DE60122341T2 - 9-substituierte minocyclin verbindungen - Google Patents

9-substituierte minocyclin verbindungen Download PDF

Info

Publication number
DE60122341T2
DE60122341T2 DE60122341T DE60122341T DE60122341T2 DE 60122341 T2 DE60122341 T2 DE 60122341T2 DE 60122341 T DE60122341 T DE 60122341T DE 60122341 T DE60122341 T DE 60122341T DE 60122341 T2 DE60122341 T2 DE 60122341T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
minocycline
pharmaceutically acceptable
compounds
tetracycline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60122341T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60122341D1 (de
Inventor
L. Mark Wellesley NELSON
Roger Reading FRECHETTE
Peter Brookline VISKI
Mohamed Bedford ISMAIL
Todd Charlton BOWSER
Jimmy Walpole DUMORNAY
Glen South Weymouth RENNIE
Gui Medford LIU
Darrell Westerly KOZA
Paul Hopkinton SHEAHAN
Karen Weymouth STAPLETON
Paul Cambridge HAWKINS
Beena Arlington BHATIA
Atul Arlington VERMA
Laura Arlington MCINTYRE
Tad Northborough WARCHOL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Paratek Pharmaceuticals Inc
Tufts University
Original Assignee
Paratek Pharmaceuticals Inc
Tufts University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Paratek Pharmaceuticals Inc, Tufts University filed Critical Paratek Pharmaceuticals Inc
Publication of DE60122341D1 publication Critical patent/DE60122341D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60122341T2 publication Critical patent/DE60122341T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Entwicklung der Tetracyclin-Antibiotika war das direkte Ergebnis eines systematischen Screenings von Bodenproben, die aus vielen Teilen der Weil gesammelt wurden, nach dem Vorliegen von Mikroorganismen, die bakterizide und/oder bakteriostatische Verbindungen produzieren können. Die erste dieser neuen Verbindungen wurde 1948 unter dem Namen Chlortetracyclin eingeführt. Zwei Jahre später wurde Oxytetracyclin verfügbar. Die Aufklärung der chemischen Struktur dieser Verbindungen bestätigte ihre Ähnlichkeit und lieferte 1952 die analytische Basis zur Produktion eines dritten Mitglieds dieser Gruppe, nämlich Tetracyclin. Eine neue Familie von Tetracyclinverbindungen ohne die in früheren Tetracyclinen vorliegende ringgebundene Methylgruppe wurde 1957 hergestellt und 1967 allgemein verfügbar; Minocyclin war ab 1972 in Gebrauch.
  • In neuerer Zeit richten sich Forschungsanstrengungen auf die Entwicklung neuer Tetracyclin-Antibiotikazusammensetzungen, die unter verschiedenen Therapiebedingungen und Verabreichungswegen wirksam sind. Es wurden zudem neue Tetracyclin-Analoga untersucht, die sich als gleich oder stärker wirksam als die ursprünglich eingeführten Tetracyclin-Verbindungen herausstellen können. Beispiele sind u.a. die US-Patente 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; 3,338,963; 3,454,697; 3,557,280; 3,674,859; 3,957,980; 4,018,889; 4,024,272 und 4,126,680. Diese Patente sind repräsentativ für das Spektrum pharmazeutisch wirksamer Tetracyclin- und Tetracyclin-Analogazusammensetzungen. Tetracyclin-Analoga sind zudem in EP-582810, EP-536515, EP-535346, EP-582790, FR-2208885, WO-91/19784 und WO-01/74761 offenbart.
  • Historisch gesehen, stellte sich bald nach ihrer anfänglichen Entwicklung und Einführung heraus, dass die Tetracycline pharmakologisch sehr wirksam gegen Ricketsien, eine Reihe Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und die für Lymphogranuloma venerum, Einschlusskonjunktivitis und Psittakose verantwortlichen Erreger sind. Seitdem kennt man Tetracycline als "Breitband"-Antibiotika. Aufgrund der anschließenden Feststellung ihrer antimikrobiellen In-vitro-Aktivität, Wirksamkeit bei experimentellen Infektionen und ihrer pharmakologischen Eigenschaften wurden die Tetracycline als Klasse schnell weit verbreitet zu therapeutischen Zwecken eingesetzt. Diese weit verbreitete Verwendung von Tetracyclinen sowohl gegen größere als auch kleinere Störungen und Erkrankungen führte jedoch direkt zum Auftreten von Resistenz gegen diese Antibiotika sogar bei sehr empfindlichen kommensalen und pathogenen Bakterienspezies (z.B. Pneumokokken und Salmonellen). Das Aufkommen tetracyclinresistenter Organismen führte zu einer allgemeinen Abnahme der Verwendung von Tetracyclinen und Tetracyclin-Analogazusammensetzungen als Antibiotika der Wahl.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft zumindest teilweise Minocyclin-Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    worin ist:
    R4', R4'', R7' und R7'' jeweils (C1-5)-Alkyl; und
    R9 Methyl, substituiert von (a) einer Aminogruppe, (b) einer (C1-6)-Alkylaminogruppe, (c) einer Di-(C1-6)-alkylaminogruppe oder (d) einer (C1-6)-Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe der (C1-6)-Alkylaminogruppe substituiert ist durch Phenyl, Methylendioxyphenyl oder para-Perfluormethoxyphenyl;
    dessen pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs, wobei der Prodrug-Rest ausgewählt ist aus (C1-5)-Alkylester-Resten, (C2-5)-Alkenylestern, Di-(C1-5)-alkylamino-(C1-5)-alkylestern, Acylamino-(C1-5)-alkylestern, Acyloxy(C1-5)-alkylestern, Arylestern, Aryl-(C1-5)-alkylestern, Methyl-, Halogen- oder Methoxy-substituierten Aryl- und Aryl-(C1-5)-alkylester-Resten, Amiden, (C1-5)-Alkylamiden, Di-(C1-5)-alkylamiden und Hydroxyamiden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Minocyclin-Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Zustands bei einem Säugetier, der auf Tetracyclin anspricht. Der Zustand, der auf Tetracyclin anspricht, kann eine bakterielle Infektion sein, wie eine mit E. coli, S. aureus oder E. faecalis einhergehende bakterielle Infektion. Die bakterielle Infektion kann auch gegenüber anderen Tetracyclin-Antibiotika resistent sein.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. Die Erfindung betrifft zudem die Verwendung einer erfindungsgemäßen Mino cyclin-Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, z.B. eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der auf Tetracyclin anspricht.
  • Eingehende Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft zumindest teilweise neue 9-substituierte Minocyclin-Verbindungen der obigen Formel I. Diese Minocyclin-Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung zahlreicher Zustände, die auf Tetracyclin-Verbindungen ansprechen, wie bakterielle Infektionen und Neoplasmen, sowie für weitere bekannte Anwendungen für Minocyclin und Tetracyclin-Verbindungen im Allgemeinen, wie Blockieren des Tetracyclin-Ausstroms und Modulation der Genexpression.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung sind R4', R4'', R7' und R7'' jeweils Methyl und können die folgende Formel aufweisen:
    Figure 00030001
    worin R9 Methyl, substituiert durch (C1-6)-Alkylamino oder Di-(C1-6)-alkylamino ist.
  • Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
    Figure 00030002
    Figure 00040001
    Figure 00050001
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen sind ebenfalls mit umfasst.
  • 9-substituierte Minocycline können mit den folgenden allgemeinen Verfahren synthetisiert werden, die in Schema 1 und 2 dargestellt sind. SCHEMA 1
    Figure 00050002
  • In der Regel können 9-substituierte Minocyclin-Verbindungen hergestellt werden, wie im Schema 1 dargestellt, durch Behandeln von Minocyclin (1A) mit Schwefelsäure und Natriumnitrat. Das erhaltene Produkt ist 9-Nitrominocyclin (1B). Die Nitrominocyclin-Verbindung wird dann mit Wasserstoffgas und Platinkatalysator behandelt, wodurch die 9-Aminominocyclin-Verbindung 1C erhalten wird. Zur Synthese von 9-Derivaten wird die 9-Aminominocyclin-Verbindung mit HONO behandelt, wobei das Diazoniumsalz (1D) erhalten wird. Das Salz kann anschließend mit vielen Verbindungen behandelt werden, die eine funktionelle Alken- oder n-Bindungsgruppe besitzen, wie Alkene, Aryle und Alkinyle (z.B. R9Br), was die 9-substituierte Minocyclin-Verbindung (1E) liefert. SCHEMA 2
    Figure 00060001
  • Wie im Schema 2 gezeigt, können 9-Alkenylminocyclin-Verbindungen (4A) unter Bildung von Alkyl-9-substituierten Minocyclin-Verbindungen (4B) hydriert werden. Schema 2 zeigt die selektive Hydrierung der Doppelbindung in Position 9 mit Wasserstoffgas und einem Palladium/Kohle-Katalysator. Ebenso können auch 9-Alkinylminocycline unter Bildung von 9-Alkylminocyclin-Verbindungen hydriert werden.
  • Der Begriff "Alkyl" beinhaltet gesättigte aliphatische Gruppen, einschließlich geradkettiger Alkyggruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl), verzweigtkettiger Alkygruppen (Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl usw.), Cycloalkyl-(alicyclischer)Gruppen (Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl), alkylsubstituierter Cycloalkygruppen und cycloalkylsubstituierter Alkygruppen. Ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl hat 6 oder weniger Kohlenstoffatome in seinem Grundgerüst (z.B. C1-C6 bei geradkettigen, C3-C6 bei verzweigtkettigen) und stärker bevorzugt 4 oder weniger. Ebenso haben bevorzugte Cycloalkyle 5 oder 6 Kohlenstoffatome in der Ringstruktur. Der Begriff C1-C6 umfasst Alkygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Aryl" umfasst Gruppen, einschließlich 5- und 6-gliedriger aromatischer Einringgruppen, die Null bis vier Heteroatome enthalten können, zum Beispiel Benzol, Phenyl, Pyrrole, Furan, Thiophen, Thiazol, Isothiaozol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyrazol, Oxazol, Isooxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin und Pyrimidin und dergleichen. Der Begriff "Aryl" enthält zudem mehrzyklische Arylgruppen, z.B. tricyclische, bicyclische, z.B. Naphthalin, Benzoxazol, Benzodioxazol, Benzothiazol, Benzoimidazol, Benzothiophen, Methylendioxyphenyl, Chinolin, Isochinolin, Napthiridin, Indol, Benzofuran, Purin, Benzofuran, Deazapurin oder Indolizin. Arylgruppen mit Heteroatomen in der Ringstruktur können auch als "Arylheterocyclen", "Heterocyclen" "Heteroaryle" oder "Heteroaromaten" bezeichnet werden. Der aromatische Ring kann an einer oder mehr Ringpositionen zum Beispiel substituiert sein mit Halogen, Hydroxyl, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Carboxylat, Alkylcarbonyl, Alkylaminoacarbonyl, Arylalkylaminocarbonyl, Alkenylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Phos phat, Phosphonato, Phosphinato, Cyano, Amino (einschließlich Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino und Alkylarylamino), Acylamino (einschließlich Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Carbamoyl und Ureido), Amidino, Imino, Sulfhydryl, Alkylthio, Arylthio, Thiocarboxylat, Sulfaten, Alkylsulfinyl, Sulfonato, Sulfamoyl, Sulfonamido, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Azido, Heterocyclyl, Alkylaryl oder einem aromatischen oder heteroaromatischen Rest. Arylgruppen können zudem mit alicyclischen oder heterocyclischen Ringen kondensiert oder verbrückt sein, die nicht aromatisch sind, so dass ein Polycyclus gebildet wird (z.B. Tetralin).
  • Der Begriff "Alkenyl" beinhaltet ungesättigte aliphatische Gruppen mit analoger Länge und möglicher Substitution wie die oben beschriebenen Alkyle, die aber mindestens eine Doppelbindung enthalten.
  • Der Begriff "Alkenyl" umfasst zum Beispiel geradkettige Alkenylgruppen (z.B. Ethylenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl usw.), verzweigtkettige Alkenylgruppen, Cycloalkenyl-(alicyclische)Gruppen (Cyclopropenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl), alkyl- oder alkenylsubstituierte Cycloalkenylgruppen und cycloalkyl- oder cycloalkenylsubstituierte Alkenylgruppen. Eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe hat 6 oder weniger Kohlenstoffatome in ihrem Grundgerüst (z.B. C2-C6 bei geradkettigen, C3-C6 bei verzweigtkettigen). Ebenso können Cycloalkenylgruppen 5 oder 6 Kohlenstoffatome in der Ringstruktur besitzen. Der Begriff C2-C6 beinhaltet Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Alkinyl" beinhaltet ungesättigte aliphatische Gruppen mit analoger Länge und möglicher Substitution, wie die oben beschriebenen Alkyle, die aber mindestens eine Dreifachbindung enthalten.
  • Der Begriff "Alkinyl" beinhaltet zum Beispiel geradkettige Alkinylgruppen (z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl usw.), verzweigtkettige Alkinylgruppen und cycloalkyl- oder cycloalkenylsubstituierte Alkinylgruppen. Eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe hat 6 oder weniger Kohlenstoffatome in ihrem Grundgerüst (z.B. C2-C6 bei geradkettigen, C3-C6 bei verzweigtkettigen). Der Begriff C2-C6 enthält Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht anderweitig angegeben ist, bedeutet "Niederalkyl", wie hier verwendet, eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die aber ein bis fünf Kohlenstoffatome in ihrer Grundgerüststruktur besitzt. "Niederalkenyl" und "Niederalkinyl" haben Kettenlängen von beispielsweise 2-5 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Acyl" umfasst Verbindungen und Reste, die den Acylrest (CH3CO-) oder eine Carbonylgruppe enthalten.
  • Der Begriff "Acylamino" umfasst Reste, worin ein Acylrest an eine Aminogruppe gebunden ist. Zum Beispiel umfasst der Begriff Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino, Carbamoyl- und Ureidogruppen.
  • Der Begriff "Alkoxy" umfasst Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen, die kovalent an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Propoxy-, Butoxy- und Pentoxygruppen.
  • Der Begriff "Amin" oder "Amino" umfasst Verbindungen, worin ein Stickstoffatom kovalent an mindestens ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden ist. Der Begriff "Alkylamino" beinhaltet Gruppen und Verbindungen, worin der Stickstoff an mindestens eine zusätzliche Alkylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Dialkylamino" umfasst Gruppen, worin das Stickstoffatom an mindestens zwei zusätzliche Alkygruppen gebunden ist. Die Begriffe "Arylamino" und "Diarylamino" umfassen Gruppen, worin der Stickstoff an mindestens eine bzw. zwei Arylgruppen gebunden ist. Der Begriff "Alkylarylamino", "Alkylaminoaryl" oder "Arylaminoalkyl" betrifft eine Aminogruppe, die an mindestens eine Alkylgruppe und mindestens eine Arylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Alkaminoalkyl" betrifft eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die an ein Stickstoffatom gebunden ist, das zudem an eine Alkylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff "Amid" oder "Aminocarbonyl" beinhaltet Verbindungen oder Reste, die ein Stickstoffatom enthalten, das an das Kohlenstoffatom einer Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe gebunden ist. Der Begriff beinhaltet "Alkaminocarbonyl"- oder "Alkylaminocarbonyl"gruppen, die Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Alkinylgruppen umfassen, die an eine Aminogruppe gebunden sind, die an eine Carbonylgruppe gebunden ist. Er umfasst Anlaminocarbonylgruppen, die Aryl- oder Heteroaryl-Reste umfassen, die an eine Aminogruppe gebunden sind, die an das Kohlenstoffatom einer Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe gebunden ist. Die Begriffe "Alkylaminocarbonyl", "Alkenylaminocarbonyl", "Alkinylaminocarbonyl", "Arylaminocarbonyl", "Alkylcarbonylamino", "Alkenylcarbonylamino", "Alkinylcarbonylamino" und "Arylcarbonylamino" sind ebenfalls vom Begriff "Amid" umfasst. Amide beinhalten auch Harnstoffgruppen (Aminocarbonylamino) und Carbamate (Oxycarbonylamino).
  • Der Begriff "Carbonyl" oder "Carboxy" umfasst Verbindungen und Reste, die ein Kohlenstoffatom enthalten, das mit einer Doppelbindung an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele für Reste, die ein Carbonyl enthalten, sind u.a. Aldehyde, Ketone, Carbonsäuren, Amide, Ester, Anhydride usw.
  • Der Begriff "Thiocarbonyl" oder "Thiocarboxy" beinhaltet Verbindungen und Reste, die ein Kohlenstoffatom enthalten, das über eine Doppelbindung an ein Schwefelatom gebunden ist.
  • Der Begriff "Ether" beinhaltet Verbindungen oder Reste, die ein Sauerstoffatom enthalten, an zwei verschiedene Kohlenstoff- oder Heteroatome gebunden ist. Der Begriff beinhaltet beispielsweise "Alkoxyalkyl", d.h. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die kovalent an ein Sauerstoffatom gebunden ist, das kovalent an eine andere Alkylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff "Ester" umfasst Verbindungen und Reste, die ein Kohlenstoff- oder Heteroatom enthalten, das an ein Sauerstoffatom gebunden ist, das an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Ester" umfasst Alkoxycarboxygruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl usw. Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen sind wie oben definiert.
  • Der Begriff "Hydroxy" oder "Hydroxyl" beinhaltet Gruppen mit einem -OH oder -O. Der Begriff "Halogen" umfasst Fluor, Brom, Chlor, Iod usw. Der Begriff "perhalogeniert" betrifft allgemein einen Rest, worin sämtliche Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind.
  • Der Begriff "Heteroatom" umfasst Atome jedes anderen Elements als Kohlenstoff oder Wasserstoff. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Der Begriff "Prodrug-Rest" umfasst verzweigte oder unverzweigte Niederalkylester-Reste, (z.B. Propionsäureester), Niederalkenylester, Di-niederalkylaminoniederalkylester (z.B. Dimethylaminoethylester), Acylamino-niederalkylester (z.B. Acetyloxymethylester), Acyloxy-niederalkylester (z.B. Pivaloyloxymethylester), Arylester (Phenylester), Aryl-niederalkylester (z.B. Benzylester), substituierte (z.B. mit Methyl-, Halogen- oder Methoxysubstituenten) Aryl- und Aryl-niederalkylester, Amide, Niederalkylamide, Diniederalkylamide und Hydroxyamide. Bevorzugte Prodrug-Reste sind Propionsäureester und Acylester.
  • Man erkennt, dass die Struktur einiger erfindungsgemäßer Minocyclin-Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome enthält. Also sollte selbstverständlich sein, dass die Isomere, die sich aus dieser Asymmetrie ergeben, (z.B. alle Enantiomere und Diasteromere) im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind, wenn nicht anders angegeben. Solche Isomere können in im Wesentlichen reiner Form durch klassische Trenntechniken und mittels stereochemisch kontrollierter Synthese erhalten werden. Zu dem beinhalten die Strukturen und anderen Verbindungen und Einheiten, die in dieser Anmeldung erläutert werden, deren sämtliche Tautomere.
  • Die Erfindung betrifft zudem Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die auf Tetracyclin ansprechen, in Individuen durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindung (z.B. einer Verbindung der Formel (I) oder einer in Tabelle 1 dargestellten Verbindung) an ein Individuum, so dass der Zustand, der auf Tetracyclin anspricht, behandelt wird.
  • Die Bezeichnung "ein auf eine Tetracyclin-Verbindung ansprechender Zustand" umfasst Zustände, die durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindung behandelt, verhindert oder anderweitig verbessert werden können. Zustände, die auf eine Tetracyclin-Verbindung ansprechen, umfassen bakterielle Infektionen (einschließlich solcher, die gegen andere Tetracyclin-Verbindungen resistent sind), Krebs, Diabetes und andere Zustände, bei denen gefunden wurde, dass Tetracyclin-Verbindungen wirksam sind (siehe beispielsweise die US-Patente 5,789,395; 5,834,450 und 5,532,227). Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Vorbeugung oder Bekämpfung bedeutender Säugetier- oder Tierkrankheiten verwendet werden, wie Diarrhö, Harnwegsinfektionen, Infektionen von Haut und Hautstruktur, Ohr-, Nasen- und Halsinfektionen, Wundinfektionen, Mastitis und dergleichen. Zudem sind auch Verfahren zur Behandlung von Neoplasmen unter Verwendung erfindungsgemäßer Tetracyclin-Verbindungen eingeschlossen (van der Bozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988)). Bei bestimmten Zuständen, die auf Tetracyclin ansprechen, kann eine erfindungsgemäße Minocyclin-Verbindung mit wenig oder ohne antibakterielle Wirkung wünschenswert sein.
  • Bakterielle Infektionen können von einer breiten Vielfalt an Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antibiotika gegen Organismen, die gegen andere Tetracyclin-Verbindungen resistent sind. Die Antibiotika-Aktivität der erfindungsgemäßen Tetracyclin-Verbindungen kann unter Verwendung des im Beispiel 2 erläuterten Verfahrens bestimmt werden oder unter Verwendung des Standard-in-vitro-Brüheverdünnungsverfahrens, das in Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, Bd. 10, Nr. 8, S. 13–20, 2. Auflage, Villanova, PA (1990) beschrieben ist.
  • Die Minocyclin-Verbindungen können auch zur Behandlung von Infektionen, die herkömmlicherweise mit Tetracyclin-Verbindungen behandelt werden, wie beispielsweise mit Rickettsien, einer Reihe Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien, und mit den Erregern, die für Lymphogranuloma venerum, Einschlusskonjunktivitis, Psittakose verantwortlich sind, verwendet werden. Die Tetracyclin-Verbindungen können zur Behand lung von Infektionen mit z.B. K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus oder E. faecalis verwendet werden. Bei einer Ausführungsform wird die Minocyclin-Verbindung zur Behandlung einer bakteriellen Infektion verwendet, die gegen anderen Tetracyclin-Antibiotikaverbindungen resistent ist. Die erfindungsgemäße Minocyclin-Verbindung kann mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden.
  • Die Bezeichnung "wirksame Menge" der Verbindung ist die Menge, die zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustands, der auf eine Tetracyclin-Verbindung anspricht, notwendig oder ausreichend ist. Die wirksame Menge kann je nach Faktoren variieren, wie der Größe und dem Gewicht des Individuums, der Art der Krankheit oder der besonderen Minocyclin-Verbindung. Zum Beispiel kann die Auswahl der Minocyclin-Verbindung beeinflussen, was eine "wirksame Menge" ausmacht. Ein Durchschnittsfachmann ist in der Lage, die oben genannten Faktoren zu untersuchen und die Bestimmung hinsichtlich der wirksamen Menge der Minocyclin-Verbindung ohne übermäßiges Experimentieren vorzunehmen.
  • Die Erfindung betrifft zudem Verfahren zur Behandlung gegen Mikroorganismeninfektionen und damit einhergehende Erkrankungen. Die Verfahren umfassen das Verabreichen einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Minocyclin-Verbindungen an ein Individuum. Das Individuum kann eine Pflanze oder vorteilhafterweise ein Tier, z.B. ein Säugetier, z.B. ein Mensch, sein.
  • Bei den erfindungsgemäßen Therapieverfahren können eine oder mehr erfindungsgemäße Minocyclin-Verbindungen einem Individuum allein verabreicht werden, oder üblicher wird eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung im Gemisch mit einem herkömmlichen Excipienten, d.h. mit pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die sich zur parenteralen, oralen oder zu einer anderen gewünschten Verabreichung eignen, mit den Wirkstoffen nicht unangemessen reagieren und für deren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Minocyclin-Verbindung und gegebenenfalls einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabler Träger" beinhaltet Substanzen, die mit der (den) Minocyclin-Verbindungen) gemeinsam verabreicht werden können, wobei beide ihre beabsichtigte Funktion ausüben können, z.B. Behandeln oder Vorbeugen eines Zustands, der auf Tetracyclin anspricht. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger sind u.a., sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Salzlösungen, Alkohol, pflanzliche Öle, Polyethylenglycole, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfumöl, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, petroetherische Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, wenn gewünscht, mit Hilfsstoffen gemischt werden, z.B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen nicht nachteilig reagieren.
  • Die erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen, die basisch sind, können eine breite Vielfalt an Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Die Säuren, die zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen, die basisch sind, verwendet werden können, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmazeutisch akzeptable Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, saure Citrat-, Tartrat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucaronat-, Saccharat-, Formiat-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Palmoat-[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-]Salze. Solche Salze müssen zwar für die Verabreichung an ein Individuum, z.B. ein Säugetier, pharmazeutisch akzeptabel sein, aber es ist in der Praxis oft wünschenswert, wenn zu Beginn eine erfindungsgemäße Minocyclin-Verbindung aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht akzeptables Salz isoliert und dann das Salz einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz in die freie Basenverbindung zurückverwandelt und anschließend diese freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umgewandelt wird. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen lassen sich durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, herstellen. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten. Die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Minocyclin-Verbindungen, die im vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben sind, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Umsetzungen, die für den Fachmann ersichtlich sind, erreicht werden.
  • Die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Minocyclin-Verbindungen, die im vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben sind, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Umsetzungen, die für den Fachmann ersichtlich sind, erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen, die sauer sind, können eine breite Vielfalt an Basensalzen bilden. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basensalze der erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen verwendet werden können, die sauer sind, sind diejenigen, die nichttoxische Basensalze mit solchen Verbindungen bilden. Zu diesen nichttoxischen Basensalzen gehören diejenigen, die von pharmazeutisch akzeptablen Kationen stammen, wie Alkalimetallkationen (z.B. Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (z.B. Calcium und Magnesium), Ammonium- oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(Meglumin-), und die Niederalkanolammonium- und andere Basensalze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Die pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen, die sauer sind, können mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Diese Salze lassen sich somit leicht herstellen durch Behandeln der erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindung mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch akzeptablen Kations und Verdampfen der erhaltenen Lösung bis zur Trockne, vorzugsweise unter verringertem Druck. Ersatzweise kann eine Niederalkylalkohollösung der erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindung mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls gemischt und die Lösung anschließend bis zur Trockne verdampft werden.
  • Die Herstellung anderer erfindungsgemäßer Minocyclin-Verbindungen, die im vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht speziell beschrieben ist, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Umsetzungen, die für den Fachmann ersichtlich sind, erreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Am stärksten wünschenswert werden diese Verbindungen gewöhnlich in wirksamen Dosierungen verabreicht, die vom Gewicht und vom Zustand des behandelten Individuums und dem bestimmten gewählten Verabreichungsweg abhängen. Varianten können je nach der Spezies des behandelten Individuums und seiner individuellen Reaktion auf das Medikament sowie nach dem gewählten Typ der pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum sowie dem Zeitabstand, in dem diese Verabreichung durchgeführt wird, auftreten.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können allein oder in Kombination mit anderen bekannten Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen, die auf Tetracyclin ansprechen, in einem Individuum, z.B. einem Säugetier, verwendet werden. Zu bevorzugten Säugetieren gehören Haustiere (z.B. Katzen, Hunde, Frettchen usw.), Nutztiere (Kühe, Schafe, Schweine, Pferde, Ziegen usw.), Labortiere (Ratten, Mäuse, Affen usw.) und Primaten (Schimpansen, Menschen, Gorillas). Der Ausdruck "in Kombination mit" einer bekannten Zusammensetzung soll gleichzeitige Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der bekannten Zusammensetzung, Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zuerst und anschließend der bekannten Zusammensetzung und Verabreichung der bekannten Zusammensetzung zuerst und anschließend der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beinhalten. Jede im Stand der Technik bekannte therapeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen, die auf Tetracyclin ansprechen, kann bei den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf jedem zuvor erwähnten Weg verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgen. Zum Beispiel können die neuen erfindungsgemäßen Therapeutika vorteilhafterweise in einer breiten Vielfalt an verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Diese Träger beinhalten feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im Allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen in Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Excipienten enthalten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Tragant, eingesetzt werden. Weiterhin sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oft für Tablettierungszwecke sehr geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang sind u.a. auch Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyethylenglycole. Sind wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Färbesubstanz oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, Emulgatoren und/oder auch Suspendierungsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin, und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon vereinigt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung (einschließlich intraperitonealer, subkutaner, intravenöser, intradermaler oder intramuskulärer Injektion) können Lösungen einer erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindung in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol eingesetzt werden. Die wässrigen Lösungen sollten angemessen gepuffert sein (vorzugsweise bei einem pH über 8), wenn nötig, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen eignen sich zum Zweck der intravenösen Injektion. Die öligen Lösungen eignen sich zur intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion. Die Zubereitung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen kann leicht durch pharmazeutische Standardtechniken erreicht werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispiele für geeignete Zubereitungen zur parenteralen Applikation sind u.a. Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen. Therapeutische Verbindungen können in steriler Form in Mehrfach- oder Einfachdosisformaten formuliert werden, indem sie beispielsweise in einem flüssigen Träger dispergiert werden, wie steriler physiologischer Kochsalzlösung oder 5% Kochsalz-Dextrose-Lösungen, die üblicherweise bei injizierbaren Substanzen eingesetzt werden.
  • Man kann weiterhin die erfindungsgemäßen Verbindungen auch topisch verabreichen, wird ein entzündlicher Zustand der Haut behandelt. Beispiele für Verfahren zur topischen Verabreichung sind u.a. transdermale, bukkale oder sublinguale Applikation. Für topische Anwendungen können therapeutische Verbindungen geeigneterweise in einen pharmakologisch inerten, topischen Träger gemischt werden, wie ein Gel, eine Salbe, eine Lotion oder eine Creme. Zu diesen topischen Trägern gehören Wasser, Glycerin, Alkohol, Propylenglycol, Fettalkohole, Triglyceride, Fettsäureester oder Mineralöle. Andere mögliche topische Träger sind Mineralöl, Isopropylpalmitat, Polyethylenglycol, Ethanol 95%, Polyoxyethylenmonolaurat 5% in Wasser, Natriumlaurylsulfat 5% in Wasser und dergleichen. Wenn gewünscht, können außerdem Substanzen hinzugefügt werden, wie Antioxidantien, Feuchthaltemittel, Viskositätsstabilisatoren und dergleichen.
  • Zur enteralen Applikation besonders geeignet sind Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder Kohlenhydrat-Träger-Bindemittel oder dergleichen, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier und dergleichen kann verwendet werden, worin ein gesüßtes Vehikel eingesetzt wird. Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung können formuliert werden, einschließlich solcher, worin der Wirkstoff mit Überzügen unterschiedlicher Abbaubarkeit geschützt ist, z.B. durch Mikroeinkapselung, mehrfache Beschichtungen usw.
  • Zusätzlich zu der Behandlung menschlicher Individuen haben die erfindungsgemäßen Therapieverfahren auch eine signifikante tiermedizinische Anwendbarkeit, z.B. zur Behandlung von Nutztieren, wie Vieh, Schafen, Ziegen, Kühen, Schweinen und dergleichen; Geflügel, wie Hühnern, Enten, Gänsen, Truthähnen und dergleichen; Pferden; und Haustieren, wie Hunden und Katzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung nichttierischer Individuen, wie Pflanzen, verwendet werden.
  • Man erkennt, dass die tatsächlichen bevorzugten Mengen an Wirkstoffen, die bei einer gegebenen Therapie verwendet werden, je nach der spezifischen verwendeten Verbindung, den besonderen formulierten Zusammensetzungen, der Verabreichungsart, der bestimmten Verabreichungsstelle usw. variieren. Optimale Verabreichungsraten bei einem gegebenen Verabreichungsprotokoll können vom Fachmann leicht unter Verwendung herkömmlicher Dosierungsbestimmungstests bestätigt werden, die anhand der vorstehenden Richtlinien durchgeführt werden.
  • Zur Behandlung können erfindungsgemäße Verbindungen einem Individuum im Allgemeinen in Dosierungen verabreicht werden, die in Minocyclin-Therapien des Standes der Technik verwendet werden. Siehe beispielsweise Physicians' Desk Reference. Zum Beispiel liegt eine geeignete wirksame Dosis von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich von 0,01 bis 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, stärker bevorzugt im Bereich von 1 bis 20 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag. Die gewünschte Dosis wird geeigneterweise einmal täglich verabreicht, oder mehrere Subdosen, z.B. 2 bis 5 Subdosen, werden in geeigneten Zeitabständen über den Tag oder nach einem anderen geeigneten Schema verabreicht.
  • Es sollte zudem selbstverständlich sein, dass übliche, herkömmlicherweise bekannte Vorsichtmaßnahmen hinsichtlich der Verabreichung von Minocyclinen allgemein vorgenommen werden, so dass ihre Wirksamkeit unter Umständen des normalen Gebrauchs gewährleistet wird. Insbesondere, wenn sie zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren in vivo verwendet werden, sollte der behandelnde Arzt alle vernünftigen Vorsichtsmaßnahmen treffen, damit herkömmlicherweise bekannte Gegenanzeigen und toxische Wirkungen vermieden werden. Somit sollten die herkömmlicherweise bekannten nachteiligen Reaktionen von Magendarmstörung und Entzündungen, die Nierentoxizität, Überempfindlichkeitsreaktionen, Blutbildveränderungen und Störung der Absorption durch Aluminium-, Calcium- und Magnesiumionen auf die herkömmliche Weise angemessen berücksichtigt werden.
  • Bei einer Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen nicht diejenigen, die in der hier durch Bezugnahme aufgenommenen US-Patentanmeldung mit der laufenden Nr. 09/823,884 beschrieben sind.
  • Die Erfindung betrifft ferner auch die Verwendung einer Minocyclin-Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Medikaments. Das Medikament kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger beinhalten, und die Minocyclin-Verbindung liegt in einer wirksamen Menge vor, z.B. in einer zur Behandlung eines auf Tetracyclin ansprechenden Zustands wirksamen Menge.
  • VERANSCHAULICHUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können mit Modifikationen innerhalb der Fähigkeiten des Durchschnittsfachmanns an dem hier folgenden Verfahren und wie hier gelehrt hergestellt werden.
  • Beispiel 1: Herstellung von erfindungsgemäßen Minocyclin-Verbindungen
  • Herstellung von 9-Iodminocyclin
  • Zu 200 ml 97%iger Methansulfonsäure wurde bei Raumtemperatur langsam portionsweise [30 g; 56,56 mM] Minocyclin-bis-hydrochloridsalz zugegeben. Die dunkel-gelbbraune Lösung wurde dann bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei [38 g; 169,7 mM] N-Iodsuccinimid in sechs gleichen Portionen über eine Zeit von 3,0 Stunden zugegeben wurde. Die Umsetzung wurde mittels analytischer LC überwacht, wobei das Verschwinden des Ausgangsmaterials beobachtet wurde.
  • Die Umsetzung wurde langsam in 2 l eiskaltem Wasser mit [17,88 g; 1134,1 mM] Natriumthiosulfat unter schnellem Rühren gequencht. Die gequenchte Lösung wurde et wa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde dann mit 6 × 200 ml Ethylacetat extrahiert, dann wurden die wässrigen Substanzen auf [259,8 g; 3,08 M] Natriumhydrogencarbonat mit 300 ml n-Butanol gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit 4 × 250 ml n-Butanol extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt und mit 3 × 250 ml Wasser und einmal mit 250 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (~ 600 ml) suspendiert, und wasserfreies HCl-Gas wurde in dieses Gemisch geperlt, bis eine Lösung erhalten wurde. Diese Lösung wurde unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Die Filtrate wurden unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Material wurde mit 300 ml Methyl-t-butylether verrieben und mittels Filtration isoliert. Dieses Material wurde erneut in 300 ml Methanol gelöst, mit 0,5 g Holzkohle behandelt und filtriert, und die Filtrate wurden unter verringertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das Material wurde erneut unter Methyl-t-butylether pulverisiert, mittels Absaugfiltration isoliert und mit mehr Ether und schließlich Hexanen gewaschen. Das Material wurde vakuumgetrocknet, so dass 22,6 g eines hell-gelbbraunen Pulvers erhalten wurden.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 9-Alkinylminocyclin-Verbindungen
  • Es wurden 1 mmol 9-Iodminocyclin, 50 mg Tetrakistripenylphosphinatopalladat, 12 mg Palladiumacetat, 32 mg Kupfer-(I)iodid in 10 ml Acetonitril gelöst/suspendiert. Es wurden 2 bis 5 ml Triethylamin und 3 bis 5 mmol Alkinylderivat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Raumtemperatur und 70°C stark gerührt. Die Umsetzung dauerte 2–24 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die dunkle Suspension durch ein Celite-Bett filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittel Präp.-HPLC gereinigt. Die vereinigten Fraktionen wurden eingeengt und in ~ 1 ml Methanol aufgenommen. Es wurden ~ 3 ml mit HCl gesättigtes Methanol hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Ether ausgefällt.
  • Beispiel 2: In-vitro-Test der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC)
  • Der folgende Test wird zur Bestimmung der Wirksamkeit von Minocyclin-Verbindungen gegen übliche Bakterien verwendet. Es wurden 2 mg jeder Verbindung in 100 μl DMSO gelöst. Die Lösung wurde dann zu Kationen-eingestellter Mueller-Hinton-Brühe (CAMHB) gegeben, wodurch sich eine Endkonzentration an Verbindung von 200 μg pro ml ergab. Die Lösungen der Minocyclin-Verbindungen wurden auf Volumina von 50 μl mit einer Konzentration an Testverbindung von 0,098 g/ml verdünnt. Bestimmungen der optischen Dichte (OD) erfolgten an frischen Brühekulturen der Teststämme in der log-Phase. Es wurden Verdünnungen hergestellt, so dass eine endgültige Zelldichte von 1 × 106 CFU/ml erhalten wurden. Bei OD = 1 sollten die Zelldichten bei verschiedenen Gattungen etwa die folgenden sein:
    E. coli 1 × 109 CFU/ml
    S. aureus 5 × 108 CFU/ml
    Enterococcus sp. 2,5 × 109 CFU/ml
  • Es wurden jeweils 50 μl der Zellsuspensionen in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten gegeben. Die endgültige Zelldichte sollte etwa 5 × 105 CFU/ml betragen. Diese Platten wurden bei 35°C in einem Brutschrank mit Umgebungsluft etwa 18 Std. lang inkubiert. Die Platten wurden mit einem Mikrotiterplattenlesegerät gelesen und, wenn nötigt, visuell untersucht. Die MIC ist definiert als die niedrigste Konzentration der Minocyclin-Verbindung, die das Wachstum hemmt. Erfindungsgemäße Verbindungen zeigten eine gute Wachstumshemmung.
  • In Tabelle 1 sind Verbindungen, die gute Inhibitoren des Wachstums bestimmter Bakterien waren, mit * angegeben, Verbindungen, die sehr gute Inhibitoren bestimmter Bakterien waren, mit ** und Verbindungen, die ganz besonders gute Inhibitoren bestimmter Bakterien waren, mit ***. Tabelle 1
    Figure 00200001

Claims (17)

  1. Minocyclin-Verbindung der Formel I
    Figure 00210001
    worin ist: R4', R4'', R7' und R7'' jeweils (C1-5)-Alkyl; und R9 Methyl, substituiert von (a) einer Aminogruppe, (b) einer (C1-6)-Alkylaminogruppe, (c) einer Di-(C1-6)-alkylaminogruppe oder (d) einer (C1-6)-Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe der (C1-6)-Alkylaminogruppe substituiert ist durch Phenyl, Methylendioxyphenyl oder para-Perfluormethoxyphenyl; dessen pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs, wobei der Prodrug-Rest ausgewählt ist aus (C1-5)-Alkylester-resten, (C2-5)-Alkenylestern, Di-(C1-5)alkylamino-(C1-5)alkylestern, Acylamino-(C1-5)alkylestern, Acyloxy-(C1-5)alkylestern, Arylestern, Aryl-(C1-5)-alkylestern, Methyl-, Halogen- oder Methoxy-substituierten Aryl- und Aryl-(C1-5)alkylester-Resten, Amiden, (C1-5)-Alkylamiden, Di-(C1-5)alkylamiden und Hydroxyamiden.
  2. Minocyclin-Verbindung nach Anspruch 1, worin R4', R4'', R7' und R7'' Methyl sind.
  3. Minocyclin-Verbindung nach Anspruch 2, der Formel
    Figure 00210002
    worin R9 methylsubstituiert ist durch (C1-6)-Alkylamin oder Di-(C1-6)alkylamin.
  4. Minocyclin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00220001
  5. Minocyclin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00220002
  6. Minocyclin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00220003
  7. Minocylin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00220004
  8. Minocyclin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00230001
  9. Minocyclin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00230002
  10. Minocyclin-Verbindung oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz der Struktur:
    Figure 00230003
  11. Minocyclin-Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, das auf Tetracyclin anspricht.
  12. Verbindung oder Salz zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand, welcher auf Tetracyclin anspricht, eine bakterielle Infektion ist.
  13. Verbindung oder Salz zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei die bakterielle Infektion einhergeht mit E. coli, S. aureus oder E. faecalis.
  14. Verbindung oder dessen Salz zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei die bakterielle Infektion gegenüber anderen Tetracyclin-Antibiotika resistent ist.
  15. Verbindung oder ein Salz zur Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 11 bis 14, wobei die Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht wird.
  16. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugetiers, das auf Tetracyclin anspricht.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägers.
DE60122341T 2000-07-07 2001-06-29 9-substituierte minocyclin verbindungen Expired - Lifetime DE60122341T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21665900P 2000-07-07 2000-07-07
US216659P 2000-07-07
US27562101P 2001-03-13 2001-03-13
US275621P 2001-03-13
PCT/US2001/020721 WO2002004406A2 (en) 2000-07-07 2001-06-29 9-substituted minocycline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60122341D1 DE60122341D1 (de) 2006-09-28
DE60122341T2 true DE60122341T2 (de) 2007-08-09

Family

ID=26911221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60122341T Expired - Lifetime DE60122341T2 (de) 2000-07-07 2001-06-29 9-substituierte minocyclin verbindungen

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6846939B2 (de)
EP (4) EP1679305B1 (de)
JP (3) JP4925549B2 (de)
KR (2) KR100699390B1 (de)
CN (2) CN100473644C (de)
AT (2) ATE336481T1 (de)
AU (4) AU2001286388B2 (de)
BR (1) BRPI0112269B8 (de)
CA (1) CA2415178C (de)
CY (1) CY1107524T1 (de)
CZ (2) CZ2003344A3 (de)
DE (1) DE60122341T2 (de)
DK (2) DK1301467T3 (de)
EA (3) EA013908B1 (de)
ES (2) ES2701599T3 (de)
HR (1) HRP20030091B1 (de)
HU (1) HU229577B1 (de)
IL (2) IL153639A0 (de)
MX (1) MXPA03000055A (de)
PT (1) PT1301467E (de)
SI (1) SI1301467T1 (de)
TW (2) TWI299038B (de)
WO (1) WO2002004406A2 (de)
ZA (1) ZA200300749B (de)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
IL137445A0 (en) * 1998-01-23 2001-07-24 Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP5093953B2 (ja) * 1999-09-14 2012-12-12 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法
US6833365B2 (en) 2000-01-24 2004-12-21 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of Cryptosporidium parvum related disorders
AR033361A1 (es) * 2000-03-31 2003-12-17 Tufts College Compuestos de tetraciclina 7- y/o 9- sustituidos y las correspondientes composiciones farmaceuticas, metodos para sintesis e intermediarios reactivos y metodos para tratar estados sensibles a la tetraciclina en mamiferos
JP2003533504A (ja) * 2000-05-15 2003-11-11 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ７置換型縮合環テトラサイクリン化合物
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
EP1679305B1 (de) 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-substituierte Minocyclinverbindungen
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracyclinderivate und ihre Verwendung als Antibiotica
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP1408987B1 (de) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclin-verbindungen mit therapeutischen zielaktivitäten
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311796A1 (de) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-Dedimethylamin-Tetracyclinverbindungen
IL163931A0 (en) * 2002-03-08 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Amino-methyl substituted tetracyline compounds
AU2003218242A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
KR101025400B1 (ko) * 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
EP1534300A4 (de) 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc 3, 10, und 12a substituierte tetracyclin-verbindungen
US8173624B2 (en) * 2002-10-24 2012-05-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate RNA
AU2003287218C1 (en) * 2002-10-24 2010-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
WO2004091513A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2292590A3 (de) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs aus 9-Aminomethyl-Tetracyclinverbindungen
US8691258B2 (en) * 2003-12-12 2014-04-08 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
WO2005070878A1 (en) 2004-01-15 2005-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
JP5242161B2 (ja) * 2004-05-21 2013-07-24 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ テトラサイクリンおよびそれらの類似物の合成
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP1805134B1 (de) * 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracycline und verfahren zu ihrer verwendung
EP2949644A3 (de) * 2004-10-25 2016-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclin-verbindungen
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
WO2007075792A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
WO2007075794A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
AU2007208214B2 (en) 2006-01-24 2013-02-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
US8486921B2 (en) 2006-04-07 2013-07-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2029749A2 (de) 2006-05-15 2009-03-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur regulierung der expression von genen oder genprodukten mittels substituierter tetracyclinverbindungen
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
EP2487160B1 (de) 2006-10-11 2016-02-03 President and Fellows of Harvard College Synthese eines Enon-Zwischenprodukts
EP3045449A1 (de) * 2006-12-21 2016-07-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclinderivate zur behandlung von bakteriellen, viralen und parasitären infektionen
EP2120963B1 (de) 2006-12-21 2018-09-12 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclinverbindungen zur behandlung von entzündlichen hautstörungen
WO2008127722A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
US9434680B2 (en) * 2007-04-27 2016-09-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
EP2192111A3 (de) 2007-07-06 2010-10-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Synthese substituierter Tetracyclinverbindungen
US8518912B2 (en) 2007-11-29 2013-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as P2Y12 receptor antagonists
EP2262754A4 (de) 2008-03-05 2012-03-14 Paratek Pharm Innc Minocyclinverbindungen und anwendungsverfahren dafür
PT2271348T (pt) * 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
JP2011517697A (ja) * 2008-04-14 2011-06-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
TW202332671A (zh) * 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
SI2323972T1 (sl) * 2008-08-08 2013-11-29 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-fluoro substituirane tetraciklinske spojine
JP5443720B2 (ja) * 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
CN101759598B (zh) * 2008-09-12 2011-11-09 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基烷基脒的四环素化合物
CN101684083B (zh) * 2008-09-16 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物
CN101684080B (zh) * 2008-09-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰肼基的四环素化合物
CN101759599B (zh) * 2008-09-17 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基肟基的四环素类化合物
BRPI0918050A2 (pt) * 2008-09-19 2015-09-22 Paratek Pharm Innc compostos de tetraciclina para o tratamento de artrite reumatoide e metodos relacionados de tratamento
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
DK2470500T3 (en) 2009-08-28 2018-01-08 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
US9365499B2 (en) * 2011-07-26 2016-06-14 Kbp Biosciences Co., Ltd. 9-aminomethyl substituted tetracycline compounds
AU2013289892A1 (en) * 2012-07-13 2015-02-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for treating neurodegenerative disorders
RS58572B1 (sr) 2012-08-31 2019-05-31 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Jedinjenja tetraciklina
JP6539345B2 (ja) * 2014-10-24 2019-07-03 朗齊生物医学股▲分▼有限公司 がん治療のための医薬組成物の調製におけるデュロキセチン塩酸塩薬物の使用
EP4268897A3 (de) 2015-03-24 2024-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocyclinverbindungen zur bioabwehr
CA3018872A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating a bacterial infection in a subject at risk of developing c. difficile infection
WO2018075767A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline
CA3042514A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (cabp)
EP3846805A4 (de) * 2018-09-04 2022-08-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung mykobakterieller infektionen unter verwendung von tetracyclinverbindungen

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) 1967-09-26 Reductive alkylation process
US53711A (en) * 1866-04-03 Improvement in the construction of pulleys
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
GB921252A (en) * 1960-03-09 1963-03-20 Erba Carlo Spa New tetracycline derivatives
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3219671A (en) * 1961-04-14 1965-11-23 American Cyanamid Co Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB955766A (en) 1961-06-14 1964-04-22 Ciba Ltd New thioethers and process for their manufacture
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3373193A (en) * 1963-11-13 1968-03-12 Olin Mathieson Dimeric halophospha (iii)-carboranes and their production
ES302929A1 (es) 1964-08-07 1964-12-01 Viladot Oliva Francisco Procedimiento para la obtenciën de compuestos antibiëticos derivados de tetraciclina-penicilina
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (de) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3483251A (en) * 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
CA999855A (en) * 1972-09-18 1976-11-16 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Process for the preparation of tetracyclines derivatives in the 7 position
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
JPS5119757A (ja) 1974-06-25 1976-02-17 Farmaceutici Italia Arukirutetorasaikurinjudotainoseizoho
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
JP3009942B2 (ja) * 1991-06-27 2000-02-14 マツダ株式会社 車両の制御装置
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
ATE211128T1 (de) * 1991-10-04 2002-01-15 American Cyanamid Co 7-substituierte-9-substituierte amino-6-demethyl- 6-deoxy-tetracycline
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
DE69304292T2 (de) 1992-11-17 1997-01-02 Univ New York State Res Found Tetracycline inclusive nicht antimicrobiel wirksame, chemisch modifizierte Tetracycline hemmende exzessive Kollagenquervernetzung bei Diabetes
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
AU1279095A (en) 1994-02-17 1995-09-04 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
WO1996034852A1 (en) 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer, Inc. Novel tetracycline derivatives
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
IL137445A0 (en) 1998-01-23 2001-07-24 Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
ATE336238T1 (de) * 1998-11-18 2006-09-15 Collagenex Pharm Inc Neue 4-dedimethylaminotetracyclinderivate
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
WO2000030958A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Henkel Corporation Resealable package containing an organic solvent or solution
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6500812B2 (en) * 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
JP5093953B2 (ja) * 1999-09-14 2012-12-12 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US7202035B2 (en) * 1999-09-30 2007-04-10 University Of Guelph Genetic markers for skatole metabolism
US6833365B2 (en) * 2000-01-24 2004-12-21 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of Cryptosporidium parvum related disorders
AR033361A1 (es) * 2000-03-31 2003-12-17 Tufts College Compuestos de tetraciclina 7- y/o 9- sustituidos y las correspondientes composiciones farmaceuticas, metodos para sintesis e intermediarios reactivos y metodos para tratar estados sensibles a la tetraciclina en mamiferos
JP2003533504A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ７置換型縮合環テトラサイクリン化合物
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1679305B1 (de) * 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-substituierte Minocyclinverbindungen
EP2289871A1 (de) 2000-07-07 2011-03-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituierte tetracyclinverbindungen
WO2002004404A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracyclinderivate und ihre Verwendung als Antibiotica
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
WO2002072022A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
JP2004529927A (ja) 2001-04-24 2004-09-30 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物
EP1408987B1 (de) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclin-verbindungen mit therapeutischen zielaktivitäten
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311796A1 (de) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-Dedimethylamin-Tetracyclinverbindungen
IL163931A0 (en) 2002-03-08 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Amino-methyl substituted tetracyline compounds
KR101025400B1 (ko) * 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
EP1534300A4 (de) 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc 3, 10, und 12a substituierte tetracyclin-verbindungen
US8173624B2 (en) 2002-10-24 2012-05-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate RNA
EP2292590A3 (de) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs aus 9-Aminomethyl-Tetracyclinverbindungen
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2005070878A1 (en) 2004-01-15 2005-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP1805134B1 (de) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracycline und verfahren zu ihrer verwendung
EP2949644A3 (de) 2004-10-25 2016-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituierte tetracyclin-verbindungen
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA009175B1 (ru) 2007-12-28
CA2415178A1 (en) 2002-01-17
EP1679305B1 (de) 2012-02-08
EA013908B1 (ru) 2010-08-30
KR100699390B1 (ko) 2007-03-28
PT1301467E (pt) 2006-12-29
HUP0301169A2 (hu) 2003-08-28
CZ303702B6 (cs) 2013-03-20
EP1301467B1 (de) 2006-08-16
US6846939B2 (en) 2005-01-25
ATE336481T1 (de) 2006-09-15
JP4925549B2 (ja) 2012-04-25
TW200519070A (en) 2005-06-16
KR20030017610A (ko) 2003-03-03
MXPA03000055A (es) 2003-07-14
KR100674047B1 (ko) 2007-01-25
US20030125348A1 (en) 2003-07-03
CN1471509A (zh) 2004-01-28
ES2701599T3 (es) 2019-02-25
EP2308832B1 (de) 2018-09-12
HRP20030091B1 (en) 2011-10-31
US20120283201A1 (en) 2012-11-08
US20090325908A1 (en) 2009-12-31
SI1301467T1 (sl) 2007-02-28
BRPI0112269B1 (pt) 2016-07-05
CA2415178C (en) 2010-05-25
JP2009029785A (ja) 2009-02-12
BR0112269A (pt) 2003-07-01
DK1301467T3 (da) 2006-12-27
AU2005201623B2 (en) 2009-02-12
CN1690047A (zh) 2005-11-02
IL153639A0 (en) 2003-07-06
CY1107524T1 (el) 2013-03-13
EP1301467A2 (de) 2003-04-16
US20150265635A1 (en) 2015-09-24
CZ2003344A3 (cs) 2003-05-14
AU2009201857B9 (en) 2012-05-10
TWI305528B (en) 2009-01-21
HUP0301169A3 (en) 2009-08-28
IL177854A0 (en) 2006-12-31
EP1679305A1 (de) 2006-07-12
US8258120B2 (en) 2012-09-04
ZA200300749B (en) 2005-08-31
WO2002004406A3 (en) 2002-06-06
JP2012107045A (ja) 2012-06-07
HRP20030091A2 (en) 2005-02-28
JP2004502752A (ja) 2004-01-29
JP5037436B2 (ja) 2012-09-26
US9090541B2 (en) 2015-07-28
US8048867B2 (en) 2011-11-01
CN1690047B (zh) 2010-10-06
EA201000496A1 (ru) 2010-10-29
US20040214801A1 (en) 2004-10-28
EP3461808A1 (de) 2019-04-03
HU229577B1 (en) 2014-02-28
AU2009201857B2 (en) 2011-12-22
WO2002004406A2 (en) 2002-01-17
CN100473644C (zh) 2009-04-01
KR20060014446A (ko) 2006-02-15
EP2308832B8 (de) 2019-04-24
AU2001286388B2 (en) 2005-07-14
AU2009201857A1 (en) 2009-06-04
TWI299038B (en) 2008-07-21
AU2005201623A1 (en) 2005-05-05
IL177854A (en) 2013-02-28
DE60122341D1 (de) 2006-09-28
AU8638801A (en) 2002-01-21
AU2005201623B8 (en) 2009-03-12
AU2009201857A8 (en) 2011-01-06
EA200401579A1 (ru) 2005-06-30
EP2308832A1 (de) 2011-04-13
ATE544745T1 (de) 2012-02-15
BRPI0112269B8 (pt) 2021-05-25
EA200300135A1 (ru) 2003-06-26
ES2271070T3 (es) 2007-04-16
DK1679305T3 (da) 2012-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60122341T2 (de) 9-substituierte minocyclin verbindungen
DE60129116T2 (de) 7- und 9-carbamat, harnstoff, thioharnstoff, thiocarbamat und heteroaryl-amino substituierte tetracyclinverbindungen
US7521437B2 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
DE60027465T2 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US8119622B2 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US8012951B2 (en) 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
EP1303479B1 (de) 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen
DE69932846T2 (de) Neue 4-dedimethylaminotetracyclinderivate
US20020128237A1 (en) 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
JP2005506291A (ja) ７，９−置換テトラサイクリン化合物
WO2001098259A1 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098260A1 (en) 7-n-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2002012170A1 (en) 8-substituted tetracycline compounds
DE3438585A1 (de) Neue sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2403512C2 (de) 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridoimidoylaminoacetamido) acetamido]-penicillansäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1813918B2 (de) 2-Hydroxymethyl-3-carbonsäureamido--chinoxalin-M-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE1670936C3 (de) 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Nojdde-0,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel
CZ2003332A3 (cs) 13-Substituované methacyklinové sloučeniny
DE4337629A1 (de) Antimikrobiell wirkende Oasomycin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition