ES2271070T3 - Compuestos de minociclina 9-sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de minociclina de la fórmula I: En donde: R4'', R4", R7'' y R7" cada uno son alquilo (C1-5); y R9 es metilo que se sustituye con (a) un grupo de amino, (b) un grupo alquilamino (C1-6), (c) un grupo di (C1-6) alquilamino, o (d) un grupo alquilamino (C1-6)en el que el del grupo alquilamino (C1-6) se sustituye por fenilo, metilenedioxifenilo o para- perfluorometoxifenilo; Sales farmacéuticamente aceptables de estos, y prodrogas de estos en donde la porción de prodrogas se selecciona de porciones de éster de alquilo (C1-5), ésteres de alquenilo (C2-5), ésteres de di (C1-5) alquilamino (C1-5)-alquilo, ésteres de acilamino (C1-5) alquilo, ésteres de aciloxi (C1-5) alquilo, ésteres de arilo, ésteres de aril-(C1-5) alquilo, sustituido (con metilo, halo o sustituyentes metoxi), arilo y porciones de éster aril-(C1-5) alquilo, amidas (C1-5)-alquilo, amidas di-(C1-5) alquilo, y amidas hidroxi.
Description
Compuestos de minociclina
9-sustituidos.
El desarrollo de antibióticos de tetraciclina
fue el resultado directo de una selección sistemática de especimenes
de tierra recolectados de muchas partes del mundo para evidencia de
microorganismos capaces de producir composiciones bacteriocidas y/o
bacterioestáticas. El primero de estos compuestos novedosos se
introdujo en 1948 bajo el nombre clortetraciclina. Dos años
después, estuvo disponible la oxitetraciclina. La aclaración de la
estructura química de estos compuestos confirma su similitud y
presentar la base analítica para la producción de un tercer miembro
de este grupo en 1952, tetraciclina. Una nueva familia de compuestos
de tetraciclina, sin el grupo metilo unido al anillo presente en
tetraciclinas anteriores, se preparó en 1957 y llegó a estar
disponible al público en 1967; y se utilizó la minociclina por
1972.
Recientemente, los esfuerzos de los
investigadores se han enfocado en desarrollar nuevas composiciones
antibióticas de tetraciclina efectivas bajo condiciones
terapéuticas variantes y rutas de administración. Los nuevos
análogos de tetraciclina también se han investigado que pueden
probar ser igual a o más efectivos que los compuestos de
tetraciclina introducidos originalmente. Ejemplos incluyen las
patentes estadounidenses No 2,980,584; 2,990,331; 3,062,717;
3,165,531; 3,338,963; 3,454,697; 3557,280; 3,674,859; 3,957, 980;
4,018,889; 4,024,272; y 4,126,680. estas patentes son
representativas del rango de las composiciones análogas de
tetraciclina y tetraciclina activa farmacéuticamente.
Los análogos de tetraciclina también se
describen EP-582810, EP-536515,
EP-535346, EP-582790,
FR-2208885 WO-91/19784 y
WO-01/74761.
Históricamente, justo después de su desarrollo e
introducción inicial, se encontró que las tetraciclinas son
altamente y farmacológicamente efectivas contra rickettsiae; un
número de bacterias gran positivas y gran negativas; y los agentes
responsables de linfogranuloma venereum, incluyendo
conjuntivitis, y psitacosis. Por lo tanto, las tetraciclinas llegan
a ser conocidas como antibióticos "de amplio espectro". Con el
posterior establecimiento de su actividad antimicrobial in
Vitro, la efectividad en infecciones experimentales, y
propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase
llegaron a ser rápida y ampliamente utilizadas para propósitos
terapéuticos. Sin embargo, este amplio uso de las tetraciclinas para
enfermedades mayores y menores y enfermedades conducen directamente
a la emergencia de resistencia a estos antibióticos aun entre
especies comensales y patogénicas bacteriales altamente
susceptibles (por ejemplo, pneumococci y Salmonella).
El surgimiento de organismos resistentes a la tetraciclina ha
resultado en un declive general en el uso de composiciones análogas
de tetraciclina y tetraciclinas como antibióticos de elección.
La invención pertenece, al menos en parte, a los
compuestos de minociclina de fórmula I:
En donde:
- R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada uno son alquilo (C_{1-5}); y
- R^{9} es metilo que se sustituye con (a) un grupo de amino, (b) un grupo alquilamino (C_{1-6}), (c) un grupo di (C_{1-6}) alquilamino, o (d) un grupo alquilamino (C_{1-6}) en el que el del grupo alquilamino (C_{1-6}) se sustituye por fenilo, metilenedioxifenilo o para-perfluorometoxifenilo;
- Sales farmacéuticamente aceptables de estos, y prodrogas de estos en donde la porción de prodrogas se selecciona de porciones de éster de alquilo (C_{1-5}), ésteres de alquenilo (C_{2-5}), ésteres de di (C_{1-5}) alquilamino (C_{1-5})-alquilo, ésteres de acilamino (C_{1-5}) alquilo, ésteres de aciloxi (C_{1-5}) alquilo, ésteres de arilo, ésteres de aril-(C_{1-5}) alquilo, sustituido (con metilo, halo o sustituyentes metoxi), arilo y porciones de éster aril-(C_{1-5}) alquilo, amidas (C_{1-5})-alquilo, amidas di-(C_{1-5}) alquilo, y amidas hidroxi.
La invención también permanece al compuesto de
minociclina de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de
esta, para uso en un método para tratar un estado sensible a la
tetraciclina en un mamífero. El estado sensible a la tetraciclina
puede ser una infección bacterial, tal como una infección bacterial
asociada con E. Coli, S. aureus, o E.
faecalis. La infección bacterial puede ser una que es resistente
a otros antibióticos tetraciclina.
La invención también pertenece a las
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
minociclina de la invención y un portador farmacéuticamente
aceptable. La invención también pertenece al uso de un compuesto de
minociclina de la invención para la fabricación de un medicamento,
por ejemplo, un medicamento para el tratamiento de un estado
sensible a la tetraciclina.
Las presente invención pertenece, a menos en
parte, a compuestos de minociclina 9-sustituidos
novedosos después de la fórmula I anterior. Estos compuestos de
minociclina se pueden utilizar para tratar numerosos estados
sensibles al compuesto de tetraciclina, tal como infección
bacteriales y neoplasmas, así como también otras aplicaciones
conocidas para los compuestos de tetraciclina y minociclina en
general, tal como el bloqueo de modulación y efusión de
tetraciclina de la expresión del gen.
En una modalidad de la invención R^{4'},
R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada uno son metilo y pueden tener
la fórmula:
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En donde R^{9} es metilo sustituido por
alquilamino (C_{1-6}) o di
(C_{1-6}) alquilamino.
Los compuestos de la invención incluyen:
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Sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos también se incluyen.
Las minociclinas 9-sustituidas
se pueden sintetizar mediante los siguientes métodos generales,
mostrados en los esquemas 1 y 2.
\newpage
Esquema
1
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Generalmente, los compuestos de minociclina
9-sustituidos se pueden sintetizar como se muestra
en el esquema 1 al tratar la minociclina (1A) con nitrato de sodio
y ácido sulfúrico. El producto resultante es 9-nitro
(1B) minociclina. El compuesto nitro minociclina se trata entonces
con gas de hidrógeno y un catalizador de platino para producir el
compuesto minociclina 9-amino, 1C. para sintetizar 9
derivados, se trata el compuesto minociclina
9-amino con HONO, para producir la sal de diazonio
(1D). la sal se puede tratar posteriormente con numerosos
compuestos que poseen un alqueno o un grupo funcional de unión tal
como alquenos, arilos y alquimilos (por ejemplo, R^{9} Br)
produciendo el compuesto minociclina 9-sustituido
(1E).
Esquema
2
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Como se muestra en el esquema 2, los compuestos
de minociclina 9-alquenilo (4A) se pueden hidrogenar
para formar compuestos de minociclina 9-sustituidos
alquilo (4B). el esquema 4 describe la hidrogenación selectiva del
doble enlace en la posición 9, con gas de hidrógeno y un catalizador
de paladio/carbono. De forma similar, las minociclinas
9-alquinilo también se pueden hidrogenar para formar
compuestos de minociclina 9-alquilo.
El término "alquilo" incluye grupos
alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta
(por ejemplo, metilo etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo),
grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo
(alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo), grupos
cicloalquilos sustituidos alquilo, y grupos alquilos sustituidos
cicloalquilo. Un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene
6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo,
C_{1-6} para cadena recta,
C_{3-6} para cadena ramificada), y más
preferiblemente 4 o menos. Probablemente, los cicloalquilos
preferidos tienen 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo. El
término C_{1}-C_{6} incluye grupos alquilo que
contienen 1 a 5 átomos de carbono.
El término "arilo" incluye grupos, que
incluyen grupos aromáticos de anillo sencillo de 5 y 6 miembros que
pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno,
fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol,
triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina,
piridazina, y pirimidina, y similares. Adicionalmente, el término
"arilo" incluye grupos arilos multicíclico, por ejemplo,
tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol,
benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno,
metilenedioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptiridina, indol,
benzofuran, purina, benzofuran, deazapurina, o indolizina. Aquellos
grupos arilos que tienen heteroátomos en la estructura de anillo
también se pueden referir como "heterociclos arilo",
"heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos".
El anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones del
anillo con por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi,
alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi,
ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo,
alquilaminoacarbonilo, arilalquil aminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo
arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato,
ciano, amino (que incluye alquil amino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (que incluye
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o
una porción aromática o heteroaromática. Grupos arilo también se
puede funcionar o puestear con anillos heterocíclicos o alicíclicos
que no son aromáticos par formar un policiclo (por ejemplo
tetralin).
El término "alquenilo" incluye grupos
linfáticos no saturados análogos en longitud y sustitución posible a
los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos
un enlace doble.
Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye
grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etilenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo,
decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos
cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos alquilo o
alquenilo sustituidos con cicloalquenilo, y grupos cicloalquilo o
cicloalquenilo sustituidos con alquenilo. Un grupo alquenilo de
cadena recta o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de
carbono en su estructura (por ejemplo,
C_{2}-C_{6} para cadena recta,
C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). Así mismo,
los grupos cicloalquenilo pueden tener 5 o 6 carbonos en la
estructura de anillo. El término C_{2}-C_{6}
incluye grupos alquenilo que contiene 2 a 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" incluye grupos
alifáticos no saturados análogos en longitud y sustitución posible a
los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos
un triple enlace.
Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye
grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo,
decinilo, etc.), y grupos cicloalquilo o alquinilo sustituido con
cicloalquenilo. Un grupo alquinilo de cadena recta o cadena
ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por
ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena recta,
C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). El término
C_{2}-C_{6} incluye grupos alquinilo que
contiene 2 a 6 átomos de carbono.
A menos que se especifique de otra forma el
número de carbonos, "alquilo inferior" como se utiliza aquí
significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que
tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura.
"alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen
longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de
carbono.
El término "acilo" incluye compuestos y
porciones que contienen el radical ácido
(CH_{3}-CO-) o un grupo carbonilo.
El término "acilaminos" incluye porciones
en donde la porción acilo se une a un grupo amino. Por ejemplo, el
término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoilo y grupos de ureido.
El término "alcoxi" incluye grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo, unidos covalentemente a un átomo de oxígeno.
Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropiloxi,
propoxi, butoxi, y grupos pentoxi.
El término "amina" o "amino" incluye
compuestos en donde el átomo de nitrógeno se une covalentemente al
menos un carbono o heteroátomo. El término "alquilamino"
incluye grupos y compuestos en donde el nitrógeno se une al menos
un grupo alquilo adicional. El término "dialquil amino" incluye
grupos en donde el átomo de nitrógeno se une al menos dos grupos
alquilo adicionales. El término "arilamino" y
"diarilamino" incluye grupos en donde el nitrógeno se une al
menos uno o dos grupos arilos, respectivamente. El término "alquil
arilamino", "alquilaminoarilo" o "aril aminoalquilo"
se refiere a un grupo que se une al menos a un grupo alquilo y al
menos un grupo arilo. El término "alquilaminoalquilo" se
refiere a una grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo
de nitrógeno que también se une a un grupo alquilo.
El término "amida" o "aminocarbonilo"
incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno
que se une al carbono de un grupo carbonilo o un grupo
tiocarbonilo. El término incluye grupos "alcaminocarbonilo" o
"alquilaminocarbonilo" que incluye grupos alquilo, alquenilo,
arilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo
carbonilo. Este incluye grupos arilaminocarbonilo que incluyen
porciones arilo o heteroarilo unidas a un grupo amino que se une al
carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos
"alquilaminocarbonilo", "alquenilaminocarbonilo",
"alquinilaminocarbonilo", "arilaminocarbonilo",
"alquilcarbonilamino", "alquenilcarbonilamino",
"alquinilcarbonilamino", y "arilcarbonilamino" se incluyen
en el término "amida". Las amidas también incluyen grupos urea
(aminocarbonilamino) y carbamatos (oxicarbonilamino).
El término "carbonilo" o "carboxi"
incluye compuestos y porciones que contienes un carbono conectado
con un enlace a un átomo de oxígeno. Ejemplos de porciones que
contienen un carbonilo incluyen aldehídos, cetonas, ácidos
carboxílicos, amidas, ésteres, anhídridos, etc.
El término "tiocarbonilo" o
"tiocarboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un
carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
El término "éter" incluye compuestos o
porciones que contienen un oxígeno unidos a dos átomos de carbono
diferentes o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye
"alcoxialquilo" que se refiere a un alquilo, alquenilo, o
grupo alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que se
une covalentemente a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye compuestos y
porciones que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo
de oxígeno que se une al carbono de un grupo carbonilo. El término
"éster" incluye grupos alcoxicarboxi tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo son como se definió
anteriormente.
El término "hidroxi" o "hidroxilo"
incluye grupos con un -OH o -0^{-}.
El término "halógeno" incluye fluoro,
bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere
de forma general a una porción en donde todos los hidrógenos se
reemplazan por átomos de halógeno.
El término" heteroátomo" incluye átomos de
cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Heteroátomos
preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
El término "porción de prodrogas" incluye
porciones de éster de alquilo inferior ramificado y no ramificado,
(por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo
inferior, diésteres de alquilo inferior amino alquilo inferior (por
ejemplo, éster de dimetiloaminoetilo), ésteres de alquilo inferior
aciloamino (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de
alquilo inferior aciloxi (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo),
ésteres de arilo (fenil éster), ésteres de alquilo inferior arilo
(por ejemplo, benzil éster), arilo sustituido (por ejemplo, con
metilo, halo, o sustituyentes metoxi) y ésteres de alquilo arilo
inferior, amidas, alquilamidas inferiores, dialquilamidas
inferiores, e hidroxi amidas. Porciones de prodrogas preferidas son
ésteres de ácido propiónico y ésteres de acilo.
Se notara que la estructura de alguno de los
compuestos de minociclina de esta invención incluyen átomos de
carbono asimétricos. Se entenderá de acuerdo con estos que los
isómeros que se dan de tal asimetría (por ejemplo, todos los
enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de
están invención, a menos que se indique otra cosa. Tales isómeros
se pueden obtener en forma sustancialmente pura por técnicas de
separación clásicas y por síntesis controlada esteroquímicamente.
Adicionalmente, las estructuras de otros compuestos y porciones
discutidas en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros
de estos.
La invención también pertenece a métodos para
tratar un estado sensible a la tetraciclina es sujetos, al
administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto
minociclina de la invención (por ejemplo, un compuesto de fórmula
(I) o mostrada en la tabla 1), de tal forma que se trata el estado
sensible a la tetraciclina.
La frase "estado sensible al compuesto
tetraciclina" incluye estados que se pueden tratar, evitar, o de
otra forma mejorar por la administración de compuesto minociclina
de la invención. Los estados sensibles al compuesto tetraciclina
incluyen infecciones bacteriales (que incluyen aquellas que son
resistentes a otros compuestos tetraciclina), cáncer, diabetes, y
otros estados para los cuales los compuestos de tetraciclina se han
encontrado que son activos (ver, por ejemplo, patente
estadounidenses No 5,789,395; 5,834,450; y 5,532,227). Los
compuestos de la invención se pueden utilizar para prevenir o
controlar enfermedades veterinarias y de mamíferos importantes
tales como diarrea, infección del tracto urinario, infección de la
piel, y estructura de la piel, orejas, nariz e infecciones de
garganta, infección por heridas, mastitis y similares.
Adicionalmente, los métodos para tratar neoplasmas que utilizan
tetraciclina de la invención también se incluyen (van der Bozert
et al., Cancer Res., 48: 6686-6690 (1988)).
Para cierto estado sensible a la tetraciclina, un compuesto de
minociclina de la invención con poco o sin actividad antibacterial
puede ser
deseable.
deseable.
Las infecciones bacteriales se pueden originar
por una amplia variedad de bacterias gran positivas y gran
negativa. Los compuestos de la invención son útiles como
antibióticos contra organismos que son resistentes a otros
compuestos de tetraciclina. La actividad antibiótica de los
compuestos de tetraciclina de la invención se pueden determinar
utilizando los métodos discutidos en el ejemplo 2, o al utilizar el
método de dilución del brote estándar in Vitro descrito en
Waitz, J. A., National Commission for Clinical Laboratory Standards,
Document M7-A2, vol. 10, no. 8, pp.
13-20, 2da edición, Villanova, PA (1990).
Los compuestos de minociclina también se pueden
utilizar para tratar infeccionas tratadas tradicionalmente con
compuestos de tetraciclina tales como, por ejemplo, rickettsiae; un
número de bacterias gran positivas y gran negativas; y los agentes
responsables de linfogranuloma venerum e incluso conjuntivitis,
psitacosis. Los compuestos de tetraciclina se pueden utilizar para
tratar infecciones de, por ejemplo, K. pneumoniae,
Salmonella, E. hirae, A. baumanii, B. catarrhalis, H.
influenzae, P. aeruginosa, E. faecium, E. coli, S. aureus o
E. faecalis. En una modalidad, el compuesto de minociclina se
utiliza para tratar una infección bacterial que es resistente a
otros compuestos antibióticos tetraciclina. El compuesto de
minociclina de la invención se puede administrar con un portador
farmacéuticamente aceptable.
La frase "cantidad efectiva" del compuesto
es esa cantidad necesaria o suficiente para tratar o evitar un
estado sensible del compuesto tetraciclina. La cantidad efectiva
puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso
del sujeto, el tipo de enfermedad, o el compuesto minociclina
particular. Por ejemplo, la elección del compuesto minociclina
puede afectar lo que se constituye como una "cantidad
efectiva". Un experto en la técnica podría ser capaz de estudiar
los factores mencionados anteriormente y hacer la determinación con
respecto a la cantidad efectiva del compuesto minociclina sin la
debida experimentación.
\newpage
La invención también pertenece a los métodos
para el tratamiento contra infecciones por microorganismos y
enfermedades asociadas. Los métodos incluyen la administración de
una cantidad efectiva de uno o más compuestos de minociclina aun
sujeto. El sujeto puede ser una planta o, ventajosamente como un
animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo un humano.
En los métodos terapéuticos de la invención, uno
o más compuestos de minociclina de la invención se pueden
administrar solos a un sujeto, o más típicamente un compuesto de la
invención se administrará como parte de una composición
farmacéutica en mezcla con un excipiente convencional, es decir,
sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas aceptables
farmacéuticamente adecuadas para administración parenteral, oral u
otra administración deseada y que no reacciona deletéreamente con
los compuestos y no son deletéreos con el receptor de este.
La invención también pertenece a composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto minociclina y, opcionalmente, un portador
farmacéuticamente aceptable.
La frase "portador farmacéuticamente
aceptable" incluye sustancias capaces de ser coadministradas con
los compuestos de minociclina, y que les permite desarrollar su
función, por ejemplo, tratar o evitar un estado sensible a la
tetraciclina. Portador farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen pero no están limitados a agua, solución salina, alcohol,
aceites vegetales, polietilengicol, gelatina, lactosa, amilasa,
estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa,
aceite perfume, monoglicéridos de ácido graso y diglicéridos,
ésteres de ácido graso petroetral, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolodina, etc. Las preparaciones farmacéuticas
se pueden esterilizar y se desea mezclar con agentes auxiliares, por
ejemplo, lubricantes, preservativos, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsificadores, sales para influenciar la presión
osmótica, amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o sustancias
aromáticas y similares que no reaccionan deletéreamente con los
compuestos activos de la invención.
Los compuestos de minociclina de la invención
que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia
variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ácidos que se pueden utilizar par preparar sales de adición acida
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de minociclina de la
invención que son básicos en la naturaleza son aquellos que forman
sales de adición acida no tóxica, es decir, sales que contienen
aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato,
citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato,
succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato,
sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanesulfonato,
etanesulfonato, bencenosulfonato, sales
p-toluenosulfonato y palmoato [es decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para
administración a un sujeto, por ejemplo, un mamífero, es a menudo
deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto
minociclina de la invención de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptable y luego convertir simplemente la
ultima parte al compuesto base libre mediante tratamiento con un
reactivo alcalino y posteriormente convertir la ultima base libre a
una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición acida de los compuestos base de esta invención se preparan
fácilmente al tratar el compuesto base con una cantidad
sustancialmente equivalente del mineral escogido o ácido orgánico en
un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal
como metanol o etanol. Luego de evaporación cuidadosa de solvente,
la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. La preparación de los
otros compuestos de minociclina de la invención no se describen
específicamente en la anterior sección experimental que puede estar
acompañado utilizando combinaciones de las reacciones descritas
anteriormente que serán evidentes para aquellos expertos en la
técnica.
La preparación de otros compuestos de
minociclina de la invención no descritos específicamente en la
anterior sección experimental se pueden realizar utilizando
combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán
evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de minociclina de la invención
que son acídicos en la naturaleza son aquellos que forman sales
base no tóxicas con tales compuestos. Las sales base no tóxicas
incluyen, pero no están limitadas a aquellas derivadas de tales
cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metal
álcali (por ejemplo, sodio y potasio) y cationes de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de
adición de amina solubles en aguas tales como
N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio
inferior y otras sales base o aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables. Las sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de minociclina de la invención que son
acídicos en la naturaleza se puede informar con cationes
farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales. Así, estas
sales se pueden preparar fácilmente al tratar el compuesto de
minociclina de la invención con una solución acuosa de catión
farmacéuticamente aceptable deseado y evaporar la solución
resultante hasta secado, preferiblemente bajo presión reducida.
Alternativamente, una solución de alquil alcohol inferior del
compuesto minociclina de la invención se pueden mezclar con un
alcóxido del metal deseado y la solución posteriormente evaporada
hasta secado.
La preparación de otros compuestos de
minociclina de la invención no descritos específicamente en la
anterior sección experimental se pueden realizar utilizando
combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán
evidentes para aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de minociclina de la invención y
sales farmacéuticamente aceptables de esta se pueden administrar
por vía de rutas oral, parenteral, o tópica. En general, estos
compuestos se administran en su mayoría en dosis efectiva,
dependiendo del peso y condición del sujeto a ser tratado y la ruta
particular de administración elegida. Pueden ocurrir variaciones
dependiendo de las especies del sujeto a ser tratado y su respuesta
individual a dicho medicamento, así como también el tipo de
formulación farmacéutica elegida y le periodo de tiempo e intervalo
en que se lleva a cabo tal administración.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar solas o en combinación con otras composiciones
conocidas para tratar estados sensibles a la tetraciclina a un
sujeto, por ejemplo, un mamífero. Mamíferos preferidos incluyen
mascotas (por ejemplo, gatos, perros, hurones, etc.),
animales de granjas (vacas, ovejas, cerdos, caballos, cabras,
etc.) animales de laboratorio (ratas, ratones, monos,
etc.) y primates (chimpancés, humanos, gorilas). La frase
"en combinación con" una composición conocida se pretende
incluir la administración simultanea de la composición de la
invención y la composición conocida, la administración de la
composición de la primera invención, seguida por la composición
conocida y la administración de la primer composición conocida,
seguida por la composición de la invención. Cualquier composición
terapéutica conocida en la técnica para tratar estados sensibles a
la tetraciclina se puede utilizar en los métodos de la
invención.
Los compuestos de minociclina de la invención se
pueden administrar solos o en combinación con portadores
farmacéuticamente aceptables o diluyente por cualquiera de las rutas
previamente mencionadas, y la administración se puede llevar a cabo
en dosis sencillas o múltiples. Por ejemplo, los agentes
terapéuticos novedosos de esta invención se pueden administrar
ventajosamente en una amplia variedad de formas de dosis diferentes,
es decir, ellas se pueden combinar con varios portadores inertes
farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas,
rombos, píldoras, dulces duros, polvos, aerosoles, cremas,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y
similares. Tales portadores incluyen diluyentes sólidos o
llenadotes, medios acuosos estériles y varios solvente orgánicos no
tóxicos, etc., más aún, las composiciones farmacéuticas orales se
pueden endulzar de forma adecuada y/o saborizar. En general, los
compuestos terapéuticamente efectivos de esta invención están
presentes en tales formas de dosis en niveles de concentración que
varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, tabletas que contienen
varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de
sodio, carbonato de calcio, fosfato dicalcio y glicinas se pueden
emplear junto con varios desintegrantes tales como almidón (y
preferiblemente almidón de maíz papa o tapioca), ácido algínico y
ciertos silicatos complejos, junto con ligadores de granulación
como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente, agente de lubricación tales como estearato de
magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles
para propósitos de formación de tabletas. Composiciones sólidas de
un tipo similar también se pueden emplear como llenadores en
cápsulas de gelatina; materiales preferidos en esta relación también
incluyen lactosa o leche azucarada así como también
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones
y/o elíxires se desean para administración oral, el ingrediente
activo se puede combinar con varios endulzantes o agentes
saborizantes, agentes colorantes o tintes, y, si se desea, agentes
de suspensión y/o emulsificantes también, junto con tales
diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias
combinaciones de estos.
Para administración parenteral (que incluye
inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o
intramuscular), las soluciones de un compuesto terapéutico de la
presente invención en aceite de sésamo o de maní o en
propilenglicol acuoso se pueden emplear. Las soluciones acuosas se
deben amortiguar adecuadamente (preferiblemente pH mayor de 8) si
es necesario y el primer diluyente líquido da isotónico. Estas
soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección
intravenosa. Las soluciones acetosas son adecuadas para propósitos
de inyección intrarticular, intramuscular y subcutánea. La
preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se
realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien
conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para la aplicación
parenteral, ejemplos de preparación adecuadas incluyen soluciones,
preferiblemente aceitosas o soluciones acuosas así como también
suspensiones, emulsiones o implantes, que incluyen supositorios.
Compuesto terapéuticos se pueden formular en forma estéril en
formatos de dosis única o simple tales como se dispersan en un
portador fluido tal como salina fisiológica estéril o 5% de solución
de dextrosa salina comúnmente utilizada con
inyectables.
inyectables.
Adicionalmente, también es posible administrar
los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se
tratan trastornos inflamatorios de la piel. Ejemplos de métodos de
administración tópica incluyen aplicación transdérmica, bucal, o
sublingual. Para aplicaciones tópicas, los compuestos terapéuticos
se pueden mezclar adecuadamente en un portador tópico
farmacológicamente inerte tal como un gel, un ungüento, una loción o
una crema. Tales portadores tópicos incluyen agua, glicerol,
alcohol, propilenglicol, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres
de ácido graso, o aceites minerales. Otros portadores tópicos
posibles son petrolato líquido, isopropilpalmitato,
polietilenglicol, etanol 95%, monolauriato polioxietileno 5% en
agua, laurel sulfato de sodio 5% en agua, y similares.
Adicionalmente, materiales tales como antioxidantes, humectantes,
estabilizadores de viscosidad y similares también se pueden agregar
si se desea.
Para aplicación enteral, particularmente
adecuado son tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco y/o
ligador portador de carbohidrato o similares, el portador
preferiblemente es lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de papa.
Un jarabe, elixir similares se puede utilizar en donde se emplee
vehiculo endulzado. Las composiciones de liberación sostenidas se
pueden formular e incluyen aquellas en donde el componente activo se
protege con recubrimientos diferencialmente degradables, por
ejemplo, por microencapsulación, recubrimientos múltiples
etc.
etc.
En adición al tratamiento de sujetos humanos,
los métodos terapéuticos de la invención también tendrán
aplicaciones veterinarias importantes, por ejemplo para el
tratamiento de ganado tal como ganado vacuno, ovejas, cabras,
cerdos y similares; avicultura tal como gallinas, patos, gansos,
pavos y similares; caballos; y mascotas tales como perros y gatos.
También, los compuestos de la invención se pueden utilizar para
tratar sujetos no animales, tales como plantas.
Se apreciará que las cantidades preferidas
actuales de compuestos activos utilizados en una terapia dada
variará de acuerdo con el compuesto especifico a que se utiliza,
las composiciones particulares formuladas, la forma de aplicación,
el sitio particular de administración, etc. La proporción de
administración óptima para un protocolo dado de administración se
puede realizar fácilmente por aquellos expertos en la técnica que
utilizan los ensayos de determinación de dosis convencional
conducidos con respecto a las anteriores líneas guía.
En general, los compuestos de la invención para
el tratamiento se pueden administrar a un sujeto en dosis
utilizadas en terapias de minociclina anteriores. Ver, por ejemplo,
la Physicians' Desk Reference. Por ejemplo, una dosis efectiva
adecuada de uno o más compuestos de la invención estará en el rango
de 0.01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal de receptor
por día, preferiblemente en el rango de 0.1 a 50 miligramos por
kilogramo de peso corporal de receptor por día, más preferiblemente
en el rango de 1 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de
receptor por día. La dosis deseada se administra adecuadamente una
vez al día o varias subdosis, por ejemplo 2 a 5 subdosis, se
administran en intervalos apropiados durante del día, u otra
programación apropiada.
También se entenderá que las precauciones
convencionales, normales conocidas se tomarán con respecto a la
administración de minociclinas para asegurar su eficacia bajo
circunstancias de uso normal. Especialmente cuando se emplean para
tratamiento terapéutico de humanos y animales in vivo, el
médico debe tomar todas las precauciones adecuadas para evitar
contradicciones conocidas convencionalmente y efectos tóxicos. Así,
las reacciones adversas convencionalmente reconocidas de tensión
gastrointestinal e inflamaciones, la toxicidad renal, reacción de
hipersensibilidad, cambios en sangre y deterioro de la absorción a
través de iones de aluminio, calcio y magnesio se deben considerar
debidamente en la forma convencional.
En una modalidad, los compuestos de minociclina
de la invención no incluyen aquellos descritos en la solicitud de
patente U.S. serie 09/823,884, incorporada aquí como referencia.
Adicionalmente, la invención también pertenece
al uso de un compuesto de minociclina de la fórmula I o II, para la
preparación de un medicamento. El medicamento puede incluir un
portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto minociclina en
una cantidad efectiva, por ejemplo, una cantidad efectiva para
tratar un estado sensible a la tetraciclina.
Los compuestos de la invención se pueden
elaborar con modificaciones al procedimiento de adelante dentro del
alcance de aquellos medianamente versados en la técnica, y como se
enseña aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A 200 ml de 97% de ácido metanosulfónico se
agrega lentamente, a temperatura ambiente, en forma de porciones
[30 g; 56.56 mM] de sal de
clorhidrato-bis-minociclina. La
solución café amarillo oscuro se agita luego a temperatura ambiente
mientras que se agrega [38 g; 169.7 mM] de
N-yodosuccinimida en seis porciones iguales,
durante 3.0 horas. La reacción se monitorea por vía de LC analítico,
notando la desaparición del material de partida.
La reacción se apaga lentamente en 2 L de agua
enfriada con hielo que contiene [17.88 g; 1134.1 mM] de tiosulfato
con agitación rápida. Esta se agita durante aproximadamente 30
minutos a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrae con 6x200
m 1 de acetato de etilo antes de que se vierta la solución acuosa en
[259.8 g; 3.08 M] de hidrogen carbonato de sodio que contiene 300
ml de n-butanol. Las fases se dividen y la solución
acuosa se extrae con 4x250 ml de n-butanol. Las
fracciones orgánicas se combinan y se lavan con 3x250 ml de agua y
una vez con 250 ml de solución salina saturada. La fase orgánica
resultante se reduce hasta secado bajo presión reducida. El residuo
se suspende en metanol (\sim600 ml) y se burbujea gas HCL anhidro
dentro de esta mezcla hasta que la solución ocurre. Esta solución
se reduce hasta secado bajo presión reducida. Los filtrados se
reducen hasta secado bajo presión reducida. El material resultante
se tritura con 300 ml de metil t-butil éter y se
aísla por vía de filtración. Este materia se redisuelve en 300 ml de
metanol y se trata con 0.5 g de carbón de madera, filtrado y los
filtrados se reducen hasta secado bajo presión reducida. El
material se reduce a polvo de nuevo bajo metil
t-butileter, se aísla por filtración de succión y se
lava con más éter, y finalmente hexanos. El material se seca al
vació para dar 22.6 g de un polvo café amarillo
claro.
claro.
1 mmol de minociclina 9-yodo, 50
mg de paladato de trifenilfosfinato tetraquis, 12 mg de acetato
paladio, 32 mg de cobre (I) yoduro se disuelve/suspende en 10 ml
acetonitrilo. 2 a 5 ml trietilamina y 3 a 5 mmol de derivado de
alquinilo se agrega. La mezcla de reacción se agita vigorosamente a
entre temperatura ambiente a 70°C. el tiempo de reacción es
2-24 horas. Cuando se completa la reacción la
suspensión oscura se filtra a través de un lecho de celita y se
concentra. El producto crudo se purifica por HPLC prep. Las
fracciones combinadas se concentran y se colocan en \sim1 ml
metanol \sim3 ml de HCl saturado con metanol se agrega, y el
producto se precipita con
agua.
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El siguiente ensayo se utiliza se utiliza para
determinar la eficacia de los compuestos minociclina contra
bacterias comunes. 2 mg de cada compuesto se disuelve en 100, \mul
de DMSO. La solución se agrega luego a brote Mueller Hinton
ajustados con cationes (CAMHB), que resulta en una concentración de
compuesto final de 200 \mug por ml. Las soluciones de compuesto
de minociclina se diluyen a volúmenes de 50 \muL, con una
concentración de compuesto de ensayo de .098 \mug/ml. Se hacen
determinaciones de densidad óptica (OD) a partir de cultivos de
brote de fase log frescos de las cepas de ensayo. Se hacen
diluciones para alcanzar una densidad celular final de 1x10^{6}
CFU/ml. En OD=1, ls densidades celulares de diferentes géneros deben
ser aproximadamente:
\vskip1.000000\baselineskip
E. coli | 1x10^{9} CFU/ml |
S. aureus | 5x10^{8} CFU/ml |
Enterococcus sp. | 2.5x10^{9} CFU/ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan suspensiones celulares de 50 \mu la
cada poso de placas de microtitulo. La densidad celular final debe
ser de aproximadamente 5x10^{5} CFU/ml. Estas placas se incuban a
35°C en una incubadora de aire ambiente durante aproximadamente 18
horas. Las placas se leen con lector de microplaca y se inspeccionan
visualmente cuando sea necesario. El MIC se define como la
concentración más baja del compuesto minociclina que inhibe el
crecimiento. Los compuestos de la invención indican buena inhibición
de crecimiento.
En la Tabla 1, los compuestos que tienen buenos
inhibidores de crecimiento de una bacteria particular se indican
con *, compuestos que tienen muy buenos inhibidores de una bacteria
particular se indican con **, y compuestos en donde los inhibidores
son particularmente buenos de una bacteria particular se indican con
***.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Un compuesto de minociclina de la
fórmula I:
En donde:
- R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''} cada uno son alquilo (C_{1-5}); y
- R^{9} es metilo que se sustituye con (a) un grupo de amino, (b) un grupo alquilamino (C_{1-6}), (c) un grupo di (C_{1-6}) alquilamino, o (d) un grupo alquilamino (C_{1-6}) en el que el del grupo alquilamino (C_{1-6}) se sustituye por fenilo, metilenedioxifenilo o para-perfluorometoxifenilo;
- Sales farmacéuticamente aceptables de estos, y prodrogas de estos en donde la porción de prodrogas se selecciona de porciones de éster de alquilo (C_{1-5}), ésteres de alquenilo (C_{2-5}), ésteres de di (C_{1-5}) alquilamino (C_{1-5})-alquilo, ésteres de acilamino (C_{1-5}) alquilo, ésteres de aciloxi (C_{1-5}) alquilo, ésteres de arilo, ésteres de aril-(C_{1-5}) alquilo, sustituido (con metilo, halo o sustituyentes metoxi), arilo y porciones de éster aril-(C_{1-5}) alquilo, amidas (C_{1-5})-alquilo, amidas di-(C_{1-5}) alquilo, y amidas hidroxi.
2. El compuesto minociclina de la
reivindicación 1, en donde R^{4'}, R^{4''}, R^{7'} y R^{7''}
cada es metilo.
3. El compuesto minociclina de la
reivindicación 2, que tiene la fórmula:
En donde R^{9} es metilo sustituido por
alquilamino (C_{1-6}) o di
(C_{1-6}) alquilamino.
4. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de esta que es
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de este que es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
9. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de este que es
10. Un compuesto minociclina o una sal
farmacéuticamente aceptable de este que es
11. Un compuesto minociclina como se
reivindica en cualquier reivindicación precedente o una sal
farmacéuticamente aceptable de este, para uso es un método para
tratar un estado sensible a la tetraciclina en un mamífero.
12. El compuesto o sal para uso como se
reivindica en la reivindicación 11, en donde dicho estado sensible
a la tetraciclina es un infección bacterial.
13. El compuesto o sal para uso como se
reivindica en la reivindicación 12, en donde dicha infección
bacterial se asocia con E. Coli, S. aureus, o E.
faecalis.
14. El compuesto o sal para uso como se
reivindica en la reivindicación 12, en donde la infección bacterial
es resistente a otros antibióticos tetraciclina.
15. El compuesto o sal para uso como se
reivindica en una de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en
donde dicho compuesto se administra con un portador
farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto o sal como se
reivindica en una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado
sensible a la tetraciclina en un mamífero.
17. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
una de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
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