TWI305528B - 9-substituted minocycline compounds - Google Patents

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1305528 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案主張2_年3月13日申請之美國臨時專利" 案序號60/275,621，發明名稱”9邊取代：曱胺四環素化人 物"，及2_年7月7日t請之美國臨時專利申請案㈣ 60/2W580’發明名.稱"9·經取代二甲胺四環素化合物"； 追些申請案均在此併人作為參考。本申請案關於1999年9 月14日申請之美國臨時專利申請案序號6〇/ΐ54,7〇ι ; 2〇〇〇 年3月31日申請之60/193,972 ; 2〇〇〇年3月31日申請之 6〇/193,879 ; 2_年 5 月 15 日申請之 6〇/2()4，158 ; 2_ 年 6月 16曰申請之60/212,030 ;及2000年6月16曰申請之 60/212,471，其全部内容在此併入作為參考。 【先前技術】 四環素抗生素之發展為系統性篩選由世界許多部份收集 之土壤樣本以證明可製造殺菌及/或制菌組合物之微生物 之直接結果。這些新穎化合物首先在〗948年以氯四環素之 名稱引進。2年後，得到氧基四環素。這些化合物之化學 結構之說明證實其類似性且在丨952年提供此組之第三成員 四環素之分析基礎。在先前四環素中不存在環連接甲基之 新穎四環素化合物族在1957年製備且在1967年公開，及二 甲胺四環素在1972年使用。 近來’研究努力已集中在發展在不同治療條件及施藥路 徑下有效之新穎四環素抗生素組合物。亦已調查新穎之四 環素同系物’其可證明等於或比原始製造之四環素化合物 98503.doc 1305528 更有效。實例包括美國專利2,980,584 ; 2,990,331 ; 3,062,717 ； 3,165,53 1 ； 3,454,697 ； 3,557,280 ； 3,674,859 ； 3,957,980 ； 4,018,889 ； 4,024,272 ；及 4,126,680。這些專利為醫藥活性四環素及四環素同系組合 物範圍之代表。 歷史上，在初始發展及引進之後，立即發現四環素對抗 立克次氏體症；許多格蘭陽性及格蘭陰性細菌；及引起腹 股溝淋巴肉芽腫（包括結膜炎）與鸚鵡熱之試劑在藥理上非 常有效。因此，四環素以”廣用”抗生素而眾所周知。隨著 後續建立其活體外抗微生物活性、實驗感染之效果、及藥 理性質，四環素-族快速地廣泛地用於治療目I然而， 四環素廣泛用於大病及小病直接造成對這些抗生素之抗性 之出現，即使是極易感染之共生及病原細菌物種（例如， 肺炎球菌與沙門氏菌屬）。抗四環素生物之發生已一般造 成四環素與四環素同系組合物作為精選抗生素之用途下 【發明内容】 本發明至少部份地關於式!之二甲胺四環素化合物：
1305528 X為 chc(r13y’y)、CR6，r6、s、nr6、或 〇 ; R R R、R與r7各為氫、烧基、烯基、快基、烧 氧基、烧硫基、烧基亞伽基、絲伽基、絲基、芳 烧基、^基 '雜環、雜芳族、或前藥部份； R4為NRf、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、齒素、 或氫； 1^2’、113、1^、1111、與1112各為氫或前藥部份； R5為羥基、氫、硫醇基、烷醯基、芳醯基、烷芳醯基、 芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷 基亞磺醯基、烷基磺醯基 '烷胺基、芳烷基、烷基羰氧 基、或芳基羰氧基； R與R6獨立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、硫 醇基、烷基'烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基 亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基； R9為硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳烷基、胺基、芳烯 基、芳炔基、硫亞硝基、或-(CHJwNRkcpZJZR93 ; Z為 CR9dR9e、S、NR9b、或 Ο ; Z，為 NR9f、〇、或 S ; R9a、R9b、R9e、R9d、R9e、與R9f各獨立地為氫、醯基、 烧基、細基、快基、烧氧基、烧硫基、烧基亞續醯墓、烧 基磺醯基、烷胺基、芳烷基、芳基、雜環、雜芳族、或前 藥部份； R8為氫、經基、鹵素、硫醇基、烧基、稀基、块基、芳 98503.doc -10- 1305528 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺 基、或芳烷基； R13為氫、經基、烧基、烯基、炔基、烧氧基、烧硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基； Y’與Y各獨立地為氫、鹵素、羥基、氰素、氫硫基、胺 基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基，及其醫藥可受鹽、 酉旨或前藥。 本發明亦至少部份地關於下式（II)之9-經取代二曱胺四 環素化合物：
其中： R4_、R4’_、R7_、與R7"各為烷基；及 R9為吡啶基乙炔基；烯基胺曱醯基；鹵基；烷基丙烯酸 基；萘基；鹵乙醯基；烷基胺曱醯基；環戊基或環戊烯 基；苯并呋喃基；苯基丙酮胺基；曱苯磺醯基胺基；曱氧 基吡啶基；烯胺基；N-第三丁基；第三丁醯胺基；羥基丁 胺基；羥基丙胺基；苯基；硝基苯基；硝基苯基炔基；胺 基苯基；烷氧基苯基；i苯基脲基；氰基苯基；羧基苯 基；醯基苯基；烷基苯基；鹵苯基；烷氧基苯基；羧基烷 98503.doc -11 - 1305528 基苯基；苯基炔基；炔基；烷基甘胺酸乙酯基；苯乙稀 基；嘆吩基；與烷基胺基磷基；及其醫藥可接受鹽、g旨與 前藥。 本發明亦關於使用本發明之二甲胺四環素化合物治療遭 受可使用本發明之二曱胺四環素化合物治療之狀態之病患 之方法。 本發明亦關於包含本發明之二甲胺四環素化合物及醫藥 可接受載劑之醫藥組合物。本發明亦關於使用本發明之二 甲胺四環素化合物製造醫藥劑，例如，治療四環素反應性 狀態之醫藥劑。 發明之詳細說明 本發明至少部份地關於新穎之9_經取代二曱胺四環素化 合物。這些二甲胺四環素化合物可用以治療許多四環素化 合物反應性狀態，如細菌感染與贅瘤，及二甲胺四環素與 四環素化合物之其他一般已知應用，如阻止四環素流失及 基因表現之調整。
本發明至少部份地關於式I之二曱胺四環素化合物： nrtr7"
其中： X為 CHC(R13Y，Y)、CR6’r6、s、NR6、或 〇 . 98503.doc •12- 1305528 R、R4、R4'、R7'、與R7"各為氫、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、 芳燒基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份； R4為NR4 R4"、烷基、烯基、炔基、芳基、羥基、鹵素、 或氫； R_2、R3、Rl〇、R11、與Rl2各為氫或前藥部份； R5為羥基、氫、硫醇基、烷醯基、芳醯基、烷芳醯基、 芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷 基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、烷基羰氧 基、或芳基羰氧基； R6與R6’獨立地為氫、亞甲基、不存在、羥基、鹵素、硫 醇基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基 亞磺醯基、烷基磺醯基'烷胺基、或芳烷基； R9為硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳烷基、胺基、芳烯 基、芳炔基 '硫亞硝基、或-(CH2)〇.3NR9cC(=Z，)ZR9a; Z 為 CR9dR9e ' S、NR9b、或 〇 ; Z'為 NR9f、Ο、或 S ; C、R9b、R9e、R9d、R9e、與R9f各獨立地為氫、醢基、 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷 基績醯基、烧胺基、芳烷基、芳基、雜環、雜芳族、或前 藥部份； R8為氫、羥基、鹵素、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳 基、炫氧基、烧硫基、炫*基亞績醯基、烧基項酿基、烧胺 98503.doc -13- 1305528 基、或芳烧基； R13為氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基； Y'與Y各獨立地為氫、_素、羥基、氰素、氫硫基、胺 基、燒基、埽基、块基、烧氧基、烧硫&、烧基亞績酿 基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基，及其醫藥可受鹽、 酯或前藥。 名詞二曱胺四環素化合物指以上之式⑴化合物。在一個 八體實加例中，名詞二曱胺四環素化合物包括其中X為 CR6R6 ; R2、R2’、R5、R6、r6.、r8、r9、R丨。、Rll、與 r12 各為氫；R4為NR4，R4";及R4'、R4"、r7，、與尺7"各為低碳烷 基，例如，f基之化合物。 R9之實例包括經取代與未取代芳基。芳基包括經取代與 未取代雜芳基（例如，呋喃基、咪唑基、苯并苯硫基、苯 并P夫喃基、峻琳基、異峻p林基、苯并二吟β坐基、苯并P号嗤 基、苯并嚓唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧基苯基、吲哚 基、嘧吩基、嘧啶基、哌畊基、嘌呤基、哌唑基、噚唑 基、異呤唑基、喑啶基、嘍唑基'異嘧唑基、或去氮嘌呤 基）、經取代或未取代苯基、及具有超過一個芳環之基， 如莕基。 R9之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、！I素、羥 基、烧氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氡基、烷 氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基 Ik基、^烧基胺基纟炭基、烯胺基擬基、烧基幾基、芳基罗炭 98503.doc -14- 1305528 基、乙醯基、烷基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳 基、及雜芳基。 在特定具體實施例中，經取代苯基之至少一個取代基為 硝基、燒氧基（例如，甲氧基、亞甲二氧基、全氟甲氧 基）、烷基（例如，曱基、乙基、丙基、丁基、或戊基）、乙 酿基、鹵素（例如，氟、氯、溴、或埃）、或胺基（例如，二 烷胺基）。在特定具體實施例中，烷氧基被_化，例如， 全氟甲基。 芳基R9a之實例包括但不限於未取代苯基、對硝基苯 基、對曱氧基苯基、對全氟曱氧基苯基、對乙醯基苯基、 3,5-亞甲二氧基苯基、3,5-二全氟甲基苯基、對溴苯基、 對氣苯基、與對氟苯基。 芳基尺93之其他實例包括經取代與未取代雜環（例如，呋 喃基、味σ坐基、苯并苯硫基、苯并咬喃基、p奎1#基、異p奎 淋基、苯并二崎唑基、苯并4唑基、苯并噻唑基、苯并咪 唑基、亞甲二氧基苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、哌畊 基、嗓呤基、底吐基、p比咯D定基、p号哇基、異崎σ坐基、峰 啶基、嘧唑基、異嘧唑基、或去氮嘌呤基）、及經取代或 未取代二芳基，如莕基與苐。 R9a亦可為經取代或未取代烷基，例如，曱基、乙基、 丙基、丁基、戊基等。取代基之包括但不限於i素（例 如，氟、氯、溴、碘等）、羥基、烷氧基（例如，甲氧基、 丁氧基、丙氧基、丁氧基等）、烷基羰氧基、芳基羰氧 基、烧氧基幾氧基、芳氧基数氧基、缓酸基、烧基幾基、 98503.doc -18- 1305528
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>〇yv 亦包括這些化合物之醫藥可接受鹽。本發明之其他化合 物列於表1。 本發明亦至少部份地關於下式之9-經取代二甲胺四環素 化合物：
其中： R4'、R4"、R7'、與R7'’各為烷基；及 R9為吡啶基乙炔基；烯基胺甲酸酯基；鹵基；烷基丙稀 酸基；萘基脲基；鹵乙醯基；烷基胺甲酸酯基；環戊基或 環戊烯基；苯并呋喃基；苯基丙酮胺基；甲苯磺醯基胺 基；甲氧基吡啶基；烯胺基；N-第三丁基；第三丁醯胺 基；經基丁胺基；羥基丙胺基；苯基；硝基苯基；硝基苯 基快基，胺基苯基；_苯基|尿基；烧氧基苯基；氰基苯 基；羧基苯基；醯基苯基；烷基苯基；_苯基；烷氧基苯 基，羧基烧基本基，苯基块基；炔基；燒基甘胺酸乙酯 基，苯乙烯基；嘍吩基；與烷基胺基磷基；及其醫藥可接 受鹽。 名詞”9-經取代二甲胺四環素化合物”包括在9位置具有取 98503.doc 1305528 代基之二甲胺四環素化合物。在另一個具體實施例中，此 化合物為二曱胺四瓖素之衍生物。 在一個具體實施例中’ R9為烯基胺曱酸酯基。具有此R9 取代基之四環素化合物之實例包括9-異丙烯基胺甲酸酯基 二甲胺四環素。 在—個具體實施例中’ r9為吡啶基乙炔基。具有此R9取 代基之四環素化合物之實例包括9-(2^比咬基乙炔基）二甲
胺四環素。 在一個具體實施例中’ R9為鹵基。具有此R9取代基之四 環素化合物之實例包括9_碘二曱胺四環素。 在一個具體實施例中’ r9為烷基丙烯酸基。具有此R9取 代基之四環素化合物之實例包括9-丁基丙烯酸基二曱胺四 環素。 在一個具體實施例中，R9為莕基脲基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9_奈基一甲胺四環素膽。 在一個具體實施例中’ r9為鹵乙醯基。具有此r9取代基 之四環素化合物之實例包括9_亂乙醯基一甲胺四環素ϋ尿。 在一個具體實施例中，r9為烷基胺曱酸酯基。具有此R9 取代基之四環素化合物之實例包括9_新戊基二甲胺四環素 胺甲酸醋。 在一個具體實施例中，R9為環戊基或環戊烯基。具有此 R9取代基之四環素化合物之實例包括9_環戊烯二甲胺四環 素。 在一個具體實施例中，R9為苯并吱喃基。具有此R9取代 -22· 98503.doc 1305528 基之四環素化合物之音 之實例包括9-苯并呋喃基二甲胺四環 素。 在一個具體實施例中， R為本基丙酮胺基。具有此R9取 代基之四環素化合物之音 貫例包括9-(本基丙酮胺基）二甲胺 四環素。 在-個具體實施例中，R9為甲苯績醯基胺基。具有此r9 取代基之四環素化合物之實例包括9_甲苯磺醯基胺基二甲 胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為甲氧基吡啶基。具有此R9取 代基之四環素化合物之實例包括9-(2-甲氧基-3-吡啶基）二 甲胺四環素。 在一個具醴實施例中’ r9為烯胺基。具有此R9取代基之 四環素化合物之實例包括9-(Ν·2|-羥基癸-9，-烯基胺基）二甲 胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為Ν-第三丁基。具有此R9取代
甘> ΙΒ >化合物之實例包括Ν-第三丁基二甲胺四環素 基之四環IA HC1 鹽。 > / β栌實施例中’ R9為第三丁醯胺基。具有此R9取 在一個具膠只 ,〆者化合物之實例包括9-BOC-NH二甲胺四環 代基之四琢％ 素。 在一個具撼實施例中，R9為羥基丁胺基。具有此R9取代 * > #支仆合物之實例包括9-(Ν-2，-經基丁胺基）二曱胺 基之四環素彳13 口 四環素。 士 &曰滅资施例中’ R9為羥基丙胺基。具有此R9取代 在一個具髁只 98503.doc -23- 1305528 基之四環素化合物之實例包括9-(N-3-氯-2-羥基丙胺基）二 甲胺四環素。 在個具體實施例中’ R9為苯基。具有此R9取代基之四 環素化合物之實例包括9-苯基二甲胺四環素HC1鹽及9-對 甲苯基二甲胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為硝基苯基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9_(3，_硝基苯基）二曱胺四環 素。 在一個具體實施例中’ R9為硝基苯基炔基。.具有此尺9取 代基之四環素化合物之實例包括9-(4'-硝基苯基乙炔基）二 曱胺四環素。 在一個具體實施例中’ r9為胺基苯基。具有此R9取代基 之四％素化合物之實例包括9-(3-胺基苯基）二曱胺四環 素。 在一個具體實施例中’ R9為鹵苯基脲基。具有此R9取代 基之四環素化合物之實例包括9-(4-氯-2-三氟甲基苯基）二 甲胺四環素脲。 在一個具體實施例中，R9為烷氧基苯基。具有此R9取代 基之四環素化合物之實例包括9-(對曱氡基苯基）二曱胺四 環素、9-(4，-曱氧基苯基）二曱胺四環素 '及9_(3,4_亞曱二 氧基苯基）二甲胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為氰基笨基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9-(4、氰基笨基）二甲胺四環 素0 98503.doc -24- 1305528 在一個具體實施例中，R9為羧基烷基苯基。具有此R9取 代基之四環素化合物之貫例包括9-(4'-敌基苯基）二甲胺四 ， 環素。 在一個具體實施例中’ R9為醯基苯基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9-(3-甲醯基苯基）二甲胺四環 素。 在一個具體實施例中，R9為烷基苯基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9-(4’-第三丁基苯基）二曱胺四 環素。 在一個具體實施例中’ R9為鹵苯基。具有此R9取代基之 四環素化合物之實例包括9-(3-氯苯基）二甲胺四環素、9-(2’，4，-二氟苯基）二甲胺四環素、9-(3,4-二氟苯基）二曱胺四 環素、9-(4'-氣苯基）二甲胺四環素、9-(3,4-二氯苯基）二曱 胺四環素、及9-(4，-三氟甲基苯基）二甲胺四環素。 在一個具體實施例申，R9為烷氧基苯基具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9-(3-乙氧基苯基）二T胺四環 素。 在一個具體實施例中，R9為羧基烷基苯基。具有此R9取 代基之四環素化合物之實例包括9-(4-羧基甲基苯基）二甲 胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為苯基炔基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9-(苯基乙炔基）二甲胺四環 素、9-(3-羥基苯基乙炔基）二甲胺四環素、9_(對甲苯基乙 炔基）二甲胺四環素、及9-(對甲氧基苯基乙炔基）二甲胺四 98503.doc -25- 1305528 環素。 在一個具體實施例中，R9為炔基。具有此R9取代基之四 環素化合物之實例包括9-乙块基二甲胺四環素、9-(對氟乙 快基）二曱胺四環素、9-(三甲基矽烷基乙炔基）二甲胺四環 素、9-(丙炔基）二甲胺四環素、9-(環己烯基乙炔基）二甲胺 四環素、及9-(卜環己基-1-羥基乙炔基）二甲胺四環素。 在〆個具體實施例中，R9為烷基甘胺酸乙酯基。具有此 R9取代基之四環素化合物之實例包括9-丙基甘胺酸乙酯二 甲胺四環素HC1鹽、及9-甲基甘胺酸乙酯二甲胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為苯乙稀基。具有此R9取代基 之四環素化合物之實例包括9-(笨乙烯）二曱胺四環素、9-(4'-氟苯乙烯）二甲胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為嚙吩基。具有此R9取代基之 四環素化合物之實例包括9-(2-u塞吩）二曱胺四環素、及9_ (5·-氯-2’-噻吩）二曱胺四環素。 在一個具體實施例中，R9為烷基胺基磷基。具有此反9取 代基之四環素化合物之實例包括9•(對甲氧基苯基胺基填） 二甲胺四環素、及9_(苯基胺基鱗）二甲胺四環素。 【實施方式】 本發明之二甲胺四環素化合物可使用略圖Μ所述之方 法合成。 9-經取代二甲胺四環素可藉以下略圖丨所示之一般方法 合成。 98503.doc -26- 1305528
略圖1 通常’ 9 -經取代一甲胺四淨去儿 ^ 衣素化合物可如略圖2所示， 藉由以硫酸及硝酸鈉處理-甲 心王一甲胺四環素（1A)而合成。生成 產物為9·硝基（1B)—甲胺四環素。然後以氫氣及始觸媒處 理硝基二甲胺四環素化合物產生9_胺基二甲胺四環素化合 物1C。為了合成9-衍生物，以HONO處理9-胺基二曱胺四 環素化合物產生重氮鹽（1D)。鹽可繼而以呈現烯屬烴或7Γ 鍵官能基之許多化合物處理，如烯屬烴、芳基、及炔基 (例如，R9Br)，產生9-經取代二甲胺四環素化合物（1E)。 98503.doc 27- 1305528
如略圖3所示，其中R9為胺甲醯基或脲衍生物之本發明 二甲胺四環素化合物可使用以下之協定合成。在酸性條件 下以NaN02處理二曱胺四環素（2A)形成9-硝基二曱胺四環 素（2B)。然後以H2氣體及鉑觸媒處理9-硝基二曱胺四環素 (2B)形成9-胺基二曱胺四環素衍生物（2C)。為了形成脲衍 生物（2E)，以異氰酸酯（2D)處理9-胺基二甲胺四環素衍生 物（2C)。為了形成胺曱酸酯（2G)，以適當之酸氣酯（2F)反 應2C。 98503.doc -28- 1305528
略圖3 如略圖3所示，其中R9為經雜環（即，噻唑）取代胺基之 本發明二曱胺四環素化合物可使用以上之協定合成。以 Fmoc-異硫氰酸鹽（π)反應9_胺基二f胺四環素（3a)製造經 保護硫脲（3C)。然後將經保護硫脲（3C)去保護產生活性四 環素脲或係四環素硫脲（3D)化合物。以α __酮（3e)反應四 環素硫脲（3D)製造經嘧唑取代9-胺基二甲胺四環素（3F)。
略圖4 如略圖4所示，可將、烯基二甲胺四環素化合物（4八）氫化 形成烷基9-經取代二甲胺四環素化合物（4B)。略圖4敘述以 氫氣及鈀/碳觸媒將9-位置雙鍵選擇性氫化。類似地，亦可 將9-炔基二甲胺四環素氫形成9_烷基二甲胺四環素化合 98503.doc -29- 1305528 物。
略圖5 在略圖5中顯示合成二曱胺四環素化合物之9-位置芳基 衍生物之一般合成略圖。在略圖5中顯示芳基棚酸與蛾二 曱胺四環素化合物之Suzuki偶合。蛾二甲胺四環素化合物 (5B)可藉由在酸性條件下以至少1當量N-碘琥珀醯亞胺 (NIS)處理二曱胺四環素（5 A)而由去曱去氧四環素合成。將 反應驟冷，然後使用此技藝已知之標準技術將生成9-碘二 曱胺四環素（5B)純化。為了形成芳基衍生物，以硼酸（5C) 加碳酸鈉水溶液處理9-碘二曱胺四環素（5B)，及以鈀催 化。產物（5D)可藉此技藝已知之方法（如HPLC)純化。其他 之9-芳基二甲胺四環素化合物可使用類似之協地合成。 本發明之9-經取代二甲胺四環素化合物亦可使用Stille交 叉偶合合成。Stille交叉偶合可使用適當之錫試劑（例如， R-SuBu3)及鹵化四環素化合物（例如，9-碘二甲胺四環素） 實行。錫試劑及碘二曱胺四環素化合物可以鈀觸媒（例 98503.doc -30- 1305528 如’ Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2)，及視情況地以額外之 銅鹽（例如，Cul)處理。然後使用此技藝已知之技術將生成 化合物純化。
略圖6 本發明之化合物亦可使用Heck型交叉偶合反應合成。如 略圖ό所示，Heck型交叉偶合可使用鹵化四環素化合物（例 如’ 9-埃二甲胺四環素6A)、反應性烯屬烴（6B)或炔屬烴 (6D)、及適當之鈀或其他過渡金屬觸媒實行。然後使用此 技藝已知之技術將生成之9_經取代烯基或9_經取代炔 基（6E)二甲胺四環素化合物純化。 名凋烷基”包括飽和脂族基，其包括直鏈烷基（例如，甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基、癸基等）、分支鏈烷基（異丙基、第三丁基、異丁基 等）、％烷（脂環）基（環丙基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基）、烷基取代環烷基、及環烷基取代烷基。名詞烷 98503.doc 1305528 基更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更 多個碳之烷基。在特定具體實施例中，直鏈或分支鏈烷基 在其主幹具有6或更少個碳原子（例如，直鏈為&_c6，分支 鏈為Cs-C6)，而且更佳為4或更少個。同樣地，較佳環烷基 在其環結構具有3-8個碳原子，而且更佳為在環結構具有5 或6個碳原子。名詞Cl_C6包括含丨至6個碳原子之烷基。 此外，名詞烷基包括"未取代烷基"及"經取代烷基"，後 者指以取代基取代烴主幹之一或更多個碳上之氫之烷基部 伤。此取代基可包括，例如，烯基、炔基、齒素、羥基、 烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、叛酸基、烧基幾基、芳基幾基、烧氧基幾基 '胺基幾 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、羥基、磷 酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二 烧胺基、芳基胺基、=芳胺基、與院芳基胺基）、醯基胺 基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基、與脲 基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧 酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯 胺基、石肖基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烧芳 基、或芳族或雜芳族部份。環烷基可更經，例如，上述之 取代基取代。"烷芳基"或"芳烷基”部份為經芳基（例如，苯 基甲基（苄基））取代之烷基。名詞”烷基”亦包括天然與非天 然胺基之側鏈。 名詞"芳基"包括5_與6-員單環芳族基，其可包括〇至4個 雜原子’例如，苯、苯基、，比嘻、南、p塞吩、p塞唾、異 98503.doc -32- 1305528 P塞σ坐、p米σ坐、三嗤、四唾、喊哇、p号唾、異崎c坐、p比0定、 哌畊、嗒畊、與嘧啶等。此外，名詞”芳基”包括多環芳 基，例如，三環，雙環，例如，茶、苯并吟η坐、苯并二崎 β坐、苯并ρ 塞α坐、苯并味。坐、苯并ρ塞吩、亞曱二氧基苯基、 Ρ奎琳、異Ρ奎琳、喑啶、叫丨哚、苯并Ρ失喃、嘌呤、苯并Ρ夫 喃、去氮嘌呤、或啕哚畊。環結構具有雜原子之芳基亦可 稱為’’芳基雜環”、”雜環”、"雜芳基”、或'’雜芳族”。芳族 環可在一或更多個環位置經上述之取代基取代，例如，鹵 素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰 氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、 芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳 烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷硫基羰 基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺 基、二炫胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烧芳基胺基）、 醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯 基、與脲基）、曱脒基、亞胺基、氳硫基、烷硫基、芳硫 基、硫叛酸基、硫酸基、烧基亞續酿基、續酿基、胺績酿 基、磺酿胺基、确基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環 基、烧芳基、或芳族或雜芳族部份。芳基亦可炫融或橋接 脂環或不為芳族之雜環以形成多環（例如，四啉）。 名詞”烯基'’包括長度與可能取代基類似上述烷基之不飽 和脂族基，但是其含至少一個雙鍵。 例如，名詞’’烯基’’包括直鏈烯基（例如，乙烯基、丙烯 基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯 98503.doc -33 - 1305528 基、癸烯基等）、分支鏈烯基、環烯（脂環）基（環丙烯基、 環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基）、烷基或烯 基取代環烯基、及環烷基或環烯基取代烯基。名詞烯基更 包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個 碳之烯基。在特定具體實施例中，直鏈或分支鏈烯基在其 主幹具有6或更少個碳原子（例如，直鏈為c^c：6，分支鏈為 c3-c6)。同樣地，環烯基在其環結構具有3_8個碳原子，而 且更佳為在環結構具有5或6個碳原子。名詞c2-C6包括含2 至6個碳原子之烯基。 此外’名詞烯基包括"未取代烯基"及"經取代烯基”，後 者指以取代基取代烴主幹之一或更多個碳上之氫之烯基部 份。此取代基可包括，例如，烷基、炔基、齒素、羥基、 烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、 磷酸基、麟酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烧胺基、 二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基 胺基（包㈣基㈣絲、芳隸基胺基、胺甲醯基、與 脉基）、甲腺基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫 缓S夂基石爪^基、烧基亞石黃醢基、績醯基、胺績酿基、石黃 fe胺基硝'基、二氟甲基、氛基、疊氮基、雜環基、烧芳 基、或芳族或雜芳族部份。 名》司炔基包括長度與可能取代基類似上述烧基之不飽 和脂族基，但是其含至少—個三鍵。 98503.doc -34- 1305528 例如’名詞”炔基”包括直鏈炔基（例如，乙炔基、丙块 基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬块 ， 基、癸炔基等）' 分支鏈炔基、及環烷基或環烯基取代炔 基。名詞炔基更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主 幹之一或更多個碳之炔基。在特定具體實施例中，直鏈或 、 分支鏈烯基在其主幹具有6或更少個碳原子（例如，直鏈為 - c2-c6，分支鏈為c3_c6)。名詞C2_C6包括含2至6個碳原子 之炔基。 此外，名詞炔基包括”未取代炔基"及”經取代炔基"，後 # 者指以取代基取代烴主幹之一或更多個碳上之氫之炔基部 份。此取代基可包括，例如，烷基、炔基、鹵素、羥基、 烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、 磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、 二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基 胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基、與 脲基）、甲脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫 羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺 酿胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳 基、或芳族或雜芳族部份。 除非另有指示碳數，在此使用之”低碳烷基"表示在其主 二 幹結構具有1至5個碳原子之上述烷基。"低碳烯基，，與"低 石厌炔基"具有，例如，2-5個碳原子之鏈長。 98503.doc -35· 1305528 名詞”醯基"包括含醯基（CH3CO-)或羰基之化合物及部 份。名詞經取代醯基π包括其中一或更多個氫原子被以下 取代之酿基，例如，烧基、炔基、鹵素、經基、烧基幾氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸 基、炫基獄基、芳基数基、烧氧基幾基、胺基幾基、烧胺 基裁基、二烧胺基幾·基、娱*硫基幾基、烧氧基、鱗·酸基、 膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺 基、芳基胺基、二芳胺基、與烧芳基胺基）、酿基胺基（包 括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基、與脲基）、 曱脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、 硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醢基、磺醯胺基、 硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳 族或雜芳族部份。 名詞’'醯基胺基’'包括其中醯基部份鍵結至胺基之部份。 例如，此名詞包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯 基、及脱基。 名詞'’芳醯基”包括具有鍵結至羰基之芳基或雜芳族部份 之化合物及部份。芳醯基之實例包括苯基羧基、萘基羧基 等。 名詞”烷氧基烷基”、”烷胺基烷基”及"硫烷氧基烷基”包 括更以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個 碳之上述烧基，例如，氧、氮或疏原子。 名詞’’烷氧基”包括共價地鍵聯至氧原子之經取代與未取 代烷基、烯基、與炔基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧 98503.doc -36- 1305528 基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、與戊氧基。經取代烷氧 基之實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可經如烯基、炔基、鹵 素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳 氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰 基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基 (包括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳 基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、 胺曱醯基、與脲基）、曱脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫 基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯 基、胺項酿基、績酿胺基、石肖基、二氟曱基、氣基、璺氮. 基、雜環基、烷芳基、或芳族或雜芳族部份。函素取代烷 氧基之實例包括但不限於氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲 氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。 名詞”胺"或”胺基”包括其中氮原子共價地鍵結至至少一 個碳或雜原子之化合物。名詞"烷胺基”包括其中氮鍵結至 至少一個額外烷基之基及化合物。名詞”二烷胺基”包括其 中氮鍵結至至少兩個額外烷基之基。名詞"芳基胺基’’及” 二芳基胺基"包括其中氮各鍵結至至少一或兩個芳基之 基。名詞"烷基芳基胺基”、”烷胺基芳基''或"芳基胺基烷基 ”指鍵結至至少一個烷基與至少一個芳基之胺基。名詞"烷 胺基烷基”指鍵結至氮原子（其鍵結至烷基）之烷基、烯基、 或炔基。 名詞”醯胺”或”胺基羰基”包括含鍵結至羰基或硫羰基之 98503.doc -37- 1305528 碳之氮原子之化合物或部份。此名詞包括”烷胺基羰基”或 烷胺基羰基”，其包括鍵結至胺基（其鍵結至羰基）之烷 基、烯基、芳基或炔基。其包括芳基胺基羰基，其包括鍵 結至胺基（其鍵結至羰基或硫羰基之碳）之芳基或雜芳基部 份。名詞"烷胺基羰基π、π烯胺基羰基π、”炔胺基羰基"、π 芳基胺基羰基”、’'烷基羰基胺基”、”烯基羰基胺基”、"炔 基羰基胺基”、及π芳基羰基胺基"包括於名詞”醯胺”。醯胺 亦包括脉基（胺基徵基胺基）及胺甲酿基（氧基叛基胺基）。 名詞’'羰基'’或”羧基"包括含一個連接鍵結至氧原子之雙 鍵之碳之化合物及部份。含羰基之部份之實例包括醛、 酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。 名詞”硫羰基"或”硫羧基”包括含連接鍵結至硫原子之雙 鍵之碳之化合物及部份。 名詞”醚π包括含鍵結至2個不同碳原子或雜原子之氧之 化合物及部份。例如，此名詞包括”烷氧基烷基π，其指共 地鍵結至氧原子（其共價地鍵結至另一個烷基）之烷基、烯 基或炔基。 名詞”酯”包括含鍵結至氧原子（其鍵結至碳或羰基）之碳 或雜原子之化合物及部份。名詞”醋”包括烷氧基羧基，如 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊 氧基羰基等。烷基、烯基或炔基如上所述。 名詞π硫醚π包括含鍵結至2個不同碳或雜原子之硫原子 之化合物及部份。硫醚之實例包括但不限於烷硫烷基、烷 硫烯基、與烷硫炔基。名詞”烷硫烷基"包括具有鍵結至硫 98503.doc -38- 1305528 原子（其鍵結至烷基）之烷基、烯基、或炔基之化合物。類 似地，名詞〃烷硫烯基”與”烷硫炔基”指其中烷基、烯基、 或炔基鍵結至硫原子（其共價地鍵結至炔基）之化合物及部 份。 名詞”經基hydroxy"或”經基hydroxyl”包括具有-OH-或 -0-之基。 名詞π鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。名詞π全鹵化’通常指 其中所有之氫被鹵素原子取代之部份。 名詞”多環基”或”多環基團"指其中二或更多個碳原子為2 個結合環共有之二或更多環形環（例如，環烷基、環烯 基、環炔基、芳基及/或雜環基），例如，環為”熔融環”。 經不相鄰原子結合之環稱為”橋接”環。多環之各環可經上 述取代基取代，例如，_素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰 氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰 基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷胺基羰基、芳烷基羰基、 烯基羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦 酸基、次膦酸基、氰基、胺基（包括烷胺基、二烷胺基、 芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基）、醯基胺基（包括烷 基幾·基胺基、芳基幾·基胺基、胺曱酿基、與月尿基）、甲脉 基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸基、硫酸 基、烧基亞績酿基、績醯基、胺續醯基、續醯胺基、硝 基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、或芳族 或雜芳族部份。 名詞”雜原子”包括碳或氫以外任何元素之原子。較佳之 98503.doc -39- 1305528 雜原子為氮、氧、硫、及填。 名詞”前藥部份”包括可活體内新陳代謝成為羥基之部 份’及可活體内有利地保持酯化之部份。較佳為，前藥部 份藉醋酶或藉其他機構活體内新陳代謝成為羥基或其他有 利之基。前藥之實例及其用途在此技藝為已知的（例如， 參見 Berge 等人（1977)之"Pharmaceutical Salts"，J. Pharm
Sci. 66 : 1-19)。前藥可在化合物之最終隔離及純化時原位 製備，或藉由分離地以適當之酯化劑反應自由酸形式之純 化化合物而製備。羥基可經由以羧酸處理轉化成為酯。前 藥部份之實例包括經取代與未取代分支或不分支低碳烷酯 部份（例如，丙酸酯）、低碳烯酯、二低碳烷胺基單碳烷酯 (例如’二曱胺基乙酯）、醯基胺低碳烷酯（例如，乙醯氧基 甲酯）、醯氧基低碳烷酯（例如，三曱基乙醯氧基甲酯）、芳 酉曰（笨Sg )、芳基低;6戾烧酯（例如，芊酯）、經取代（例如，以 甲基、齒、或甲氧基取代基）芳基與芳基低碳烷酯、醯 胺、低碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺、及羥基醯胺。較佳 之前藥部份為丙烯酸酯及醯基酿。 應注意，一些本發明四環素化合物之結構包括不對稱碳 原子口此亦應了解，除非另有所述，由此不對稱造成之 異構物（例如，所有之鏡像異構物與非鏡像異構物）包括於 本發明之範圍内。此異構物可藉古典分離技術及藉立體控 制。成以貫質上純形式得到。此外，纟巾請案討論之結構 及其他化合物與部份亦包括其互變異構物。 本务明#關於治療病患t四環素反應性狀態之方法，其 98503.doc 1305528 藉由對病患施以有效量之本發明二甲胺四環素化合物（例 如，式⑴或表i所示之化合物），使得治療四環素 狀 態。 名詞"四環素化合物反應性狀態"包括可藉由施以本發明 之二甲胺四環素化合物而治療、預防、或改善之狀態。四 環素化合物反應性狀態包括細菌感染（包括抗其他四環素 化合物者）、癌症、糖尿病、及已發現四環素化合物為活 性之其他狀態（例如，參見美國專利5,789,395 ; 5,834,45G，及5,532,227)。本發明之化合物可用以預防或 控制重要哺乳動物及獸醫疾病，如腹瀉、尿道感染、皮膚 與皮膚結構感染、耳鼻喉感染、傷口感染、乳腺炎等。此 外，亦包括使用本發明之四環素化合物治療贅瘤之方法 (van der Bozert 等人之 Cancer Res，判· 6686 669〇 (1988))。對於特定之四環素反應性狀態，希望具有極少或 無抗菌活性之本發明之四環素化合物。 細菌感染可㉟由廣泛種類之格蘭陽性與格蘭陰性細菌造 成。本發明之化合物可作為對抗抗其他四環素化合物之生 物之抗生素。本發明四環素化合物之抗生素活性可使用實 例2討論之方法，或使用Waitz，JA•之Nati〇nal c〇mmissi〇n for Clmucal Laboratory Standards，Document M7-A2，第 ι〇 卷’第8期，第13·20頁，第2版，則抓議，pA(199〇)之活 體外標準肉汁稀釋法測定。 二甲胺四環素化合物亦可用以治療傳統上以四環素化合 物治療之感染，例如，立克次氏體症；許多格蘭陽性與格 98503.doc 41 1305528 蘭陰性細菌；及引起腹股溝淋巴肉芽腫（包括結膜炎）與鹤 鵡熱之試劑。此四環素化合物可用以治療，例如，κ.
pneumoniae、Salmonella、E. hirae、A. baumanii、B
catarrhalis、H. influenzae ' P. aeruginosa、E. faecium、E coli、S. aureus、或E. faecalis。在一個具體實施例中，此 四環素化合物用以治療抗其他四環素抗生素化合物之細菌 感染。本發明之二甲胺四環素化合物可隨醫藥可接受載劑 施藥。 名詞”有效量 ， w 1 "丨而％ \从/口符r从TO丨万四環素 化合物反應性狀態之量。有效量視如病患之大小與重量、 疾病5L式、或特疋之二曱胺四環素化合物之因素而定。例 如，選擇之二曱胺四環素化合物可影響組成，，有效量"者。 熟悉此技藝者可研究上述因素及無需不當之實驗決定二甲 月女四環素化合物之有效量。 本發明亦關於對抗微生物感染及伴隨疾病之治療方法。 此方法包括對病患施以有效量之一或更多種二曱胺四環素 病患可為植物’或有利地為動物，例如，哺乳動 物例如，人類。 上t:明之治療方法中’-或更多種本發明之二，胺四 :為混:ΪΙ:獨對病患施藥，或更常為本發明之化合物 所需施二::Γ適合非經腸胃、口服、或其他 之醫藥可接受有心Γ㈣化合物反獻對其接受者無害 份而施藥。 或…機栽劑物質）之醫藥組合物之—部 98503.doc -42· 1305528 本發明亦關於包含户瘩古4 + 卜主、w从 3〜療有效置之二〒胺四環素化合物， 視知況地及醫藥可接受載劑之醫藥組合物。 名詞，，醫藥可接受载劑”包括可與二甲胺四環素化合物丑 :施樂且使兩者表現其意圖功能(例★…台療或預防四環 素反應性狀態）之物質。適當之醫藥可接受載劑包括伸不 限於水、鹽溶液、醇、蔬菜油、聚乙二醇、明膠、乳糖、 直鍵殿粉、硬脂酸鎂、滑石、料、黏性㈣烴、香料 油、脂肪酸單甘油酉旨與二甘油西旨、石油鍵脂肪酸醋、經甲 基纖維素、聚乙烯基咐略咬酮等。可將醫藥製品滅菌，而 且如果需要’混合不有害地反應本發明之活性化合物之辅 助試劑’例如，潤滑劑、防腐劑、安定劑、濕潤劑、乳化 劑、影響渗透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、香料及/或芳香 物質等。 本性為鹼性之本發明二甲胺四環素化合物可與各種無機 酸及有機酸形成廣泛種類之鹽。可用以製備本性為鹼性之 本發明四環素化合物之醫藥可接受酸加成鹽之酸為形成非 毒性酸加成鹽者，即，含醫藥可接受陰離子，如氫氣酸 鹽、氫溴酸鹽、氳碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸蠄酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳 酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒 石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖二酸鹽、曱酸 鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷績酸鹽、笨 磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、及軟脂酸鹽[即，1 , i L亞甲基_家 98503.doc -43· 1305528 茶酸鹽)]。雖然為了對病患施藥，例如，人類， 此鹽必須醫藥可接受，^人類， 1本發明之四環素化合物成為醫藥不可接受鹽，然後_ 由以鹼性試剤處理將後者簡 曰 而蔣尨早也轉化成自由鹼化合物，繼 而將後者自由鹼轉化成醫藥 合物之酸加成鹽藉由在水性溶2=二發明驗化 劑中，如甲醇或乙醇，以實質上等有機溶 辛化：ΓΓ上實驗部份並未特別地敘述之本發明四環 ::::之製備可使用上述反應之組合完成，其對熟悉此 技#者為顯而易知的。 ...... 严ΐΓίΓ驗部份並未特別地敘述之本發明其他二甲胺四
:技‘：之製備可使用上述反應之組合完成，其對熟* 此技藝者為顯而易見的。 t W 本性為酸性之本發明二甲 類之驗鹽。可用於製備形成廣泛種 於人私“本性為酸性之本發明二甲胺四環素 口之醫樂可接受驗鹽的試劑之化學驗為與此化合物形 成非毋錢鹽者。此非毒性驗鹽包括但不 可接受陽離子者，如鹼 丁生自醫樂 金屬陽雛+心鹼金屬％離子（例如，鉀與鈉）及鹼土 甲：如，與镇)，敍或水溶性胺加成鹽，如N_ 葡女(匍甲胺)’及低碳烷醇銨與 之其他驗鹽。本性為酸性之本發明四 :又有機胺 β四彡衣素化合物之醫筚可 :焚=鹽可與醫藥可接受陽離子藉習知方:、 此’这些鹽可藉由以所需醫藥可接受陽離子之水溶液處理 98503.doc -44- 1305528 本發明之四j萝去 基發至，而且較佳為在⑽下將生成溶液 …赞至乾而易於製備。 之低碳烷醇溶液可I甲胺四環素化合物 蒸發至乾。 此口斤需金屬之烷氧化物’繼而將溶液 :以上實驗部份並未特別地敘述 環素化合物之製備可使用上述反庫之么且人1他：甲'四 此技藝者為顯而易知的。 、、且5元成，其對熟悉 之-甲月女四環素化合物及其醫藥可接受鹽可經口 服、非經腸胃或局部路徑 逋*，視被治療病患之 董3：與病況及選擇之牯 .士 擇之特疋轭樂路徑而定，最希望這歧化合 物以有效劑量施藥 一1G 口 、 /α療病患之病患類別及其對醫藥 劑之個別反應，及選擇之醫華 酱、 诸樂調配物型式與進行施藥之時 間與間隔而發生變化。 本發明之醫樂組合物可覃猫出細人廿 旱獨或、、且δ其他已知之對症串 (例如，哺乳動物）治療四環素 ▲ 衣I汉應性狀悲組合物而施藥。 較佳哺乳動物包括寵物（例如 、 (例如1田、狗、雪紹等）、農場動 物（牛、羊、豬、馬、山至锺、 — 勹山平等）、實驗室動物（例如，野鼠、 豕鼠、猴子等）、及靈長類（H雅媒 π頌I黑猩猩、人類、大猩猩）^名詞 •’組合”已知組合物意圖肖乜円生 口匕括冋時將本發明組合物與已知组 合物施藥，首先將本發明組合物 初糧而將已知組合物施藥， 及首先將已知組合物繼而蔣太双/人， 肉將本發明組合物。此技藝已治療 四環素反應性狀態之任何ρ I έΒ X n m ’ 1J m療組合物可用於本發明之方 法。 本發明之二曱胺四環素化合物可藉前述之任何路徑，單 9B503.doc -45· 1305528 獨或組合醫藥可接总 接又載劑或稀釋劑施藥，而j #鏃了 或多劑量進行。你丨4 ^ 而且把樂可以單 仃例如，本發明之新穎治療劑可古μ& 泛種類之不同劑量形式施藥，即，其可以=有利地以廣 劑、錠劑、硬糖、、 朱歧、膠囊、菱 糖私末、喷劑、乳霜 凍、凝膠、漿料、、出食 骨栓劑、果 眾料、洗劑、膏藥、水性懸 液、藥水、糖漿等形式組合各種醫藥載:射溶 載劑包括固態稀釋劑或填料、無菌水、：：心此 性有機溶劑等。此外，口服醫藥組 =各種非毒
或調味。通常，太狢00 ,, 物了適虽地甜化及/ 發月之療有效化合物以範 至約70重量比之濃产 把圍為約5.0% 辰度程度存在於此劑量形式中。 對於口服施Μ，m & 、 3如微晶纖維素、檸檬酸鈉 ^ 酸鈣、磷酸二鈣、盥甘仵彳豕馱鈉、奴 分解劑，如殺粉（而且較 銳及各種 海藻酸、與特定之複合矽 一薯叔）、 基心各。定酮、谭糖、… 黏合劑，如聚乙稀 庶、糖、明膠與阿拉伯膠。此外 鎂、月桂硫酸鈉盥滑石之刊 更月曰酸 用^石L劑對於製鍵目的 用。類似形式之固態組合物亦可作為明㈣囊中之 關於此點之較佳材料亦包括乳糖或奶糖及高分子量聚：二 知。在為了口服施藥而希望水性懸浮液及/或藥水時，活 !生成刀可組合各種甜化或調味劑、著色物質或染料，如果 需要，及乳化及/或懸浮劑，及稀釋劑，如水 二醇' 甘油及其各種組合。 對於非經腸胃施藥(包括腹臈下、皮下、靜脈、腦下、 或肌下注射）’可使用本發明治療化合物於芝麻或花生油 98503.doc 46, 1305528 或於丙二醇水溶液之溶液。如果 果而要，水溶液應適當地缓 衝（較佳為pH大於8)，而且首异 无使液態稀釋劑等滲壓。这 些水溶液適合靜脈注射目的。喃 ° 扪油狀溶液適合心臟内、肌下 及皮下注射目的。在無菌條件下淘 + 干卜裴備所有這些溶液易於藉 热悉此技者已知之標準醫藥技術完成…非經 用，適當裝品之實例包括溶液，較佳為油或水溶液，及懸 浮液、乳液、或移植物，句# h '' 包括栓劑。治療化合物可以多或 單劑量式以滅菌形式調配，如分 ’ ^ 、 刀放於注射常用之無菌生理 艮鹽水或5%鹽水糊精溶液之流體栽劑中。 此外’在治療皮膚之發炎病況時，亦可將本發明之化合 物局部地施藥。局部施藥方法之實例包括腦内 舌下應用。對於局部應用 Λ ^ ，口療化合物可適當地混合醫藥 ‘I·月性局部載劑，如凝膠、膏華 ” ^ , 樂洗劑或乳霜。此種局部载 劑包括水、甘油、醇、丙二 予月曰肪醇、三甘油醋、脂 酸醋、或礦物油。其他可自,夕a 4 田®日細肪 r…… 部載劑為液態石蠛脂、軟 月日酉夂異丙酉日、聚乙二醇、乙 ^ 子y5 /〇聚乙二醇單月桂酸酯 5%於水中、月桂基硫酸鈉 a不甲寺。此外，如果雷 要，亦可加入如抗氧化劑、 料。 濕潤劑、黏度安定劑等之材 對於腸内應用，特別適入 ^ 口為，、有h石及/或碳水化合物 載劑黏合劑等之藥錠、糖球 ,,τ ^ ,ΗΛ . „ 飞膠曩，載劑較佳為乳糖及/ 或玉未板柘及/或馬鈐薯澱粉。 之糖漿、藥水等。可調配拉掩-吏用甜化媒液 5…、π釋放組合物，包括其令活性 成分以不同降解塗層徉崔 層保4者，例如，藉微封包、多重塗層 98503.doc -47- 1305528 等。 法亦具有顯著之獸 如牛、I 平、山羊、 火雞等；馬.n 馬’及寵 用以治療非動物病 除了治療人類病患，本發明之治療方 醫應用，例如，用於食用動物之治療， 乳牛、豬等；家禽，如雞、鴨、鵝、 物，如狗與貓。本發明之化合物亦可 患’如植物。 應了解，用於特定治療之活性化合物之實際 =特定化合物、調配之特定組合物、應用模式、施; 之特定位置等而不同。料施藥Μ之最適施藥速率= 熟悉此技藝者使„於以上之指引進行之習知劑 驗而確定。 & a 通常’本發明之治療化合物可以用於先前四環素治療之 劑量對病患施藥。例如，參見physician，s w eference例如’ _或更多種本發明化合物之適當有效劑 里為每日每厶斤接党者體重〇 〇1至^ 毫克之範圍，較佳 為每日每公斤接受者體重Q1至5()毫克之範圍，更佳為每 曰每公斤接受者體重丨至扣毫克之範圍。所需劑量適當地 每曰施薬_人，或全日或其他適當之行程以適當之間隔施 藥數份次劑量，例如，2至5份次劑量。 亦應了解通常關於二甲胺四環素施藥之正常、習知注意 事項’以確定其在正常使用情況下之功效。特別是用於人 類及動物之活體内治療時，從業者應敏銳地注意以避免習 知收縮及毒性影響。因此，應以習知方式適當地考慮腸痛 舆發炎之習知承認負反應、腎臟毒素、高感反應、血液變 98503.doc -48- 1305528 化'及因鋁、鈣、與鎂離子吸收之損害。 在：個具體實施例中，本發明之二甲胺四環素化合物不 包括吳國專利中請案序號G9/823,884所述者，其在此併入 作為參考。 此外’本發明亦關於式樓π之二甲胺四環素化合物對於 醫樂劑製備之用途。此醫藥劑可包括醫藥可接受載劑及有 放里之—甲&四&素化合物，例如，治療四環素反應性狀 態之有效量。 發明之例示 本發明之化合物如下所述而製造，熟悉此技藝者可修改 以下之步驟。 實例1 :本發明之二曱胺四環素化合物之製備 9-碘二甲胺四環素之劁齊 在周溫將[30克；56.56 mM]二甲胺四環素貳鹽酸鹽分批 加入200毫升之97%甲烷磺酸。然後在周溫攪拌暗黃棕色 溶液，同時經3.0小時時間加入6等份[38克；169 7 mM] ν· 磁琥站醯亞胺。反應經分析LC監測，注意原始消失。 將反應緩慢地驟冷至2公升含[17.88克 硫酸鈉之快速攪拌冰冷水中。此驟冷在周溫攪拌約3〇分 鐘。然後在水層倒入300毫升含[259.8克；3〇8M]碳酸氫鈉 之正丁醇前，水層以6x 200毫升乙酸乙酯萃取。將相分離 且水層以4 X 250毫升正丁醇萃取。有機部份組合且以3 χ 250毫升水清洗及以250毫升飽和鹽水清洗一次。生成有機 相在低壓下減少至乾。將殘渣懸浮在曱醇（〜6〇〇毫升），而 98503.doc •49- 1305528 且將無水HC1氣體吹氣至此混合物中直到發生μ。此溶 液在低壓下減少至乾。濾液在低壓下減少至乾。生成材料 與300毫升甲基第三丁基醚磨碎且經過濾隔離。材料再溶 於300毫升甲醇且以Q.5克木炭處理，過據且據液在低壓下 減少至乾。材料再度在甲基第三丁基醚下粉化，經吸濾隔 離且以更多醚最後為己烷清洗。將材料真空乾燥產生U 6 克之淺黃棕色粉末。 I,備9 -快基一甲胺四環素化合物之一辦舟畔_ 將1毫莫耳9-碘二曱胺四環素、5〇毫克肆三苯膦鈀鹽、 12毫克乙酸鈀、32毫克碘化銅⑴溶解/懸浮在1〇毫升乙 腈。加入2至5毫升三乙胺及3至5毫莫耳炔衍生物。反應混 合物在周溫至70 C之間劇烈地攪拌。反應時間為2_24小 %。在反應元成時，暗色懸浮液經矽藻土床過濾及濃縮。 粗產物藉製備性HPLC純化。將組合部份濃縮且溶於丨毫升 曱醇。加入3毫升HC1飽和甲醇，及產物以醚沉澱。 皇備9 -方基=甲胺四環素化合物之一船步輝 將0_15毫莫耳9-碘二曱胺四環素、pd〇Ac(3 2毫克）、229 微升2M NazCOs、及2當量苯基硼酸溶解/懸浮在1〇毫升甲 醇。反應燒瓶以氬沖洗且反應進行最少4小時或直到HPLC 監測顯示原料消耗及/或產物出現。懸浮液經矽藻土過 濾，及再二乙烯苯管柱上接受製備性HPLC純化。 化合物OU(9_-J4-三氟曱氡某笑篡-某、甲篡二甲胗四瑷素） 98503.doc •50· 1305528
略圖7 在25 C將150毫克（0.25毫莫耳）9-甲胺基二曱胺四環素三 鹽酸鹽與67毫升（0.50毫莫耳）三乙胺加入3毫升二甲基曱醯 胺。攪拌加入75毫升（〇_50毫莫耳）4-三氟甲氧基苯基異氰 酸酯且生成反應混合物在25 t攪拌2小時。反應藉分析 HPLC監測（4.6 X 50毫米逆相Luna C18管柱，5分鐘線性梯 度1-100%B緩衝液，A緩衝液為具有〇·ι%三氟乙酸之水，B 緩衝液為具有0.1 %三氟乙酸之乙腈）。完成時，反應以i毫 升水驟冷且以濃HC1將pH調整至約2.0。將溶液過渡且化合 物藉製備性HPLC純化。化合物OU之產率為64毫克（產率 37%)。化合物OU之純度以LCMS(M+1=690)測定為95%。 化合物LArQ-M·-#某茉基）二甲胺四璟素）
98503.doc 1305528 略圖8 將9-碘二甲胺四環素[500毫克；〇 762毫莫耳]貳HC1鹽、 乙酸鈀（11)[ 17.2毫克；0.076毫莫耳]與1〇毫升試劑級甲醇 置於乾淨乾耜反應容器中。立即以氬流授拌沖洗溶液约5 仝鐘。使反應谷态至回流且經針筒循序加入2M碳酸鉀溶 液[1.91¾升，3.81亳莫耳]，繼而為對羧基苯硼酸[238.3毫 克，1.53毫莫耳]於5毫升試劑DMF之溶液。這些溶液均先 以氬氣脫氣約5分鐘。將反應加熱45分鐘，經逆相HpLC監 测進度。反應經矽藻土墊吸濾且以DMF清洗墊。濾液在真 空下減少成油且殘渣以第三丁基甲基醚處理。粗材料在 DVB上利用水及含！·〇%三氟乙酸之甲醇/乙腈之梯度經逆 相HPLC純化。藉質譜證實產物：實測Μ+1 578·58 ;結構 以1Η NMR確認。 實例2 :活體外最小抑制澧磨（Mien檢鹼 使用以下檢驗測定二甲胺四環素化合物對抗常見細菌之 功效。將2毫克之各化合物溶於1〇〇微升DMS〇。然後將溶 液加入經陽離子調整Mueller Hint〇n肉汁（CAmHB)，其造 成每毫升200毫克之最終化合物濃度。將二甲胺四環素化 合物溶液稀釋成50毫升體積，其具有_〇98微克/毫升之試驗 化合物濃度。由試驗菌種之新鮮生長期肉汁培養液完成光 學密度（0D)測定。製造稀釋劑以得到lxlO6 CFU/毫升之最 終細胞密度。在〇D=1，不同屬之細胞密度應為： E· coh lxlO9 CFU/毫升 S. aureus 5xl〇8CFU/毫升 98503.doc •52· 1305528
Enterococcus sp. 2.5x109 CFU/毫升 將50毫升之細胞懸浮液加入微升板之各井。最終細胞密 度應為約5X105 CFU/毫升。這些板在周圍空氣培養器中在 35°C培養約18小時。以微板讀取器讀取板且在需要時目視 地檢視。me定義為抑制生長之最低四環素化合物濃度。 本發明之化合物顯示良好之生長抑制。 在表1中，良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以*表 示，非常良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以**表示， 及特別良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以㈣表示。 等致物 熟悉此技藝者可使用固定實驗了解或可確定在此所述 特定步驟之許多等致物。此等致物視為在本發明之範 内’而且為以下之申請專利範圍所涵蓋。本令請案全部 列之所有參考資料，專利、及專财請案之内容在此併 作為參考。可選摆#此轰由,.^ 、 、擇化些專利、申請案、及其他文件之適
成分、程序、及方法用於本發明及其具體實施例。 98503.doc •53-

Claims (1)

  1. 13 Ο 5 52¾140806號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年8月） 十、申請專利範圍：
    種式I之一甲胺四環素化合物或其醫藥可接受鹽
    其中：
    R4、R4"、r7>R7"分別係 Ci 6烧基； R3係氫或前藥分子團； R9係_素； 經取代之C 1 _6烧基，其係經一或二個選自由下列組成 之群組之基團所取代：Cm烷基磺醯胺基、羥基、二_ Ci_4烧基胺基Ci _4烧基艘基胺基、視需要經齒素取代之 本基及C3-8環炫•基； 經苯基、經鹵素取代之苯基或c〗_6烷氧基羰基取代之 C2-6稀基； C2-6炔基； 經取代之C2_6炔基，其係經一或二個選自由下列組成 之群組之基團所取代：矽烷基、C3-8環烯基、C3_8環烷 基、二-Ci_4炫*基胺基、叛基、Ci-6烧基續酿胺基、 烷氧基羰基、羥基、苯基、吡啶基及經CN4烷氧基、 鹵素、羥基、Cw烷基、硝基或胺基所取代之苯基； 經取代之胺基，其係經苯磺醯基、Ck烷基胺基-Cm 烷基羰基或經取代之Cw烷基所取代，其中該經取代 98503-970801.doc 1305528 之c】_6烷基係經一或二個選自由下列組成之群組之基 團取代：羥基、函素、亞曱二氧基苯基、全氟曱氧基 苯基、0：3_8環烷基、CK6烷基胺基羰基、苯基、吡啶 基、C2_6烯基、Cl·4烧氧基苯基、二-Cw烧基膦酸二酯 基（phosphonato)及3,4,5-三羥基-6-羥基甲基-四氫_ 哌喃-2-基氧基苯基； CN4烷基甘胺酸乙酯基； 苯基丙_胺基； 硫亞硝基； 确基； 苯并咬喃基； 亞曱二氧基苯基； Cl-4烷氧基吡啶基； 視需要經_素取代之嘍吩基； 苯基； 經取代之苯基，其係經一或二個選自由下列組成之群 組之基團所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基、羧基、 曱醯基、全氟甲氧基、Cw烷基、Cw烷氧基、c!_4烷 基幾基、C!_4炫氧基幾基、Ci_4^«基幾基胺基、Ci_6^ 氧基基Ci_4烧基胺基叛基及經取代之Ci.4烧基，其中 該經取代之c〗_4烷基係經一至三個選自由下列組成之 群組之基團取代：鹵素、二-Cw烷基胺基、C】.4烷基 吡畊基、苯胺基及二-Cw烷基膦酸二酯基；或 -NHC ( =Z') ZR9a ； -2- 98503-970801.doc I3〇5528 Z'係 NH、O 或 S ; z 係S、NH或0 ;及 R9a係匚“烷基、c2_6烯基、C3 8環烷基、苯基ci 4烷基、 苯基羰基、萘基、鹵素Cl_6烷基羰基、苯基或經取代 之苯基，其係經一或二個選自由下列組成之群組之基 團所取代：鹵素、全氟甲基、全氟甲氧基、硝基及 c 1 -4烧氧基。 2·根據申請專利範圍第丨項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中R4,、R4"、Rr、與r7”各為曱基。 3.根據申δ青專利範圍第〖或2項之二曱胺四環素化合物或其 面藥可接^:鹽’其中R9係笨并p失喃基；亞甲二氧基苯 基；Cw烷氧基吡啶基；視需要經_素取代之嘧吩基； 笨基，或經取代之苯基，其係經一或二個選自由下列組 成之群組之基團所取代：鹵素、硝基、氰基、胺基、羧 基、甲醯基、全氟曱氧基、c16烷基、c16烷氧基、c14 烷基羰基、Cw烷氧基羰基、Cw烷基羰基胺基、q 6烷 氧基Ik基匚^4烧基胺基幾基及經取代之匚“烧基，其中該 經取代之C〗·4烷基係經一至三個選自由下列組成之群組 之基團取代：鹵素、二_Cl_4烷基胺基、Ci 4烷基吡畊 基、苯胺基及二-Cw烷基膦酸二酯基。 4 ·根據申請專利範圍第3項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中R9係苯基或經取代之苯基，其係經一 或二個選自由下列組成之群組之基團所取代：鹵素、硝 基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、全氟曱氧基、Cl6烷 98503-970801.doc 1305528 基、c!.6院氧基、C】.4烷基羰基、C,.4烷氧基羰基、Cm 烷基羰基胺基、C,·6烷氧基羰基Cl 4烷基胺基羰基及經取 代之Cw烷基’其中該經取代之c14烷基係經一至三個選 自由下列組成之群組之基團取代：鹵素、二_CI 4烷基胺 基、Cw院基吡畊基、苯胺基及二_Ci 6烷基膦酸二酯 基。 5.根據申請專利範圍第4項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R9為未取代苯基。 6·根據申請專利範圍第3項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R9係苯并呋喃基或視需要經鹵素取代 之嘧吩基。 7. 根據申請專利範圍第丨或2項之二甲胺四環素化合物或其 醫藥可接受鹽，其中R9係C2_6炔基或經取代之C26炔基， 其係輕一或二個選自由下列組成之群組之基團所取代： 矽烷基、c[8環烯基、c3 8環烷基、二_Ci 4烷基胺基、羧 基、C!_6烧基磺醯胺基、Cl_6烷氧基羰基、羥基、苯基、 吡啶基及經Cw烷氧基、鹵素、羥基、Ci 4烷基、硝基或 胺基所取代之苯基。 8. 根據申請專利範圍第7項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中R9係經取代之C2 6炔基，其係經苯 基、吡啶基或經Ch烷氧基、鹵素、羥基、c14烷基、硝 基或胺基所取代之苯基所取代。 9. 根據申請專利範圍第8項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接X鹽，其中R9係經取代之C2 6炔基，其係經苯基 98503-970801.doc -4- 1305528 或經C1-4烷氧基、鹵素、羥基、Ci-4烷基、硝基或胺基所 取代之苯基所取代。 10.根據申請專利範圍第8項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R9係經吡啶基取代之C2_6炔基。 Π.根據申請專利範圍第7項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R9係經取代之C2_6炔基，其係經一或 二個選自由下列組成之群組之基團所取代：矽烷基、c3 8¾稀基、C3_8環烷基、二_Cl4烷基胺基、羧基、c16烷 基續醯胺基、Cw烷氧基羰基及羥基。 12·根據申請專利範圍第u項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R9係經C38環烯基取代之C26炔基。 13. 根據申請專利範圍第12項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中該環烯基為環戊烯基。 14. 根據申請專利範圍第丨或2項之二曱胺四環素化合物或其 醫藥可接受鹽，其中R9係經取代之Ci6烷基，其係經一 或二個選自由下列組成之群組之基團所取代：4烷基 磺醯胺基、羥基、二—Gw烷基胺*Ci 4烷基羰基胺基、 視需要經鹵素取代之苯基及C3 8環烷基。 15. 根據申請專利範圍第14項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R9係2_環戊基乙基。 16_根據申請專利範圍第丨或2項之二甲胺四環素化合物或其 醫藥可接党鹽，其中R9為_NHC (=z,)ZR9a。 17.根據申請專利範圍第16項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中Z，為S。 98503-970801.doc 1305528 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 根據申請專利範圍第16項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中Z，為〇。 根據申請專利範圍第16項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中Z為NH。 根據申請專利範圍第16項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中Z為〇。 根據申請專利範圍第16項之二曱胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中Z為S。 根據申請專利範圍第16項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中係萘基、苯基或經取代之苯基，其 係經一或二個選自由下列組成之群組之基團所取代：鹵 素、全氟甲基、全氟曱氧基、硝基及烷氧基。 根據申請專利範圍第22項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中尺93係苯基或經取代之苯基，其係經一 或二個選自由下列組成之群組之基團所取代：鹵素、全 氟甲基、全氟甲氧基、硝基及Ci4烷氧基。 ，據申請專利範圍第23項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中Rh係經曱氧基取代之苯基。
    根據申請專利範圍第23項之：甲胺四環素化合物或其 藥可接受鹽，#中^係經全氟甲氧基取代之苯基。
    :據申請專利範圍第23項之二甲胺四環素化合物或其 藥可接受鹽，其m經全氟甲基取代之苯基。 根據申請專利範圍第23項之二甲胺四環素化合物或盆 藥可接受鹽，纟中函素為氟、氯、漠或碟。 98503-970801.doc Ϊ305528 28.根據申請專利範圍第23項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中Rh係未取代苯基、對·硝基苯基、對— 甲氧基苯基、對-全氟甲氧基苯基、3,5_二全氟甲基苯 基、對-溴苯基、對-氣苯基或對〃氟苯基。 . 29·根據申請專利範圍第16項之二甲胺四環素化合物或其醫、 藥可接受鹽，其中R9a為苯基羰基。 30.根據申請專利範圍第22項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中尺93為茬基。 3!，根據申請專利範圍第16項之二f胺四環素化合物或其醫_ 藥可接受鹽，其中R9a&Ci_6烷基或苯基^以烷基。 32.根據申請專利範圍第31項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中R、甲基、乙基、丙基、丁基、或戍 基。 33 .根據申請專利範圍第丨6項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中尺9&為（：2_6烯基。 34.根據申請專利範圍第33項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽’其中R9a為戊-^烯基。 參 35·根據申請專利範圍第16項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中Z，為NH，Z為NH，及尺“為心^烷基。 36.根據申請專利範圍第丨或2項之二曱胺四環素化合物或其 醫藥可接受鹽，其中尺9為_N=S。 3 7.根據申請專利範圍第丨或2項之二曱胺四環素化合物或其 醫藥可接受鹽，其中R9係經d_6烷基取代之胺基，其中' 該Cw院基係經一或二個選自由下列組成之群組之基團、 98503-970801.doc 1305528 取代：羥基、鹵素、亞曱二氧基苯基、全氟甲氧基苯 基、c3_8環烷基、Cw烷基胺基羰基、苯基、吡啶基、 C2_6烯基、Cw烷氧基苯基、二-C^烷基膦酸二酯基及 3,4,5-三羥基-6-羥基曱基-四氫-哌喃-2-基氧基苯基。 3 8.根據申請專利範圍第37項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中該C,_6烷基係經亞甲二氧基苯基、全 氟甲氧基苯基、苯基、吡啶基、烷氧基苯基或3，4,5-三羥基-6-羥基曱基-四氫-哌喃-2-基氧基苯基所取代。 39. 根據申請專利範圍第38項之二甲胺四環素化合物或其醫 藥可接受鹽，其中該C!_6烷基係經亞曱二氧基苯基或對-全氟曱氧基苯基所取代。 40. —種二甲胺四環素化合物或其醫藥可接受鹽，其選自包 括：
    98503-970801.doc 1305528
    41. 一種根據申請專利範圍第1或40項之式I之二曱胺四環素 化合物或其醫藥可接受鹽於製備供治療哺乳動物之細菌 感染之藥物之用途。 42. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中細菌感染係與五. co/i有關。 43. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中細菌感染係與& aureus^ II 0 44. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中細菌感染係與 /aeca/b有關。 45. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中細菌感染抗其他 四環素抗生素。 98503-970801.doc 1305528 46. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中藥物進一步包含 醫藥可接受載劑。 47. 根據申請專利範圍第41項之用途，其中哺乳動物為人 類。 48. —種用於治療哺乳動物之細菌感染之醫藥組合物，其包 含治療有效量之根據申請專利範圍第1或40項之式I之二 甲胺四環素化合物或其醫藥可接受鹽，及醫藥可接受載 劑。 49. 一種二曱胺四環素化合物，其係選自由下列所組成之群 98503-970801.doc 10- 1305528
    98503-970801.doc -11 - 1305528
    98503-970801.doc -12- 1305528
    98503-970801.doc -13 · 1305528
    98503-970801.doc -14- 1305528
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    98503-970801.doc -16- 1305528
    98503-970801.doc 17- 1305528 MC MD ME hV MF MG MH Ml 98503-970801.doc 18- 1305528 ΜΚ ML MM MN MO MP MQ MR /CXty^SiiV 98503-970801.doc -19 - 1305528
    98503-970801.doc -20- 1305528
    98503-970801.doc -21 - 1305528
    W 98503-970801.doc -22- 1305528
    98503-970801.doc -23- 1305528
    98503-970801.doc -24- 1305528
    98503-970801.doc 25- 1305528 PJ a PK PL PM PN PO PP 98503-970801.doc 26- 1305528 PU PX 5 Ο. —種用於治療哺乳動物之細菌感染之醫藥組合物，其包 含治療有效量之根據申請專利範圍第49項之二曱胺四環 素化合物及醫藥可接受載劑。 98503-970801.doc 27-
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