CZ2003344A3 - 9-Substituované minocyklinové sloučeniny - Google Patents

9-Substituované minocyklinové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ2003344A3
CZ2003344A3 CZ2003344A CZ2003344A CZ2003344A3 CZ 2003344 A3 CZ2003344 A3 CZ 2003344A3 CZ 2003344 A CZ2003344 A CZ 2003344A CZ 2003344 A CZ2003344 A CZ 2003344A CZ 2003344 A3 CZ2003344 A3 CZ 2003344A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
minocycline
group
groups
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2003344A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark L. Nelson
Roger Frechette
Peter Viski
Mohamed Ismail
Todd Bowser
Jimmy Dumornay
Glen Rennie
Gui Liu
Darrell Koza
Paul Sheahan
Karen Stapleton
Paul Hawkins
Beena Bhatia
Atul Verma
Laura Mcintyre
Tad Warchol
Original Assignee
Trustees Of Tufts College
Paratek Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trustees Of Tufts College, Paratek Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Trustees Of Tufts College
Publication of CZ2003344A3 publication Critical patent/CZ2003344A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

9-SUBSTITUOVANÉ MINOCYKLINOVÉ SLOUČENINY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká, alespoň z části, nových minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9. Tato přihláška má prioritu z US předběžných přihlášek č. 60/275,621, podanou dne 13.3.2001, a z č. 60/216,580, < podanou dne 7.7.2000, obsah kterých je zde zahrnut jako odkaz. Tato přihláška se týká U předběžných přihlášek č. 60/154,701, z 14.9.1999; č. 60/193,972 * z 31.3.2000, č. 60/193,879, z 31.3.2000, č. 60/204,158, z 15.5.2000; č. 60/212,030 z 16.6.2000; a č. 60/212,471, z 16.6.2000, obsah kterých je zde zahrnut jako odkaz.
» Dosavadní stav techniky
Vývoj tetracyklinových antibiotik byl přímým důsledkem systematického screeningu půdních vzorků z celého světa, jenž byly určeny pro knihovnu mikroorganizmů schopných produkce baktericidnícb a bakteristatických přípravků. První sloučenina byla uvedena na trh v roce 1948 pod jménem chlortetracyklin. O dva roky později byl dostupný také oxytetracyklin. Objasněním chemické struktury těchto sloučenin byla potvrzena nejen jejich podobnost, ale byl poskytnut i analytický podklad pro přípravu třetího člena této skupiny v roce 1952, tetracyklinu. V roce 1957 byla připravena nová rodina tetracyklinů, kde na
- kruhu již nebyl připojený methyl jako u prvních tetracyklinů. Tato nová rodina tetracyklinů byla dostupná veřejnosti v roce 1967 a minocyklin byl použit v roce i 1972.
V současné době se výzkum zaměřil na vývoj přípravků na bázi nových tetracyklinových antibiotik, které jsou účinné za různých terapeutických podmínek a způsobů podání. Byla připravena nová tetracyklinová analoga, která mohou být stejně účinná nebo ještě účinnější než původní tetracykliny. Příklady zahrnují patenty U.S. č. 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; 3,454,697; 3,57,280;
’ 3,674,859; 3,957,980; 4,018,889; 4,024,272; a 4,126,680. Tyto patenty
A A A A · · · A A
A A A A A A A · A AA A A
AA A AAAAAA AA AA reprezentují rozsah přípravků na bázi farmaceuticky aktivních tetracyklinů a tetracyklinových analog.
Záhy po jejich vývoji a zavedení na trh se zjistilo, že tetracykliny jsou velmi farmakologicky účinné proti Rickettsii; velkému počtu grampozitivních a gramnegativních bakterií; a agens odpovědným za venerický lymfogranulom, inkluzi konjuktivitidy a psitakózu. Z tohoto důvodu se tetracykliny staly antiobiotiky se „širokým spektrem působnosti“. S následným potvrzením jejich in vitro antimikrobiální aktivity, účinnosti na experimentálních infekcích a farmakologických vlastnostech nalezly tetracykliny jako skupina velice široké terapeutické uplatnění. Nicméně takto široké uplatnění tetracyklinů jak pro těžká, tak i pro lehká onemocnění vedlo ke vzniku rezistence i mezi vysoce susceptibilními bakteriálními species (komenzálními i pathogenními, např. pneumococci a Salmonella). Zvýšený počet organizmů rezistentních vůči tetracyklinů vedl k širokému poklesu spotřeby přípravků na bázi tetracyklinů a tetracyklinových analog jako antibiotik první volby.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se obecného vzorce (I): týká, alespoň z části, minocyklinových sloučenin
nrV r\ JL χ Vy Rs R4 ^or’
Az- 1 1 Bri2J| NRJRř
OR10 O or1 1 0 O Cl)
kde X je CHC(R,3Y'Y), CR6 R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4 R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část;
substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, aikynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, aikynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R9 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, aikynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina nebo -(CH2)o-3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CR9dR9e, S, NR9b nebo O;
Z' je NR9f, O nebo S;
substituenty R9a, R9b, R9c, R9d, R9e a R9f jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, aikynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
o substituent R je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, aikynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, aikynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, aikynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, ···· • ·
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Předložený vynález se také týká, alespoň z části, minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 obecného vzorce (II):
kde substituenty R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý alkylová skupina; a substituent R9 je pyridylethynylová skupina; alkenylkarbamátová skupina;
halogenová skupina; alkylakrylátová skupina; naftylová skupina; halogenacetylová skupina; alkylkarbamátová skupina; cyklopentylová skupina nebo cyklopentenylová skupina; benzofuranylová skupina;
fenylpropiononaminoskupina; tosylaminoskupina; methoxypyridylová skupina; alkenaminoskupina; /V-Z-butylová skupina; í-butylamidová skupina; hydroxybutylaminoskupina; hydroxypropylaminoskupina; fenylová skupina; nitrofenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; aminofenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; halogenfenylmočovinová skupina; kyanofenylová skupina; karboxyfenylová skupina; acylfenylová skupina; alkylfenylová skupina; halogenfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; karboxyalkylfenylová skupina; fenylalkynylová skupina; alkynylová skupina; alkylglycínethylesterová skupina; styrenová skupina; thiofenová skupina; a alkylaminofosfoskupina;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Předložený vynález se také týká způsobu použití minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu k léčení subjektů trpících stavy, které mohou být léčeny pomocí minocyklinovými sloučeninami podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Předložený vynález se také týká použití • * • ti minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu k výrobě léčebného prostředku, např. léčebného prostředku k léčení stavu, který je responzivní na tetracyklin.
I-*
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález se týká, alespoň z části, nových minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9. Tyto minocyklinové sloučeniny mohou být používány k léčení mnoha stavů responzivních na tetracyklin, např. bakteriálních infekcí a neoplazmů, jakož i k dalším známým aplikacím minocyklinových a tetracyklinových sloučenin obecně, např. blokování toku tetracyklinu a modulace genové exprese.
Předložený vynález se obecného vzorce (I): týká, alespoň z části, minocyklinových sloučenin
NRrRr 11 Rs R* Ií ^,OR3
η čr'4| nrV
Ar“ 1! OR1 1 o o (I)
kde Xje CHC(R13Y’Y), CR6R6, S, NR6 nebo O;
substituenty R2, R4, R4 , R7 a R7 jsou každý atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
substituent R4 je NR4 R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část;
substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina nebo arylkarbonyloxyskupina;
substituenty R6 a R6 jsou nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R9 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina nebo -(CH2)o-3NR9cC(=Z')ZR9a;
Z je CR9dR9e, S, NR9b nebo O;
Z’ je NR9f, O nebo S;
substituenty R9a, R9b, R9c, R9d, R9e a R9f jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
o substituent R je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Termín minocyklinové sloučeniny se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I) výše. V jednom provedení zahrnují minocyklinové sloučeniny, kde X je CR6R6 ; substituenty R2, R2', R5, R6, R6 , R8, R9, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku; substituent R4 je NR4 R4 ; a substituenty R4, R4 , R7 a R7 jsou každý nižší alkylová skupina, např. methyl.
Příklady substituentu R9 zahrnují substituované a nesubstituované arylové skupiny. Arylové skupiny zahrnují substituované a nesubstituované heteroaryly (např. furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl nebo deazapurinyl), substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a skupiny s více než jedním aromatickým kruhem, např. naftyl.
Příklady substituentů substituentu R9 zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkoxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alkyloxykarbonylovu skupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, aralkylovou skupinu, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, sulfát, arylthioskupinu, thiokarboxylát, alkylsul finylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, azídoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylo vou skupinu.
V dalším provedení arylová R9 skupina je substituována jedním nebo více substituenty, např. karboxylát, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová, heterocyklická skupina, kyanoskupina, aminoskupina, halogen, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, amidoskupina, alkylkarbonylová skupina nebo nitroskupina.
V dalším provedení je substituent R9 substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina. Alkynylová R9 skupina může být substituována substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou, např. fenyl. Možné ·· · ···· substituenty pro substituovanou fenylovou skupinu zahrnují např. výše uvedené pro arylovou R9 skupinu. Dále může být substituovaná alkynylová R9 skupina substituována heteroarylovou skupinou (např. pyridinyl), alkylovou skupinou (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexylová, atd.), alkenylovou skupinou (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, atd.), karboxylátem, silylem (např. trialkylsilylová skupina, např. trimethylsilyl), aralkylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina.
Každá z těchto skupin může být dále substituována, např. alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, halogenem, hydroxylem, alkoxyskupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou skupinou, alkylaminoakarbonylovou skupinou, arylalkylaminokarbonylovou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, silylem, aminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, fosfátem, aralkylovou skupinou, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, amidoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, sulfátem, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V dalším provedení alkynylová R9 skupina je substituována aminoalkylou skupinou. Aminoalkylová skupina pak může být substituována např. alkylovou, alkenylovou, alkynylovou, acylovou skupinou, karbonylem nebo alkylsulfonovou skupinou.
V dalším provedení je alkynylová R9 skupina substituována cykloalkenylovou skupinou, např, cyklopentenem.
V dalším provedení je substituent R9 alkylová skupina. Alkylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Příklady alkylových skupin a «
9·· a · » · # · » * •· · a·*··* ·· ·* zahrnují např. lineární i rozvětvené řetězce a cyklické alkylové skupiny. Například alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, í-propyl, n-propyl, í-butyl, n-butyl, tbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd. Cyklické alkylové skupiny zahrnují skupiny s jedním nebo více kruhy, např. cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, atd. V jednom provedení je alkylová R9 skupina je 2-cyklopentylethylová skupina.
Příklady substituentů alkylových skupin zahrnují např. halogeny (např. fluor, chlor, brom, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, perfluormethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, atd.), alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfát, alkylsulfinylovou skupinu, alkenylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, alkenylovou skupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
V dalším provedení je minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu sloučenina, kde substituent R9 je
-NR9cC(=Z')ZR9a, -CH2NR9cC(=Z')ZR9a, -(CH2)2NR9c(=Z’)ZRa nebo (CH2)3NR9cC(=Z,)ZR9a- V určitých provedeních je substituent R9 NR9cC(=Z')ZR9a nebo -CH2NR9cC(=Z')ZR9a. Příklady substituentu R9c zahrnují atom vodíku, Z' může být např. S, NH nebo O. Příklady Z zahrnují NR9b (např. pokud substituent R9b je atom vodíku, alkylová skupina, atd.), O nebo S.
Příklady R9a skupiny zahrnují arylové skupiny, např. substituovaný a nesubstituovaný fenyl. Příklady možných substituentů arylové R9a skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl, • · • · · ·
propyl, butyl, pentyl, hexyl, perfluormethyl, perchlorethyl, atd.), alkenylovovou skupinu, halogen (např. fluor, chlor, brom, jod, atd,), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, perfluormethoxyskupina, perchlormethoxyskupina, atd.), alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupínu, nitroskupinu, acetyl, alkylovou skupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu.
V určitých provedeních alespoň jeden ze substituentů substituovaného fenylu je nitroskupina, alkoxyskupina (např. methoxyskupina, methylendioxyskupina, perfluormethoxy) alkylová skupina (např. methyl, ethyl, propyl, butyl nebo pentyl), acetyl, halogen (např. fluor, chlor, brom nebo jod) nebo aminoskupina (např. dialkylaminoskupina). V určitých provedeních je alkoxyskupina skupina perhalogenovaná, např. perfluormethoxyskupina.
Příklady arylových R9a skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, nesubstituovaný fenyl, /jara-nitrofenyl, para-methoxyfenyl, /jízra-perfluormethoxyfenyl, para-acetylfenyl, 3,5-methylendioxyfenyl,
3,5-diperfluormethylfenyl, j^ízra-bromfenyl, paro-chlorfenyl a /jara-fluorfenyl.
Další příklady arylových R98 skupin zahrnují substituované a nesubstituované heterocykly (např. furanyl, imidazolyl, benzothiofenyl, benzofuranyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, methylendioxyfenyl, indolyl, thienyl, pyrimidyl, pyrazinyl, purinyl, pyrazolyl, pyrolidinyl, oxazolyl, izooxazolyl, naftridinyl, thiazolyl, izothiazolyl nebo deazapurinyl) a substituované a nesubstituované biarylové skupiny, např. naftyl a fluoren.
Substituent R9a také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, např. methyl, ethyl, propyi, butyl, pentyl, atd. Příklady substituentů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, halogeny (např. fluor, brom, chlor, jod, atd.), hydroxyl, alkoxyskupinu (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, atd.), alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, alkylaminoakarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, silyl, aminokarbonyl, alkylthiokarbonylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfát, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, alkenylovou skupinu, heterocyklylovou, alkylarylovou, arylovou a heteroarylovou skupinu.
Substituent R9a také může být substituovaná nebo nesubstituovaná alkenylová skupina. Příklady substituentů pro alkenylové R9a skupiny zahrnují příklady uvedené výše pro alkylovou R9a skupinu. Příklady alkenylových R9a skupin zahrnují pent-l-enyl.
V rámci jednoho provedení je Z' NH, Z je NH a substituent R9a je alkylová skupina.
Předložený vynález se také týká sloučenin, kde substituent R9 je aminoalkylová skupina (např. aminomethyl). Aminoalkylové R9 skupiny mohou být dále substituovány. Příklady substituentů zahrnují arylové skupiny, např. substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl (např. methylendioxyfenyl nebo paraperfluormethoxyfenyl), nebo heteraromatické skupiny, které umožňují sloučenině podle předloženého vynálezu poskytovat její zamýšlenou funkci.
Příklady minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulce 1, jakož i ty sloučeniny, které jsou uvedeny níže:
• to • to
*« ·· ··«·
Rovněž jsme spadají farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučeniny. Další sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
Předložený vynález se také týká, alespoň z části, minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 obecného vzorce:
(H) kde substituenty R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý alkylová skupina; a substituent R9 je pyridylethynylová skupina; alkenylkarbamátová skupina;
halogenová skupina; alkylakrylátová skupina; naftylová skupina; halogenacetylová skupina; alkylkarbamátová skupina; cyklopentylová skupina nebo cyklopentenylová skupina; benzofuranylová skupina; fenylpropiononaminoskupina; tosylaminoskupina; methoxypyridylová skupina; alkenaminoskupina; N-tbutylová skupina; z-butylamidová skupina; hydroxybutylaminoskupina; hydroxypropylaminoskupina; fenylová skupina; nitrofenylová skupina;
to • to ·* to··· ··♦ · · · · ·« · nitrofenylalkynylová skupina; aminofenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; halogenfenylmočovinová skupina; kyanofenylová skupina; karboxyfenylová skupina; acylfenylová skupina; alkylfenylová skupina; halogenfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; karboxyalkylfenylová skupina; fenylalkynylová skupina; alkynylová skupina; alkylglycinethylesterová skupina; styrenová skupina; thiofenová skupina; alkylaminofosfoskupina;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů a proléčiv.
Termín „9-substituovaná minocyklinova sloučenina“ nebo „minocyklinová sloučenina substituovaná v poloze 9“ zahrnuje minocyklinové sloučeniny se substituentem v poloze 9. V dalším provedení je sloučeninou derivát minocyklinu.
V jednom provedení je substituent R9 alkenylkarbamátová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9izopropenylkarbamát-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 pyridylethynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(2-pyridyIethynyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 halogenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-jod-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 alkylakrylátová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-butylakrylátminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 naftylmočovinová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-naftyl-minocyklínmočovinu.
V jednom provedení je substituent R9 halogenacetylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-chloracetylminocyklin-močovinu.
V jednom provedení je substituent R9 alkylkarbamátová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-neopentylminocyklin-karbamát.
V jednom provedení je substituent R9 cyklopentylová nebo cyklopentenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-cyklopenten-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 benzofuranylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-benzofuranylminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 fenylpropiononaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9(fenylpropiononamino)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 tosylaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-tosylamino-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 methoxypyridylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem W zahrnují 9-(2-metboxy-3pyridyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R5 alkenaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(7V-2*hydroxydecyl-9'-en-amino)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 ΛΆ-butylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 substituent zahrnují N-tbutyl-minocyklin-hydrochlorid.
V jednom provedení je substituent R9 /-butylamidová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-BOC-NHminocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 hydroxybutylaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(7V-2'hydroxybutylamino)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 hydroxypropylaminoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(;V-3chlor,2-hydroxylpropylamino)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 fenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-fenyl-minocyklinhydrochlorid a 9-p-tolyl-minocyklin,
V jednom provedení je substituent R9 nitrofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3'-nitrofenyl)minocyklin.
• · ·©· ·
V jednom provedení je substituent R9 nitrofenyl-alkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'nitrofenylethynyl)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 aminofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-aminofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 halogenfenylmočovinová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4chlort2-trifluormethylfenyl)-minocyklin’močovinu.
V jednom provedení je substituent R9 je alkoxyfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(p-methoxyfenyl)minocyklin, 9-(4'-methoxyfenyl)-minocyklin a 9-(3,4-methylendioxyfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 kyanofenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'-kyanofenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 karboxyalkylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'karboxyfcnylj-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 acylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-formylfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 je alkylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4'-í-butylfenyl)minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 halogenfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-chlorfenyl)minocyklin, 9-(2',4'-difluorfenyl)-minocyklin, 9-(3,4-difluorfenyl)-minocyklin, 9(4'-chlorfenyl)-minocyklin, 9-(3, 4dichlorfenyl)-minocyklin a 9-(4'trifluormethylfenyl)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 alkoxyfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(3-ethoxyfenyl)minocyklin.
0 0 0 0
00000 0 0 * 0 0 0
V jednom provedení je substituent R9 karboxyalkylfenylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(4karboxymethylfenylj-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 fenylalkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 substituent zahrnují 9(fenylethynyl)-minocyklin, 9-(3-hydroxyfenylethynyI)-minocyklin, 9-(ptolylethynyl)-minocyklin a 9-(p-methoxyfenylethynyl)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 alkynylová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9ethynylminocyklin, 9-(p-fluorethynyl)-minocyklin, 9-(trimethylsilylethynyl)minocyklin, 9-(propionyl)-minocyklin, 9-(cyklohexenylethynyl)-minocyklin a 9(1 -cyklohexyl-1 -hydroxyethynylj-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 alkylglycinethylesterová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9propylglycinethylester minocyklin-hydrochlorid a 9-methylgIycinethylester minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 styrenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(styren)minocyklin, 9-(4'-fluorstyren)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 thiofenová skupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(2-thiofen)minocyklin a 9-(5'-chlor-2’-thiofen)-minocyklin.
V jednom provedení je substituent R9 alkylaminofosfoskupina. Příklady tetracyklinových sloučenin s tímto substituentem R9 zahrnují 9-(p-methoxyfenylaminofosfo)-minocyklin a 9-(fenylaminofosfo)-minocyklin.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardními způsobu popsanými ve schématech 1-6.
Minocykliny substituované v poloze 9 mohou být připraveny následujícím obecným způsobem, který je znázorněn na schématu 1.
9« · ♦ 9
9· 9999 *« 99 • · * 9 • · · 9
9 · * 9 • 9 9 9 • ·· ···
9
SCHÉMA 1
Obecně mohou být minocyklinové sloučeniny substituované v poloze 9 připraveny podle schématu 1 reakcí minocyklinu (1A) s kyselinou sírovou a dusičnanem sodným. Výsledný produkt je 9-nitro-minocyklin (1B). Nitrominocyklinová sloučenina se pak podrobí plynnému vodíku a platině jako katalyzátoru, čímž se získá 9-amino-minocyklinová sloučenina (IC). K přípravě derivátů v poloze 9 se 9-amino-minocyklinová sloučenina nechá reagovat s HONO za vzniku diazoniové soli (ID). Sůl se následně nechá reagovat s mnoha sloučeninami majícími alkenovou nebo π-vazebnou funkční skupinu, např. alkeny, aryly a alkynyly (např. R9Br) za vzniku minocyklinové sloučeniny substituované v poloze 9 (1E).
c · ·· ···«
SCHÉMA 2
2G
Jak je vidět ze schématu 2, může být minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu, kde substituent R9 je karbamátový nebo močovinový derivát, připravena následujícím způsobem. Minocyklin (2A) se nechá reagovat s NaNC>2 za kyselých podmínek, čímž dojde ke vzniku 9-nitro-minocyklinu (2B). 9-Nitro-minocyklin (2B) se pak nechá reagovat s plynným vodíkem a platinou jako katalyzátorem za vzniku 9-amino-minocyklinového derivátu (2C). K přípravě močovinového derivátu (2E) se nechá izokyanát (2D) reagovat s 9-aminominocyklinovým derivátem (2C). K přípravě karbamátu (2G) se nechá reagovat příslušný ester chloridu kyseliny (2F) se sloučeninou 2C.
SCHÉMA 3
Jak je vidět ze schématu 3, minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R9 je heterocyklická (tzn. thiazol) substituovaná aminoskupina, mohou být připraveny podle výše uvedeného způsobu. 9-Aminominocyklin (3A) se nechá reagovat s Fmoc-izothiokyanátem (3B) za vzniku chráněné thiomočoviny (3C). Z chráněné thiomočoviny (3C) se pak odstraní chránící skupina, čímž se získá aktivní tetracyklin-močovinová nebo tetracyklinthiomočovinová (3D) sloučenina. Tetracyklinová thiomočovina (3D) se nechá reagovat s α-halogenketonem (3E) za vzniku thiazolem substituovaného 9-aminominocyklinu (3F).
Jak je vidět ze schématu 4, 9-alkenyl-minocyklinové sloučeniny (4A) mohou být hydrogenovány za vzniku minocyklinových sloučenin (4B) substituovaných v poloze 9 alkylem. Schéma 4 znázorňuje selektivní hydrogenaci dvojné vazby v poloze 9 plynným vodíkem a palladiem na aktivním uhlí jako katalyzátorem. Podobným způsobem mohou být také 9-alkynyl-minocykliny hydrogenovány za vzniku 9-alkyl-minocyklinových sloučenin.
SCHÉMA 5 • fc
Ve schématu 5 je znázorněn obecný syntetický způsob přípravy arylových derivátů minocyklinové sloučeniny v poloze 9 a dále je zde znázorněna Suzukiho kopulace arylborité kyseliny s jodminocyklinovou sloučeninou. Jodminocyklinová sloučenina (5B) může být připravena ze sancyklinu reakcí minocyklinu (5A) s alespoň jedním ekvivalentem A-jodsukcinimidu (NIS) za kyselých podmínek. Reakce se ukončí a výsledný jod-minocyklin (5B) pak může být purifikován standardními technikami. K přípravě arylového derivátu se nechá 9-jod-minocyklin (5B) reagovat s kyselinou boritou (5C) a vodným roztokem uhličitanu sodného a reakce se katalyzuje palladiem. Produkt (5D) může být purifikován standardními technikami (např. HPLC). Další 9-aryl-minocyklinové sloučeniny mohou být připraveny podobnými způsoby.
Minocyklinové sloučeniny substituovaného v poloze 9 podle předloženého vynálezu mohou být také připraveny Stilleho cross-couplingem („Stille cros coupling“), který může být proveden s vhodným činidlem (např. R-SnBu3) a halogenovanou tetracyklinovou sloučeninou, (např. 9-jod-minocyklin). Činidlo na bázi cínu a jod-minocyklin může být podrobena reakci s palladiem jako katalyzátorem (např. Pd(PPh3)2Cl2 nebo Pd(AsPh3)2Cl2) a případně s další solí β Γ mědi, např. Cul. Výsledná sloučenina pak může být purifikována standardními technikami.
SCHÉMA 6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohu být také připraveny crosscouplingem podle Hecka („Heck-type cross coupling“). Jak je vidět ze schématu 6, cross-coupling podle Hecka může být proveden za použití halogenované tetracyklinové sloučeniny (např. 9-jod-minocyklin, (6A), reaktivního alkenu (6B) nebo alkynu (6D) a vhodného palladia nebo jiného tranzitního kovu jako katalyzátoru. Výsledná minocyklinová sloučenina substituovaná v poloze 9 alkenylem (6C) nebo alkynylem (6E) pak může být purifikována standardními technikami.
Termín „alkylová skupina“ zahrnuje nasycené alifatické skupiny, včetné alkylové skupiny s lineárním řetězcem (např. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, atd.), alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem (izopropyl, Zerobutyl, izobutyl, atd.), cykloalkylové (alicyklická) skupiny (cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl), alkylem substituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylem substituované alkylové skupiny. Termín alkylová skupina dále zahrnuje alkylové skupiny, které mohou dále zahrnovat atomy kyslíku, dusíku, síry a fosforu nahrazující jeden nebo více uhlíků uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíků ve svém
řetězci (např. Ci-C^ pro lineární řetězec, C3-C6 pro rozvětvený řetězec), výhodněji 4 nebo méně. Podobně mají výhodné cykloalkylové skupiny od 3-8 atomů uhlíku ve struktuře svého kruhu, výhodněji mají 5 nebo 6 uhlíků ve struktuře kruhu. Termín Ci-Ce zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále termín „alkylová skupina“ zahrnuje jak „nesubstituovaného alkylové skupiny“, tak i „substituované alkylové skupiny“, kde termín „substituované alkylové skupiny“ se vztahuje na alkylové části mající substituenty nahrazující vodík na jednom nebo více uhlících uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, halogen, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkylthiokarbonylovou, alkoxylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfínátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aromatické nebo heteroaromatické části.
Cykloalkyly mohou být dále substituovány např. substituenty popsanými výše. Termín alkylarylová nebo arylalkylová část je alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou (např. fenylmethyl (benzyl)). Termín alkylová skupina také zahrnuje vedlejší řetězce přírodních i nesyntetických aminokyselin.
Termín arylová skupina zahrnuje skupiny, včetně 5-ti 6-ti členné jednokruhové aromatické skupiny, které mohou zahrnovat 0 až 4 heteroatomy např. benzen, fenyl, pyrrol, furan, thiofen, thiazol, izothiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, oxazol, izooxazol, pyridin, pyrazin, pyridazin a pyrimidin, atd. Dále termín arylová skupina zahrnuje multicyklické arylové skupiny, např. tricyklické, bicyklické, např. naftalen, benzoxazol, benzodioxazol, benzothiazol, benzoimidazol, benzothiofen, methylendioxyfenyl, chinolin, izochinolin, naftidin, • « ♦ · indol, benzofuran, purin, benzofuran, deazapurin nebo indolizin. Tyto arylové skupiny mající heteroatomy ve struktuře kruhu mohou být také označovány jako arylové heterocykly, heterocykly, heteroaryly nebo heteroaromatické skupiny. Aromatický kruh může být substituován v jedné nebo více polohách v kruhu substituenty, které jsou popsány výše, např. halogen, hydroxyl, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonyloxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylát, alkylkarbonylová skupina, alkylaminoakarbonylová skupina, arylalkylaminokarbonylová skupina, alkenylaminokarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová, aminokarbonylová, alkylthiokarbonylová skupina, fosfát, fosfonátoskupina, fosfinátoskupina, kyanoskupina, aminoskupina (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupiny (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupina, iminoskupina, sulfhydryl, alkylthioskupina, arylthioskupina, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylová skupina, sulfonátoskupina, sulfamoyl, sulfonamidoskupina, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, azidoskupina, heterocyklylová skupina, alkylarylová skupina nebo aromatická nebo heteroaromatická část.
Arylové skupiny mohou být také kondenzované nebo přemostěné alicyklickými nebo heterocyklickými kruhy, které nejsou aromatické, takovým způsobem, že vzniká polycyklickl (např. tetralin).
Termín „alkenylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možnosti substituce na alkylových skupinách popsaných výše, ale které obsahují alespoň jednu dvojnou vazbu.
Termín „alkenylová skupina“ například zahrnuje alkenylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl, atd.), alkenylové skupiny s rozvětveným řetězcem, cykloalkenylové (alicyklické) skupiny (cyklopropenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl), alkylem nebo alkenylem substituované cykloalkenylové skupiny, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkenylové skupiny. Termín alkenylová skupina dále zahrnuje
alkenylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkenylová skupina s lineárním řetězcem nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C6 u lineárního řetězce, C3-C6 u rozvětveného řetězce). Taktéž výhodné cykloalkenylové skupiny mají od 3-8 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře a výhodněji mají 5 nebo 6 atomů uhlíku ve své kruhové struktuře. Termín „C2-C6“ zahrnuje alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Mimo to termín alkenylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkenylové skupiny“, tak i „substituované alkenylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkenylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylovou, alkynylovou skupinu, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupínu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azídoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Termín „alkynylová skupina“ zahrnuje nenasycené alifatické skupiny analogické v délce a možné substituci na alkylových skupinách popsaných výše, ale které obsahují alespoň jednu trojnou vazbu.
Termín „alkynylová skupina“ například zahrnuje alkynylové skupiny s lineárním řetězcem (např. ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl, atd.), alkynylové skupiny s rozvětveným ·· ··♦· řetězcem, cykloalkylem nebo cykloalkenylem substituované alkynylové skupiny. Termín alkynylová skupina dále zahrnuje alkynylové skupiny, které obsahují atomy kyslíku, dusíku, síry nebo fosforu nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce. V určitých provedeních má alkynylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem 6 nebo méně atomů uhlíku ve svém řetězci (např. C2-C6 u lineárního řetězce, C3-C6 u rozvětveného řetězce). Termín „C2-C6“ zahrnuje alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Mimo to termín alkynylová skupina zahrnuje jak „nesubstituované alkynylové skupiny“, tak i „substituované alkynylové skupiny“, přičemž tento druhý termín se vztahuje na alkynylové části mající substituenty nahrazující atom vodíku na jednom nebo více atomech uhlíku uhlovodíkového řetězce. Tyto substituenty mohou zahrnovat např. alkylové, alkynylové skupiny, halogeny, hydroxyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, aryloxykarbonyloxyskupinu, karboxylát, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonyl, alkylaminokarbonylovou skupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, alkoxyl, fosfát, fosfonátoskupinu, fosfinátoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acylaminoskupinu (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinu, iminoskupinu, sulfhydryl, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, thiokarboxylát, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinu, sulfonátoskupinu, sulfamoyl, sulfonamidoskupinu, nitroskupinu, trifluormethyl, kyanoskupinu, azidoskupinu, heterocyklyl, alkylarylovou skupinu nebo aromatickou nebo heteroaromatickou část.
Není-li počet atomů uhlíku jinak specifikován, termín „nižší alkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu definovanou výše, ale která má 1 až 5 atomů uhlíku ve struktuře svého řetězce. Termín „nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkynylová skupina“ znamená, že řetězec má délku např. 2-5 atomů uhlíku.
Termín „acylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují skupinu acylového radikálu (CH3CO-) nebo karbonyl. Termín „substituovaná
9· 99«ft acylová skupina“ zahrnuje acylové skupiny, ve kterých jeden nebo více atomů uhlíku jsou nahrazeny např. alkylovými skupinami, alkynylovými skupinami, halogeny, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupinu), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „acylaminoskupina“ zahrnuje části, ve kterých acylová část je vázána k aminoskupině. Termín například zahrnuje alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, karbamoyl nebo ureidoskupinu.
Termín „aroylová skupina“ zahrnuje sloučeniny a části s arylovou nebo heteroaromatickou částí vázanou ke karbonylu. Příklady aroylových skupin zahrnují fenylkarboxyskupinu, naftylkarboxyskupinu, atd.
Termíny „alkoxyalkylová skupina“, „alkylaminoalkylová skupina“ a „thioalkoxyalkylová skupina“ zahrnuje alkylové skupiny popsané výše, které dále zahrnují atomy kyslíku, dusíku nebo síry nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce, např, atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Termín „alkoxyskupina“ zahrnuje substituovanou a nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou a alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku. Příklady alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropyloxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu a pentoxyskupinu. Příklady substituovaných alkoxyskupin zahrnují halogenované alkoxyskupiny. Alkoxyskupiny mohou být substituované skupinami, např. alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, ··· arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfinátoskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu a ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfáty, alkylsulfinylovou skupinou, sulfonátoskupinou, sulfamoylem, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylem, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí. Příklady alkoxyskupin substituovaných halogenem zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, dichlormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, atd.
Termín „amin“ nebo „aminoskupina“ zahrnuje sloučeniny, ve kterých je atom dusíku kovalentně vázán k alespoň jednomu atomu uhlíku nebo heteroatomu. Termín „alkylaminoskupina“ zahrnuje skupiny a sloučeniny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné další alkylové skupině. Termín „dialkylamino skupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je atom dusíku vázán k alespoň dvěma dalším alkylovým skupinám. Termín „arylaminoskupina“ a „diarylaminoskupina“ zahrnuje skupiny, ve kterých je dusík vázán k alespoň jedné, nebo resp. dvěma arylovým skupinám. Termín „alkylarylaminoskupina“, „alkylaminoarylová skupina“ nebo „arylaminoalkylová skupina“ se vztahuje na aminoskupinu, která je vázána k alespoň jedné alkylové skupině a alespoň jedné arylové skupině. Termín „alkaminoalkylová skupina“ se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k atomu dusíku, který je také vázán k alkylové skupině.
Termín „amid“ nebo „aminokarbonyl“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují atom dusíku, který je vázán k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termín zahrnuje „alkaminokarbonylové skupiny“ nebo ·· «··· ·*·· * ♦ „alkylaminokarbonylové skupiny“, které zahrnují alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu vázanou k aminoskupině, která je připojena ke karbonylové skupině. To se týká arylaminokarbonylových skupin, které zahrnují arylové nebo heteroarylové části vázané k aminoskupině, která je připojena k uhlíku karbonylové nebo thiokarbonylové skupiny. Termíny „alkylaminokarbonyl“, „alkenylaminokarbonyl“, „alkynylaminokarbonyl“, „arylaminokarbonyl“, „alkylkarbonylamino“, „alkenylkarbonylamino“, „alkynylkarbonylamino“, „arylkarbonylamino“ spadají pod termín „amid“. Amidy také zahrnují močovinové skupiny (aminokarbonylaminoskupina) a karbamáty (oxykarbonylaminoskupinu).
Termín „karbonyl“ nebo „karboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvoujnovou vazbou k atomu kyslíku. Příklady částí, které obsahují karbonyl, zahrnují aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny, amidy, estery, anhydridy, atd.
Termín „thiokarbonyl“ nebo „thíokarboxyskupina“ zahrnuje sloučeniny a části, které obsahují uhlík spojený s dvojnou vazbou k atomu síry.
Termín „ether“ zahrnuje sloučeniny nebo části, které obsahují kyslík vázaný ke dvěma různým atomům uhlíku nebo heteroatomům. Například zahrnuje termín „alkoxyalkylová skupina“, jenž se vztahuje na alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu kovalentně vázanou k atomu kyslíku, který je kovalentně vázán k další alkylové skupině.
Termín „ester“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují uhlík nebo heteroatom vázaný k atomu kyslíku, který je vázán k uhlíku karbonylu. Termín „ester“ zahrnuje alkoxykarboxyskupiny, např, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, atd. Alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina jsou definovány výše.
Termín „thioether“ zahrnuje sloučeniny a části, jenž obsahují atom síry V3Z3IP' líS dvěma různem uHlíRŮm HptPťřT.Qtomufn PříVlfíHv tlnAatkeni unwmvi u
UVlVi WUlViilUlil. i iimuui zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alkthioalkylové, alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny. Termín „alkthioalkylová skupina“ zahrnuje sloučeniny s alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinou vázanou k atomu síry, který je vázán k alkylové skupině. Podobně se termín „alkthioalkenylové a alkthioalkynylové skupiny“ vztahují na sloučeniny nebo části, ve kterých ν· ΦΦφ φ · φ φ Φ··φ · ·· Φ* alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je vázána k atomu síry, která je kovalentně vázána k alkynylové skupině.
Termín „hydroxyskupina“ nebo „hydroxyl“ zahrnuje skupiny s -OH nebo -O' skupinou.
Termín „halogen“ zahrnuje fluor, brom, chlor, jod, atd. Termín „perhalogenovaný“ se obecně vztahuje na části, ve kterých všechny vodíky jsou nahrazeny atomy halogenu.
Termíny „polycyklyl“ nebo „polycyklický radikál“ se vztahuje na dva nebo více cyklických kruhů (např. cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylová, arylová a/nebo heterocyklylová skupina), ve kterých dva nebo více uhlíků jsou společné dvě sousedním kruhům. Kruhy, které jsou připojeny přes nesousední atomy jsou nazývány „přemostěné“ kruhy. Každý z těchto kruhů polycyklu může být substituován výše popsanými substituenty, např. halogenem, hydroxylem, alkylkarbonyloxyskupinou, arylkarbonyloxyskupinou, alkoxykarbonyloxyskupinou, aryloxykarbonyloxyskupinou, karboxylátem, alkylkarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylaminoakarbonylovou skupinou, arylalkylaminokarbonylovou skupinou, alkenylaminokarbonylovou skupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arylkarbonylovou skupinou, arylalkylkarbonylovou skupinou, alkenylkarbonylovou skupinou, aminokarbonylem, alkylthiokarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, fosfátem, fosfonátoskupinou, fosfináto skupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou (včetně alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, arylamínoskupiny, diarylaminoskupiny a alkylarylaminoskupiny), acylaminoskupinou (včetně alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, karbamoylu and ureidoskupiny), amidinoskupinou, iminoskupinou, sulfhydrylem, alkylthioskupinou, arylthioskupinou, thiokarboxylátem, sulfátys, alkylsulfinylovou skupinou, sunonaiosKupinuu, sulfamoylem, suiionarniuDSKupinou, nurosKupinou, trifluoromethylem, kyanoskupinou, azidoskupinou, heterocyklylovou, alkylovou, alkylarylovou skupinou nebo aromatickou nebo heteroaromatickou částí.
Termín „heteroatom“ zahrnuje atomy kteréhokoliv jiného prvku než uhlíku nebo vodíku. Příklady heteroatomů zahrnují dusík, kyslík, síru a fosfor.
Termín „proléčivová část“ zahrnuje části, které mohou být metabolizovány in vivo na hydroxylovou skupinu a části, které mohou výhodně zůstávat • · · · · · · * · · « · « « • · · · · · · * ····♦·* a « · • · · · · · gj »· · ·· »·· esterifíkované in vivo. Výhodně jsou proléčivová části metabolizovány in vivo esterázami nebo jinými mechanizmy na hydroxylové skupiny nebo jiné výhodně skupiny. Příklady proléčiv a jejich použití lze nalézt v odborné literatuře (viz např. Berge et al., (1977) „Pharmaceutical Salts“, J. Pharm. Sci. 66:1 - 19). Některá proléčiva mohou být připravena in silu během finální izolace a purifikace sloučenin nebo odděleně reakcí purifikované sloučeniny ve formě své volné kyseliny nebo hydroxylu s vhodným esterífikačním činidlem. Hydroxylové skupiny mohou být např. konvertovány na estery reakcí s karboxylovou kyselinou. Příklady proléčivových částí zahrnují substituované nebo nesubstituované, rozvětvené nebo lineární nižší alkylesterové části (např. estery propionové kyseliny), nižší alkenylestery, nižší-alkylestery di-nižší alkyl-aminoskupiny (např. dimethylaminoethylester), nižší alkylestery acylaminoskupiny (např. acetyloxymethylester), nižší alkylestery acyloxyskupiny (např. pivaloyloxymethylester), estery arylové skupiny (fenylester), alkylestery aryl-nižší skupiny (např. benzylester), alkylestery substituované (např. methylem, halogenem nebo methoxyskupinou) arylové skupiny a aryl-nižší skupiny, amidy, amidy nižší alkylové skupiny, amidy di-nižší alkylové skupiny a hydroxyamidy. Výhodné proléčivové části jsou estery propionové kyseliny a acylestery.
Mělo by být poznamenáno, že struktura některých sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje asymetrické atomy uhlíku. Tudíž by mělo být jasné, že izomery existující díky této asymetrii (např. všechny enantiomery a diastereoizomery), pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Tyto izomery mohou být připraveny v podstatně čisté formě standardními separačními technikami a stereochemicky řízenou syntézou. Dále zahrnují strukutury a další sloučeniny a části uvedené v této přihlášce také všechny jejich tautomery.
Předložený vvnález se také tvká znůsobů léčení stavů resnonzivních na •r * i - - ’ ’--- — p------tetracyklín u subjektů zahrnujících podání účinného množství minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu subjektu (např. sloučenina obecného vzorce (I) nebo sloučenina uvedená v tabulce 1) a to takovým způsobem, že stav responzivní na tetracyklín je léčen.
Označení „stav responzivní na tetracyklín“ zahrnuje stavy, které mohou být ošetřeny, může jím být zabráněno nebo mohou být jiným způsobem zlepšeny
φφ φ φφ φφ φφφφ podáním minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu. Stavy responzivní na tetracyklin zahrnují bakteriální infekce (včetně těch, které jsou rezistentní vůči jiným tetracyklinům), rakovinu, diabetes a další stavy, u kterých mohou být tetracykliny aktivní (viz např. patent U.S. č. 5,789,395; 5,834,450; a 5,532,227). Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány k prevenci nebo regulaci důležitých savčích nebo zvířecích onemocnění, např. diarea, infekce močových cest, infekcí kůže a struktury kůže, uší, nosu a infekcí nosohltanu, infekce rány, mastitidy, atd. Navíc sem patří také způsoby ošetření neoplazmy pomocí tetracyklinů podle předloženého vynálezu (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686 - 6690 (1988)).
Bakteriální infekce mohou být způsobeny mnoha různými gram-pozitivními a gram-negativními bakteriemi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako antibiotika proti organizmům, které jsou rezistentní vůči dalším tetracyklinům. Antibiotická aktivita tetracyklinů podle předloženého vynálezu může být stanovena způsobem uvedeným v příkladu 2 nebo způsobem in vitro standardním zředění živné půdy (standard broth dilution) popsaným v Waitz, J. A, National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13 - 20, 2nd edition, Villanova, PA (1990).
Minocyklinové sloučeniny mohou být také používány k ošetření infekcí, které se obvykle ošetřují tetracykliny, např. rickettsie; gram-pozitivní a gramnegativní bakterie; a agens odpovědná za venerický granulom, inkluze konjuktivitidy, psitakóza. Tetracyklinové sloučeniny mohou být používány k ošetření infekcí K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S.aureus, E. hirae nebo E. faecalis. V jednom provedení je používána k ošetření bakteriální infekce minocyklinová sloučenina, která je rezistentní vůči dalším antibiotikům na bázi tetracyklinů. Minocyklinová sloučenina podle předloženého vynálezu může být podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Označení „účinné množství“ sloučeniny znamená množství, které je potřebné nebo dostatečné k ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Účinné množství se může lišit v závislosti na faktorech jako je velikost a hmotnost subjektu, typ onemocnění nebo podle konkrétní minocyklinové sloučeniny. Výběr minocyklinové sloučeniny může např. ovlivnit • · ·· ··«·
význam „účinné množství“. Odborná veřejnost bude jistě schopna posoudit výše zmíněné faktory a stanovit účinné množství minocyklinové sloučeniny bez experimentu.
Předložený vynález také poskytuje způsoby ošetření infekcí mikroorganizmy a souvisejících poruch. Způsoby zahrnují podání účinného množství jedné nebo více minocyklinových sloučenin subjektu. Subjekt může být buď rostlina nebo výhodně zvíře, např. savec, např. člověk.
Při terapeutických způsobech podle předloženého vynálezu mohou být jeden nebo více minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu podávány subjektu samotné nebo typičtěji může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána jako součást farmaceutického přípravku ve směsi s konvenčním excipientem, např. farmaceuticky přijatelným organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro parenterální, perorální nebo další potřebné podání, kde tento excipient negativně neovlivňuje aktivní sloučeniny a nemá škodlivé účinky na recipienta.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují terapeuticky účinné množství minocyklinové sloučeniny a případně farmaceuticky přijatelný nosiče.
Označení „farmaceuticky přijatelný nosič“ zahrnuje látky schopné společeného podání se substituovaným tetracyklinem(y), a které umožňují minocyklinové sloučenině(nám) poskytovat zamýšlenou funkci, např. ošetření nebo prevenci stavu responzivního na tetracyklin. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, vodu, roztoky soli, alkohol, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatinu, laktosu, amylosu, stearát hořečnatý, talek, kyselinou křemičitou, viskózní parafin, vonný lej, monoglycerídy a diglyceridy mastných kyselin, petroetherální estery mastných kyselin, hydroxymethyiceiuiosu, poiyvinyipyrroiidon, atd. Farmaceutické preparáty mohou být sterilizovány, a pokud je třeba, smíchány s pomocnými látkami, např. lubrikanty, konzervačními látkami, smáčedly, emulzifikátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barvicími, ochucovacími a/nebo aromatickými prostředky a podobně, které nemají vliv na aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
·· ·· ···· fc • fcfc « fcfcfcfc ····
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají bazický charakter, jsou schopné tvorby širokého spektra solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí minocyklinových sloučenin s kyselinou podle předloženého vynálezu a mají bazický charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické adiční soli s kyselinou, tzn. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, např. hydrochlorid, hydrobromíd, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a palmoát [tzn. Ι,Γ-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)]. Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podání subjektu, např. savci, v praxi je často třeba nejprve minocyklinovou sloučeninu podle předloženého vynálezu z reakční směsi izolovat jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté jednoduchým způsobem konvertovat zpátky na její volnou bázi reakcí např. s alkalickým činidlem a následně konvertovat tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli s kyselinou odvozené od báze sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou snadno připraveny reakcí báze sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlem nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, např. methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl.
Příprava dalších minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mající kyselý charakter jsou schopné ívorii různé báze. Chemické báze, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí minocyklinových sloučenin s bází podle předloženého vynálezu a mají kyselý charakter, jsou ty, jenž vytvářejí netoxické báze s těmito sloučeninami. Tyto netoxické báze zahrnují, ale není to nikterak limitováno, farmaceuticky přijatelné kationy, např. kationy alkalického kovu (např. draselné a sodné) a kation kovů alkalických zemin (např. vápenaté a hořečnaté), amonné nebo adiční soli aminu rozpustné ve vodě, např. N» · • * • · · • ···· · ···· methylglukamin-(meglumin) a nižší alkanolammonium a další báze farmaceuticky přijatelných organických aminů. Farmaceuticky přijatelné báze adičních solí minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou být vytvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationy pomocí standardních metod. Tyto soli mohou být tedy snadno připraveny reakcí minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu s vodným roztokem požadovaného, farmaceuticky přijatelného kationu a zahuštěním výsledného roztoku, výhodně za sníženéh tlaku. Nebo mohou být nižší alkylalkoholové roztoky minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu smíchány s alkoxidem požadovaného kovu a roztok může být následně zahuštěn.
Příprava dalších minocyklinových sloučenin podle předloženého vynálezu, která není podrobně uvedena v experimentální části, může být provedena kombinacemi reakcí popsaných výše.
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány bud’ perorálně, parenterálně nebo místně. Obecně jsou tyto sloučeniny nej výhodněji podávány v účinném množství v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je ošetřován a vybraném konkrétním způsobu podání. Také se mohou vyskytovat četné změny v závislosti na ošetřovaném subjektu a jeho individuální odpovědi na uvedenou léčbu, jakož i na vybraném typu farmaceutické formulace a době a intervalu, v jakém se toto podání uskutečňuje.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s dalšími známými přípravky pro ošetření stavů u savce responzivních na tetracyklin. Preferovaní savci zahrnují domácí zvířata (např. kočky, psy, fretky, atd.), hospodářská zvířata (skot, ovce, prasata, koně, gorily), laboratorní zvířata (potkani, myši, opice, atd.) a primáti (šimpanzi, lidé, gorily).
fůrFt-in τγ 1 / Λ rVl U d+5 A Λ 1 P Λ +A Λ Kt +VA +A i· í +S T T l/- Λ A Λ Γ» i-S rw X Λ , ř Λ + Λ Λ i i X Λ «< Λ Λ ζί Α+¼ i ν/Δΐιαννιιι ,, v Λυιιιυπιονι ον íijuiii y jii ipi u v tvviii mu υζ.ιιανυναι ouuvclouv puuam přípravku podle předloženého vynálezu a známého přípravku, nejprve podání přípravku podle předloženého vynálezu a následně známého přípravku, a podání nejprve známého přípravku a následně přípravku podle předloženého vynálezu. Ve způsobech podle předloženého vynálezu může být používán jakýkoliv terapeutický přípravek známý v dosavadní technice k ošetření stavů responzivních na tetracyklin.
• «toto to ·
·····« * to toto to « • tototo ···· to ·· *··· to· · ·
Minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky jakýmikoliv způsoby uvedenými výše a podání může být provedeno jednotnou dávkou nebo po částech. Výhodně mohou být například podávány nové terapeutické agens podle předloženého vynálezu různými dávkovacími formami, např. mohou být dávky kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, trochetek, tvrdých cukrovinek, prášky, spreje, krémy, mastí, čípků, želatin, gelů, past, lotion, vodných suspenzí, injikovatelných roztoků, léčebných nápojů, sirupů, atd. Tyto nosiče zahrnují pevné ředící roztoky nebo plniva, sterilní vodné médium a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Navíc mohou být perorální farmaceutické přípravky vhodně ochuceny a/nebo obarveny. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkovačích formách o koncentracích v rozmezí od asi 5,0% do asi 70% hmotn.
Pro perorální podání mohou být používány tablety obsahující různé excipienty, např. mikrokrystalickou celulosu, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými bobtnadly, např. škrob (a výhodně kukuřice, brambory nebo manihotový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty, dále společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Dále jsou velmi často pro tabletační účely použitelné lubrikační prostředky, např. stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. Pevné přípravky podobného typu mohou být také použitelné jako fillery v želatinových kapslích; výhodné látky v této spojitosti zahrnují také laktosu nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmostnosti. Pokud jsou pro perorální podání potřeba vodné suspenze a/nebo léčebné nápoje, může být aktivní složka kombinována s různými sladícími nebo aromatizačnimi prostředky, barvicí matrici nebo barvivý, a pokud je třeba také emulgátory a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředícími roztoky, např. vodou, ethanolem, propylenglykolem, glycerinem a jejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podání (včetně intraperitoneálního, subkutánního, intravenózní, intradermální nebo intramuskulární injekce) mohou být používány roztoky terapeutické sloučeniny podle předloženého vynálezu v sezamovém nebo
* φφφφφφ · ♦ · φφ φ φφφ φφφφφφ ν · φ φ » Φ φ φφφ φφφφ • φφ φφφφ φφ φφ podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Pokud je třeba, pak by vodné roztoky měly být vhodně pufrovány (výhodně pH větší než 8) a tekutý ředící roztok by měl být nejprve izotonický. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro účely intravenózní injekce. Olejovité roztoky jsou vhodné pro účely intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekce. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami. Pro parenterální aplikace zahrnují příklady vhodných preparátů roztoky, výhodně olejovité nebo vodné roztoky, jakož i suspenze, emulze nebo implantáty, včetně čípků. Minocyklinové sloučeniny mohou být připraveny ve sterilní formě v několikanásobné nebo jednorázové dávce, např. dispergací v tekutém nosiči, např. sterilní fyziologický roztok nebo 5% fyziologické roztoky dextrosy běžně používané injekcích.
Dále je také možné při ošetření zánětlivých stavů kůže podávat minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu místně. Příklady způsobů místního podání zahrnují transdermální, bukální nebo sublinguální aplikace. Pro místní aplikace mohou být terapeutické sloučeniny vhodně smíchány ve farmakologicky inertním místním nosiči, např. gelu, masti, lotion nebo krému.
Tyto místní nosiče zahrnují vodu, glycerol, alkohol, propylenglykol, mastné alkoholy, triglyceridy, estery mastných kyselin nebo minerální oleje. Další možné místní nosiče jsou tekuté petrolátum, izopropylpalmitát, polyethylenglykol, 95% ethanol, 5% polyoxyethylen-monolauritát ve vodě, 5% laurylsulfát sodný ve vodě, atd. Navíc, pokud je třeba, mohou být přidány takové látky jako např. antioxidanty, zvlhčovadla, stabilizátory viskozita, atd.
Pro enterální podání jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talek a/nebo pojivo na bázi karbohydrátového nosiče, nosič je výhodně laktosa a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Tam, kde je třeba ochucený nosič, může být používán sirup, íéčibný nápoj, atp. Připraveny mohou být přípravky na bázi postupného uvolňování i včetně těch, které mají aktivní složku chráněnu různými odbouratelnými potahy, např. mikroenkapsulace, několikanásobné potažení, atd.
Kromě ošetření lidských subjektů budou mít terapeutické způsoby podle předloženého vynálezu také významné veterinární aplikace, např. pro ošetření hospodářských zvířat, např. skot, ovce, kozy, krávy, vepřový dobytek, atd.;
φφφφ
9 9 9 drůbež, např. kuřata, kachny, husy, krocany, atd; koně; a domácích zvířat, např. kočky a psy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány také k ošetření nezvířecích subjektů, např. rostlin.
Konkrétní výhodná množství aktivních sloučenin používaná v příslušné terapii budou různá v závislosti na používané specifické sloučenině, konkrétním přípravku, způsobu aplikace, konkrétním místě podání, atd. Optimální množství pro příslušné aplikace stanoví odborná veřejnost podle předchozích doporučení.
Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány subjektu v dávkách, které jsou stejné jako v dosavadní minocyklinový terapiích. Viz např. Physician's Desk Reference. Například se vhodná účinná dávka jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu bude pohybovat v rozmezí od 0,01 do 100 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodně v rozmezí od 0,1 do 50 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně, výhodněji v rozmezí od 1 do 20 miligramů na kilogram tělesné váhy recipienta denně. Požadovaná dávka je vhodně podávána jednoukrát denně nebo několikrát v dělené dávce, např. 2 až 5 dávkách, v příslušných intervalech v průběhu dne nebo jiným vhodným režimem.
K dosažení účinnosti za standardních podmínek budou podání minocyklinů obecně provázet normální, standardní, známá opatření. Zejména pak při terapeutickém ošetření lidí a zvířat in vivo. Lékař by měl zvážit všechna možná opatření, aby se vyhnul možným kontraindikacím a toxickým účinkům. Tudíž by při konvenčním způsobu měly být řádně zváženy standardně respektované vedlejší reakce v trávicím traktu a záněty, renální toxicita, hypersenzitivita, změny v krvi, poruchy absorpce hlinitých, vápenatých a horečnatých iontů.
V jednom provedení minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu nezahrnují ty sloučeniny, které jsou popsány v americké přihlášce vynálezu č. 09/823,884, zde je uvedeno jako odkaz.
Dále se předložený vynález týká použití minocyklinové sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II) pro přípravu léčebného přípravku. Léčebný přípravek může zahrnovat farmaceuticky přijatelný nosič a tetracyklinová sloučenina je účinné množství, např. účinné množství k léčení stavu responzivního na tetracyklin.
• » • · • · · ♦ • · · « · • · · * • · · · · * · ·
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny níže uvedenými způsoby a s modifikacemi způsobů uvedených níže, které jsou v rozsahu známých odborných znalostí.
Příklad 1
Příprava minocyklinové sloučeniny podle předloženého vynálezu
Příprava 9-jodminocyklinu
Do 200 ml 97% methansulfonové kyseliny se pomalu za pokojové teploty přidá po částech minocyklin-bis-hydrochloridová sůl [30 g; 56,56 mM]. Při přidávání JV-jodsukcinimidu (v 6 ekvivalentních dílech v průběhu 3,0 hodiny) se pak tmavě žlutý až hnědý roztok míchá za pokojové teploty. Reakce a vymizení výchozí látky se sleduje na TLC.
Reakce se pomalu zháší nalitím do 2 1 ledově studeného vody obsahující thiosulfát sodný [17,88 g; 1134,1 mM], přičemž směs se intenzivně míchá po dobu přibližně 30 minut při pokojové teplotě. Před nalitím vodné vrstvy do hydrogenuhličitanu sodného [259,8 g; 3,08 M] obsahujícího 300 ml n-butanolu se pak vodná vrstva extrahuje 6 x 200 ml ethylacetátu. Fáze se rozdělí a vodná vrstva extrahuje 4 x 250 ml η-butanolu. Organické frakce se spojí a promyjí 3 x 250 ml vody a jednou 250 ml nasycené solanky. Výsledná organická fáze se zahušťuje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v methanolu (přibl. 600 ml) a dokud se směs nevyčeří nechá se do směsi zavádět proud bezvodého plynného HCI. Roztok se následně zahušťuje. Filtráty se opět zahušťují za sníženého tlaku. Výsledná látka se trituruje 300 ml methyl-ř-butyletheru a izoluje filtrací. Tato látka se znovu rozpustí v 300 ml methanolu a nechá reagovat s 0,5 g uhlí, filtruje a filtrát zahušťuje za sníženého tlaku. Látka se znovu rozdrtí na prášek za přítomnosti methyl-ř-butyletheru, izoluje vakuovou filtrací a promyje dalším etherem a nakonec hexany. Látka se suší za vakua, čímž se získá 22,6 g světle žlutého až hnědého prášku.
« * * · ··’
Obecný způsob přípravy minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 alkynylovou skupinou
9-Jod-minocyklin (1 mmol), tetrakís-trifenylfosfináto-palladičitan (50 mg), octan palladnatý (12 mg), jodid měďný (32 mg) se rozpustí/suspendují v 10 ml acetonitrilu. Přidají se 2 až 5 ml triethylaminu a 3 až 5 mmol alkynylového derivátu. Reakční směs se intenzivně míchá za teploty v rozmezí od pokojové do 70°C. Doba reakce se pohybuje od 2 do 24 hodin. Když je reakce kompletní tmavá suspenze se filtruje přes vrstvu celitu a koncentruje. Surový produkt se čistí preparativní HPLC. Spojené frakce se koncentrují a vytřepou v 1 ml methanolu. Přidají se asi 3 ml HCl nasyceného methanolu a produkt se precipituje etherem.
Obecný způsob přípravy minocyklinových sloučenin substituovaných v poloze 9 arylovou skupinou
9-Jodminocyklin (0,15 mmol), PdOAc (3,2 mg), 229 μΐ 2M Na2CO3 a 2 ekvivalenty fenylborité kyseliny se rozpustí/suspendují v 10 ml methanolu. Reakční baňka se nasytí argonem a reakce se nechá běžet minimálně 4 hodiny a ukončí ve chvíli, kdy podle HPLC vymizí výchozí látka a/nebo vzniknou produkty. Suspenze se filtruje přes vrstvu celitu a purifikuje preparativní HPLC na divinylbenzenovém sloupci.
Sloučenina OU (9-(4-trifluormethoxyfenylureido)-methyl-minocyklin)
• ·· · • · « fcfc·· ·· fc • fcfcfc fcfc » fcfcfc • fcfcfcfc··· · fc ·· · fc “1 fcfc · fcfc fc··· fcfc fcfc
K3 ml dimethylformamidu se přidá 150 mg (0,25 mmol) 9-methylaminominocyklin-trihydrochloridu a 67 ml (0,50 mmol) triethylaminu při teplotě 25°C. Za stálého míchání se přidá 75 ml (0,50 mmol) 4trifluormethoxyfenylizokyanátu a výsledná reakční směs se míchá při teplotě 25°C po dobu 2 hodin. Reakce se sleduje na HPLC (kolona Luna Cl8, rozměry 4,6 x 50 mm, 5 min lineární gradient 1-100% B pufr, A pufr je voda s 0,1% trifluoroctovou kyselinou, B pufr je acetonitril s 0,1% trifluoroctovou kyselinou). Reakce se ukončí 1 ml vody a pH se upraví na přibližně 2,0 s koncentrovanou HC1. Roztok se filtruje a sloučenina purifikuje preparativní HPLC. Výtěžek sloučeniny OU je 64 mg (37%). Čistota sloučeniny OU je podle LCMS 95% (M+l = 690).
Sloučenina LA (9-(4 'karboxy-fenyl)-minocyklin)
Do čisté, suché reakční baňky se přidá bis-hydrochloridová sůl 9-jodminocyklinu [500 mg; 0,762 mmol], octan palladnatý [17,2 mg; 0,076 mmol] společně s 10 ml methanolu reagenční čistoty. Do roztoku se ihned zavádí za stálého míchání proud argonu po dobu přibližně 5 minut. Reakce se nechá refluxovat a postupně se do ní přidá přes stříkačku 2M roztok uhličitanu draselného [1,91 ml 3,81 mmol], poté roztok /?-karboxyfenylborité kyseliny [238,3 mg; 1,53 mmol] v 5 ml DMF. Oba tyto roztoky se předem odplyňují argonem po dobu přibližně 5 minut. Reakce se zahřívá po dobu 45 minut, průběh reakce se sleduje na HPLC s reverzní fází. Reakce se vakuově filtruje přes vrstvu kremeliny a vrstva se promyje DMF. Filtráty se redukují na olej za vakua a zbytek se podrobí /-butylmethyletheru. Surová látka se čistí přes HPLC s reverzní fázi na DVB s gradientem vody methanol/acetonitrilu obsahujícím 1,0% trifluoroctové kyseliny. Struktura produktu se potvrdí MS: nalezeno M+l 578,58; odpovídá *H
NMR.
• · · • · * · 0 • · ·*·# 0 »
Příklad 2
Test in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC)
Následující test byl používán ke stanovení účinnosti minocyklinových sloučenin proti běžným bakteriím. Každá sloučenina (2 mg) byla rozpuštěna ve 100 μΐ DMSO. Roztok pak byl přidán do kationtově upravené Mueller-Hinton půdy (CAMHB), čímž se dosáhlo finální koncentrace sloučeniny 200 pg na ml. Roztoky tetracyklinů byly zředěny na objemy 50 pl, kde koncentrace testované sloučeniny byla 0,098 pg/ml. Stanovení optické hustoty (OD) bylo provedeno s čerstvými kulturami testovaných kmenů s logaritmickým zředěním půdy. Zředění byla provedena tak, aby finální hustota buněk činila asi 1 χ 106 CFU/ml.
Při OD=1 by hustoty buněk různých rodů měly být přibližně:
E. coli 1 χ 109 CFU/ml
S. aureus 5 χ 108 CFU/ml
Enterococcus sp. 2,5 χ 109 CFU/ml
Suspenze buněk (50 pl) byly přidány do každé jamky mikrotitrační destičky. Finální hustota buněk byla přibližně 5 χ 105 CFU/ml. Tyto destičky byly inkubovány při teplotě 35°C v inkubátoru za okolního vzduchu po dobu přibližně 18 hodin. Tyto destičky byly měřeny mikrotitrační m detektorem, a pokud bylo třeba vizuálně zkoumány. MIC byla definována jako nejnižší koncentrace minocyklinové sloučeniny, která inhibuje růst. Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly dobrou inhibici růstu.
V tabulce 1 jsou sloučeniny, které byly dobrými inhibitory růstu příslušných bakterií, označeny *, sloučeniny, které byly velmi dobrými inhibitory příslušných bakterií, označeny ** a sloučeniny, které byly dobrými inhibitory c 1u onúfb hal/tArií ησηαρρην + + + y 1 1 J J U Jll j VU VULVLVlll^ VtjllUWllj «
Po přečtení dosavadního textu bude odborné veřejnosti zřejmé, že lze provést mnoho obměn zde popsaných způsobů. Tyto ekvivalentní obměny spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu a jsou ošetřeny v přiložených patentových nárocích. Obsahy všech odkazů, patentů a přihlášek vynálezů citovaných v celém textu jsou zde uvedeny pouze jako odkazy. Příslušné složky, » ti · ti • ti * ti ti · procesy a způsoby těchto patentů, přihlášek a dalších dokumentů mohou být vybrány podle předloženého vynálezu a jeho provedení.
TABULKA 1
ID STRUKTURA S. sureus E.hirae E. coli
TO TO
a h f
KA XXX •
ii I H 1 bh f
O O)
TO-' TOTO
1 H H Ϊ
.OH
KB *w •w* **
ATO-TO'·' τιΎ 'T' JL .NHj
OH
OH Q OH 0
TO TOTO
I ϊ ’ < Ϊ i jOH
aTOxto
KC VANA/ TO TO TO^TO TOHl IHr A
J ŠH || |l
OH O o o
TO> TOTO
Η Η 1
Aro
KD TOTO TOVTOr' .NHj *A 99 β
OH ||
toto ÓH C 3 OH O
TOTO TOTO
1 a s
TO >S
v 1 í?
KE TO ΛΛ i' JL M* *
H H OH
P^— —F
KF 0-1 tí tí : yMtY’ 1 1 β*4 li II O OH Q o aaa *** «
KH AAaA yXPy · Atmi H O OH 0 σ aa •a aa
KI Ζ-χΙζ~ΤΑγΖ ύΜτγ aa M *
KJ UU$ X\ Η T xr. tWí M aa a
KK [ H A/X\ ΓΎΤ xflV pr s ^HHj rt η u ♦* aa **
KL Ύ -r; QH ψψγ- ÍXMT aa aa a
KM OH vA V s ’ Αγ OH || o JOH Q M aa aa
(f jí XX LA9··
KN JI zyJ Αγ xis JL -ΗΗϊ 5 jJ sh ,) II o o aa aa
·· *·
κο '''ϊ ί ΟΗ Ο ί,.., ŮH τ7; 1J0- - **
Ά 0 0
Ί Ή 0Ζ“’
ΚΡ X Τ ΖζΤζ”* *· *
ί ί Ί I τ «Τ τ
Α Η Ο ΟΗ 8 8
0 Η \Ζ χ
ΧΤΖ Ζ
KQ ΓΎτί ΟΗ || ** m **
1 ΟΗ α
rz χτ
KR rvV VP Μ «« »w
ΟΗ
Tr
ζζ χ_
KS V. J 10 • *♦
000^
1 BhJ Υ ΟΗ Ο 0
κτ ^2 Í1 Τ Tr « 4 *
ζζ 0 ÍM1 DH Ο 0
Η 0
ru ~
ί| Χζ- JzTz\z
Klí 11 Λ A A „ΝΗ2 ★* ***
Ζ
Τ Η τ ® Τ ϊ
3Η α
00
κν 0/jf />/ Ζ\ ζ » 0. 4Τ MÍ ** *4
0 ΟΗ
·* ····
47 « fcfc • fcfc fc · » · • · ·♦· « fc • « • · • fc fc fc fc fc • fc · « ·
LE \ž \ .JÍ »1 0 OH 0 0 •fc M 4
LF fc fc •
* ···
LG Ό Á A - fcfc fc
LH Τχ- AA ÁPy Ttmi O OH O O 4JH, fcfc fcfc «
+Z ot τφ
LI CX OH O THT OH O O fcfc fcfc fc
I a uf ?Y T X->. >°H
LJ TT JI J 1 OH O /4\ 1 in i n OH O 0 fcfc fcfc fc
LK +Z jÓC ^X H OH OH O Η H 5 tTAa OK O 0 fcfc fc fc
· a··*
LQ S7V JL zL JL Z*ll 1 I 1 J f OH O OH O 0 - • *
LR *» *#
LS χΧΧΧγ' ĎH 0M Ď 8 *★ ·· ·«
« fc • fc fcfcfcfc
toto to to· * to· · ··· ··· • · toto to to • toto· ··
MA Q- / b f ''řT a OH v H AA ůh || || 0 o ** a* •
OH 0
Ar A- H Ϊ ^1/ í
MB AA OH o ί T o JL NH, * * *
M
T Ϊ
MC 1 Qx í!řAr^ o OH /f 0 -NH, • • a
L· 4 '►r rOH
MD aa
Ar i a U, 'p í
ME \Αχ JLA o i, o • a*
Λ A í
MF A OH O AA OH Η OH o O • a a
0
φφ •· · * φ φ φ • φ * Φφφφ • φφφ · φ · φ φ φ • φ φφφ* φφφ φφφφ φ • φ * φφ* φφφφ ·* * ΦΦΦΦΦ· · · φφ
*· ···
MP ♦fc - fc*
MQ Y Η X X i - « « • * -
MR * ♦fc *
MS XwV i Τ 1 Μ T p OH a OH 3 ϋ °\ •M •M *«
X ¥ 5 ΛΗ
MT J] OH ίΐΎ' * « *
Ij X-, H i Γ
MU B rr ΊΓ 1 ? Íh S o ♦fc ♦fc ♦
N
|| N^ 'v XIX^
MV 1 -rx JL -NHj fcfc fcfc fc
OH 0 T O O
0 ► '' μ-
• fc • · fcfc·· • · * · · · fcfc fc • · « · · • · · · · · • * · · · fc • fc fcfcfc· fcfc fcfc
ΒΒ
Β Β ΒΒ Β Β
ΝΕ 1 1 X? V s X ~ YYJ Υ\ ^Υ*1 «4« — —
Ys OH JL ηηζ Ο Ο
NF Cul 'Χχ'Ν-Χ^ Χυ υχ υ 1 χ ? JL ..ΜΗί Ο 0 • • 4
NG XX i ΓΎ Η X ΰΎ' VYu“1 λγτ • • 4
NH CK XX γγ xXjC Η Αη ϊ γχ Υ\Χυ^ΝΗ' “11 ιΙ Η ο 0 4 4 4
Ν1 Η '*χ,ΝχΧ*’ 1 * γΧ^Ψ Αη 0 X υΧ 1 θπ r Λ>Η 444 Μ 44
γγ X X-
NJ XV Η γΎ ΒΗ | | ♦4 4« «4 J
Λν. Η β γΥ ί JOH
ΝΚ v. Η Υ\Υ\Υ^ γΧ^ I δΗ «4 Μ 4
- /U Η V ,ζ\ίχ Υ YU
NL XV γΑ ΧϊΤ 4 0 0 44 44 44
55 • · · 4 · 4 4 4 4 · · 4« 4 4 * 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
NM V ΎΥ a τ Y\. -'xtX9* ól Y7y> jl 1 1 I °n li 1 - - «4
NO XX Y A44V \ r ( U [ óh I, II \^J OH Q OH O O ·* 4* **
NP SÝ— jbz ~ /# if / rT ®n ® H Y\ Y/ Py Υ/ΥΥ ** 4* *4
δΗ || 0 0
γ B ,Y „
NQ 7w H yM O OH Y. Yy -χ·*^1 H l| | * 4 *
ΥΥ b Ar 4
NR . _ I J 1 I 4* *4 *4
yyAnYy r Xmt
Ύ
γΥ Y Y
NS 4» •4 M
M
Ύ γ
U
ίΎ ΧγΥ1 γί/
NT v J J 4* ·* **
/x/^Y/Y 'χη' b JL .xNHa
1 i o
Sy Y7
3 /\£ yyy°h
NU JLJ 4*4 *4* 444
XX/
yyyy^Y I H 1
•A a a a a • A A A A A A
A A AAAA AAA AAAA A
AA A AAA AAAA
AA A AA AAAA AA AA
N\Z h OH 0 OH 0 Ď « •
NW AYW η¥τΨ a« <i Ah V -Jf -tNHj ή ]J Jj A A
NX 'Y' AM-w loWr •AA AAA AA
NY F A AAA *
NZ sz Ar kr AA AA A
OA ~ř Λ χψχ Υ^Ί^· 11 Lj rf u JL -NHj □H U II “ A* A
OB στ- X I4V ii Τ ΙΪ ř sJL/NHj SH OH o o AA *A -
OC -X χ 1 S Β ’ L -HHj A A
εε OH O 1 9L OH O O
9 9 99 J
9 99 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999999 9 9
9 9 9 9 • 9 9 99 9999
9
9
9
9
OD H X Αχ XX ΙΪ χ\χ 5h M* NT •M
XA A/''
H x
OE NH 1 Η H Λ OH O < O * 4
OF í ΓΎ' Αχ- χχ X X^ JLI 'XvX í.Y * NT *4
OH
OG X ux OH O H * X li X \ JL ..»*, h j u M NT a*
OH H χ· X^ jx Tf _oh - NT ***
L X Ψν“
Ol , / fXr __ JL H x ** NT •
TMU 0
OJ o^J ''•'X X OH 0 y y X4 OH X \X> *★ NT «
OK H X X,/ x^c xtx 1 YmČ O OH O 0 tt NT ·*
·· ··♦ ·
© · ©
A^ M A A
OL H Y- 0 γ AA ÍM OH 0 aKa^ a NT *
íV u X
OM jyr- LL A T^aY 1 014 li M NT
X JP
ON .jOY' JZT OK O Xa 1 1 OH C A^AA**1 o «· NT •
AA ři ίΓ s Ά AA aIAa
OO JI J. OH 0 TMT ch o α M NT *·
AA A^
OP A m p 99 NT w*
X A A
OQ JUL PK o rb OH C JLa^ o NT •
Aa ϊ Ϊ v T
OR jÓt •A^AAA^ YA\/\A 1 Sh R | OH O O 9 NT •
A„A rS . , A A
OS K K ucrr II J OH Jp Y/A. X*7 M lí O Ď * NT 9
fl α
* φ φ φ φφφφ • φ φ φ φφφ φ ΦΦΦΦ·
ο -I. to 1 Γύ Η Η 11 1 .jfJ Ο ΟΗ Ο xl/X ΟΗ γ ύΑτ“ ζ-Κν- -rHHa Ιη η Τ 0 0 • ΝΤ *
Η γ Η ϊ
γ Τ ΟΗ
Η Η
ου ** ΝΤ φ
/ | ΟΗ ,| ||
toL -to ° ο ort ο ο
ον Η ο —ΧΫ5 1 jOO ΟΗ Ο Y ¥ t wi OH O O ** NT *★
Xto
0W ΝΜβ, χ X\/OH NT NT NT
ΥΥ
Η Τ OH 1Γ fl
OH Ο Ok o o
\,κ γτ Λμ 0 ΟΗ 0
οχ ΟμΧΛΧ Η Η NT NT NT
ΟΥ XX «· to χΧ,Χ,γ* - Η L to Ý NT NT NT
. -OH
οζ II Η Η 1 XX “ tototo □ OH ο JL ^HHj O NT NT NT
toto
\/ _0M
ΡΑ η ι I 1 NT NT NT
xto-to tSm 0 OH O
ΦΦΦ· * φ • φ φφ
ΡΒ 1 Η HO Ι| / OM 0 ĎI γ S ϊ ®η I S ΝΤ ΝΤ ΝΤ
PC ΛΗΗ '-Η-'-' Η 1 Αγτ ΟΗ Φ 0 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
PD 1 II I OH Ο ΟΗ ϊ Η I 3 ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ΡΕ X Ss rV ΝΤ ΝΤ ΝΤ
PF Ύ AXČC ί I ι ť Υ Η | 1) ΟΗ ο ΝΤ ΝΤ ΝΤ
PG ΆΦ? ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ΡΗ ΝΤ ΝΤ ΝΤ
ΡΙ ΝΤ ΝΤ ΝΤ
PJ fcfc σ' jQ Η Η 1 1 a 1 SlMii NT NT NT
I -.fc
PK ; fc fcfc NT NT NT
fcfc
PL OH EV o α NT NT NT
\fc fcfc
Jxx H | Jfcx/0·*
PM s Í1 NT NT NT
ΌΤΏ ΜΪ '
fcfc
rX XX. ! JL jOh
(TiT Wi
PN Y NT NT NT
1
PO X fc- NT NT NT
Ti ΓΪ ΜΪ
V,/
w JL JŮH
PP NT NT NT
cfcfc fcfcf 1 s* OH II 0 O O
ϊ Χϊ ™
PQ H II NT NT NT
··«·
PR 'V' NT NT NT
PS NT NT NT
PT NT NT NT
PU ojWíVr •Ά· NT ' NT NT
PV NT NT NT
PW ΛΑ± OH O OH I s. -A^ >ΛΜ» Η 1 || O O NT NT NT
PX o^Ý?? Λ“ NT NT NT

Claims (83)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Minocyklinová sloučenina obecného vzorce (I):
    kde X je CHC(RI3Y'Y), CR6 R6, S, NR6 nebo O;
    substituenty R2, R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý atom vodíku, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
    substituent R4 je NR4 R4 , alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, hydroxyl, halogen nebo atom vodíku;
    substituenty R2, R3, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku nebo proléčivová část;
    substituent R5 je hydroxyl, atom vodíku, thiol, alkanoylová, aroylová, alkaroylová, arylová, heteroaromatická, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová, alkylaminoskupina, arylalkylová skupina, alkylkarbonyloxyskupína nebo arylkarbonyloxyskupina;
    substituenty R6 a R6 jsou nezávisle atom vodíku, methylen, absentují, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
    substituent R9 je nitroskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylalkylová skupina, aminoskupina, arylalkenylová, arylalkynylová skupina, thionitrososkupina nebo -(CH2)0.3NR9tC(^Z’)ZR9a;
    Z je CR9dR9e, S, NR9b nebo O;
    Z’ je NR9f, O nebo S;
    0 * 0 · * • 0 substituenty R9a, R9b, R9c, R9d, R9e a R9f jsou každý nezávisle atom vodíku, acylová, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina, arylalkylová, arylová, heterocyklická, heteroaromatická skupina nebo proléčivová část;
    substituent R8 je atom vodíku, hydroxyl, halogen, thiol, alkylová, alkenylová, alkynylová, arylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
    substituent R13 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfmylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina;
    Y' a Y jsou každý nezávisle atom vodíku, halogen, hydroxyl, kyanoskupina, sulfhydryl, aminoskupina, alkylová, alkenylová, alkynylová skupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylaminoskupina nebo arylalkylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli, estery a proléčiva.
  2. 2. Minocyklinová sloučenina podle nároku 1, kde substituent R4 je NR4 R4 ; X je CR6R6; substituenty R2, R2, R5, R6, R6, R8, R9, R10, R11 a R12 jsou každý atom vodíku; a substituenty R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý nižší alkylová skupina.
  3. 3. Minocyklinová sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý methyl.
  4. 4. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R9 je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina.
  5. 5. Minocyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R9 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
  6. 6. Minocyklinová sloučenina podle nároku 5, kde substituent R9 je nesubstituovaný fenyl.
    • · · φ
  7. 7. Minocyklinové sloučenina podle nároku 5, kde substituent R9 je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, formylu, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, karboxylu, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, sulfátu, alkyl sulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylu, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové skupiny nebo aromatické nebo heteroaromatické části.
  8. 8. Minocyklinové sloučenina podle nároku 7, kde substituent R9 je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z karboxylátu, alkylové, alkenylové, alkynylové, arylové, heterocyklické skupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, halogenu, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, amidoskupiny, alkylkarbonylové skupiny a nitroskupiny.
  9. 9. Minocyklinová sloučenina podle nároku 4, kde substituent R9 je substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina.
  10. 10. Minocyklinová sloučenina podle nároku 9, kde uvedená heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny sestávající se z furanylu, imidazolylu, benzothiofenylu, benzofuranylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioxazolylu, benzoxazolylu, benzothiazolylu, benzoimidazolylu, methylendioxyfenylu, indolylu, thienylu, pyrimidylu, pyrazinylu, purinylu, pyrazolylu, oxazolylu, izooxazolylu, naftridinylu, thiazolylu, izothiazolylu nebo deazapurinylu.
    0 · • •00 • «00 0 0 0 · 00
    66 ’··* :
  11. 11. Minocyklinová sloučenina podle nároku 10, kde uvedená heteroarylová skupina je thienyl nebo benzofuranyl.
  12. 12. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R9 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkynylová skupina,
  13. 13. Minocyklinová sloučenina podle nároku 12, kde uvedená substituovaná alkynylová skupina je substituovaná substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinou.
  14. 14. Minocyklinová sloučenina podle nároku 13, kde uvedená arylová skupina je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
  15. 15. Minocyklinová sloučenina podle nároku 14, kde uvedená fenylová skupina je substituována skupinou vybranou z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, halogenu, hydroxylu, alkyloxykarbonylové alkoxykarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, skupiny, arylkarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, aralkylové skupiny, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
  16. 16. Minocyklinová sloučenina podle nároku 13, kde uvedená arylová skupina je heteroarylová skupina.
    • · fc fc v • · · · « · · • · · · · · · • ·*····· · · rn * · · · · o/ ·· · · ···
  17. 17. Minocyklinová sloučenina podle nároku 12, kde uvedená alkynylová skupina je substituována alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, karboxylátem, silylem, aralkylovou nebo alkyloxykarbonylovou skupinou.
  18. 18. Minocyklinová sloučenina podle nároku 15, kde uvedený alkylový substituent je aminoalkylová skupina.
  19. 19. Minocyklinová sloučenina podle nároku 18, kde uvedená aminoalkylová skupina je substituována alkylsulfonamidovou skupinou.
  20. 20. Minocyklinová sloučenina podle nároku 17, kde uvedená alkynylová skupina je substituována cykloalkenylovou skupinou.
  21. 21. Minocyklinová sloučenina podle nároku 20, kde uvedená cykloalkenylová skupina je cylopentenyl.
  22. 22. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R9 je alkylová skupina.
  23. 23. Minocyklinová sloučenina podle nároku 22, kde uvedená alkylová skupina je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxylů, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylu, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, sulfátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, alkenylové skupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
    ·· ····
  24. 24. Minocyklinová sloučenina podle nároku 22, kde uvedená alkylová skupina zahrnuje kruh.
  25. 25. Minocyklinová sloučenina podle nároku 24, kde uvedená alkylová skupina je 2-cyklopentylethyl.
  26. 26. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituen R9 je -(CH2)o-3NR9cC(=Z’)ZR9a,
  27. 27. Minocyklinová sloučenina podle nároku 26, kde substituent R9 je
    -NR9cC(=Z')ZR9a.
  28. 28. Minocyklinová sloučenina podle nároku 26, kde substituent R9 je
    -CH2NR9cC(=Z')ZR9a.
  29. 29. Minocyklinová sloučenina podle nároku 27 nebo 28, kde substituent R9c je atom vodíku.
  30. 30. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27-29, kde Z' je S.
  31. 31. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27-29, kde Z' je O.
  32. 32. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27-31, kde Z je NR9b.
  33. 33. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27-31, kde Z je O.
  34. 34. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27-31, kde Z je S.
  35. 35. Minocyklinová sloučenina podle nároku 32, kde substituent R9b je atom vodíku.
    • · 0 • * * · 0 0 0 • · · 0 0··
    0 0 0 0 0 0 · • 0000000 « » £G ··*·· v7 00 0 «0000·
  36. 36. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 26-35, kde substituent R9a je arylová skupina.
  37. 37. Minocyklinová sloučenina podle nároku 36, kde substituent R9a je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
  38. 38. Minocyklinová sloučenina podle nároku 36, kde uvedená fenylová skupina je substituována skupinou vybranou z halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, sulfátu, alkylsulfinylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylu, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, acetylu, alkylové skupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
  39. 39. Minocyklinová sloučenina podle nároku 38, kde uvedené substituenty jsou vybrány z nitroskupiny, alkoxyskupiny, alkylové skupiny, acylové skupiny, halogenu nebo aminoskupiny.
  40. 40. Minocyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedená aminoskupina je dialkylaminoskupina.
  41. 41. Minocyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedená alkoxyskupina je methoxyskupina.
  42. 42. Minocyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedená alkoxyskupina skupina je methylendioxyskupina.
    000· φφ φφφ ·♦ · • titi • ti · φ • · φφφφ • · · * φ φ φ * * · φ φ • Φ ··♦· Φ· • ti ti*
  43. 43. Minocyklinová sloučenina podle nároku 41, kde uvedená alkoxyskupina skupina je perhalogenovaná.
  44. 44. Minocyklinová sloučenina podle nároku 43, kde uvedená alkoxyskupina skupina je perfluormethoxyskupina.
  45. 45. Minocyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedená alkylová skupina je methyl, ethyl, propyl, butyl nebo pentyl.
  46. 46. Minocyklinová sloučenina podle nároku 39, kde uvedený halogen je fluor, chlor, brom nebo jod.
  47. 47. Minocyklinová sloučenina podle nároku 36, kde uvedená fenylová skupina je nesubstituovaný fenyl, para-nitrofenyl, para-methoxy-fenyl, y?ara-perfluonnethoxy-fenyl, para-acetyl-fenyl, 3,5-methylendioxyfenyl, 3,5-diperfluormethyl-fenyl, /jara-brom-fenyl, para-chlor-fenyl nebo para-fluorfenyl.
  48. 48. Minocyklinová sloučenina podle nároku 38, kde substituent R9a je arylkarbonylová skupina.
  49. 49. Minocyklinová sloučenina podle nároku 36, kde substituent R9a je biarylová skupina.
  50. 50. Minocyklinová sloučenina podle nároku 49, kde substituent R9a je naftyl.
  51. 51. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 26-35, kde substituent R9a je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina.
  52. 52. Minocyklinová sloučenina podle nároku 51, kde substituent R9a je nesubstituovaná alkylová skupina.
    ·· ···· • ♦ »· ·Φ*Ι
  53. 53. Minocyklinová sloučenina podle nároku 52, kde substituent R9a je methyl, ethyl, propyl, butyl nebo pentyl.
  54. 54. Minocyklinová sloučenina podle nároku 51, kde uvedená alkyl je substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxylu, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkoxykarbonyloxyskupiny, aryloxykarbonyloxyskupiny, karboxylátu, alkylkarbonylové skupiny, alkylaminoakarbonylové skupiny, arylalkylaminokarbonylové skupiny, alkenylaminokarbonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, arylalkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, alkoxykarb onyl ové skupiny, silylu, aminokarbonylové skupiny, alkylthiokarbonylové skupiny, fosfátu, fosfonátoskupiny, fosfinátoskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, acylaminoskupiny, amidinoskupiny, iminoskupiny, sulfhydrylu, alkylthioskupiny, sulfátu, arylthioskupiny, thiokarboxylátu, alkylsulfínylové skupiny, sulfonátoskupiny, sulfamoylové skupiny, sulfonamidoskupiny, trifluormethylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, azidoskupiny, alkenylové skupiny, heterocyklylové, alkylarylové, arylové a heteroarylové skupiny.
  55. 55. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 26-35, kde substituent R9a je substituovaná nebo nesubstituované alkenylová skupina.
  56. 56. Minocyklinová sloučenina podle nároku 55, kde substituent R9a je pent-1enyl.
  57. 57. Minocyklinová sloučenina podle nároku 26, kde Z' je NH, Z je NH a substituent R9a je alkylová skupina.
  58. 58. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R9je -N=S.
  59. 59. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent
    R9 je aminoalkylová skupina.
    ·· φ φφ φ» • · · · « » • ΦΦΦ φ φ · • ··♦···· φ · • * · φ ♦ φ • · · φ < φφφφ φφ ΦΦ
  60. 60. Minocyklinová sloučenina podle nároku 59, kde uvedená aminoalkylová skupina je alkylaminoalkylová skupina.
  61. 61. Minocyklinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-3, kde substituent R9 je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylaminoskupina.
  62. 62. Minocyklinová sloučenina podle nároku 61, kde uvedená alkylaminoskupina je substituována arylovou skupinou.
  63. 63. Minocyklinová sloučenina podle nároku 62, kde uvedená arylová skupina je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl.
  64. 64. Minocyklinová sloučenina podle nároku 63, kde uvedený substituovaný fenyl je methylendioxyfenyl nebo para-perfluormethoxyfenyl.
  65. 65. Minocyklinová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny sestávající se z:
    • 0 ·· «000 »· «Φ··
  66. 66. Způsob léčení stavu responzivního na tetracyklin u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání minocyklinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 65 uvedenému subjeku a to takovým způsobem, že uvedený subjekt je léčen.
  67. 67. Způsob podle nároku 66, kde uvedený stav responzivní na tetracyklin je bakteriální infekce.
  68. 68. Způsob podle nároku 67, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s E. coli.
  69. 69. Způsob podle nároku 68, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s 5. aureus.
  70. 70. Způsob podle nároku 68, kde uvedená bakteriální infekce je spojena s E. faecalis.
  71. 71. Způsob podle nároku 67, kde uvedená bakteriální infekce je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
    • · *
    0 0 0 • Φ 0 0
    0 0 0 0· •00
    0 0 0 • 00
  72. 72. Způsob podle nároku 66, kde uvedená minocyklinová sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  73. 73. Způsob podle nároku 66, kde uvedený subjekt je člověk.
  74. 74. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství minocyklinové sloučeniny podle nároku 1 nebo 65 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  75. 75. Minocyklinová sloučenina substituovaná v poloze 9 obecného vzorce:
    kde substituenty R4 , R4 , R7 a R7 jsou každý alkylová skupina; a substituent R9 je pyridylethynylová skupina; alkenylkarbamátová skupina;
    halogenová skupina; alkylakrylátová skupina; naftylová skupina; halogenacetylová skupina; alkylkarbamátová skupina; cyklopentylová skupina nebo cyklopentenylová skupina; benzofuranylová skupina;
    fenylpropiononaminoskupina; tosylaminoskupina; methoxypyridylová skupina; alkenaminoskupina; TV-Z-butylová skupina; í-butylamidová skupina; hydroxybutylaminoskupina; hydroxypropylaminoskupina; fenylová skupina; nitrofenylová skupina; nitrofenylalkynylová skupina; aminofenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; halogenfenylmočovínová skupina; kyanofenylová skupina; karboxyfenylová skupina; acylfenylová skupina; alkylfenylová skupina; halogenfenylová skupina; alkoxyfenylová skupina; karboxyalkylfenylová skupina; fenylalkynylová skupina; alkynylová skupina; alkylglycinethylesterová skupina; styrenová skupina; thiofenová skupina; a alkylaminofosfoskupina;
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
    *· · • fc fcfc fc/
    L·
  76. 76. Minocyklinová sloučenina substituovaná v poloze 9 podle nároku 74, kde uvedená sloučenina je
    9-izopropenyl-karbamát-minocyklin, 9-(2-pyridylethynyl)-minocyklin, 9-jodtninocyklin, 9-butylakrylát-minocyklin, 9-naftyl-minocyklin-močovina, 9-chloracetyl-minocyklin, 9-neopentyl-minocyklin-karbamát, 9-cyklopentenminocyklin, benzofuranyl-minocyklin, 9-(fenylpropiononamino)-minocyklin, 9-tosylamino-minocyklin, 9-(2-methoxy-3-pyridyl)-minocyklin, 9-(/V-2'-hydroxydecyl-9,-en-amino)-minocyklin, TV-Z-butyl-minocyklin, 9-BOC-NH-minocyklin, 9-(Ař-2'-hydroxybutylanuno)-minocyklin, 9-(7V-3-chlor,2-hydroxylpropylamino)-minocyklin, 9-fenyl-minocyklin, 9-/>-tolyl-minocyklin, 9-3'nitrofenyl-minocyklin, 9-(4-nitrofenylethynyl)minocyklin, 9-(3-aminofenyl)-minocyklin, 9-(4-chlor,2-trifluormethylfenyl)minocyklin-močovina, 9-(p-methoxyfenyl)-minocyklin, 9-(4'-methoxyfenyl)minocyklin, 9-(3,4-methylen-dioxyfenyl)-minocyklin, 9-(4'-kyanofenyl)minocyklin, 9-(4'-karboxyfenyl)-minocyklin, 9-(3-fbrmylfenyl)-minocyklin, 9-(4'-/-butylfenyl)-minocyklin, 9-(3-chlorfenyl)-minocyklin, 9-(2',4'-difluorfenyl)minocyklin, 9-(3,4-difluorfenyl)-minocyklin, 9-(4'-chlorfenyl)-minocyklin, 9-(3,4-dichlorfenyl)-minocyklin, 9-(4’-trifluormethylfenyl)-minocyklin, 9-(3-ethoxyfenyl)-minocyklin, 9-(4-karboxymethylfenyl)-minocyklin, 9-(fenylethynyl)-minocyklin, 9-(3-hydroxyfenylethynyl)-minocyklin, 9-(p-tolylethynyl)-minocyklin, 9-(p-methoxyfenylethynyl)-minocyklin, 9-ethynyl-minocyklin, 9-(/?-fIuorethynyl)-minocyklin, 9-(trimethylsilylethynyl)minocyklin, 9-(propionyl)-minocyklin, 9-(cykIohexenylethynyl)-minocyklin,
    9-( 1 -cyklohexyl-1 -hydroxyethynyl)-minocyklin, 9-propylglycinethylester minocyklin-hydrochlorid nebo 9-methylglycinethylester minocyklin, 9-styrenminocyklin, 9-4'-fluorstyren-minocyklin, 9-2-thiofen-minocyklin,
    9-(5'-chlor-2'-thiofen)-minocyklin, 9-(/7-methoxyfenylaminofosfo)-minocyklin, 9-(fenylaminofosfo)-minocyklin, 9-(p-methoxyfenylaminofosfo)-minocyklin nebo 9-(fenylaminofosfo)-minocyklin.
  77. 77. Způsob léčení stavu responzivního na tetracyklin u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání minocyklinové sloučeniny podle nároku 75 nebo 76 • ti titititi ti · ti · · • ti ti • ti ti • * • ti ti uvedenému subjektu a to takovým způsobem, že uvedený stav responzivní na tetracyklin je u uvedeného subjektu léčen.
  78. 78. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že uvedený stav responzivní na tetracyklin je bakteriální infekce.
  79. 79. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce je spojena s E. coli, S. aureus nebo E. faecalis.
    f
  80. 80. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená bakteriální infekce i
    je rezistentní vůči jiným tetracyklinovým antibiotikům.
  81. 81. Způsob podle nároku 77, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je podávána s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  82. 82. Minocyklinová sloučenina vybrána ze skupiny uvedené v tabulce 1.
  83. 83. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 75, 76 nebo 82 a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ2003344A 2000-07-07 2001-06-29 9-Substituované minocyklinové sloučeniny CZ2003344A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21665900P 2000-07-07 2000-07-07
US27562101P 2001-03-13 2001-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003344A3 true CZ2003344A3 (cs) 2003-05-14

Family

ID=26911221

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090877A CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 Minocyklinové slouceniny
CZ2003344A CZ2003344A3 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 9-Substituované minocyklinové sloučeniny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090877A CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2001-06-29 Minocyklinové slouceniny

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6846939B2 (cs)
EP (4) EP3461808A1 (cs)
JP (3) JP4925549B2 (cs)
KR (2) KR100699390B1 (cs)
CN (2) CN100473644C (cs)
AT (2) ATE336481T1 (cs)
AU (4) AU8638801A (cs)
BR (1) BRPI0112269B8 (cs)
CA (1) CA2415178C (cs)
CY (1) CY1107524T1 (cs)
CZ (2) CZ303702B6 (cs)
DE (1) DE60122341T2 (cs)
DK (2) DK1679305T3 (cs)
EA (3) EA201000496A1 (cs)
ES (2) ES2701599T3 (cs)
HR (1) HRP20030091B1 (cs)
HU (1) HU229577B1 (cs)
IL (2) IL153639A0 (cs)
MX (1) MXPA03000055A (cs)
PT (1) PT1301467E (cs)
SI (1) SI1301467T1 (cs)
TW (2) TWI305528B (cs)
WO (1) WO2002004406A2 (cs)
ZA (1) ZA200300749B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
JP2002501026A (ja) * 1998-01-23 2002-01-15 トルスティーズ オブ トゥフツ カレッジ 薬学的に活性の化合物及びその利用法
EP1666453A1 (en) * 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CN100473644C (zh) * 2000-07-07 2009-04-01 塔夫茨大学信托人 9-取代的二甲胺四环素化合物
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
JP2005506291A (ja) * 2001-03-13 2005-03-03 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． ７，９−置換テトラサイクリン化合物
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2329826A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of multiple sclerosis
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2995610A1 (en) * 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2311451A1 (en) * 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
IL164180A0 (en) * 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
WO2003079983A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP2277504A1 (en) * 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
WO2004038000A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
WO2004091513A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2292590A3 (en) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EA201001081A1 (ru) * 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
US8691258B2 (en) * 2003-12-12 2014-04-08 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
JP5010284B2 (ja) * 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
AU2005244988C1 (en) 2004-05-21 2012-06-28 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP2008530023A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CA2632213A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
CA2631632A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
EP1991236A2 (en) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
US8486921B2 (en) 2006-04-07 2013-07-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
EP3056487B1 (en) 2006-10-11 2018-02-21 President and Fellows of Harvard College Synthesis of enone intermediate
CA2892739A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
EP2452935A3 (en) * 2006-12-21 2012-08-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives for the treatment of bacterial, viral and parasitic infections
EP2144614A1 (en) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
AU2008246119A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
BRPI0823405A2 (pt) * 2007-07-06 2012-12-25 Paratek Pharm Innc mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda
US8518912B2 (en) 2007-11-29 2013-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as P2Y12 receptor antagonists
WO2009111064A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) * 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
CA2721399A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202332671A (zh) * 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
JP5496202B2 (ja) * 2008-08-08 2014-05-21 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物
JP5443720B2 (ja) * 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
CN101759598B (zh) * 2008-09-12 2011-11-09 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基烷基脒的四环素化合物
CN101684080B (zh) * 2008-09-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰肼基的四环素化合物
CN101684083B (zh) * 2008-09-16 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物
CN101759599B (zh) * 2008-09-17 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基肟基的四环素类化合物
EA201170425A1 (ru) * 2008-09-19 2011-10-31 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения для лечения ревматоидного артрита и связанные с ними способы лечения
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
PL2427425T3 (pl) 2009-05-08 2017-08-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
ES2654987T3 (es) 2009-08-28 2018-02-15 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
WO2013013505A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 9-氨基甲基取代的四环素类化合物
US20150174144A1 (en) * 2012-07-13 2015-06-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for treating neurodegenerative disorders
DK2890673T3 (en) 2012-08-31 2019-03-18 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
TWI641372B (zh) 2013-03-15 2018-11-21 美商梅琳塔有限責任公司 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法
TW201615186A (zh) * 2014-10-24 2016-05-01 朗齊生物醫學股份有限公司 脫克鈣藥物應用於癌症治療
MX2017012073A (es) 2015-03-24 2018-02-21 Paratek Pharm Innc Compuestos de minociclina para biodefensas.
SG10201913559VA (en) * 2016-03-24 2020-02-27 Paratek Pharm Innc Methods for treating and preventing c. difficile infection
KR102660864B1 (ko) 2016-10-19 2024-04-25 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에라바사이클린의 결정질 형태
EP3534908A4 (en) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-AMINOMETHYL-MINOCYCLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF AMBULANTLY ACQUIRED BACTERIAL PNEUMONIA (CABP)
JP7466544B2 (ja) * 2018-09-04 2024-04-12 パラテック ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物を使用してマイコバクテリア感染症を処置する方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) 1967-09-26 Reductive alkylation process
US53711A (en) * 1866-04-03 Improvement in the construction of pulleys
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
FR1003M (fr) * 1960-03-09 1961-12-18 Erba Carlo Spa Dérivés d'antibiotiques a base de tétracycline.
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3219671A (en) * 1961-04-14 1965-11-23 American Cyanamid Co Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB955766A (en) 1961-06-14 1964-04-22 Ciba Ltd New thioethers and process for their manufacture
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3373193A (en) * 1963-11-13 1968-03-12 Olin Mathieson Dimeric halophospha (iii)-carboranes and their production
ES302929A1 (es) 1964-08-07 1964-12-01 Viladot Oliva Francisco Procedimiento para la obtenciën de compuestos antibiëticos derivados de tetraciclina-penicilina
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (cs) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3483251A (en) * 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
DE2527568A1 (de) 1974-06-25 1976-01-15 Farmaceutici Italia Verfahren zur herstellung von alkyltetracyclinen und neue tetracyclinderivate
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
JP3009942B2 (ja) * 1991-06-27 2000-02-14 マツダ株式会社 車両の制御装置
DE122006000058I1 (de) 1991-10-04 2007-01-18 Wyeth Corp 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0599397B1 (en) 1992-11-17 1996-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
US5834450A (en) 1994-02-17 1998-11-10 Pfizer Inc. 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
EP0823893A1 (en) 1995-05-03 1998-02-18 Pfizer Inc. Novel tetracycline derivatives
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
JP2002501026A (ja) 1998-01-23 2002-01-15 トルスティーズ オブ トゥフツ カレッジ 薬学的に活性の化合物及びその利用法
WO2000028983A1 (en) * 1998-11-18 2000-05-25 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethy laminotetra cycline derivatives
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
WO2000030958A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Henkel Corporation Resealable package containing an organic solvent or solution
EP1666453A1 (en) * 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6500812B2 (en) * 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US7202035B2 (en) * 1999-09-30 2007-04-10 University Of Guelph Genetic markers for skatole metabolism
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
US6818634B2 (en) 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1303479B1 (en) * 2000-07-07 2011-04-06 Trustees Of Tufts College 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
CN100473644C (zh) * 2000-07-07 2009-04-01 塔夫茨大学信托人 9-取代的二甲胺四环素化合物
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
JP2005506291A (ja) * 2001-03-13 2005-03-03 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． ７，９−置換テトラサイクリン化合物
EP1379255A2 (en) * 2001-03-14 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2329826A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of multiple sclerosis
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2995610A1 (en) 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2311451A1 (en) 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
IL164180A0 (en) * 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
WO2004038000A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
EA201001081A1 (ru) * 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2292590A3 (en) * 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
JP5010284B2 (ja) 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0112269B1 (pt) 2016-07-05
CA2415178C (en) 2010-05-25
EP3461808A1 (en) 2019-04-03
DK1679305T3 (da) 2012-05-29
DK1301467T3 (da) 2006-12-27
BRPI0112269B8 (pt) 2021-05-25
EP2308832A1 (en) 2011-04-13
TWI305528B (en) 2009-01-21
AU2009201857B2 (en) 2011-12-22
IL153639A0 (en) 2003-07-06
EA200300135A1 (ru) 2003-06-26
ES2271070T3 (es) 2007-04-16
AU2009201857A8 (en) 2011-01-06
AU2005201623B8 (en) 2009-03-12
TWI299038B (en) 2008-07-21
ES2701599T3 (es) 2019-02-25
EA009175B1 (ru) 2007-12-28
IL177854A0 (en) 2006-12-31
KR20060014446A (ko) 2006-02-15
CN1690047A (zh) 2005-11-02
EP2308832B8 (en) 2019-04-24
JP2009029785A (ja) 2009-02-12
HRP20030091A2 (en) 2005-02-28
US8048867B2 (en) 2011-11-01
JP2004502752A (ja) 2004-01-29
CZ303702B6 (cs) 2013-03-20
ZA200300749B (en) 2005-08-31
HUP0301169A3 (en) 2009-08-28
US9090541B2 (en) 2015-07-28
SI1301467T1 (sl) 2007-02-28
US8258120B2 (en) 2012-09-04
JP4925549B2 (ja) 2012-04-25
ATE544745T1 (de) 2012-02-15
KR20030017610A (ko) 2003-03-03
PT1301467E (pt) 2006-12-29
HRP20030091B1 (en) 2011-10-31
MXPA03000055A (es) 2003-07-14
EP1301467B1 (en) 2006-08-16
CN1471509A (zh) 2004-01-28
JP2012107045A (ja) 2012-06-07
US6846939B2 (en) 2005-01-25
CY1107524T1 (el) 2013-03-13
KR100674047B1 (ko) 2007-01-25
AU2001286388B2 (en) 2005-07-14
AU2009201857A1 (en) 2009-06-04
AU8638801A (en) 2002-01-21
EP1679305A1 (en) 2006-07-12
BR0112269A (pt) 2003-07-01
EP2308832B1 (en) 2018-09-12
DE60122341D1 (de) 2006-09-28
HU229577B1 (en) 2014-02-28
AU2005201623B2 (en) 2009-02-12
ATE336481T1 (de) 2006-09-15
HUP0301169A2 (hu) 2003-08-28
EA013908B1 (ru) 2010-08-30
WO2002004406A3 (en) 2002-06-06
DE60122341T2 (de) 2007-08-09
US20150265635A1 (en) 2015-09-24
EP1679305B1 (en) 2012-02-08
AU2009201857B9 (en) 2012-05-10
CA2415178A1 (en) 2002-01-17
US20030125348A1 (en) 2003-07-03
US20040214801A1 (en) 2004-10-28
US20090325908A1 (en) 2009-12-31
CN100473644C (zh) 2009-04-01
KR100699390B1 (ko) 2007-03-28
EA200401579A1 (ru) 2005-06-30
TW200519070A (en) 2005-06-16
EA201000496A1 (ru) 2010-10-29
WO2002004406A2 (en) 2002-01-17
EP1301467A2 (en) 2003-04-16
CN1690047B (zh) 2010-10-06
US20120283201A1 (en) 2012-11-08
AU2005201623A1 (en) 2005-05-05
IL177854A (en) 2013-02-28
JP5037436B2 (ja) 2012-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003344A3 (cs) 9-Substituované minocyklinové sloučeniny
AU2001286388A1 (en) 9-substituted minocycline compounds
CZ2003343A3 (cs) 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny
CZ20032780A3 (cs) 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
CZ2003332A3 (cs) 13-Substituované methacyklinové sloučeniny
HRP20100060A2 (hr) 9-supstituirani minociklinski spojevi