ES2271070T3 - Compuestos de minociclina 9-sustituidos. - Google Patents

Compuestos de minociclina 9-sustituidos. Download PDF

Info

Publication number
ES2271070T3
ES2271070T3 ES01965828T ES01965828T ES2271070T3 ES 2271070 T3 ES2271070 T3 ES 2271070T3 ES 01965828 T ES01965828 T ES 01965828T ES 01965828 T ES01965828 T ES 01965828T ES 2271070 T3 ES2271070 T3 ES 2271070T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
minocycline
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01965828T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark L. Nelson
Roger Frechette
Peter Viski
Mohamed Ismail
Todd Bowser
Jimmy Dumornay
Glen Rennie
Gui Liu
Darrell Koza
Paul Sheahan
Karen Stapleton
Paul Hawkins
Beena Bhatia
Atul Verma
Laura Mcintyre
Tad Warchol
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Paratek Pharmaceuticals Inc
Tufts University
Original Assignee
Paratek Pharmaceuticals Inc
Tufts University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Paratek Pharmaceuticals Inc, Tufts University filed Critical Paratek Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2271070T3 publication Critical patent/ES2271070T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/08—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de minociclina de la fórmula I: En donde: R4'', R4", R7'' y R7" cada uno son alquilo (C1-5); y R9 es metilo que se sustituye con (a) un grupo de amino, (b) un grupo alquilamino (C1-6), (c) un grupo di (C1-6) alquilamino, o (d) un grupo alquilamino (C1-6)en el que el del grupo alquilamino (C1-6) se sustituye por fenilo, metilenedioxifenilo o para- perfluorometoxifenilo; Sales farmacéuticamente aceptables de estos, y prodrogas de estos en donde la porción de prodrogas se selecciona de porciones de éster de alquilo (C1-5), ésteres de alquenilo (C2-5), ésteres de di (C1-5) alquilamino (C1-5)-alquilo, ésteres de acilamino (C1-5) alquilo, ésteres de aciloxi (C1-5) alquilo, ésteres de arilo, ésteres de aril-(C1-5) alquilo, sustituido (con metilo, halo o sustituyentes metoxi), arilo y porciones de éster aril-(C1-5) alquilo, amidas (C1-5)-alquilo, amidas di-(C1-5) alquilo, y amidas hidroxi.

Description

Compuestos de minociclina 9-sustituidos.
Antecedente de la invención
El desarrollo de antibióticos de tetraciclina fue el resultado directo de una selección sistemática de especimenes de tierra recolectados de muchas partes del mundo para evidencia de microorganismos capaces de producir composiciones bacteriocidas y/o bacterioestáticas. El primero de estos compuestos novedosos se introdujo en 1948 bajo el nombre clortetraciclina. Dos años después, estuvo disponible la oxitetraciclina. La aclaración de la estructura química de estos compuestos confirma su similitud y presentar la base analítica para la producción de un tercer miembro de este grupo en 1952, tetraciclina. Una nueva familia de compuestos de tetraciclina, sin el grupo metilo unido al anillo presente en tetraciclinas anteriores, se preparó en 1957 y llegó a estar disponible al público en 1967; y se utilizó la minociclina por 1972.
Recientemente, los esfuerzos de los investigadores se han enfocado en desarrollar nuevas composiciones antibióticas de tetraciclina efectivas bajo condiciones terapéuticas variantes y rutas de administración. Los nuevos análogos de tetraciclina también se han investigado que pueden probar ser igual a o más efectivos que los compuestos de tetraciclina introducidos originalmente. Ejemplos incluyen las patentes estadounidenses No 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717; 3,165,531; 3,338,963; 3,454,697; 3557,280; 3,674,859; 3,957, 980; 4,018,889; 4,024,272; y 4,126,680. estas patentes son representativas del rango de las composiciones análogas de tetraciclina y tetraciclina activa farmacéuticamente.
Los análogos de tetraciclina también se describen EP-582810, EP-536515, EP-535346, EP-582790, FR-2208885 WO-91/19784 y WO-01/74761.
Históricamente, justo después de su desarrollo e introducción inicial, se encontró que las tetraciclinas son altamente y farmacológicamente efectivas contra rickettsiae; un número de bacterias gran positivas y gran negativas; y los agentes responsables de linfogranuloma venereum, incluyendo conjuntivitis, y psitacosis. Por lo tanto, las tetraciclinas llegan a ser conocidas como antibióticos "de amplio espectro". Con el posterior establecimiento de su actividad antimicrobial in Vitro, la efectividad en infecciones experimentales, y propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase llegaron a ser rápida y ampliamente utilizadas para propósitos terapéuticos. Sin embargo, este amplio uso de las tetraciclinas para enfermedades mayores y menores y enfermedades conducen directamente a la emergencia de resistencia a estos antibióticos aun entre especies comensales y patogénicas bacteriales altamente susceptibles (por ejemplo, pneumococci y Salmonella). El surgimiento de organismos resistentes a la tetraciclina ha resultado en un declive general en el uso de composiciones análogas de tetraciclina y tetraciclinas como antibióticos de elección.
Resumen de la invención
La invención pertenece, al menos en parte, a los compuestos de minociclina de fórmula I:
1
En donde:
R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada uno son alquilo (C_{1-5}); y
R^{9} es metilo que se sustituye con (a) un grupo de amino, (b) un grupo alquilamino (C_{1-6}), (c) un grupo di (C_{1-6}) alquilamino, o (d) un grupo alquilamino (C_{1-6}) en el que el del grupo alquilamino (C_{1-6}) se sustituye por fenilo, metilenedioxifenilo o para-perfluorometoxifenilo;
Sales farmacéuticamente aceptables de estos, y prodrogas de estos en donde la porción de prodrogas se selecciona de porciones de éster de alquilo (C_{1-5}), ésteres de alquenilo (C_{2-5}), ésteres de di (C_{1-5}) alquilamino (C_{1-5})-alquilo, ésteres de acilamino (C_{1-5}) alquilo, ésteres de aciloxi (C_{1-5}) alquilo, ésteres de arilo, ésteres de aril-(C_{1-5}) alquilo, sustituido (con metilo, halo o sustituyentes metoxi), arilo y porciones de éster aril-(C_{1-5}) alquilo, amidas (C_{1-5})-alquilo, amidas di-(C_{1-5}) alquilo, y amidas hidroxi.
La invención también permanece al compuesto de minociclina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para uso en un método para tratar un estado sensible a la tetraciclina en un mamífero. El estado sensible a la tetraciclina puede ser una infección bacterial, tal como una infección bacterial asociada con E. Coli, S. aureus, o E. faecalis. La infección bacterial puede ser una que es resistente a otros antibióticos tetraciclina.
La invención también pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos minociclina de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también pertenece al uso de un compuesto de minociclina de la invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo, un medicamento para el tratamiento de un estado sensible a la tetraciclina.
Descripción detallada de la invención
Las presente invención pertenece, a menos en parte, a compuestos de minociclina 9-sustituidos novedosos después de la fórmula I anterior. Estos compuestos de minociclina se pueden utilizar para tratar numerosos estados sensibles al compuesto de tetraciclina, tal como infección bacteriales y neoplasmas, así como también otras aplicaciones conocidas para los compuestos de tetraciclina y minociclina en general, tal como el bloqueo de modulación y efusión de tetraciclina de la expresión del gen.
En una modalidad de la invención R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada uno son metilo y pueden tener la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
En donde R^{9} es metilo sustituido por alquilamino (C_{1-6}) o di (C_{1-6}) alquilamino.
Los compuestos de la invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos también se incluyen.
Las minociclinas 9-sustituidas se pueden sintetizar mediante los siguientes métodos generales, mostrados en los esquemas 1 y 2.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, los compuestos de minociclina 9-sustituidos se pueden sintetizar como se muestra en el esquema 1 al tratar la minociclina (1A) con nitrato de sodio y ácido sulfúrico. El producto resultante es 9-nitro (1B) minociclina. El compuesto nitro minociclina se trata entonces con gas de hidrógeno y un catalizador de platino para producir el compuesto minociclina 9-amino, 1C. para sintetizar 9 derivados, se trata el compuesto minociclina 9-amino con HONO, para producir la sal de diazonio (1D). la sal se puede tratar posteriormente con numerosos compuestos que poseen un alqueno o un grupo funcional de unión tal como alquenos, arilos y alquimilos (por ejemplo, R^{9} Br) produciendo el compuesto minociclina 9-sustituido (1E).
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el esquema 2, los compuestos de minociclina 9-alquenilo (4A) se pueden hidrogenar para formar compuestos de minociclina 9-sustituidos alquilo (4B). el esquema 4 describe la hidrogenación selectiva del doble enlace en la posición 9, con gas de hidrógeno y un catalizador de paladio/carbono. De forma similar, las minociclinas 9-alquinilo también se pueden hidrogenar para formar compuestos de minociclina 9-alquilo.
El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo), grupos cicloalquilos sustituidos alquilo, y grupos alquilos sustituidos cicloalquilo. Un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C_{1-6} para cadena recta, C_{3-6} para cadena ramificada), y más preferiblemente 4 o menos. Probablemente, los cicloalquilos preferidos tienen 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo. El término C_{1}-C_{6} incluye grupos alquilo que contienen 1 a 5 átomos de carbono.
El término "arilo" incluye grupos, que incluyen grupos aromáticos de anillo sencillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término "arilo" incluye grupos arilos multicíclico, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenedioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptiridina, indol, benzofuran, purina, benzofuran, deazapurina, o indolizina. Aquellos grupos arilos que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también se pueden referir como "heterociclos arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones del anillo con por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminoacarbonilo, arilalquil aminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Grupos arilo también se puede funcionar o puestear con anillos heterocíclicos o alicíclicos que no son aromáticos par formar un policiclo (por ejemplo tetralin).
El término "alquenilo" incluye grupos linfáticos no saturados análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble.
Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etilenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos alquilo o alquenilo sustituidos con cicloalquenilo, y grupos cicloalquilo o cicloalquenilo sustituidos con alquenilo. Un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena recta, C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). Así mismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo. El término C_{2}-C_{6} incluye grupos alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos no saturados análogos en longitud y sustitución posible a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace.
Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), y grupos cicloalquilo o alquinilo sustituido con cicloalquenilo. Un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena recta, C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). El término C_{2}-C_{6} incluye grupos alquinilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono.
A menos que se especifique de otra forma el número de carbonos, "alquilo inferior" como se utiliza aquí significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura. "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono.
El término "acilo" incluye compuestos y porciones que contienen el radical ácido (CH_{3}-CO-) o un grupo carbonilo.
El término "acilaminos" incluye porciones en donde la porción acilo se une a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y grupos de ureido.
El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y grupos pentoxi.
El término "amina" o "amino" incluye compuestos en donde el átomo de nitrógeno se une covalentemente al menos un carbono o heteroátomo. El término "alquilamino" incluye grupos y compuestos en donde el nitrógeno se une al menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquil amino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno se une al menos dos grupos alquilo adicionales. El término "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno se une al menos uno o dos grupos arilos, respectivamente. El término "alquil arilamino", "alquilaminoarilo" o "aril aminoalquilo" se refiere a un grupo que se une al menos a un grupo alquilo y al menos un grupo arilo. El término "alquilaminoalquilo" se refiere a una grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de nitrógeno que también se une a un grupo alquilo.
El término "amida" o "aminocarbonilo" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno que se une al carbono de un grupo carbonilo o un grupo tiocarbonilo. El término incluye grupos "alcaminocarbonilo" o "alquilaminocarbonilo" que incluye grupos alquilo, alquenilo, arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carbonilo. Este incluye grupos arilaminocarbonilo que incluyen porciones arilo o heteroarilo unidas a un grupo amino que se une al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquilaminocarbonilo", "alquenilaminocarbonilo", "alquinilaminocarbonilo", "arilaminocarbonilo", "alquilcarbonilamino", "alquenilcarbonilamino", "alquinilcarbonilamino", y "arilcarbonilamino" se incluyen en el término "amida". Las amidas también incluyen grupos urea (aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino).
El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y porciones que contienes un carbono conectado con un enlace a un átomo de oxígeno. Ejemplos de porciones que contienen un carbonilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc.
El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "éter" incluye compuestos o porciones que contienen un oxígeno unidos a dos átomos de carbono diferentes o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un alquilo, alquenilo, o grupo alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que se une covalentemente a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos y porciones que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que se une al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definió anteriormente.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o -0^{-}.
El término "halógeno" incluye fluoro, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere de forma general a una porción en donde todos los hidrógenos se reemplazan por átomos de halógeno.
El término" heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
El término "porción de prodrogas" incluye porciones de éster de alquilo inferior ramificado y no ramificado, (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, diésteres de alquilo inferior amino alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetiloaminoetilo), ésteres de alquilo inferior aciloamino (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de alquilo inferior aciloxi (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (fenil éster), ésteres de alquilo inferior arilo (por ejemplo, benzil éster), arilo sustituido (por ejemplo, con metilo, halo, o sustituyentes metoxi) y ésteres de alquilo arilo inferior, amidas, alquilamidas inferiores, dialquilamidas inferiores, e hidroxi amidas. Porciones de prodrogas preferidas son ésteres de ácido propiónico y ésteres de acilo.
Se notara que la estructura de alguno de los compuestos de minociclina de esta invención incluyen átomos de carbono asimétricos. Se entenderá de acuerdo con estos que los isómeros que se dan de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de están invención, a menos que se indique otra cosa. Tales isómeros se pueden obtener en forma sustancialmente pura por técnicas de separación clásicas y por síntesis controlada esteroquímicamente. Adicionalmente, las estructuras de otros compuestos y porciones discutidas en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de estos.
La invención también pertenece a métodos para tratar un estado sensible a la tetraciclina es sujetos, al administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto minociclina de la invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o mostrada en la tabla 1), de tal forma que se trata el estado sensible a la tetraciclina.
La frase "estado sensible al compuesto tetraciclina" incluye estados que se pueden tratar, evitar, o de otra forma mejorar por la administración de compuesto minociclina de la invención. Los estados sensibles al compuesto tetraciclina incluyen infecciones bacteriales (que incluyen aquellas que son resistentes a otros compuestos tetraciclina), cáncer, diabetes, y otros estados para los cuales los compuestos de tetraciclina se han encontrado que son activos (ver, por ejemplo, patente estadounidenses No 5,789,395; 5,834,450; y 5,532,227). Los compuestos de la invención se pueden utilizar para prevenir o controlar enfermedades veterinarias y de mamíferos importantes tales como diarrea, infección del tracto urinario, infección de la piel, y estructura de la piel, orejas, nariz e infecciones de garganta, infección por heridas, mastitis y similares. Adicionalmente, los métodos para tratar neoplasmas que utilizan tetraciclina de la invención también se incluyen (van der Bozert et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)). Para cierto estado sensible a la tetraciclina, un compuesto de minociclina de la invención con poco o sin actividad antibacterial puede ser
deseable.
Las infecciones bacteriales se pueden originar por una amplia variedad de bacterias gran positivas y gran negativa. Los compuestos de la invención son útiles como antibióticos contra organismos que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina. La actividad antibiótica de los compuestos de tetraciclina de la invención se pueden determinar utilizando los métodos discutidos en el ejemplo 2, o al utilizar el método de dilución del brote estándar in Vitro descrito en Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp. 13-20, 2da edición, Villanova, PA (1990).
Los compuestos de minociclina también se pueden utilizar para tratar infeccionas tratadas tradicionalmente con compuestos de tetraciclina tales como, por ejemplo, rickettsiae; un número de bacterias gran positivas y gran negativas; y los agentes responsables de linfogranuloma venerum e incluso conjuntivitis, psitacosis. Los compuestos de tetraciclina se pueden utilizar para tratar infecciones de, por ejemplo, K. pneumoniae, Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H. influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus o E. faecalis. En una modalidad, el compuesto de minociclina se utiliza para tratar una infección bacterial que es resistente a otros compuestos antibióticos tetraciclina. El compuesto de minociclina de la invención se puede administrar con un portador farmacéuticamente aceptable.
La frase "cantidad efectiva" del compuesto es esa cantidad necesaria o suficiente para tratar o evitar un estado sensible del compuesto tetraciclina. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto minociclina particular. Por ejemplo, la elección del compuesto minociclina puede afectar lo que se constituye como una "cantidad efectiva". Un experto en la técnica podría ser capaz de estudiar los factores mencionados anteriormente y hacer la determinación con respecto a la cantidad efectiva del compuesto minociclina sin la debida experimentación.
\newpage
La invención también pertenece a los métodos para el tratamiento contra infecciones por microorganismos y enfermedades asociadas. Los métodos incluyen la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de minociclina aun sujeto. El sujeto puede ser una planta o, ventajosamente como un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo un humano.
En los métodos terapéuticos de la invención, uno o más compuestos de minociclina de la invención se pueden administrar solos a un sujeto, o más típicamente un compuesto de la invención se administrará como parte de una composición farmacéutica en mezcla con un excipiente convencional, es decir, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas aceptables farmacéuticamente adecuadas para administración parenteral, oral u otra administración deseada y que no reacciona deletéreamente con los compuestos y no son deletéreos con el receptor de este.
La invención también pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto minociclina y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable" incluye sustancias capaces de ser coadministradas con los compuestos de minociclina, y que les permite desarrollar su función, por ejemplo, tratar o evitar un estado sensible a la tetraciclina. Portador farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no están limitados a agua, solución salina, alcohol, aceites vegetales, polietilengicol, gelatina, lactosa, amilasa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfume, monoglicéridos de ácido graso y diglicéridos, ésteres de ácido graso petroetral, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolodina, etc. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y se desea mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, sales para influenciar la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan deletéreamente con los compuestos activos de la invención.
Los compuestos de minociclina de la invención que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar par preparar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de minociclina de la invención que son básicos en la naturaleza son aquellos que forman sales de adición acida no tóxica, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanesulfonato, etanesulfonato, bencenosulfonato, sales p-toluenosulfonato y palmoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a un sujeto, por ejemplo, un mamífero, es a menudo deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto minociclina de la invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego convertir simplemente la ultima parte al compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la ultima base libre a una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida de los compuestos base de esta invención se preparan fácilmente al tratar el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral escogido o ácido orgánico en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Luego de evaporación cuidadosa de solvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. La preparación de los otros compuestos de minociclina de la invención no se describen específicamente en la anterior sección experimental que puede estar acompañado utilizando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
La preparación de otros compuestos de minociclina de la invención no descritos específicamente en la anterior sección experimental se pueden realizar utilizando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de minociclina de la invención que son acídicos en la naturaleza son aquellos que forman sales base no tóxicas con tales compuestos. Las sales base no tóxicas incluyen, pero no están limitadas a aquellas derivadas de tales cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metal álcali (por ejemplo, sodio y potasio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en aguas tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales base o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de los compuestos de minociclina de la invención que son acídicos en la naturaleza se puede informar con cationes farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales. Así, estas sales se pueden preparar fácilmente al tratar el compuesto de minociclina de la invención con una solución acuosa de catión farmacéuticamente aceptable deseado y evaporar la solución resultante hasta secado, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, una solución de alquil alcohol inferior del compuesto minociclina de la invención se pueden mezclar con un alcóxido del metal deseado y la solución posteriormente evaporada hasta secado.
La preparación de otros compuestos de minociclina de la invención no descritos específicamente en la anterior sección experimental se pueden realizar utilizando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de minociclina de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de esta se pueden administrar por vía de rutas oral, parenteral, o tópica. En general, estos compuestos se administran en su mayoría en dosis efectiva, dependiendo del peso y condición del sujeto a ser tratado y la ruta particular de administración elegida. Pueden ocurrir variaciones dependiendo de las especies del sujeto a ser tratado y su respuesta individual a dicho medicamento, así como también el tipo de formulación farmacéutica elegida y le periodo de tiempo e intervalo en que se lleva a cabo tal administración.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar solas o en combinación con otras composiciones conocidas para tratar estados sensibles a la tetraciclina a un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Mamíferos preferidos incluyen mascotas (por ejemplo, gatos, perros, hurones, etc.), animales de granjas (vacas, ovejas, cerdos, caballos, cabras, etc.) animales de laboratorio (ratas, ratones, monos, etc.) y primates (chimpancés, humanos, gorilas). La frase "en combinación con" una composición conocida se pretende incluir la administración simultanea de la composición de la invención y la composición conocida, la administración de la composición de la primera invención, seguida por la composición conocida y la administración de la primer composición conocida, seguida por la composición de la invención. Cualquier composición terapéutica conocida en la técnica para tratar estados sensibles a la tetraciclina se puede utilizar en los métodos de la invención.
Los compuestos de minociclina de la invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables o diluyente por cualquiera de las rutas previamente mencionadas, y la administración se puede llevar a cabo en dosis sencillas o múltiples. Por ejemplo, los agentes terapéuticos novedosos de esta invención se pueden administrar ventajosamente en una amplia variedad de formas de dosis diferentes, es decir, ellas se pueden combinar con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, rombos, píldoras, dulces duros, polvos, aerosoles, cremas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales portadores incluyen diluyentes sólidos o llenadotes, medios acuosos estériles y varios solvente orgánicos no tóxicos, etc., más aún, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar de forma adecuada y/o saborizar. En general, los compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención están presentes en tales formas de dosis en niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, tabletas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicalcio y glicinas se pueden emplear junto con varios desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligadores de granulación como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agente de lubricación tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de tabletas. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como llenadores en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en esta relación también incluyen lactosa o leche azucarada así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones y/o elíxires se desean para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios endulzantes o agentes saborizantes, agentes colorantes o tintes, y, si se desea, agentes de suspensión y/o emulsificantes también, junto con tales diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de estos.
Para administración parenteral (que incluye inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular), las soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de maní o en propilenglicol acuoso se pueden emplear. Las soluciones acuosas se deben amortiguar adecuadamente (preferiblemente pH mayor de 8) si es necesario y el primer diluyente líquido da isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones acetosas son adecuadas para propósitos de inyección intrarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para la aplicación parenteral, ejemplos de preparación adecuadas incluyen soluciones, preferiblemente aceitosas o soluciones acuosas así como también suspensiones, emulsiones o implantes, que incluyen supositorios. Compuesto terapéuticos se pueden formular en forma estéril en formatos de dosis única o simple tales como se dispersan en un portador fluido tal como salina fisiológica estéril o 5% de solución de dextrosa salina comúnmente utilizada con
inyectables.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan trastornos inflamatorios de la piel. Ejemplos de métodos de administración tópica incluyen aplicación transdérmica, bucal, o sublingual. Para aplicaciones tópicas, los compuestos terapéuticos se pueden mezclar adecuadamente en un portador tópico farmacológicamente inerte tal como un gel, un ungüento, una loción o una crema. Tales portadores tópicos incluyen agua, glicerol, alcohol, propilenglicol, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres de ácido graso, o aceites minerales. Otros portadores tópicos posibles son petrolato líquido, isopropilpalmitato, polietilenglicol, etanol 95%, monolauriato polioxietileno 5% en agua, laurel sulfato de sodio 5% en agua, y similares. Adicionalmente, materiales tales como antioxidantes, humectantes, estabilizadores de viscosidad y similares también se pueden agregar si se desea.
Para aplicación enteral, particularmente adecuado son tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco y/o ligador portador de carbohidrato o similares, el portador preferiblemente es lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de papa. Un jarabe, elixir similares se puede utilizar en donde se emplee vehiculo endulzado. Las composiciones de liberación sostenidas se pueden formular e incluyen aquellas en donde el componente activo se protege con recubrimientos diferencialmente degradables, por ejemplo, por microencapsulación, recubrimientos múltiples
etc.
En adición al tratamiento de sujetos humanos, los métodos terapéuticos de la invención también tendrán aplicaciones veterinarias importantes, por ejemplo para el tratamiento de ganado tal como ganado vacuno, ovejas, cabras, cerdos y similares; avicultura tal como gallinas, patos, gansos, pavos y similares; caballos; y mascotas tales como perros y gatos. También, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar sujetos no animales, tales como plantas.
Se apreciará que las cantidades preferidas actuales de compuestos activos utilizados en una terapia dada variará de acuerdo con el compuesto especifico a que se utiliza, las composiciones particulares formuladas, la forma de aplicación, el sitio particular de administración, etc. La proporción de administración óptima para un protocolo dado de administración se puede realizar fácilmente por aquellos expertos en la técnica que utilizan los ensayos de determinación de dosis convencional conducidos con respecto a las anteriores líneas guía.
En general, los compuestos de la invención para el tratamiento se pueden administrar a un sujeto en dosis utilizadas en terapias de minociclina anteriores. Ver, por ejemplo, la Physicians' Desk Reference. Por ejemplo, una dosis efectiva adecuada de uno o más compuestos de la invención estará en el rango de 0.01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día, preferiblemente en el rango de 0.1 a 50 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día, más preferiblemente en el rango de 1 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor por día. La dosis deseada se administra adecuadamente una vez al día o varias subdosis, por ejemplo 2 a 5 subdosis, se administran en intervalos apropiados durante del día, u otra programación apropiada.
También se entenderá que las precauciones convencionales, normales conocidas se tomarán con respecto a la administración de minociclinas para asegurar su eficacia bajo circunstancias de uso normal. Especialmente cuando se emplean para tratamiento terapéutico de humanos y animales in vivo, el médico debe tomar todas las precauciones adecuadas para evitar contradicciones conocidas convencionalmente y efectos tóxicos. Así, las reacciones adversas convencionalmente reconocidas de tensión gastrointestinal e inflamaciones, la toxicidad renal, reacción de hipersensibilidad, cambios en sangre y deterioro de la absorción a través de iones de aluminio, calcio y magnesio se deben considerar debidamente en la forma convencional.
En una modalidad, los compuestos de minociclina de la invención no incluyen aquellos descritos en la solicitud de patente U.S. serie 09/823,884, incorporada aquí como referencia.
Adicionalmente, la invención también pertenece al uso de un compuesto de minociclina de la fórmula I o II, para la preparación de un medicamento. El medicamento puede incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto minociclina en una cantidad efectiva, por ejemplo, una cantidad efectiva para tratar un estado sensible a la tetraciclina.
Ejemplificación de la invención
Los compuestos de la invención se pueden elaborar con modificaciones al procedimiento de adelante dentro del alcance de aquellos medianamente versados en la técnica, y como se enseña aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Preparación de Compuestos de Minociclina de la invención Preparación de 9-Yodominociclina
A 200 ml de 97% de ácido metanosulfónico se agrega lentamente, a temperatura ambiente, en forma de porciones [30 g; 56.56 mM] de sal de clorhidrato-bis-minociclina. La solución café amarillo oscuro se agita luego a temperatura ambiente mientras que se agrega [38 g; 169.7 mM] de N-yodosuccinimida en seis porciones iguales, durante 3.0 horas. La reacción se monitorea por vía de LC analítico, notando la desaparición del material de partida.
La reacción se apaga lentamente en 2 L de agua enfriada con hielo que contiene [17.88 g; 1134.1 mM] de tiosulfato con agitación rápida. Esta se agita durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrae con 6x200 m 1 de acetato de etilo antes de que se vierta la solución acuosa en [259.8 g; 3.08 M] de hidrogen carbonato de sodio que contiene 300 ml de n-butanol. Las fases se dividen y la solución acuosa se extrae con 4x250 ml de n-butanol. Las fracciones orgánicas se combinan y se lavan con 3x250 ml de agua y una vez con 250 ml de solución salina saturada. La fase orgánica resultante se reduce hasta secado bajo presión reducida. El residuo se suspende en metanol (\sim600 ml) y se burbujea gas HCL anhidro dentro de esta mezcla hasta que la solución ocurre. Esta solución se reduce hasta secado bajo presión reducida. Los filtrados se reducen hasta secado bajo presión reducida. El material resultante se tritura con 300 ml de metil t-butil éter y se aísla por vía de filtración. Este materia se redisuelve en 300 ml de metanol y se trata con 0.5 g de carbón de madera, filtrado y los filtrados se reducen hasta secado bajo presión reducida. El material se reduce a polvo de nuevo bajo metil t-butileter, se aísla por filtración de succión y se lava con más éter, y finalmente hexanos. El material se seca al vació para dar 22.6 g de un polvo café amarillo
claro.
Procedimiento General Para la Preparación de Compuestos de Minociclina 9-Alquinilo
1 mmol de minociclina 9-yodo, 50 mg de paladato de trifenilfosfinato tetraquis, 12 mg de acetato paladio, 32 mg de cobre (I) yoduro se disuelve/suspende en 10 ml acetonitrilo. 2 a 5 ml trietilamina y 3 a 5 mmol de derivado de alquinilo se agrega. La mezcla de reacción se agita vigorosamente a entre temperatura ambiente a 70°C. el tiempo de reacción es 2-24 horas. Cuando se completa la reacción la suspensión oscura se filtra a través de un lecho de celita y se concentra. El producto crudo se purifica por HPLC prep. Las fracciones combinadas se concentran y se colocan en \sim1 ml metanol \sim3 ml de HCl saturado con metanol se agrega, y el producto se precipita con
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Ensayo (MIC) Concentración Inhibidora Mínima in Vitro
El siguiente ensayo se utiliza se utiliza para determinar la eficacia de los compuestos minociclina contra bacterias comunes. 2 mg de cada compuesto se disuelve en 100, \mul de DMSO. La solución se agrega luego a brote Mueller Hinton ajustados con cationes (CAMHB), que resulta en una concentración de compuesto final de 200 \mug por ml. Las soluciones de compuesto de minociclina se diluyen a volúmenes de 50 \muL, con una concentración de compuesto de ensayo de .098 \mug/ml. Se hacen determinaciones de densidad óptica (OD) a partir de cultivos de brote de fase log frescos de las cepas de ensayo. Se hacen diluciones para alcanzar una densidad celular final de 1x10^{6} CFU/ml. En OD=1, ls densidades celulares de diferentes géneros deben ser aproximadamente:
\vskip1.000000\baselineskip
E. coli 1x10^{9} CFU/ml
S. aureus 5x10^{8} CFU/ml
Enterococcus sp. 2.5x10^{9} CFU/ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan suspensiones celulares de 50 \mu la cada poso de placas de microtitulo. La densidad celular final debe ser de aproximadamente 5x10^{5} CFU/ml. Estas placas se incuban a 35°C en una incubadora de aire ambiente durante aproximadamente 18 horas. Las placas se leen con lector de microplaca y se inspeccionan visualmente cuando sea necesario. El MIC se define como la concentración más baja del compuesto minociclina que inhibe el crecimiento. Los compuestos de la invención indican buena inhibición de crecimiento.
En la Tabla 1, los compuestos que tienen buenos inhibidores de crecimiento de una bacteria particular se indican con *, compuestos que tienen muy buenos inhibidores de una bacteria particular se indican con **, y compuestos en donde los inhibidores son particularmente buenos de una bacteria particular se indican con ***.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
12

Claims (17)

1. Un compuesto de minociclina de la fórmula I:
14
En donde:
R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada uno son alquilo (C_{1-5}); y
R^{9} es metilo que se sustituye con (a) un grupo de amino, (b) un grupo alquilamino (C_{1-6}), (c) un grupo di (C_{1-6}) alquilamino, o (d) un grupo alquilamino (C_{1-6}) en el que el del grupo alquilamino (C_{1-6}) se sustituye por fenilo, metilenedioxifenilo o para-perfluorometoxifenilo;
Sales farmacéuticamente aceptables de estos, y prodrogas de estos en donde la porción de prodrogas se selecciona de porciones de éster de alquilo (C_{1-5}), ésteres de alquenilo (C_{2-5}), ésteres de di (C_{1-5}) alquilamino (C_{1-5})-alquilo, ésteres de acilamino (C_{1-5}) alquilo, ésteres de aciloxi (C_{1-5}) alquilo, ésteres de arilo, ésteres de aril-(C_{1-5}) alquilo, sustituido (con metilo, halo o sustituyentes metoxi), arilo y porciones de éster aril-(C_{1-5}) alquilo, amidas (C_{1-5})-alquilo, amidas di-(C_{1-5}) alquilo, y amidas hidroxi.
2. El compuesto minociclina de la reivindicación 1, en donde R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada es metilo.
3. El compuesto minociclina de la reivindicación 2, que tiene la fórmula:
15
En donde R^{9} es metilo sustituido por alquilamino (C_{1-6}) o di (C_{1-6}) alquilamino.
4. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta que es
\vskip1.000000\baselineskip
16
5. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
9. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de este que es
21
10. Un compuesto minociclina o una sal farmacéuticamente aceptable de este que es
22
11. Un compuesto minociclina como se reivindica en cualquier reivindicación precedente o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para uso es un método para tratar un estado sensible a la tetraciclina en un mamífero.
12. El compuesto o sal para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde dicho estado sensible a la tetraciclina es un infección bacterial.
13. El compuesto o sal para uso como se reivindica en la reivindicación 12, en donde dicha infección bacterial se asocia con E. Coli, S. aureus, o E. faecalis.
14. El compuesto o sal para uso como se reivindica en la reivindicación 12, en donde la infección bacterial es resistente a otros antibióticos tetraciclina.
15. El compuesto o sal para uso como se reivindica en una de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde dicho compuesto se administra con un portador farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto o sal como se reivindica en una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado sensible a la tetraciclina en un mamífero.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
ES01965828T 2000-07-07 2001-06-29 Compuestos de minociclina 9-sustituidos. Expired - Lifetime ES2271070T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21665900P 2000-07-07 2000-07-07
US216659P 2000-07-07
US27562101P 2001-03-13 2001-03-13
US275621P 2001-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2271070T3 true ES2271070T3 (es) 2007-04-16

Family

ID=26911221

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01965828T Expired - Lifetime ES2271070T3 (es) 2000-07-07 2001-06-29 Compuestos de minociclina 9-sustituidos.
ES10182900T Expired - Lifetime ES2701599T3 (es) 2000-07-07 2001-06-29 Compuestos de minociclina 9-sustituidos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10182900T Expired - Lifetime ES2701599T3 (es) 2000-07-07 2001-06-29 Compuestos de minociclina 9-sustituidos

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6846939B2 (es)
EP (4) EP1301467B1 (es)
JP (3) JP4925549B2 (es)
KR (2) KR100699390B1 (es)
CN (2) CN100473644C (es)
AT (2) ATE544745T1 (es)
AU (4) AU8638801A (es)
BR (1) BRPI0112269B8 (es)
CA (1) CA2415178C (es)
CY (1) CY1107524T1 (es)
CZ (2) CZ303702B6 (es)
DE (1) DE60122341T2 (es)
DK (2) DK1679305T3 (es)
EA (3) EA013908B1 (es)
ES (2) ES2271070T3 (es)
HR (1) HRP20030091B1 (es)
HU (1) HU229577B1 (es)
IL (2) IL153639A0 (es)
MX (1) MXPA03000055A (es)
PT (1) PT1301467E (es)
SI (1) SI1301467T1 (es)
TW (2) TWI305528B (es)
WO (1) WO2002004406A2 (es)
ZA (1) ZA200300749B (es)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
AU753370B2 (en) * 1998-01-23 2002-10-17 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
ATE323671T1 (de) * 1999-09-14 2006-05-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
CA2397863A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
US6642270B2 (en) * 2000-05-15 2003-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
ATE544745T1 (de) * 2000-07-07 2012-02-15 Tufts College 9-substituierte minocyclinverbindungen
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
CZ20032780A3 (cs) * 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US7045507B2 (en) 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332548A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of stroke
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
AU2003235759A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1482926A4 (en) * 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
AU2003218242A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
KR101025400B1 (ko) * 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
WO2004038000A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
EP2277504A1 (en) * 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
WO2004091513A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US20050137174A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2319829A1 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted tetracycline compounds
US8691258B2 (en) * 2003-12-12 2014-04-08 Medtronic, Inc. Anti-infective medical device
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
SI1753713T1 (sl) 2004-05-21 2017-01-31 President And Fellows Of Harvard College Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284151A3 (en) * 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CA2585418A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AU2006272698B2 (en) * 2005-07-21 2012-11-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CA2632213A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
JP2009521456A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ワイス チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法
AU2007208214B2 (en) * 2006-01-24 2013-02-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
WO2007117639A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 The President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2537934A3 (en) 2006-05-15 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
EP2479169B1 (en) 2006-10-11 2014-12-03 President and Fellows of Harvard College Synthesis of Enone Intermediate
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
BRPI0720569B8 (pt) 2006-12-21 2021-05-25 Paratek Pharm Innc compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária
US8513223B2 (en) * 2006-12-21 2013-08-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
WO2008127722A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
JP2010525069A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキルテトラサイクリン化合物の合成方法および精製方法
ES2386926T3 (es) 2007-07-06 2012-09-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar minociclina9-sustituida
CA2706475C (en) 2007-11-29 2016-05-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists
US20090253660A1 (en) * 2008-03-05 2009-10-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline Compounds and Methods of Use Thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
AU2009236631A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202216656A (zh) * 2008-05-23 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
SG10201806714PA (en) * 2008-08-08 2018-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
JP5443720B2 (ja) * 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
CN101759598B (zh) * 2008-09-12 2011-11-09 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基烷基脒的四环素化合物
CN101684083B (zh) * 2008-09-16 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物
CN101684080B (zh) * 2008-09-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰肼基的四环素化合物
CN101759599B (zh) * 2008-09-17 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基肟基的四环素类化合物
AU2009292986A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for the treatment of rheumatoid arthritis and related methods of treatment
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
CA2761241C (en) 2009-05-08 2018-02-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CA2772386C (en) 2009-08-28 2017-09-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
JP5792902B2 (ja) * 2011-07-26 2015-10-14 山東亨利醫藥科技有限責任公司 ９−アミノメチルで置換されたテトラサイクリン系化合物
AU2013289892A1 (en) * 2012-07-13 2015-02-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds for treating neurodegenerative disorders
BR112015004523B1 (pt) 2012-08-31 2020-08-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc Compostos de tetraciclina, composições farmacêuticas e seus usos
MX2015011760A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Melinta Therapeutics Inc Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos.
TWI663984B (zh) * 2014-10-24 2019-07-01 朗齊生物醫學股份有限公司 神經疾病用藥臨床新應用
MX2017012073A (es) 2015-03-24 2018-02-21 Paratek Pharm Innc Compuestos de minociclina para biodefensas.
SG10201913559VA (en) * 2016-03-24 2020-02-27 Paratek Pharm Innc Methods for treating and preventing c. difficile infection
SG11201903327PA (en) 2016-10-19 2019-05-30 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of eravacycline
RU2019113715A (ru) 2016-11-01 2020-12-03 Паратек Фармасьютикалс, Инк. 9-аминометилминоциклиновые соединения и их применение для лечениия внебольничной бактериальной пневмонии(вбп)
AU2019335203A1 (en) * 2018-09-04 2021-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating mycobacterial infections using tetracycline compounds

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) 1967-09-26 Reductive alkylation process
US53711A (en) * 1866-04-03 Improvement in the construction of pulleys
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
FR1003M (fr) * 1960-03-09 1961-12-18 Erba Carlo Spa Dérivés d'antibiotiques a base de tétracycline.
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3219671A (en) * 1961-04-14 1965-11-23 American Cyanamid Co Substituted 6-deoxytetracyclines and 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
GB955766A (en) 1961-06-14 1964-04-22 Ciba Ltd New thioethers and process for their manufacture
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
USRE26253E (en) 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3373193A (en) * 1963-11-13 1968-03-12 Olin Mathieson Dimeric halophospha (iii)-carboranes and their production
ES302929A1 (es) 1964-08-07 1964-12-01 Viladot Oliva Francisco Procedimiento para la obtenciën de compuestos antibiëticos derivados de tetraciclina-penicilina
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (es) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3483251A (en) * 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1469384A (en) 1974-06-25 1977-04-06 Farmaceutici Italia Tetracyclines
DE2442829A1 (de) 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
JP3009942B2 (ja) * 1991-06-27 2000-02-14 マツダ株式会社 車両の制御装置
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG52361A1 (en) 1991-10-04 1998-09-28 American Cyanamid Co Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DK0599397T3 (da) 1992-11-17 1996-09-16 Univ New York State Res Found Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
CA2183565A1 (en) 1994-02-17 1995-08-24 Wei-Guo Su 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US6165999A (en) 1995-05-03 2000-12-26 Pfizer Inc Tetracycline derivatives
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
AU753370B2 (en) 1998-01-23 2002-10-17 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
EP1137410B1 (en) * 1998-11-18 2006-08-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethyl aminotetracycline derivatives
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
CA2352170A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Henkel Corporation Resealable package containing an organic solvent or solution
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
ATE323671T1 (de) * 1999-09-14 2006-05-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US6500812B2 (en) * 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US7202035B2 (en) * 1999-09-30 2007-04-10 University Of Guelph Genetic markers for skatole metabolism
CA2397863A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
US6642270B2 (en) 2000-05-15 2003-11-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
ATE544745T1 (de) * 2000-07-07 2012-02-15 Tufts College 9-substituierte minocyclinverbindungen
CZ2003343A3 (cs) 2000-07-07 2003-05-14 Trustees Of Tufts College 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny
US20050143353A1 (en) 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
US6624168B2 (en) * 2000-07-07 2003-09-23 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CZ20032780A3 (cs) * 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7045507B2 (en) * 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2332548A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of stroke
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
AU2003235759A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1482926A4 (en) 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
KR101025400B1 (ko) * 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
WO2004038000A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate rna
EP2319829A1 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted tetracycline compounds
US20050137174A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2553510C (en) 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP2284151A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
CA2585418A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
AU2006272698B2 (en) * 2005-07-21 2012-11-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU8638801A (en) 2002-01-21
US20090325908A1 (en) 2009-12-31
JP4925549B2 (ja) 2012-04-25
JP2009029785A (ja) 2009-02-12
BRPI0112269B1 (pt) 2016-07-05
CA2415178C (en) 2010-05-25
ZA200300749B (en) 2005-08-31
WO2002004406A3 (en) 2002-06-06
BR0112269A (pt) 2003-07-01
DK1301467T3 (da) 2006-12-27
EP1679305B1 (en) 2012-02-08
ATE544745T1 (de) 2012-02-15
US6846939B2 (en) 2005-01-25
EP2308832B8 (en) 2019-04-24
TWI305528B (en) 2009-01-21
EP2308832A1 (en) 2011-04-13
MXPA03000055A (es) 2003-07-14
AU2009201857B9 (en) 2012-05-10
TW200519070A (en) 2005-06-16
EA201000496A1 (ru) 2010-10-29
HRP20030091B1 (en) 2011-10-31
IL177854A0 (en) 2006-12-31
CN100473644C (zh) 2009-04-01
US20120283201A1 (en) 2012-11-08
HU229577B1 (en) 2014-02-28
AU2005201623B8 (en) 2009-03-12
PT1301467E (pt) 2006-12-29
ES2701599T3 (es) 2019-02-25
CN1690047A (zh) 2005-11-02
HRP20030091A2 (en) 2005-02-28
JP5037436B2 (ja) 2012-09-26
AU2001286388B2 (en) 2005-07-14
AU2009201857A1 (en) 2009-06-04
HUP0301169A2 (hu) 2003-08-28
IL153639A0 (en) 2003-07-06
EP1301467A2 (en) 2003-04-16
US8258120B2 (en) 2012-09-04
KR100699390B1 (ko) 2007-03-28
CN1471509A (zh) 2004-01-28
EA200300135A1 (ru) 2003-06-26
US20030125348A1 (en) 2003-07-03
HUP0301169A3 (en) 2009-08-28
US9090541B2 (en) 2015-07-28
KR20030017610A (ko) 2003-03-03
CN1690047B (zh) 2010-10-06
AU2005201623A1 (en) 2005-05-05
DK1679305T3 (da) 2012-05-29
CY1107524T1 (el) 2013-03-13
AU2005201623B2 (en) 2009-02-12
KR100674047B1 (ko) 2007-01-25
EA200401579A1 (ru) 2005-06-30
DE60122341D1 (de) 2006-09-28
EP1301467B1 (en) 2006-08-16
SI1301467T1 (sl) 2007-02-28
CZ303702B6 (cs) 2013-03-20
JP2012107045A (ja) 2012-06-07
EA013908B1 (ru) 2010-08-30
IL177854A (en) 2013-02-28
ATE336481T1 (de) 2006-09-15
US20150265635A1 (en) 2015-09-24
BRPI0112269B8 (pt) 2021-05-25
CZ2003344A3 (cs) 2003-05-14
EP1679305A1 (en) 2006-07-12
KR20060014446A (ko) 2006-02-15
DE60122341T2 (de) 2007-08-09
CA2415178A1 (en) 2002-01-17
JP2004502752A (ja) 2004-01-29
AU2009201857B2 (en) 2011-12-22
US20040214801A1 (en) 2004-10-28
EP2308832B1 (en) 2018-09-12
US8048867B2 (en) 2011-11-01
TWI299038B (en) 2008-07-21
WO2002004406A2 (en) 2002-01-17
AU2009201857A8 (en) 2011-01-06
EA009175B1 (ru) 2007-12-28
EP3461808A1 (en) 2019-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2271070T3 (es) Compuestos de minociclina 9-sustituidos.
US8119622B2 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US8293931B2 (en) 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US8168810B2 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
ES2288945T3 (es) Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos.
US8288570B2 (en) 7-iodo tetracyclines and related methods
JP2012131797A (ja) ７，９−置換テトラサイクリン化合物
US20020128237A1 (en) 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
JP2004502750A (ja) ７、８および９−置換テトラサイクリン化合物
WO2001098260A1 (en) 7-n-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2001098259A1 (en) 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
MXPA03000036A (es) Compuestos de metaciclina sustituidos en posicion 13.