochenproteinsynthese, unzureichende Interleukin-10-Erzeugung oder übermäßige Phospholipase-A2-Aktivität gekennzeichnet ist. Die Verwendung umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Tetracyclin-Verbindung an den Säuger.
  • Der hier verwendete Ausdruck "übermäßig" bezieht sich auf eine erhöhte Aktivität, die über der üblichen Aktivität liegt und die zu gewissen pathologischen Problemen bei einem Säuger oder bei Säugetierzellen führen.
  • Die in vivo-Anwendung der Erfindung eignet sich zur Erleichterung oder Linderung von medizinischen und tiermedizinischen Krankheiten, Zuständen und Syndromen. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, der an Zuständen oder Krankheiten leidet, einschließlich abdominales Aortenaneurysma, Hornhautgeschwür, periodontale Erkrankung, Diabetes, Diabetes mellitus, Skleroderma, Progerie, Lungenerkrankung, Krebs, Graft-versus-Host-Krankheit, Erkrankung unter Abfall der Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, Gelenkprothesenlockerung, Spondyloarthropathien, Osteoporose, Paget-Krankheit, Autoimmunerkrankung, systemischer Lupus erythematosus, akuter oder chronischer entzündlicher Zustand, Nierenerkrankung oder Bindegewebeerkrankung, indem man eine wirksame Menge einer Tetracyclin-Verbindung an den Säuger verabreicht.
  • Zu krebsartigen Zuständen, die mit den erfindungsgemäßen Tetracyclin-Verbindungen behandelbar sind, gehören (ohne Beschränkung hierauf) Karzinome, Blastome, Sarkome, wie Kaposi-Sarkom, Gliome und die zwölf Hauptkrebsarten: Prostatakrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, kolorektaler Krebs, Blasenkrebs, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Uteruskrebs, Melanom, Nierenkrebs, Leukämie, Ovarialkrebs und Pankreaskrebs.
  • Akute oder chronische entzündliche Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Tetracyclin-Verbindungen behandelbar sind, umfassen beispielsweise eine entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pankreatitis, Nephritis, Glomerulonephritis, Sepsis, septischen Schock, Lipopolysaccharid-Endotoxin-Schock, Multisystem-Organversagen oder Psoriasis.
  • Lungenkrankheiten, die erfindungsgemäß behandelbar sind, umfassen beispielweise ARDS (Atemnotsyndrom bei Erwachsenen), zystische Fibrose, Emphysem oder eine akute Lungenschädigung aufgrund einer Inhalation von Giftstoffen. Einige Beispiele für Giftstoffe sind Säuren, Chemikalien, industrielle und militärische Gifte, Rauch und andere toxische Verbrennungsprodukte.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Tetracyclin-Verbindungen können auch zur Behandlung von Nierenkrankheiten verwendet werden. Einige Beispiele für Nierenkrankheiten sind chronische Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Nephritis oder Glomerulonephritis.
  • Der hier verwendete Ausdruck "eine wirksame Menge" einer Tetracyclin-Verbindung ist die Menge, die zur Erzielung des angegebenen Ergebnisses zur Behandlung der Krankheit oder des Zustands wirksam ist. Vorzugsweise wird die Tetracyclin-Verbindung oder das Tetracyclin-Derivat in einer Menge bereitgestellt, die eine geringe oder gar keine antimikrobielle Aktivität besitzt. Eine Tetracyclin-Verbindung oder ein Tetracyclin-Derivat ist antimikrobiell unwirksam, wenn es nicht in signifikanter Weise das Wachstum von Mikroorganismen verhindert. Demgemäß kann das Verfahren sich in günstiger Weise eines Tetracyclin-Derivats bedienen, das chemisch so modifiziert worden ist, dass seine antimikrobiellen Eigenschaften verringert oder beseitigt worden sind. Die Verwendung von derartigen, chemisch modifizierten Tetracyclinen wird erfindungsgemäß bevorzugt, da sie in höheren Konzentrationen als antimikrobielle Tetracycline verwendet werden können, während bestimmte Nachteile, wie ein unterschiedloses Abtöten von nützlichen Mikroorganismen und das Auftreten von resistenten Mikroorganismen, die häufig mit der Verwendung von antimikrobiellen oder antibakteriellen Mengen derartiger Verbindungen einhergehen, vermieden werden.
  • Die maximale Dosierung für einen Säuger ist die höchste Dosierung, die keine unerwünschten oder unerträglichen Nebenwirkungen hervorruft. Eine minimale Dosierung ist die geringste Dosierung, bei der erstmals die Wirksamkeit beobachtet wird. Beispielsweise kann die Tetracyclin- Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 30 mg/kg/Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 18 mg/kg/Tag verabreicht werden. In jedem Fall lässt sich der Arzt von seinem Können und seinem Fachwissen leiten. Die vorliegende Erfindung umfasst ohne Beschränkungen Dosierungen, die zur Erzielung der beschriebenen Wirkung wirksam sind.
  • Das Verfahren beinhaltet die Verabreichung oder Bereitstellung eines Tetracyclin-Derivats in einer Menge, die zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen in Säugerzellen oder einem Säuger wirksam sind. Die Verabreichung der Tetracyclin-Derivate kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. In gezüchteten zellulären Systemen (in vitro) können die Tetracyclin-Derivate verabreicht werden, indem man die Zellen direkt in Kontakt mit einer wirksamen Menge des Tetracyclin-Derivats bringt.
  • Bei lebenden Säugern (in vivo) können die erfindungsgemäßen Tetracyclin-Derivate systemisch auf parenteralen und enteralen Wegen verabreicht werden, die auch Abgabesysteme mit kontrollierter Freisetzung umfassen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Tetracyclin-Derivate leicht intravenös (z. B. durch intravenöse Injektion) verabreicht werden, was einen bevorzugten Verabreichungsweg darstellt. Eine intravenöse Verabreichung kann durch Vermischen der Tetracyclin-Derivate mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger (Vehikel) oder Exzipiens, wie er dem Fachmann geläufig ist, vorgenommen werden.
  • Es kommen auch eine orale oder enterale Verwendung in Frage, und Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Elixiere, Suspensionen, Sirups, Wafers, Kaugummis und dergl., können zur Bereitstellung des Tetracyclin-Derivats verwendet werden.
  • Alternativ kann eine Abgabe des Tetracyclin-Derivats eine topische Anwendung umfassen. Dabei ist der Träger vorzugsweise für eine topische Verwendung geeignet. Zu Zusammensetzungen, die als geeignet für eine derartige topische Verwendung gelten, gehören Gele, Salben, Lotionen, Cremes und dergl. Das Tetracyclin-Derivat kann auch einer Trägergrundlage oder Matrix oder dergl. einverleibt werden, um einen vorgepackten chirurgischen oder Brandverband oder -bandage bereitzustellen, die direkt auf die Haut aufgebracht werden können. Eine topische Anwendung der Tetracyclin-Derivate in Mengen bis zu etwa 25 % (Gew./Gew.) in einem Vehikel ist daher je nach Indikation geeignet. Insbesondere gilt eine Anwendung der Tetracyclin-Derivate in Mengen von etwa 0,1 % bis etwa 10 % als wirksam bei der Behandlung von Krankheiten oder Zuständen. Es wird angenommen, dass diese Mengen keine signifikante Toxizität bei dem zu behandelnden Subjekt hervorrufen.
  • Beispielsweise können in bestimmten Fällen Tetracyclin-Verbindungen mit nur begrenzter biologischer Verteilung für eine lokalisierte Aktivität bevorzugt werden. Eine topische Anwendung dieser nicht-absorbierbaren CMTs wäre bei oralen Läsionen wünschenswert, da die CMTs selbst bei Einnahme nicht in signifikantem Ausmaß resorbiert werden. Eine kombinierte oder koordinierte topische und systemische Verabreichung von Tetracyclin-Derivaten kommt erfindungsgemäß ebenfalls in Betracht. Beispielsweise lässt sich eine nicht-resorbierbare Tetracyclin-Verbindung topisch verabreichen, während eine Tetracyclin-Verbindung, die zu einer erheblichen Resorption und wirksamen systemischen Verteilung bei einem Subjekt befähigt ist, systemisch verabreicht werden kann.
  • Phototoxizität
  • Gemäß einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Klasse von Verbindungen, die eine geringe Phototoxizität aufweisen. Um potentiell phototoxische Tetracyclin-Derivate zu identifizieren, wurde der 3T3-Neutralrot-Phototoxizitätstest herangezogen. Dieser Test ist in Toxicology In Vitro, Bd. 12 (1998), S. 305–327, beschrieben.
  • Kurz zusammengefasst, 3T3-Zellen werden auf Platten mit 96 Vertiefungen überimpft und über Nacht inkubiert. Das Wachstumsmedium wird entfernt und durch ausgewogene Hank-Salzlösung, die frei von Phenolrot ist und serielle Verdünnungen der CMTs (zwei Platten pro Verbindung) enthält, ersetzt. Nach einer anfänglichen 1-stündigen Inkubation bei 37 °C wird eine Platte mit einem Solarsimulator mit 5 Joules/cm2 UVA/Weißlicht belichtet, während die andere Platte an einem dunklen Ort gehalten wird. Sodann werden die Platten gespült, erneut mit Medium versorgt und 24 Stunden inkubiert. Die Zellvisibilität wird durch die Aufnahme von Neutralrot gemessen. Die Phototoxizität wird aufgrund der relativen Toxizität zwischen den Dosen mit und ohne Belichtung gemäß veröffentlichten Richtlinien gemessen (Referenzverbindungen umfassen handelsübliches Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin). Die relative Phototoxizität wird als Photoinhibitionsfaktor (PIF) bezeichnet. Die phototoxische Reaktion der Verbindungen beim vorliegenden Test stimmt mit ihrem in vivo-Verhalten überein.
  • Die Klasse von Tetracyclin-Derivaten mit geringer Phototoxizität weist weniger als 75 % der Phototoxizität von Minocyclin, vorzugsweise weniger als 70 %, insbesondere weniger als 60 % und ganz besonders 50 % oder weniger auf. Optimalerweise weist die Klasse von Tetracyclin-Derivaten von geringer Phototoxizität PIF-Werte von 1 auf. Bei einem PIF-Wert von 1 gilt, dass die Verbindung keine messbare Phototoxizität aufweist. Zu Mitgliedern dieser Klasse gehören (ohne Beschränkung hierauf) Tetracyclin-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
    Figure 00150001
    wobei R7, R8 und R9 zusammen in den einzelnen Fällen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00150002
    und
    Figure 00150003
    wobei R7, R8 und R9 zusammen in den einzelnen Fällen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00160001
    und
    Figure 00160002
    wobei R8 und R9 jeweils Wasserstoff und Nitro bedeuten.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • 4-Dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-nitrotetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 1 mmol 4-Dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclin in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei 0 °C mit 1,05 mmol Kaliumnitrat versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten auf einem Eisbad gerührt und sodann unter Rühren in 1 Liter kalten Ether gegossen. Man ließ den ausgefallenen Feststoff absetzen und dekantierte den Großteil des Lösungsmittels. Das restliche Material wurde durch eine Glasfritte filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit kaltem Ether gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 2
  • 9-Amino-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 300 mg der 9-Nitroverbindung von Beispiel 1 in 30 ml Ethanol wurde mit 50 mg PtO2 versetzt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das System wurde mit Stickstoff gespült. Nach Abfiltrieren des PtO2-Katalysators wurde das Filtrat tropfenweise zu 300 ml Ether gegeben. Das abgetrennte Produkt wurde filtriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 3
  • 9-Acetamido-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinsulfat
  • Eine gründlich gerührte kalte Lösung von 500 mg 9-Amino-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinsulfat von Beispiel 2 in 2,0 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon wurde mit 500 mg Natriumbicarbonat und anschließend mit 0,21 ml Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert und das Filtrat wurde tropfenweise zu 500 ml Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 4
  • 4-Dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-diazoniumtetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 0,5 g 9-Amino-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinsulfat von Beispiel 2 in 10 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure in Methanol, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde mit 0,5 ml n-Butylnitrit versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann in 250 ml Ether gegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 5
  • 9-Azido-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 0,3 mmol 4-Dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-diazoniumtetracyclinsulfat von Beispiel 4 in 10 ml 0,1 N methanolischem Chlorwasserstoff wurde mit 0,33 mmol Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Ether gegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 6
  • 9-Amino-8-chlor-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinsulfat
  • 1 g 9-Azido-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclinhydrochlorid von Beispiel 4 wurde bei 0 °C in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure, die mit HCl gesättigt war, gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann langsam tropfenweise zu 500 ml kaltem Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 7
  • 4-Dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-ethoxythiocarbonylthiotetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 1,0 mmol 4-Dedimethylamino-7-dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-diazoniumtetracyclinsulfat von Beispiel 4 in 15 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,15 mmol Kaliumethylxanthat in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 8
  • Allgemeines Verfahren zur Nitrierung
  • 1 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxytetracyclin in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei 0 °C unter Rühren mit 1 mmol Kaliumnitrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und sodann auf 100 g zerkleinertes Eis gegossen. Die wässrige Lösung wurde 5-mal mit jeweils 20 ml Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte wurden 3-mal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und sodann unter Vakuum auf ein Volumen von 25 ml eingeengt. Der ausgefallene hellgelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit 2 ml Butanol gewaschen und 2 Stunden bei 60 °C unter Vakuum getrocknet. Bei diesem Feststoff handelte es sich um ein Gemisch aus den zwei Mononitro-Isomeren.
  • Beispiel 8B
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-9-nitrotetracyclin
  • 980 mg des Nitrationsprodukts von 4-Dedimethylamino-6-desoxytetracyclin (ein Gemisch der 2 Isomeren) in 25 ml Methanol wurde mit einer ausreichenden Menge an Triethylamin versetzt, um den Feststoff in Lösung zu bringen. Die filtrierte Lösung (pH-Wert 9,0) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf den pH-Wert 5,2 eingestellt. Es wurde ein kristalliner gelber Feststoff (236 mg) (Ausbeute 29 %) erhalten. Das Material war zu diesem Zeitpunkt sehr rein und enthielt nur geringe Mengen des 7-Isomeren. Eine endgültige Reinigung wurde durch Flüssigverteilungschromatographie unter Verwendung einer mit Diatomeenerde gepackten Säule und des Lösungsmittelsystems Chloroform:Butano1:0,5 M Phosphatpuffer (pH-Wert 2) (16:1:10) erreicht.
  • Beispiel 9
  • 4-Dedimmethylamino-6-desoxy-7-nitrotetracyclin
  • Das Methanolfiltrat von Beispiel 8 wurde sofort mit konzentrierter Schwefelsäure auf den pH-Wert 1,0 eingestellt. Man erhielt das Sulfatsalz in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffes. Die gereinigte freie Base wurde durch Einstellen einer wässrigen Lösung des Sulfatsalzes (25 mg/ml) mit 2 N Natriumcarbonat auf den pH-Wert 5,2 erhalten.
  • Beispiel 10
  • 9-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclin
  • Eine Lösung von 300 mg der 9-Nitroverbindung, die gemäß Beispiel 8 hergestellt worden war, in 30 ml Ethanol wurde mit 50 mg PtO2 versetzt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck bis zu Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Nach Spülen des Systems mit Stickstoff wurde der PtO2-Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde tropfenweise zu 300 ml Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 11
  • 9-Acetamido-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat
  • Eine gründlich gerührte, kalte Lösung von 500 mg 9-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat von Beispiel 10 in 2,0 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon wurde mit 500 mg Natriumbicarbonat und anschließend mit 0,21 ml Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise zu 500 ml Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 12
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-9-diazoniumtetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 0,5 g 9-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat von Beispiel 10 in 10 ml 0,1 N Chlorwasserstoff in Methanol, das in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde mit 0,5 ml n-Butylnitrit versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten auf dem Eisbad gerührt und sodann in 250 ml Ether gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 13
  • 9-Azido-4-dedimethylamino-6-desoxy-tetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 0,3 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxy-9-diazoniumtetracyclinsulfat von Beispiel 12 in 10 ml 0,1 N methanolischem Chlorwasserstoff wurde mit 0,33 mmol Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Ether gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 14
  • 9-Amino-8-chlor-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat
  • 1 g 9-Azido-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-desoxytetracyclinhydrochlorid von Beispiel 13 wurde in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure, die mit HCl gesättigt war, bei 0 °C gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann langsam tropfenweise zu 500 ml kaltem Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 15
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-9-ethoxythiocarbonylthiotetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 1,0 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxy-9-diazoniumtetracyclinsulfat von Beispiel 12 in 15 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,15 mmol Kaliumethylxanthat in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 16
  • 9-Dimethylamino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 100 mg der 9-Aminoverbindung von Beispiel 10 in 10 ml Ethylenglykolmonomethylether wurde mit 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure, 0,4 ml einer 40%igen wässrigen Formaldehydlösung und 100 mg 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zu 100 ml Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 98 mg.
  • Beispiel 17
  • 7-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclin
  • Diese Verbindung lässt sich unter Anwendung des Verfahrens A oder B herstellen. Verfahren A: Eine Lösung von 300 mg der 7-Nitroverbindung von Beispiel 1 in 30 ml Ethanol wurde mit 50 mg PtO2 versetzt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das System wurde mit Stickstoff gespült. Der Katalysator PtO2 wurde abfiltriert und das Filtrat wurde tropfenweise zu 300 ml Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Verfahren B: 1 g 6-Desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin wurde bei –10 °C in 7,6 ml THF und 10,4 ml Methansulfonsäure gelöst. Nach Erwärmen des Gemisches auf 0 °C wurde eine Lösung von 0,86 g Dibenzylazodicarboxylat zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Man erhielt 7-[1,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclin. Eine Lösung von 1 mmol dieses Materials in 70 ml 2-Methoxyethanol und 300 mg 10 % Pd-C wurde bei Raumtemperatur hydriert. Man erhielt 7-Amino-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin.
  • Beispiel 18
  • 7-Amino-6-desoxy-5-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin
  • 1 g 6-Desoxy-5-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin 3 wurde bei –10 °C in 7,6 ml THF und 10,4 ml Methansulfonsäure gelöst. Nach Erwärmen des Gemisches auf 0 °C wurde eine Lösung von 0,86 g Dibenzylazodicarboxylat in 0,5 ml THF zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Man erhielt 7-[1,2-Bis-(carbobenzyloxy)-hydrazino]-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin. Eine Lösung von 1 mmol dieses Materials in 70 ml 2-Methoxyethanol und 300 mg 10 % Pd-C wurde bei Raumtemperatur hydriert. Man erhielt 7-Amino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin.
  • Beispiel 19
  • 7-Acetamido-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinsulfat
  • Eine gründlich gerührte, kalte Lösung von 500 mg 7-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinsulfat von Beispiel 18 in 2,0 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon wurde mit 500 mg Natriumbicarbonat und anschließend mit 0,21 ml Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise zu 500 ml Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 20
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxy-7-diazoniumtetracyclin-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,5 g 7-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinsulfat von Beispiel 20 in 10 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure in Methanol wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,5 ml n-Butylnitrit versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann in 250 ml Ether gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 21
  • 7-Azido-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin
  • Eine Lösung von 0,3 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxy-7-diazoniumtetracyclin-hydrochlorid von Beispiel 20 in 10 ml 0,1 N methanolischem Chlorwasserstoff wurde mit 0,33 mmol Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Ether gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 22
  • 7-Amino-8-chlor-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinsulfat
  • 1 g 7-Azido-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinsulfat von Beispiel 21 wurde in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure (vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt) bei 0 °C gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann langsam tropfenweise zu 500 ml kaltem Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 23
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxy-7-ethoxythiocarbonylthiotetracyclin
  • Eine Lösung von 1,0 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxy-7-diazoniumtetracyclin-hydrochlorid von Beispiel 20 in 15 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,15 mmol Kaliumethylxanthat in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 24
  • 7-Dimethylamino-4-dedimethylamino-6-desoxy-5-hydroxytetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 100 mg der 7-Aminoverbindung in 10 ml Ethylenglykolmonomethylether wurde mit 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure, 0,4 ml einer 40%igen wässrigen Formaldehydlösung und 100 mg eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Das Gemisch wurde bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur 20 Minuten mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde zu 100 ml Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 78 mg.
  • Beispiel 25
  • 7-Diethylamino-4-dedimethylamino-5-hydroxytetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 100 mg der 7-Aminoverbindung in 10 ml Ethylenglykolmonomethylether wurde mit 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure, 0,4 ml Acetaldehyd und 100 mg eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde zu 100 ml Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet.
  • Beispiel 26
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-7-diazoniumtetracyclinhydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,5 g 7-Amino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat von Beispiel 17 in 10 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure in Methanol wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,5 ml n-Butylnitrit versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann in 250 ml Ether gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 27
  • 7-Azido-4-dedimethylamino-6-desoxy-tetracyclin
  • Eine Lösung von 0,3 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxy-7-diazoniumtetracyclin-hydrochlorid von Beispiel 26 in 10 ml 0,1 N methanolischem Chlorwasserstoff wurde mit 0,33 mmol Natriumazid versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Ether gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 28
  • 7-Amino-8-chlor-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat
  • 1 g 7-Azido-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat wurde in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure (vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt) bei 0 °C gelöst. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei der Eisbadtemperatur gerührt und sodann langsam tropfenweise zu 500 ml kaltem Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 29
  • 4-Dedimethylamino-6-desoxy-7-ethoxythiocarbonylthiotetracyclin
  • Eine Lösung von 1,0 mmol 4-Dedimethylamino-6-desoxy-7-diazoniumtetracyclin-hydrochlorid von Beispiel 26 in 15 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,15 mmol Kaliumethylxanthat in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 30
  • 7-Dimethylamino-4-dedimethylamino-6-desoxytetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 100 mg der 7-Aminoverbindung von Beispiel 26 in 10 ml Ethylenglykolmonomethylether wurde mit 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure, 0,4 ml einer 40%igen wässrigen Formaldehydlösung und 100 mg eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde zu 100 ml Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet.
  • Beispiel 31
  • 9-Acetamido-8-chlor-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclin
  • Eine gründlich gerührte kalte Lösung von 500 mg 9-Amino-8-chlor-4-dedimethylamino-6-desoxy-6-demethyl-7-dimethylaminotetracyclinsulfat von Beispiel 6 in 2,0 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon wurde mit 500 mg Natriumbicarbonat und anschließend mit 0,21 ml Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise zu 500 ml Ether gegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 32
  • 8-Chlor-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-desoxy-6-demethyl-9-ethoxythiocarbonylthiotetracyclin
  • Eine Lösung von 1,0 mmol 8-Chlor-4-dedimethylamino-6-desoxy-6-demethyl-7-dimethylamino-9-diazoniumtetracyclin-hydrochlorid in 15 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 1,15 mmol Kaliumethylxanthat in 15 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
  • Beispiel 33
  • 8-Chlor-9-dimethylamino-4-dedimethylamino-7-dimethylamino-6-desoxy-6-demethyltetracyclinsulfat
  • Eine Lösung von 100 mg der 9-Aminoverbindung von Beispiel 6 in 10 ml Ethylenglykolmonomethylether wurde mit 0,05 ml konzentrierter Schwefelsäure, 0,4 ml Acetaldehyd und 100 mg eines 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter atmosphärischem Druck bei Raumtemperatur mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde zu 100 ml Ether gegeben. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet.
  • Beispiel 34
  • N-(4-Methylpiperazin-1-yl)-methyl-4-dedimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclin
  • Eine wässrige Lösung von 58 mg (37 %) Formaldehyd (0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 203 mg (0,49 mmol) 4-Dedimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclin in 50 ml Ethylenglykoldimethylether gegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 56 mg (0,56 mmol) 1-Methylpiperazin zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und sodann 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt. Ein festes Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Das feste Produkt wurde sodann mit dem Lösungsmittel gewaschen und durch Vakuumfiltration getrocknet.
  • Beispiel 35
  • N-(4-Methylpiperazin-1-yl)-methyl-4-dedimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-hexanoylaminotetracyclin
  • Eine wässrige Lösung von 49 mg 37 % Formaldehyd (0,60 mmol) wurde zu einer Lösung von 146 mg (0,30 mmol) 4-Dedimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-hexanoylaminotetracyclin in 5,0 ml Ethylenglykoldimethylether gegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurden 60 mg (0,60 mmol) 1-Methylpiperazin zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt und sodann 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt. Das feste Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Dieses feste Produkt wurde mit dem Lösungsmittel gewaschen und durch Vakuumfiltration getrocknet.
  • Beispiel 36
  • 4-Dedimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-9-hexanoylaminotetracyclin
  • 1,54 g (7,2 mmol) Hexansäureanhydrid und 150 mg 10 % Pd/C-Katalysator wurden zu 300 mg (0,72 mmol) 4-Dedimethylamino-6-demethyl-6-desoxytetracyclin in 6,0 ml 1,4-Dioxan und 6,0 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 7 ml Ethylacetat gelöst und mit 50 ml Hexan verrieben. Man erhielt ein festes Produkt. Dieses feste Produkt wurde abfiltriert und durch Vakuumfiltration getrocknet.
  • Vorstehend wurden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben, für den Fachmann ist es jedoch ersichtlich, dass weitere Ausführungsformen möglich sind, ohne den Geist der Erfindung zu verlassen. Alle derartigen weiteren Modifikationen und Abänderungen sollen unter den Schutzumfang der beigefügten Ansprüche fallen.
  • Beispiel 37
  • Bestimmung der Phototoxizität
  • BALB/c 3T3 (CCL-163)-Zellen wurden von ATCC erhalten und in antibiotikumfreiem Dulbecco-Minimal-Essentialmedium (4,5 g/Liter Glucose) (DMEM), das mit L-Glutamin (4 mM) und 10 % fötalem Kälberserum ergänzt war, versetzt. Eine Arbeitszellbank wurde hergestellt. Es wurde festgestellt, dass sie frei von Mycoplasma war. Streptomycinsulfat (100 μg/ml) und Penicillin (100 IU/ml) wurden zu dem Medium gegeben, nachdem die Zellen in Platten mit 96 Vertiefungen mit dem Testprodukt behandelt worden waren.
  • Serielle Verdünnungen der Tetracyclin-Derivate wurden in DMSO in Konzentrationen von 100x bis zur endgültigen Testkonzentration zubereitet. Die CMT-Verdünnungen in DMSO wurden sodann zur Anwendung auf die Zellen in ausgewogener Hank-Salzlösung (HBSS) verdünnt. Die endgültige DMSO-Konzentration betrug 1 % in den behandelten Kulturen und in den Kontrollkulturen. Für den Test zum Auffinden des Dosisbereiches deckten 8 serielle Verdünnungen einen Bereich von 100 bis 0,03 mg/ml in halblogarithmischen Stufen ab, während bei den endgültigen Tests 6 bis 8 Dosen in viertellogarithmischen Stufen zubereitet wurden, die um den erwarteten 50 %-Toxizitätswert zentriert waren. In zahlreichen Fällen unterschied sich der Dosisbereich für die Behandlung ohne UV-Licht vom gewählten Dosisbereich mit UV-Licht. 100 μg/ml ist die höchste empfohlene Dosis, um falsche negative Ergebnisse aufgrund von UV-Absorption durch die Dosierungslösungen zu verhindern.
  • Kontrollen: Jeder Test umfasste sowohl negative (Lösungsmittel) als auch positive Kontrollen. 12 Vertiefungen mit negativen Kontrollkulturen wurden auf jeder Platte mit 96 Vertiefungen verwendet. Chlorpromazin (Sigma) wurde als positive Kontrolle verwendet und in entsprechender Weise wie die getesteten Tetracyclin-Derivate zubereitet und dosiert.
  • Solarsimulator: Ein Dermalight SOL 3-Solarsimulator, der mit einem UVA-H1-Filter (320–400 nm) ausgerüstet war, wurde auf die entsprechende Höhe justiert. Die Messung der Energie durch den Deckel einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurde unter Verwendung eines geeichten UV-Radiometer-UVA-Sensors durchgeführt. Die Simulatorhöhe wurde so eingestellt, dass 1,7 ± 0,1 m/Wcm2 UVA-Energie abgegeben wurden (die erzielte Dosis betrug 1 J/cm2 pro 10 min).
  • Phototoxizitätstest: Jeweils 2 Platten wurden für jedes Testmaterial durch Überimpfen von 104 3T3-Zellen pro Vertiefung in 1 μl komplettem Medium 24 Stunden vor der Behandlung vorbereitet. Vor der Behandlung wurde das Medium entfernt und die Zellen wurden 1-mal mit 125 μl vorgewärmtem HBSS gewaschen. 50 μl vorgewärmtes HBSS wurde in jede Vertiefung gegeben. 50 μl Verdünnungen des Testgegenstands wurden in die entsprechenden Vertiefungen gegeben und die Platten wurden für etwa 1 Stunde in den Inkubator zurückgebracht. Nach der 1-stündigen Inkubation wurden die Platten, die für den Photoirritationstest bestimmt waren (mit aufgesetztem Deckel) 50 ± 2 Minuten bei Raumtemperatur mit UVA-Licht von 1,7 ± 0,1 mW/cm2 belichtet, was eine Bestrahlungsdosis von 5 J/cm2 ergab. Die zwei für den Zytotoxizitätstest bestimmten Platten wurden 50 ± 2 Minuten bei Raumtemperatur im Dunkeln gehalten. Nach der 50-minütigen Belichtungsdauer wurden die Verdünnungen der Testgegenstände von den Platten dekantiert und die Zellen wurden 1-mal mit 125 μl HBSS gewaschen. 100 μl Medium wurde zu sämtlichen Vertiefungen gegeben und die Zellen wurden auf die vorstehend angegebene Weise 24 ± 1 Stunden inkubiert.
  • Nach der 24-stündigen Inkubation wurde das Medium dekantiert und 100 μl Medium mit einem Gehalt an Neutralrot wurde jeder Vertiefung zugesetzt. Die Platten wurden wieder in den Inkubator gebracht und etwa 3 Stunden inkubiert. Nach diesen 3 Stunden wurde das Medium dekantiert und die Vertiefungen wurden jeweils 1-mal mit 250 μl HBSS gespült. Sodann wurden die Platten zur Entfernung des HBSS abgetupft und jede Vertiefung wurde mit 100 μl Neutralrot-Lösungsmittel versetzt. Nach mindestens 20- minütiger Inkubation bei Raumtemperatur (unter Schütteln) wurde die Absorption bei 550 nm mit einem Plattenlesegerät gemessen, wobei der Mittelwert des Leerwerts der äußeren Vertiefungen als Referenz diente. Die relative Überlebensrate wurde erhalten, indem man die Menge an Neutralrot, die von den mit dem Testgegenstand und der positiven Kontrolle behandelten Gruppen aufgenommen worden war, mit der Menge an Neutralrot verglich, die von der negativen Gruppe auf der gleichen Platte aufgenommen worden war. Die IC50-Werte sowohl für die mit UVA belichteten Gruppen als auch für die unbelichteten Gruppen wurden bestimmt, soweit dies möglich war. Ein Versuch zum Auffinden des Dosisbereiches und mindestens zwei endgültige Versuche wurden jeweils mit dem Tetracyclin-Derivat und der Kontrollverbindung durchgeführt.
  • Bestimmung der Phototoxizität: Die Phototoxizität der Tetracyclin-Derivate kann durch deren Photohemmfaktor (PIF) gemessen werden. Der PIF-Wert wurde durch Vergleich des IC50-Werts ohne UVA [IC50(-UVA)] mit dem IC50-Wert mit UVA [IC50(+UVA)] bestimmt:
    Figure 00280001
  • Wenn beide IC50-Werte bestimmt werden können, handelt es sich beim Ausschlusswert des Faktors zur Unterscheidung zwischen phototoxischen Mitteln und nicht-phototoxischen Mitteln um den Faktor 5. Ein Faktor von mehr als 5 stellt ein Anzeichen für ein phototoxisches Potential des Testmaterials dar.
  • Wenn eine Chemikalie nur +UVA-zytotoxisch ist und ein –UVA-Test nicht zytotoxisch ist, kann der Faktor nicht berechnet werden, obgleich ein klares Ergebnis vorliegen kann, das für einen gewissen Grad an phototoxischem Potential spricht. In diesem Fall kann ein ">PIF"-Wert berechnet werden und die höchste, dem Test zugängliche Dosis (–UVA) wird für die Berechnung des ">PIF"-Werts herangezogen.
  • Figure 00280002
  • Wenn sowohl der IC50 (–UVA)-Wert als auch der IC50 (+UVA)-Wert nicht berechnet werden können, da die Chemikalie bis zur höchsten getesteten Dosis keine Zytotoxizität zeigt (50 % Verringerung der Lebensfähigkeit), stellt dies ein Anzeichen für ein fehlendes phototoxisches Potential dar.
  • Verzeichnis der Strukturformeln
    Figure 00290001

Claims (16)

  1. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung der Struktur P
    Figure 00300001
    wobei R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Nitro bedeutet.
  2. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung der Struktur L, M, N oder O
    Figure 00300002
    Figure 00310001
    wobei R7, R8 und R9 zusammen in den einzelnen Fällen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00310002
  3. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 2, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Amino bedeutet.
  4. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 2, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Nitro bedeutet.
  5. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 2, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Acetamido bedeutet.
  6. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 2, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Dimethylaminoacetamido bedeutet.
  7. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung der Struktur K
    Figure 00320001
    wobei R7, R8 und R9 zusammen in den einzelnen Fällen die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00320002
  8. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 7, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Amino bedeutet.
  9. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 7, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Palmitamid bedeutet.
  10. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach Anspruch 7, wobei R7 Wasserstoff bedeutet, R8 Wasserstoff bedeutet und R9 Dimethylamino bedeutet.
  11. 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Arzneimittel.
  12. Verwendung einer 4-Dedimethylaminotetracyclin-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einem Zustand leidet, bei dem eine nicht-antimikrobielle Dosis dieser Verbindung sich günstig auswirkt, wobei der Zustand durch übermäßige Collagenzerstörung, übermäßige MMP-Enzymaktivität, übermäßige TNF-Aktivität, übermäßige Stickoxidaktivität, übermäßige IL-1-Aktivität, übermäßige Elastase-Aktivität, übermäßigen Knochendichteverlust, übermäßigen Proteinabbau, übermäßigen Muskelschwund, übermäßige Glycosidierung von Collagen, übermäßige COX-2-Aktivität, unzureichende Knochenproteinsynthese, unzureichende Interleukin-10-Erzeugung oder übermäßige Phospholipase-A2-Aktivität gekennzeichnet ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem Zustand um ein Aortenaneurysma, ein Hornhautgeschwür, eine periodontale Erkrankung, Diabetes, Diabetes mellitus, Skleroderma, Progerie, eine Lungenerkrankung, Krebs, Graft-versus-Host-Krankheit, eine Erkrankung unter Abfall der Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, eine Gelenkprothesenlockerung, Spondyloarthropathien, Osteoporose, Paget-Krankheit, eine Autoimmunerkrankung, systemischen Lupus erythematosus, einen akuten oder chronischen entzündlichen Zustand, eine Nierenerkrankung oder eine Bindegewebeerkrankung handelt.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich beim akuten oder chronischen entzündlichen Zustand um eine entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Pankreatitis, Nephritis, Glomerulonephritis, Sepsis, septischen Schock, Lipopolysaccharid-Endotoxin-Schock, Multisystem-Organversagen oder Psoriasis handelt.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Lungenerkrankung um ARDS, zystische Fibrose, ein Emphysem oder eine akute Lungenschädigung aufgrund einer Inhalation von Giftstoffen handelt.
  16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Nierenerkrankung um chronische Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Nephritis oder Glomerulonephritis handelt.
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