ES2288945T3 - Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos. - Google Patents

Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos. Download PDF

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Stuart B. Levy
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Todd E. Bowser
Mohamed Y. Ismail
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Abstract

Compuesto de tetraciclina sustiuido, en el que dicho compuesto es de fórmula: (I) en la que: X es CHC(R13Y''Y), CR6''R6, S, NR6 u O; R2 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático; R4 y R4'' son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático; R2'', R3, R10, R11 y R12 son cada uno hidrógeno; R5 es hidrógeno o hidroxilo; R6, R6'' y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno; R7 es hidrógeno, heteroaril-amino o NR7cC(=W'')WR7a; R13 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo; Y'' e Y son cada uno independientemente hidrógeno;halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo; R9 es hidrógeno, NR9cC(=Z'')OR9a, NR9cC(=Z'')NR9bR9d o heteroaril-amino; Z'' es O o S; R9a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente; R9b, R9c y R9d son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente; W es CR7dR7c, NR7b u O; W'' es O o S; y R7a, R7b, R7e, R7d y R7e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R7d y R7e pueden estar unidos para formar un anillo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que al menos uno de R9 no es hidrógeno cuando R7 es hidrógeno.

Description

Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos.
Antecedentes de la invención
El desarrollo de antibióticos de tetraciclina fue el resultado directo de una investigación sistemática de muestras de suelo recogidas en muchas partes del mundo para detectar microorganismos que podían producir composiciones bactericidas y/o bacteriostáticas. El primero de estos compuestos novedosos se presentó en 1948 con el nombre de clorotetraciclina. Dos años más tarde se hizo disponible la oxitetraciclina. La dilucidación de la estructura química de estos compuestos confirmó su similitud y proporcionó la base analítica para la producción de un tercer miembro de este grupo en 1952, la tetraciclina. En 1957 se preparó una nueva familia de compuestos de tetraciclina, sin el grupo metilo unido al anillo presente en las tetraciclinas anteriores, y se hizo públicamente disponible en 1967.
Recientemente, los esfuerzos de investigación se han centrado en desarrollar nuevas composiciones antibióticas de tetraciclina eficaces en condiciones terapéuticas y vías de administración variables. También se han investigado nuevos análogos de tetraciclina, que pueden resultar ser igual o más eficaces que los compuestos de tetraciclina presentados originalmente. Los ejemplos incluyen las patentes estadounidenses números 3.957.980; 3.674.859; 2.980.584; 2.990.331; 3.062.717; 3.557.280; 4.018.889; 4.024.272; 4.126.680; 3.454.697; y 3.165.531. Estas patentes son representativas de la gama de composiciones de análogos de tetraciclina y tetraciclina farmacéuticamente activas.
Históricamente, poco después de su desarrollo e introducción iniciales, se encontró que las tetraciclinas eran farmacológicamente muy activas contra rickettsias; varias bacterias gram-positivas y gram-negativas; y los agentes responsables del linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión y psitacosis. Por tanto, las tetraciclinas se hicieron conocidas como antibióticos de "amplio espectro". Con el posterior establecimiento de su actividad antimicrobiana in vitro, efectividad en infecciones experimentales y propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase llegaron a usarse rápida y ampliamente para fines terapéuticos. Sin embargo, este uso extendido de las tetraciclinas para enfermedades y dolencias tanto graves como menores condujo directamente a la aparición de la resistencia a estos antibióticos incluso entre especies bacterianas muy susceptibles tanto comensales como patógenas (por ejemplo, pneumococci y Salmonella). El aumento de organismos resistentes a la tetraciclina ha dado como resultado una disminución general en el uso de tetraciclinas y composiciones de análogos de tetraciclina como antibióticos de elección.
Sumario de la invención
La invención se refiere, al menos en parte, a compuestos de tetraciclina sustituidos de fórmula (I):
1
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
\quad
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o arilalquilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, heteroaril-amino, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o NR^{9c}C(=Z')OR^{9a};
\quad
Z' es O o S;
\quad
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
\quad
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
\quad
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
\quad
W' es O o S; y
\quad
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de tetraciclina sustituido de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar un estado que responde a tetraciclina en un sujeto.
La invención también facilita, al menos en parte, métodos para tratar un estado que responde a tetraciclina en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un compuesto de tetraciclina sustituido de fórmula (I).
En otra realización la invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de tetraciclina sustituido de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otra realización, la invención se refiere a un método para sintetizar compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos. El método incluye poner en contacto un compuesto de tetraciclina con un agente de nitración, en condiciones tales que se forma un compuesto de nitro-tetraciclina, poner en contacto el compuesto de nitro-tetraciclina con un agente de hidrogenación, en condiciones tales que se forma un compuesto de amino-tetraciclina y poner en contacto el compuesto de amino-tetraciclina con un sustrato amino-reactivo, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina 9 o 7-sustituido.
La invención se refiere también, al menos en parte, a un método para sintetizar un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido de fórmula (I), poniendo en contacto un intermedio reactivo con reactivos apropiados en condiciones apropiadas, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina sustituido de fórmula (I).
El intermedio reactivo, en el que dicho intermedio reactivo es de fórmula:
2
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CHR^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o un arilalquilo;
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
R^{7} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
\quad
R^{9} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere, al menos en parte, a compuestos novedosos de tetraciclina 7 y 9-urea, tiourea, carbamato, tiocarbamato, amino-tiazolilo y amino-heteroarilo sustituidos. Estos compuestos pueden usarse para tratar numerosos estados que responden a compuestos de tetraciclina, tales como infecciones bacterianas y neoplasias, así como otras aplicaciones conocidas para compuestos de tetraciclina, tales como modulación de la expresión génica y bloqueantes de la salida de tetraciclina.
En una realización, la invención incluye compuestos de tetraciclina 7 y 9-sustituidos. Preferiblemente, los compuestos de tetraciclina sustituidos son de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6}, R^{6'} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
\quad
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o arilalquilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, heteroaril-amino, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o NR^{9c}C(=Z')OR^{9a};
\quad
Z' es O o S;
\quad
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo; arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
\quad
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
\quad
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
\quad
W' es O o S; y
\quad
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
El término "compuesto de tetraciclina" incluye muchos compuestos con una estructura de anillo similar a tetraciclina. Los ejemplos de compuestos de tetraciclina incluyen: tetraciclina, clorotetraciclina oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, sanciclina; doxiciclina y minociclina. También se incluyen otros derivados y análogos que comprenden una estructura de cuatro anillos similar. La tabla 1 representa tetraciclina y varios derivados de tetraciclina conocidos. En una realización, el término "compuestos de tetraciclina no sustituidos", incluye compuestos de tetraciclina en los que R^{7} no es NR^{7c}C(=W')WR^{7a} ni heteroaril-amino y en los que R^{9} no es heteroaril-amino ni NR^{9c}C(=Z')OR^{9a} o NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d}.
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TABLA I 
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4 
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El término "compuestos de tetraciclina sustituidos" incluye compuestos de tetraciclina con sustitución en la posición 7 o 9. En una realización, la sustitución en la posición 7 o 9 potencia la capacidad del compuesto de tetraciclina sustituido para realizar su función deseada. En una realización, el compuesto de tetraciclina 9-sustituido es doxiciclina 7 o 9-sustituida (por ejemplo, en la que R^{4} y R^{4'} son metilo, R^{5} es hidroxilo, X es CR^{6}R^{6'}, R^{6} es metilo y R^{6'} es hidrógeno); o una sanciclina 7 o 9-sustituida (en la que R^{4} y R^{4'} son metilo; R^{5} es hidrógeno, X es CR^{6}R^{6'}, R^{6} y R^{6'} son átomos de hidrógeno). En una realización adicional, R^{5} puede ser un grupo hidroxilo protegido, por ejemplo, un resto de profármaco. Los ejemplos de restos de profármaco incluyen, por ejemplo, ésteres de acilo y ésteres del ácido propiónico. En determinadas realizaciones, el resto de profármaco es aroílo, alcanoílo o alcaroílo y puede o no puede escindirse in vivo para dar el grupo hidroxilo. En una realización, R^{2'}, R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, y R^{12} son cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones de la invención, el término compuestos de tetraciclina sustituidos incluye compuestos de tetraciclina en los que al menos uno de R^{7} o R^{9} es heteroaril-amino, NR^{7c}C(=W')WR^{7a}, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a} o NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d}.
El término "compuestos de tetraciclina 9-sustituidos" incluye, en una realización, compuestos en los que R^{9} es amino-heteroarilo, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a} o NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d}. En una realización adicional, R^{9c} es hidrógeno. En otra, Z' es oxígeno o azufre. En una realización R^{9b} es hidrógeno. En otra realización adicional, R^{9a} puede ser un grupo hidrófobo. R^{9a} puede ser también alquilo, alquenilo (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, etc.), alquinilo, arilo (por ejemplo, fenilo, heteroarilo, etc.), arilalquilo o grupo multicíclico (por ejemplo, policíclico, por ejemplo, esteroidilo, por ejemplo, colesteroidilo) sustituido.
En una realización, R^{9a} es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, n-butilo, i-butilo o n-pentilo) sustituido. Los ejemplos de posibles sustituyentes incluyen pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, silil-aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y heteroarilo. En determinadas realizaciones, los sustituyentes son alcoxicarbonilo, amino, arilcarbonilo, halógeno, hidroxilo, alquilamino, alcoxilo o arilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente es halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, yodo, flúor).
En una realización adicional, R^{9a} incluye al menos un grupo arilo, por ejemplo, heteroarilo, fenilo, naftilo, fluoreno, etc. El fluoreno es un resto de fórmula:
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En una realización. R^{9a} es arilo, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo, no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o sustituido, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, perclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo, etc.), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.), ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
En otra realización, R^{9} es amino-heteroarilo (por ejemplo, -NH-heteroarilo, por ejemplo, amino-tiazolilo). El sustituyente tiazolilo puede estar sustituido con sustituyentes tales como anillos de fenilo. El esquema 3 a continuación muestra algunos sustituyentes representativos del anillo de tiazol. Por ejemplo, en una realización, el tiazol puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo bifenilo, un grupo adamantilo, etc. Los sustituyentes del tiazol pueden estar sustituidos además, por ejemplo, con un grupo dador de electrones o un grupo aceptor de electrones. Los ejemplos de sustituyentes aceptores de electrones incluyen grupos arilo (por ejemplo, fenilo), halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o flúor), grupos alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), aminas (por ejemplo, aminas secundarias, tales como, dietilamina, dimetilamina, aminas no sustituidas, etc.), grupos nitro, etc. En otras realizaciones, el anillo de tiazolilo está unido al compuesto de tetraciclina a través de un enlace éter (-O-), alquilo u otro enlace que permita al compuesto de tetraciclina sustituido realizar su función deseada.
Por ejemplo, en una realización, R^{9} es heteroarilamino sustituido o no sustituido, por ejemplo, tiazolil-amino. Los ejemplos de sustituyentes del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y heteroarilo.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes del tiazolilo incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, bromo, cloro, yodo, etc.), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, propoxilo, etoxilo, etc.), arilo (por ejemplo, heteroarilo o fenilo sustituido o no sustituido).
En una realización, el sustituyente aril-tiazolilo está sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amido, trifluorometilo, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo y arilsulfonilo.
El término "compuestos de tetraciclina 7-sustituidos" incluye compuestos de tetraciclina con sustitución en la posición 7. Los ejemplos de compuestos de tetraciclina que de manera ventajosa pueden estar sustituidos en la posición 7 incluyen tetraciclina, sanciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, demeclociclina o metaciclina. En una realización ventajosa, R^{7} es NR^{7c}C(=W')WR^{7a}, en la que R^{7c} puede ser hidrógeno, W' puede ser oxígeno o azufre. R^{7a} puede ser un grupo hidrófobo. R^{7a} puede ser también alquilo, alquenilo (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, etc.), alquinilo, arilo (por ejemplo, fenilo, heteroarilo, etc.), arilalquilo, grupo heteroaromático o grupo multicíclico (por ejemplo, policíclico, por ejemplo, esteroidilo, por ejemplo, colesteroidilo). R^{7a} puede incluir también al menos un grupo fenilo, por ejemplo, naftilo o fluoreno. En una realización preferida, W es oxígeno o NR^{7b}, en la que R^{7b} es
hidrógeno.
En una realización, R^{7a} es alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, n-butilo, i-butilo o n-pentilo). Los ejemplos de posibles sustituyentes incluyen pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquiaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y heteroarilo. En determinadas realizaciones, los sustituyentes son alcoxicarbonilo, amino, arilcarbonilo, halógeno, hidroxilo, alquilamino, alcoxilo o arilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente es halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, yodo, flúor). En una realización adicional, R^{7a} incluye al menos un grupo arilo, por ejemplo, heteroarilo, fenilo, naftilo, fluoreno, etc.
En una realización, R^{7a} es arilo, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo, no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o sustituido, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, perclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo, etc.), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.), ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
En otra realización, R^{7} es amino-heteroarilo (por ejemplo, -NH-heteroarilo, por ejemplo, amino-tiazolilo). El sustituyente tiazolilo puede estar sustituido con sustituyentes tales como anillos de fenilo. El esquema 3 a continuación muestra algunos sustituyentes representativos del anillo de tiazol. Por ejemplo, en una realización, el tiazol puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo bifenilo, un grupo adamantilo, etc. Los sustituyentes del tiazol pueden estar sustituidos además, por ejemplo, con un grupo dador de electrones o un grupo aceptor de electrones. Los ejemplos de sustituyentes aceptores de electrones incluyen grupos arilo (por ejemplo, fenilo), halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o flúor), grupos alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), aminas (por ejemplo, aminas secundarias, tales como, dietilamina, dimetilamina, aminas no sustituidas, etc.), grupos nitro, etc. En otras realizaciones, el anillo de tiazolilo está unido al compuesto de tetraciclina a través de un enlace éter (-O-), alquilo u otro enlace que permita al compuesto de tetraciclina sustituido realizar su función deseada.
Por ejemplo, en una realización, R^{7} es heteroarilamino sustituido o no sustituido, por ejemplo, tiazolil-amino. Los ejemplos de sustituyentes del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo, alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino, amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y heteroarilo.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes del tiazolilo incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, bromo, cloro, yodo, etc.), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, propoxilo, etoxilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido o heteroarilo).
En una realización, el sustituyente aril-tiazolilo está sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amido, trifluorometilo, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo y arilsulfonilo.
En una realización adicional de la invención, R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} de los compuestos de tetraciclina sustituidos son cada uno átomos de hidrógeno. En otra realización adicional, R^{4} y R^{4'} son cada uno alquilo, por ejemplo, alquilo inferior y, de manera ventajosa, metilo. En otra realización, X es CR^{6}R^{6'}. R^{6} y R^{6'} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, grupos metilo e hidroxilo.
En otra realización, la invención se refiere también a compuestos en los que ni R^{9} ni R^{7} son hidrógeno. Estos compuestos pueden denominarse compuestos 7 y 9-disustituidos. La invención se refiere a compuestos con cualquier combinación de 7 y 9-sustituyentes descritos en el presente documento.
Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen aquellos descritos en la tabla 2, además de los compuestos enumerados a continuación. La invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos así como enantiómeros y mezclas de los compuestos. Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a:
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxicilina-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-(4-metoxifenil)- doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-(4'-metilo-5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
carbamato de 9-(2'-bromoetil)-doxiciclina;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico, y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros compuestos de la invención incluyen compuestos que tienen las siguientes estructuras:
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La invención incluye métodos para sintetizar compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos usando intermedios reactivos, tales como tioureas, tiocarboxiamidas y sales de diazonio, de manera ventajosa, en la posición R^{7} y/o R^{9} del compuesto de tetraciclina de fórmula (I). En una realización, la invención se refiere a métodos para sintetizar compuestos de tetraciclina 9 y/o 7-sustituidos poniendo en contacto un intermedio reactivo con los reactivos apropiados en condiciones apropiadas, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido. Los ejemplos de reactivos y condiciones apropiados y se describen en los esquemas 1-3 y en el ejemplo
1.
El término "intermedios reactivos" incluye especies que se generan durante la síntesis de los compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos de fórmula (I). Estos intermedios pueden o no pueden ser estables en las condiciones de reacción y pueden o no pueden ser aislables. Sin embargo un experto en la técnica puede apreciar que estos intermedios reactivos pueden usarse para generar otros compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos. El término "intermedios reactivos" incluye todos los intermedios que se sintetizan o pueden sintetizarse usando la metodología tratada en el presente documento. Los ejemplos de intermedios reactivos de la invención incluyen 7 y/o 9-sales de diazonio, 7 y/o 9-tiocarboxilatos, compuestos de 7 y/o 9-anilino, compuestos de 7 y/o 9-amino-tetraciclina, compuestos de 7-y/o 9-nitro-tetraciclina, derivados de 7 y/o 9-urea, derivados de 7 y/o 9-carbamato, etc.
La expresión "condiciones apropiadas" incluye condiciones conocidas en la técnica y condiciones descritas en el presente documento para convertir el intermedio reactivo en un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido de fórmula (I) u otro compuesto de tetraciclina deseado.
La expresión "reactivos apropiados" incluye reactivos conocidos en la técnica y reactivos descritos en el presente documento para convertir el intermedio reactivo en un compuesto de tetraciclina de fórmula (I) u otro compuesto de tetraciclina deseado.
En otra realización, la invención incluye métodos para sintetizar compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos resumidos en los siguientes esquemas. Aunque en cada esquema se muestra la reacción para sólo uno o dos compuestos de tetraciclina, un experto en la técnica apreciará que pueden realizarse reacciones similares con otros compuestos de tetraciclina.
En una realización, la invención se refiere a un método para sintetizar compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos poniendo en contacto un compuesto de tetraciclina no sustituido con un agente de nitración, para formar un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-nitro sustituido. El compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-nitro sustituido se hidrogena después con un agente de hidrogenación para formar un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-amino sustituido. El compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-amino sustituido se pone en contacto con un compuesto amino-reactivo, formando así un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido.
El término "agente de nitración" incluye compuestos y productos químicos que, en condiciones apropiadas, pueden introducir un grupo nitro (-NO_{2}) en un compuesto de tetraciclina. Agentes de nitración ventajosos incluyen, por ejemplo, NaNO_{2}. En la técnica se conocen otros métodos de nitración y también se incluyen (véase, por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: Nueva York, 1992, páginas 522-525 y bibliografía citada en el presente documento). De manera ventajosa, cuando el agente de nitración es NaNO_{2}, la reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas.
El término "agente de hidrogenación" incluye compuestos y productos químicos que, en condiciones apropiadas, pueden convertir un grupo nitro en un grupo amino (-NH_{2}). Los ejemplos de agentes de hidrogenación preferidos incluyen H_{2} gas con un catalizador de metal de transición, de manera ventajosa, platino. En la técnica se conocen otros métodos para convertir grupos nitro en grupos amino (véase, por ejemplo March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: Nueva York, 1992, páginas 1216-1217 y bibliografía citada en el presente
documento).
El término "compuesto amino-reactivo" incluye compuestos y moléculas que pueden hacerse reaccionar con el derivado de 7 y/o 9-amino-tetraciclina para formar un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido o un precursor del mismo. Ejemplos de compuestos amino-reactivos ventajosos para la formación de compuestos de tetraciclina de urea y carbamato 9-sustituidos incluyen isocianatos y cloroformiatos sustituidos y no sustituidos. El esquema 1 a continuación representa la síntesis para compuestos de doxiciclina 9-sustituidos, pero la metodología puede aplicarse tanto a otros compuestos de tetraciclina como a compuesto de tetraciclina 7-sustituido. El método representado incluye tratar un compuesto de tetraciclina no sustituido (1-1) con ácido (por ejemplo, H_{2}SO_{4}) y un agente de nitración (por ejemplo, nitrato de sodio o potasio) para formar el intermedio de tetraciclina nitro-sustituido reactivo (1-2). El intermedio de tetraciclina nitro-sustituido reactivo puede reducirse para dar la correspondiente amina (1-3) mediante reactivos de hidrogenación conocidos en la técnica (por ejemplo, hidrógeno con catalizador metálico, óxido de platino o similares) para producir el compuesto de tetraciclina amino-sustituido (1-3). El compuesto de tetraciclina amino-sustituido (1-3) puede entonces hacerse reaccionar en base débil con isocianatos sustituidos (1-4) para formar compuestos de tetraciclina urea-sustituidos mixtos (1-5). El compuesto de tetraciclina amino-sustituido (1-3) puede también hacerse reaccionar con cloroformiatos sustituidos o no sustituidos (1-6) para formar compuestos de tetraciclina sustituidos con carbamatos (1-7). De manera adicional, los compuestos de tetraciclina amino-sustituidos (1-3) pueden hacerse reaccionar con otras especies, tales como tioisocianatos (1-8), para formar otros derivados deseables, tales como las tioureas (1-9).
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Esquema 1
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9 
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La nitración inicial del compuesto de tetraciclina puede producir una mezcla de los isómeros 7 y 9-sustituidos. Un experto podrá apreciar que los isómeros pueden separarse mediante métodos convencionales después de cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente. En la técnica se conocen bien técnicas para separar isómeros. Por ejemplo, los compuestos de tetraciclina amino-sustituidos (por ejemplo, 1-3) pueden separarse de otros isómeros de posición mediante técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, HPLC preparativa sobre C18-gel de sílice de fase inversa con un sistema de gradiente binario. Los compuestos de amino-tetraciclina pueden prepararse también según la patente estadounidense número 3.483.251 a través de una alquilación reductiva de 7-(N,N''-dicarbobenciloxihidrazino)-tetraciclinas. Además pueden sintetizarse otros compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos haciendo reaccionar el intermedio de amino con sustrato amino-reactivo.
Los compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-amino-sustituidos se incluyen como intermedios reactivos. Los compuestos de tetraciclina amino-sustituidos pueden reaccionar con otras especies químicas tales como derivados de isocianato o derivados de isotiocianato para producir ureas y tioureas en la posición 7 y/o 9 (tiocarbocarboxiamidas) tal como se muestra en el esquema 1. Los compuestos de tetraciclina de urea y tiourea en la posición 7 y/o 9 son intermedios reactivos y pueden usarse en la síntesis de una amplia variedad de compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos. Por ejemplo, las tioureas en la posición 7 y/o 9 pueden usarse para formar restos amino-heterocíclicos mediante las reacciones mostradas en el esquema 2 a continuación.
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Esquema 2
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Por ejemplo, el compuesto de tetraciclina 9-amino-sustituido (2-1) puede hacerse reaccionar con Fmoc-NCS para producir un compuesto de tetraciclina 9-Fmoc-tiourea-sustituido (2-2). El compuesto de tetraciclina tiourea-sustituido Fmoc-sustituido (2-2) puede desprotegerse usando métodos conocidos en la técnica para formar el compuesto de tetraciclina 9-tiourea-sustituido (2-3). El compuesto de tetraciclina 9-tiourea-sustituido (2-3) es un intermedio reactivo, que puede hacerse reaccionar con \alpha-halocetonas (2-4, por ejemplo, \alpha-halocetonas sustituidas o no sustituidas, etc.), para producir compuestos de tetraciclina 9-tiazolilamino-sustituidos (2-5). Esta metodología puede usarse también para formar intermedios reactivos de tetraciclina sustituidos con urea en la posición 7 así como compuestos de tetraciclina con tiazolilamino en la posición 7.
También pueden usarse intermedios reactivos de tetraciclina de tiourea como intermedios reactivos en la síntesis de, por ejemplo, derivados de pirimidina y espiro-ciclopentapirazoles y ciclopentapirazoles condensados (Albar et al., J. Chem. Res., Synop., (2), 40-41 (1997); derivados de piridazinadiona (Sharaf El-Din, Alexandria J. Pharm. Sci., 11 (1) 9-12 (1997)); derivados de bonzotiazol-ácido acrílico (Kassem, et al., Pak. J. Sci. Ind Res. 38 (11-12) 424-427 (1995)); derivados de tiazolina, arilazotioazol y pirazol (Abdelhamid, A. Fósforo, Sulfur, Silicon Related Elem. 119 (181-191) (1996)); derivados de pirimidina (Fikry, J. Indian Chem. Soc., 73(12), 698-699 (1996)); derivados de aminotiazol-carbonitrilo (Shiono, JP 95-331456); derivados de benzimidazol (Omar et al. Egypt. J. Pharm. Sci. 37(1-6), 609-620 (1996)); derivados de benziltoiazolidina (Morita et al., JP 95-200268); derivados de clonidina (Pierce, et al. WO 95/21818); derivados de pirimidina (Nassar, et al. Egypt. J. Chem., 40(3) 239-247 (1997)); derivados bicíclicos (Zhu, et al. Hanneng Cailiao 5(4), 165-170 (1997)); bibliotecas combinatorias (Nefzi, et al. WO 98/19693); derivados de triazinoindol (Tomchin, et al. Khim. -Farm. Zh., 31(3), 19-27 (1997); Tomchin et al., Khim.-Farm. Zh., 32(3) 7-10 (1998)); ariltio-derivados (Chikalia, et al. Proc. Nat. Acad. Sci. India 68(A), I, 1998); y derivados de \alpha-aminoácidos (Beyer, et al. Tetrahedron, 52(17) 6233-6240 (1996)).
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Esquema 3
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Tal como se representa en el esquema 3, pueden formarse 5-ésteres de compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos (3-1 y 3-3) disolviendo los compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos en ácido fuerte y añadiendo el ácido carboxílico apropiado. Ejemplos de ácidos fuertes incluyen fluoruro de hidrógeno anhidro, ácido metanosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
La invención se refiere también a un método para sintetizar un compuesto de tetraciclina 7 o 9-sustituido de fórmula (I), poniendo en contacto un intermedio reactivo con reactivos apropiados en condiciones apropiadas, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina sustituido. El compuesto de fórmula (I) es:
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en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
\quad
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(-W')WR^{7a};
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
\quad
Z' es O o S;
\quad
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
\quad
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
\quad
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
\quad
W' es O o S;
\quad
y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
En una realización, el intermedio reactivo es una 7 y/o 9-sal de diazonio, un compuesto de 7 y/o 9-nitro, una 7 y/o 9-tiourea o una 7 y/o 9-tiocarboxamida.
La invención se refiere también a intermedios reactivos de fórmula:
13
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CHR^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o un arilalquilo;
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
\quad
R^{7} es hidrógeno, tiourea, dialquilamino, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
En una realización adicional, R^{7} es hidrógeno cuando R^{9} es tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o un resto nitro. En otra, R^{9} es hidrógeno cuando R^{7} es tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o un resto nitro.
A menos que se indique de manera específica, los grupos químicos de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos. Además, a menos que se indique de manera específica, los sustituyentes químicos pueden a su vez estar sustituidos o no sustituidos. Además, pueden estar presentes múltiples sustituyentes en un grupo o sustituyente químico. Los ejemplos de sustituyentes incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquicarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, formilo, trimetilsililo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, colesterol, arilsulfonilo, azo, tiazolilo, adamantilo y fosfonilo.
El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo ramificados, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo alquil-sustituidos y grupos alquilo cicloalquil-sustituidos. El término alquilo incluye además grupos alquilo, que de manera adicional pueden incluir átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada, por ejemplo átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo. En una realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C_{1}-C_{10} para cadena lineal, C_{3}-C_{10} para cadena ramificada) y en otra realización, 4 o menos. De la misma manera, en determinadas realizaciones, los cicloalquilos tienen desde 4-7 átomos de carbono en su estructura de anillo y pueden tener 5 o 6 carbonos en la estructura de anillo.
Además, el término alquilo incluye tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", de los que los últimos se refieren a restos alquilo que tienen sustituyentes que sustituyen un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquicarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos de manera adicional, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto "alquilarilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
El término "arilo" incluye grupos arilo, incluyendo grupos aromáticos de anillo sencillo de 5 y 6 miembros que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, benzoxazol, benzotiazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina y similares. Grupos arilo incluyen también grupos aromáticos condensados policíclicos tales como naftilo, quinolilo, indolilo y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo pueden denominarse también "heterociclos de arilo", "heteroarilos" o "grupos heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tal como se describió anteriormente, tales como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden condensarse o formar puentes con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos de manera que se forma un policiclo (por ejemplo, tetralina).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
A menos que se especifique de otra forma el número de carbonos, "alquilo inferior", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, pero que tiene desde uno hasta cinco átomos de carbono en su estructura principal. De la misma manera, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares.
Los términos "alcoxialquilo", "poliaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, tal como se describieron anteriormente, que incluyen además átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que sustituyen uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada, por ejemplo átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Los términos "policiclilo," "multiciclo" o "radical policíclico" se refieren a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos con "anillos condensados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "con puente". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sutituyentes tal como se describió anteriormente, tales como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquicarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Ejemplos de restos "multicíclicos" incluyen esteroides, tales como, por ejemplo, colesterol.
El término "heteroátomo" tal como se usa en el presente documento significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
Los grupos alcanoílo adecuados incluyen grupos que tienen de 1 a aproximadamente 4 o 5 grupos carbonilo. Los grupos aroílo adecuados incluyen grupos que tienen uno o más grupos carbonilo como un sustituyente en un grupo arilo tal como fenilo u otro arilo carbocíclico. Grupos alcaroílo adecuados tienen uno o más grupos alquilcarbonilo como sustituyente en un grupo arilo tal como fenilacetilo y similares. Los grupos arilo carbocíclicos adecuados tienen 6 o más carbonos tales como fenilo, naftilo y similares. Grupos ariloílo adecuados son grupos arilo carbocíclicos que están sustituidos con uno o más grupos carbonilo, normalmente 1 o 2 grupos carbonilo.
Los profármacos son compuestos que se convierten in vivo en formas activas (véase, por ejemplo, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, capítulo 8). Los profármacos pueden usarse para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir compuestos que normalmente no entrarían en el sitio reactivo de la proteasa) o la farmacocinética para un compuesto en particular. Por ejemplo, puede esterificarse un grupo hidroxilo, por ejemplo, con un grupo ácido carboxílico para dar un éster. Cuando el éster se administra a un sujeto, el éster se escinde, de manera enzimática o no enzimática, reductiva o hidrolítica, para dejar al descubierto al grupo hidroxilo.
La expresión "resto de profármaco" incluye restos que pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto activo. Por ejemplo, el término incluye restos que pueden modificar determinados grupos funcionales de los compuestos de tetraciclina sustituidos, tales como, pero sin limitarse a, grupos hidroxilo y grupos amino. En una realización, los restos de profármaco se metabolizan in vivo mediante esterasas o mediante otros mecanismos para dar grupos hidroxilo, amino, amido u otros grupos que permitan al compuesto de tetraciclina sustituido realizar su función deseada. En la técnica se conocen bien ejemplos de profármacos y sus usos (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Algunos profármacos pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente de esterificación adecuado. Los grupos hidroxilo, por ejemplo, pueden convertirse en ésteres por medio de tratamiento con un ácido carboxílico (véase, por ejemplo, el esquema 3). Los ejemplos de restos de profármaco incluyen restos de éster de alquilo inferior sustituido y no sustituidos, ramificado o no ramificado, (por ejemplo, ésteres del ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de di-alquilamino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo), ésteres de acilamino-alquilo inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de aciloxi-alquilo inferior (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo), ésteres de arilo sustituido (por ejemplo, con sustituyentes metilo, halógeno o metoxilo) y arilo-alquilo inferior, amidas, amidas de alquilo inferior, amidas de di-alquilo inferior e hidroxilamidas. Los restos de profármaco preferidos para los grupos hidroxilo son ésteres del ácido propiónico y ésteres de acilo. Los grupos amino o amido pueden modificarse mediante métodos conocidos en la técnica para formar bases de Schiff y otros profármacos que pueden o no pueden metabolizarse in vivo.
Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente ha de entenderse que los isómeros que se producen a partir de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y dieastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Tales isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de separación y mediante síntesis controlada de manera estereoquímica.
La invención facilita también un método para tratar un estado que responde a compuestos de tetraciclina en un sujeto, administrando al sujeto un compuesto de tetraciclina sustituido de la invención. Preferiblemente, se administra una cantidad eficaz del compuesto de tetraciclina sustituido. El compuesto de tetraciclina sustituido es de fórmula (I). La invención facilita además métodos para tratar un estado que responde a compuestos de tetraciclina usando uno cualquiera de los compuestos descritos anteriormente o encontrados en la tabla 2 a continuación.
El término "sujeto" incluye cualquier animal o planta que puede tratarse o puede obtener algún beneficio de la administración un compuesto de tetraciclina sustituido de la invención. El término también incluye animales (por ejemplo, aves, reptiles, peces, mamíferos, (por ejemplo, vacas, cerdos, ovejas, caballos, vacas, perros, gatos, ardillas, osos, monos, chimpancés, gorilas, cabras, hurones y, preferiblemente, seres humanos). El sujeto puede estar padeciendo actualmente el estado que responde a compuestos de tetraciclina o puede tener riesgo de padecer el estado que responde a compuestos de tetraciclina. En una realización, el sujeto puede estar inmunocomprometido, por ejemplo, padeciendo SIDA, sometiéndose o recuperándose de quimioterapia o tener un trastorno inmunitario.
La expresión "estado que responde a compuestos de tetraciclina" incluye el estado que puede tratarse, prevenirse o de otro modo mejorar mediante la administración de un compuesto de tetraciclina sustituido de la invención. Los estados que responden a compuestos de tetraciclina incluyen infecciones bacterianas (incluyendo las que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina), cáncer, diabetes y otros estados para los que se ha encontrado que los compuestos de tetraciclina son activos (véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 5.789.395; 5.834.450; y 5.532.227). Los compuestos de la invención pueden usarse para prevenir o controlar enfermedades veterinarias y de mamíferos importantes tales como diarrea, infecciones de las vías urinarias, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, infecciones de garganta, nariz y oído, infección de heridas, mastitis y similares. Además se incluyen también métodos para tratar neoplasias usando compuestos de tetraciclina de la invención (van der Bozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690 (1988)).
Las infecciones bacterianas pueden provocarse por una amplia variedad de bacterias gram-positivas y gram-negativas. Los compuestos de la invención son útiles como antibióticos contra organismos que son resistentes a otros compuestos de tetraciclina. La actividad antibiótica de los compuestos de tetraciclina de la invención puede determinarse usando el método tratado en el ejemplo 2 o usando el método de dilución de caldo convencional in vitro descrito en Waitz, J.A, National Commission for Clinical Laboratory Standards, Documento M7-A2, vol. 10, nº 8, páginas 13-20, 2ª edición, Villanova, PA (1990).
Los compuestos de tetraciclina pueden usarse también para tratar infecciones tradicionalmente tratadas con compuestos de tetraciclina tales como, por ejemplo, rickettsias; varias bacterias gram-positivas y gram-negativas; y los agentes responsables de linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, psitacosis. Los compuestos de tetraciclina sustituidos pueden usarse para tratar infecciones de pneumococci, Salmonella, E. coli, S. aureus, E. hirae o E. faecalis. El compuesto de tetraciclina sustituido puede usarse para tratar una infección bacteriana que es resistente a otros compuestos antibióticos de tetraciclina no sustituidos (por ejemplo, compuestos de tetraciclina tales como doxiciclina, minociclina, sanciclina o tetraciclina). Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención pueden ser menos citotóxicos para el sujeto, en comparación con compuestos de tetraciclina no sustituidos, de modo que los compuestos de tetraciclina sustituidos pueden administrarse a una dosificación más alta sin ser mortales ni excesivamente tóxicos para el sujeto. El compuesto de tetraciclina sustituido de la invención puede administrarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de compuestos de la invención que pueden usarse de manera ventajosa en los métodos de la invención incluyen compuestos de tetraciclina sustituidos de fórmula (I), así como los compuestos descritos en la tabla 2. Los ejemplos de compuestos de la invención incluyen:
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxicilin-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 9-(4'-Fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(Feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-(4-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
9-(2'-Bromoetil) doxiciclina carbamato;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-flurofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión "cantidad eficaz" del compuesto de tetraciclina sustituido es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un estado que responde a compuestos de tetraciclina. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de dolencia o el compuesto de tetraciclina sustituido en particular. Por ejemplo, la elección del compuesto de tetraciclina sustituido puede afectar a lo que constituye una "cantidad eficaz". Un experto en la técnica podrá estudiar los factores mencionados anteriormente y realizar la determinación en lo que se refiere a la cantidad 
\hbox{eficaz del compuesto de
tetraciclina  sustituido sin experimentación indebida.}
La invención facilita también métodos de tratamiento contra infecciones producidas por microorganismos y enfermedades asociadas. Los métodos incluyen la administración de una cantidad eficaz de uno o más compuestos de tetraciclina sustituidos a un sujeto. El sujeto puede ser o bien una planta o bien, de manera ventajosa, un animal, por ejemplo, un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
En los métodos terapéuticos puede administrarse uno o más compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención solos a un sujeto, o más normalmente se administrará un compuesto de la invención como parte de una composición farmacéutica mezclado con un excipiente convencional, es decir, sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración parenteral, oral u otra administración deseada y que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos y no son perjudiciales para el receptor de las mismas.
En una realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención, tal como se describió anteriormente. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos de tetraciclina sustituidos descritos en esta solicitud. Por ejemplo, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de tetraciclina sustituidos tanto de fórmula (I) como de la tabla 2. Otros ejemplos de compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a:
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxicilin-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 9-neopentil-minociclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-(4-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
carbamato de 9-(2'-bromoetil)-doxiciclina;
carbamato de 9-(n-pentilo)-minociclina;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye sustancias que pueden coadministrarse con el/los compuesto(s) de tetraciclina sustituido(s) y que permiten al compuesto de tetraciclina sustituido realizar su función deseada, por ejemplo, tratar o prevenir un estado que responde a compuestos de tetraciclina. Los vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a agua, soluciones de sal, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumado, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido graso petroetrales, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y si se desea mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes mojantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes, aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos de la invención.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de tetraciclina de la invención que son de naturaleza básica son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y palmoato [es decir, sales de 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a un sujeto, por ejemplo, un mamífero, con frecuencia es deseable en la práctica, aislar inicialmente un compuesto de tetraciclina de la invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente aceptable y luego simplemente convertir esta última de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención que son de naturaleza ácida pueden formar una amplia variedad de sales de base. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención que son de naturaleza ácida, son aquellos que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amina soluble en agua o amonio tales como N-metilglucamina-(meglumina) y el alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de tetraciclina de la invención que son de naturaleza ácida, pueden formarse con cationes farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales. Así, estas sales pueden prepararse fácilmente tratando el compuesto de tetraciclina de la invención con una solución acuosa del catión farmacéuticamente aceptable deseado y evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, puede mezclarse una solución de alcohol de alquilo inferior del compuesto de tetraciclina sustituido de la invención con un alcóxido del metal deseado y posteriormente evaporarse la solución hasta sequedad.
La preparación de otros compuestos de tetraciclina de la invención no descritos específicamente en la sección experimental precedente, puede conseguirse usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden administrarse por las vías o bien oral, parenteral o bien tópica. En general, estos compuestos se administran, de la manera más deseable, en dosificaciones eficaces, dependiendo del peso y estado del sujeto que se está tratando y de la vía de administración particular seleccionada. Pueden producirse variaciones dependiendo de la especie del sujeto que se está tratando y su respuesta individual frente a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica seleccionado y del periodo e intervalo de tiempo en el que se lleva a cabo tal administración.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrase solas o en combinación con otras composiciones conocidas para tratar estados que responden a tetraciclina en un mamífero. Los mamíferos preferidos incluyen mascotas (por ejemplo, gatos, perros, hurones, etc.), animales de granja (vacas, ovejas, cerdos, caballos, cabras, etc.), animales de laboratorio (ratas, ratones, monos, etc.) y primates (chimpancés, seres humanos, gorilas). La expresión "en combinación con" una composición conocida pretende incluir la administración simultánea de la composición de la invención y la composición conocida, administración de la composición de la invención en primer lugar, seguido de la composición conocida y administración de la composición conocida en primer lugar, seguido de la composición de la invención. Puede usarse cualquiera de las composiciones terapéuticamente conocidas en la técnica para tratar estados que responden a tetraciclina en los métodos de la invención.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías mencionadas previamente, y la administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Por ejemplo, los agentes terapéuticos novedosos de esta invención pueden administrarse de manera ventajosa en una amplia variedad de diferentes formas farmacéuticas, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, torcisos, caramelos duros, polvos, sprays, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, siropes y similares. Tales vehículos incluyen cargas o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas pueden aromatizarse y/o edulcorarse de manera adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas farmacéuticas a niveles de concentración que oscilan desde aproximadamente el 5,0% hasta aproximadamente el 70% en peso.
Para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, pueden emplearse junto con diversos desintegrantes, tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con adyuvantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábica. Adicionalmente, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco, son con frecuencia muy útiles para fines de formación de comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación a esto incluyen también lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando los elixires y/o suspensiones acuosas se desean para administración oral, el principio activo puede combinarse con diversos agentes aromatizantes o edulcorantes, materia colorante o tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares.
Para la administración parenteral (incluyendo inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular), pueden emplearse soluciones de un compuesto de tetraciclina sustituido de la presente invención o bien en aceite de cacahuete o de sésamo o bien en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben estar tamponadas de manera adecuada (preferiblemente pH superior a 8) si es necesario y en primer lugar hacer que el diluyente líquido sea isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la aplicación parenteral, los ejemplos de preparaciones adecuadas incluyen soluciones, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. Compuestos de tetraciclina sustituidos pueden formularse en forma estéril en formatos de dosis única o múltiple, tal como estando dispersos en un vehículo líquido tal como soluciones de solución salina fisiológica estéril o dextrosa al 5% en solución salina usadas comúnmente con inyectables.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de tetraciclina sustituidos de la presente invención por vía tópica cuando se traten estados inflamatorios de la piel. Los ejemplos de métodos de administración tópica incluyen aplicación transdérmica, bucal o sublingual. Para aplicaciones tópicas, los compuestos terapéuticas pueden mezclarse de manera adecuada en un vehículo tópico farmacológicamente inerte, tal como un gel, un ungüento, una loción o una crema. Tales vehículos tópicos incluyen agua, glicerol, alcohol, propilenglicol, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres de ácido graso o aceites minerales. Otros vehículos tópicos posibles son petrolato líquido, palmitato de isopropilo, polietilenglicol, etanol al 95%, monolaurato de polioxietileno al 5% en agua, laurilsulfato de sodio al 5% en agua y similares. Además, si se desea pueden añadirse materiales tales como antioxidantes, humectantes, estabilizadores de la viscosidad y similares.
Para la aplicación enteral, son particularmente adecuados comprimidos, grageas o cápsulas que tienen adyuvante de vehículo de talco y/o carbohidrato o similar, siendo el vehículo preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata. Puede usarse un sirope, elixir o similar en el que se emplee un vehículo edulcorante. Pueden formularse composiciones de liberación sostenida, incluyendo aquellas en las que el principio activo está protegido con recubrimientos degradables de manera diferencial, por ejemplo, mediante microencapsulación, recubrimientos múltiples, etc.
Además del tratamiento de sujetos humanos, los métodos terapéuticos que usan los compuestos de la invención tendrán también aplicaciones veterinarias significativas, por ejemplo para el tratamiento de ganado tal como reses, ovejas, cabras, vacas, cerdos y similares; aves tales como gallinas, patos, gansos, pavos y similares; caballos; y mascotas tales como perros y gatos. También, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar sujetos no animales, tales como plantas.
Se apreciará que las cantidades preferidas reales de los compuestos activos usados en un tratamiento dado, variarán según el compuestos específico que se esté utilizando, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitio particular de administración, etc. Las tasas de administración óptimas para un protocolo de administración dado pueden establecerse fácilmente por los expertos en la técnica usando pruebas de determinación de dosificación convencionales realizadas de acuerdo a las directrices anteriores.
En general, los compuestos de la invención para tratamiento pueden administrarse a un sujeto en dosificaciones usadas en tratamientos de tetraciclina anteriores. Véase, por ejemplo, el Physicians' Desk Reference. Por ejemplo, una dosis eficaz adecuada de uno o más compuestos de la invención estará en el intervalo de desde 0,01 hasta 100 miligramos por kilogramos de peso corporal de receptor por día, preferiblemente en el intervalo de desde 0,1 hasta 50 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día, más preferiblemente en el intervalo de de 1 a 20 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día. La dosis deseada se administra de manera adecuada una vez al día, o se administran varias subdosis, por ejemplo, de 2 a 5 subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día, u otro programa apropiado.
También se entenderá que se tomarán precauciones normales, conocidas convencionalmente, con respecto a la administración de tetraciclinas, generalmente para garantizar su eficacia en circunstancias de uso normal. Especialmente cuando se emplean para el tratamiento terapéutico de seres humanos y animales in vivo, el médico debe tomar todas las precauciones prudentes para evitar efectos tóxicos y contradicciones conocidos convencionalmente. Así, las reacciones adversas reconocidas convencionalmente de inflamaciones y molestias gastrointestinales, la toxicidad renal, reacciones de hipersensibilidad, cambios en la sangre y deterioro de la absorción a través de iones aluminio, calcio y magnesio, deben considerarse debidamente de la manera convencional.
Ejemplos de la invención
El siguiente ejemplo ilustra diversos métodos para sintetizar compuestos de tetraciclina 9 y 7-sustituidos según la invención. Pueden sintetizarse otros compuestos de la invención usando los métodos descritos en el presente documento y/o métodos conocidos en la técnica.
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Ejemplo 1
Síntesis de compuestos de tetraciclina 9-amino-sustituidos
A una solución de doxiciclina (2 g, 4,15 mmol) enfriada con hielo en 30 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, se añadió en porciones nitrato de potasio (0,5 g; 1,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 1/2 horas. Luego se añadió la solución ácida a \sim200 ml de agua helada. Se filtró el material amarillo precipitado. Se disolvió en metanol el material filtrado. Después de que se evaporó el metanol, se extrajo el producto con n-butanol. Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado dos veces y se eliminó el disolvente a vacío.
Se disolvió el producto resultante en 50 ml de metanol y 1 ml de HCl concentrado y se hidrogenó sobre Pd/C para dar los isómeros de posición de 9 y 7- aminodoxiciclina como un sólido amarillo pálido. Los isómeros pueden purificarse mediante HPLC y otras técnicas conocidas en la técnica.
9-Aminodoxiciclina
(9-Amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxitetracilina)
EM(M + H):460 ^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,62 (d, 1H, H-8); 7,14 (d, 1H, H-7); 4,42 (s, 1H, H-4); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,98, 2,90 (cada s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,59 (dd, 1H, H-5a); 1,51 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}).
Síntesis general de urea mixta de compuesto de 9 o 7-amino-6-\alpha-tetraciclina:
En una porción se añadieron 1,2 equivalentes de un isocianato a una solución de compuesto de 9-amino-tetraciclina en DMF y dos equivalentes de diisopropiletilamina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante varias horas (normalmente de 4 horas a toda la noche). Se aisló el producto deseado mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa. Puede sintetizarse el compuesto de 7-amino-tetraciclina como el material de partida.
Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior.
Compuesto B: 9-aminonaftil-doxiciclina-urea
(1-naftil, 9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina-urea mixta)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,9 (d, 1H, H-8); 7,8-7,4 (m, 7H, arilo); 6,9 (da, 1H, H-7); 4,42 (s, 1H, H-4); 3,6 (d, 1H, H- 5); 2,88, 2,77 (cada s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,59 (dd, 1H, H-5a); 1,31 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 629,63; hallado 629,16.
Compuesto E: 9-Aminofenil-doxiciclina-urea
(fenil, 9-amino-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina-urea mixta)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,25 (d, 1H, H-8); 7,45 (d, 2H, arilo); 7,29 (m, 2H, arilo); 7,0 (d, 1H, arilo); 6,9 (d, 1H, H-7); 4,25 (s, 1H, H-4); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,85 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,58 (dd, 1H, H-5a); 1,54 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 579,57; hallado 579,15.
Compuesto F: 9-Amino-t-butil-doxiciclina-urea
(terc-butil, 9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina-urea mixta)
^{1}HRMN (CD_{3}OD); \delta 8,1 (d, 1H, H-8); 6,84 (d, 1H, H-7); 4,31 (s, 1H, H-4); 3,55 (dd, 1H, H-5); 2,91 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,71-2,57 (m, 3H, H-4a, H-6, H-5a); 1,51 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}); 1,36 (s, 9H, butilo terc.); EM(M + H): calculado 559,58; hallado: 559,19.
Compuesto I: 9-(4'-Cloro-2'-trifluorometilfenilamino)-doxiciclina-urea
4-Cloro, 2-trifluorometilfenil, 9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina-urea mixta
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,28 (d, 1H, H-8); 7,89 (d, 1H, arilo); 7,66 (s, 1H, arilo); 7,58 (d, 1H, arilo); 6,93 (d, 1H, H- 7); 4,42 (s, 1H, H-4); 3,56 (dd, 1H, H-5); 2,98 & 2,90 (cada s, 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 2H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,56 (dd, 1H, H-5a); 1,52 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
Compuesto AJ: 9-(3,5-Bis-(trifluorometilfenil)-amino)-doxiciclina-urea
(3,5-bis-(trifluorometilfenilo), 9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina-urea mixta)
Síntesis general de carbamatos de 9 o 7-amino-doxiciclina:
En una única porción, se añadieron 1,2 equivalentes de cloroformiato a una solución de 9-aminodoxiciclina en DMF en presencia de dos equivalentes de diisopropiletilamina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante varias horas. Se aisló el producto deseado mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa. Puede sintetizarse el carbamato del compuesto de 7-amino-tetraciclina usando la metodología similar con el compuesto de 7-amino-tetraciclina como material de partida. Se sintetizaron los siguientes carbamatos usando la síntesis general resumida anteriormente.
Compuesto A: FMOC-9-Amino-doxiciclina
(N-Fluorenilmetiloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 7,9 (da, 1H, H-8), 7,69 (d, 2H, arilo); 7,56 (m, 2H, arilo); 7,29 (m, 4H, arilo); 6,8 (d, 1H, H- 7); 4,35 (d, 2H, CH_{2}) 4,30 (s, 1H, H-4); 4,15 (m, 1H, CH); 3,5 (dd, 1H, H-5); 2,85 (da, 6H, NMe_{2}); 2,83 (d, 1H, H-4a); 2,73 (m, 1H, H-6a); 2,57 (dd, 1H, H-5a); 1,40 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 682,69; hallado: 682.
Compuesto K: Carbamato de 9-(fluorofenil)-doxiciclina
(N-p-Fluorofeniloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta: 7,92 (d, 1H, H-8); 7,11-6,98 (m, 4H, arilo); 6,85 (d, 1H, H-7); 4,34 (s, 1H, H-4); 3,42 (dd, 1H, H-5); 2,86 (da, 6H, NMe_{2}); 2,83 (d, 1H, H-5a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,56 (dd, 1H, H-5a); 1,43 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 598,55; hallado: 598,50
Compuesto L: Carbamato de 9-(4-metoxifenil)-doxiciclina
(N-p-metoxifeniloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,92 (da, 1H, H-8); 6,97 (d, 2H, arilo); 6,82 (m, 3H, H-7 y arilo); 4,36 (s, 1H, H-4); 3,66 (s, 3H oMe); 3,4 (d, 1H, H-5); 2,86 (da, 6H, NMe_{2}); 2,83 (d, 1H, H-4a); 2,78 (m, 1H, H-6); 2,56 (dd, 1H, H-5a); 1,43 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 610,58; hallado: 610,50.
Compuesto M: 9-BOC-Amino-doxiciclina
(N-terc-butiloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,04 (d, 1H, H-8); 6,92 (d, 1H, H-7); 4,05 (s, 1H, H-4); 3,62 (dd, 1H, H-5); 2,82 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,83 (d, 1H, H-4a); 2,74 (m, 1H, H-6); 2,57 (dd, 1H, H-5a); 1,52 (sa, 12H, CH_{3}-C_{6} + terc-butilo); EM(M + H): calculado 560,57; hallado: 560,16.
Compuesto AP: Carbamato de 9-neopentil-minociclina
(N-neopentiloxicarbonil 9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,9 (d, 1H, H-8); 6,9 (d, 1H, H-7); 4,36 (s, 1H, H-4); 3,77 (s, 2H, neopentil CH_{2}); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,88, 2,81 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,59 (dd, 1H, H-5a); 1,45 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}); 0,89 (s, 9H, neopentil CH_{3}). EM(M + H): calculado 587,63; hallado: 587,5.
Síntesis de derivados de 2-Aminotiazol de compuestos de tetraciclina
Se disolvió cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo (1,80 g; 5 mmol) en 10 ml de acetato de etilo. Se añadió esta solución gota a gota a una suspensión de tiocianato de potasio (1,2 eq) en 10 ml de acetato de etilo a 0ºC y en atmósfera de nitrógeno. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante la noche. Entonces se filtró la mezcla de reacción sobre lecho de celite para eliminar sales residuales y se eliminó a vacío el acetato de etilo. Se usó el material amarillo bruto para sintetizar los compuestos a continuación.
Compuesto AT: 9-FMOC-amino-doxiciclina-tiocarboxamida
(3-(Fluorenilmetiloxicarbonil)-1-(9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)-tiocarboxamida)
A 300 mg (0,65 mmol) de 9-amino-doxiciclina en 3 ml de DMF y en presencia de 227 \mul (2 eq) de diisopropiletilamina, se añadieron en una porción 182 mg de isotiocianato de fluorenilmetiloxi-carbonilo en 1 ml de DMF. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se aisló el producto deseado a través de cromatografía en columna C18 de fase inversa.
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,82 (d, 1H, H-8); 7,82 (d, 2H, arilo); 7,72 (d, 2H, arilo); 7,4 (m, 4H, arilo); 6,92 (d, 1H, H- 7); 4,56 (d, 2H, CH_{2}); 4,44 (s, 1, H-4); 4,30 (m, 1H, CH); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,98 (da, 6H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,73 (m, 1H, H-6); 2,56 (dd, 1H, H-5a); 1,54 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 741,78; hallado: 741,28.
6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina-tio-urea
Se desbloquearon 300 mg (0,405 mmol) de 3-(fluorenilmetiloxicarbonil)-1-(9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)-tiocarboxamida en una solución de piperidina al 2%, DBU al 2% en DMF a temperatura ambiente. Entonces se evaporó el disolvente a vacío tras la acidificación con HCl concentrado. Se disolvió el residuo en 1 ml de MeOH y se añadió gota a gota a 100 ml de acetato de etilo frío. Se filtró y se secó el sólido amarillo precipitado. ^{1}HRMN (CD_{3}OD); \delta 7,90 (d, 1H, H-8); 6,95 (d, 1H, H-7); 4,48 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd, 1H, H-5); 3,04, 2,92 (dos s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H- 4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,6 (dd, 1H, H-5a); 1,54 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 519,54; hallado: 519,20.
Síntesis general de compuestos de 7 o 9- (2'-tiazolil-amino)-tetraciclina
En una porción, se añadió la \alpha-bromo-cetona apropiada a una tiourea de compuesto de tetraciclina en una mezcla de DMF/dioxano (3:1) y una cantidad equivalente de diisopropiletilamina. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante la noche. Se aisló el producto de tiazol a través de cromatografía en columna C18 de fase inversa. Se sintetizaron los siguientes compuestos de tiazol usando el método descrito anteriormente.
Compuesto N: 9-(4'-fenil-tiazolil)-amino-doxiciclina
2-[9-(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-fenil-tiazol:
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,25 (d, 1H, H-8); 7,8 (d, 2H, arilo); 7,45 (m, 3H, arilo); 7,1 (s, 1H, vinilo); 7,09 (d, 1H, H-7); 4,46 (s, 1H, H-4); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,91 & 2,88 (dos s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,57 (dd, 1H, H-5a); 1,6 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 619,66; hallado: 619,19.
Compuesto O: 9-(4'-etil-tiazolil)-amino-doxiciclina
2-[9-(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)-4-etil]-tiazol
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,9 (d, 1H, H-8); 7,05 (d, 1H, H-7); 6,55 (s, 1H, vinilo); 4,46 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd, 1H, H- 5a); 2,96 (sa, 6H, NMe_{2}), 2,87 (d, 1H, H-4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,6 (m, 3H, H-5a y CH_{2} del etilo); 1,59 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}); 1,28 (d, 3H, CH_{3} del etilo); EM(M + H): calculado 571,62; hallado: 571,2.
Compuesto Q: 9-(4-Metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina
(2-[(9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-(4-metoxifenil)-tiazol)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,94 (d, 1H, H-8); 7,68 (d, 2H, arilo); 7,10 (d, 1H, H-7); 7,06 (d, 2H, arilo; 4,49 (s, 1H. H-4); 3,86 (s, 3H oMe); 3,56 (dd, 1H, H-5); 3,0 & 2,94 (dos s, cada 3H, NMe_{2}); 2,87 (d, 1H, H-4a); 2,73 (m, 1H, H-6); 1,63 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 649,68; hallado: 649,15.
Compuesto R: 9-(3-Nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina
(2-[9-(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-(3-nitrofenil)-tiazol)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,6 (m, 2H, arilo); 8,2 (d, 1H, H-8); 8,1 (d, 1H, arilo); 7,6 (m, 1H, arilo); 7,3 (s, 1H, vinilo); 6,9 (d, 1H, H-7); 4,44 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd, 1H, H-5); 3,0 & 2,91 (dos s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (s, 1H, H-4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,57 (dd, 1H, H-5a); 1,56 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 664,66; hallado: 664,60.
Compuesto S: 9-(4-Metil-5-feniltiazolil)-amino-doxiciclina
(2-[9(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-fenil-5-metil-tiazol)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,98 (d, 1H, H-8); 7,6 - 7,4 (m, 5H, arilo); 7,05 (d, 1H, H-7); 4,46 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd, 1H, H-5); 2,95 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,87 (d, 1H, H-4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,6 (dd, 1H, H-5a); 2,36 (s, 3H, CH_{3}): 1,57 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado 633,68; hallado: 633,61.
Compuesto U: (9-(N,N-Dimetilglicil)-doxiciclina)
Se disuelve NN-Dimetilglicina (1,2 mmol) en DMF (5 ml) y se añade hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronio (HBTU, 1,2 mmol). Luego se agita la solución durante 5 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se añade 9-amino-doxiciclina (1 mmol) seguido de la adición de diisopropiletilamina (DIEA, 1,2 mmol). Entonces se agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente, DMF, a vacío. Se disuelve el material bruto en 5 ml de MeOH y se filtra usando autoviales y se purifica usando HPLC preparativa. Se caracteriza la estructura del producto usando ^{1}H RMN, HPLC y EM.
Ejemplo 2
Ensayo de concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro
Se usó el siguiente ensayo para determinar la eficacia de los compuestos de tetraciclina contra bacterias comunes (E. coli, S. aureus, E. hirae y E, faecalis). Se disolvieron 2 mg de cada compuesto en 100 \mul de DMSO. Entonces se añadió la solución a caldo Mueller Hinton ajustado por catión (CAMHB, cation-adjusted Mueller Hinton broth), lo que dio como resultado una concentración final de compuesto de 200 \mug por ml. Se diluyeron las soluciones de compuesto de tetraciclina soluciones hasta volúmenes de 50 \mul, con una concentración de compuesto de prueba de 0,098 \mug/ml. Se realizaron determinaciones de densidad óptica (DO) a partir de cultivos de caldo en fase logarítmica recientes de las cepas de prueba. Se prepararon diluciones para conseguir una densidad celular final de aproximadamente 5x10^{5} UFC/ml.
Se añadieron 50 ml de las suspensiones celulares a cada pocillo de las placas de microtítulo. La densidad celular final fue aproximadamente de 5x10^{5} UFC/ml. Se incubaron estas placas a 35ºC en una incubadora de aire ambiente durante aproximadamente 18 horas.
Se leyeron las placas con un lector de microplacas y se inspeccionaron visualmente cuando fue necesario. La CIM se define como la concentración más baja de compuestos de tetraciclina que inhibe el crecimiento. En la tabla 2, * indica buena inhibición del crecimiento de un organismo en particular, ** indica la inhibición del crecimiento a una concentración inferior y *** indica muy buena inhibición del crecimiento. Determinados compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención tenían CIM inferiores a aproximadamente 10 \mug/ml. Otros compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención tenían CIM inferiores a aproximadamente 5 \mug/ml y todavía otros compuestos tenían CIM inferiores a aproximadamente 1 \mug/ml.
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán establecer, usando solamente experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Tales equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las siguientes reivindicaciones. El contenido de todas las bibliografías, patentes y solicitudes de patente citadas a lo largo de esta solicitud se incorpora por referencia al presente documento. Los componentes, procedimientos y métodos apropiados de aquellas patentes, solicitudes y otros documentos pueden seleccionarse para la presente invención y realizaciones de la misma.
TABLA 2
14 
\global\parskip1.000000\baselineskip
15
16
17
18
19

Claims (99)

1. Compuesto de tetraciclina sustituido, en el que dicho compuesto es de fórmula:
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20 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
Z' es O o S;
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
W es CR^{7d}R^{7c}, NR^{7b} u O;
W' es O o S; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7e}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que al menos uno de R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R^{4} y R^{4'} son cada uno alquilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{4} y R^{4'} son cada uno metilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que dicho compuesto es un derivado de tetraciclina, sanciclina, doxiciclina, clorotetraciclina oxitetraciclina, demeclociclina o metaciclina.
6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} es hidrógeno.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que X es CH_{2} y R^{7} es hidrógeno.
8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} es hidroxilo y X es CHR^{6}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{5} es hidroxilo y R^{6} es CH_{3}.
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{9} es NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{9c} es hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 10 o 11, en el que Z' es oxígeno.
13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{9} es NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9c}.
14. Compuesto según la reivindicación 10 o 13, en el que Z' es azufre.
15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R^{9a} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, grupo heteroaromático y grupo multicíclico.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9a} es alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxicarbonilo, amino, arilcarbonilo, halógeno, hidroxilo, alquilamino, alcoxilo o arilo.
17. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{9a} es metilo, etilo, t-butilo, n-butilo, i-butilo o n-pentilo sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el que dicho alquilo está sustituido con un grupo arilo.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que dicho grupo arilo es fenilo.
20. Compuesto según la reivindicación 16, en el que dicho alquilo está sustituido con uno o más halógenos.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que dicho halógeno es bromo.
22. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{9a} es multicíclico.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que R^{9a} es esteroidilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el que R^{9a} es colesterol.
25. Compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{9a} es arilo sustituido o no sustituido.
26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que dicho arilo sustituido o no sustituido es naftilo.
27. Compuesto según la reivindicación 25, en el que dicho arilo sustituido o no sustituido es de fórmula:
21
28. Compuesto según la reivindicación 25, en el que dicho arilo sustituido o no sustituido es fenilo.
29. Compuesto según la reivindicación 25 o 28, en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
30. Compuesto según la reivindicación 29, en el que dicho sustituyente es alquilo.
31. Compuesto según la reivindicación 30, en el que dicho alquilo no está sustituido.
32. Compuesto según la reivindicación 30, en el que dicho alquilo es metilo.
33. Compuesto según la reivindicación 30, en el que dicho alquilo está sustituido con uno o más halógenos.
34. Compuesto según la reivindicación 29, en el que dicho sustituyente es metoxilo.
35. Compuesto según la reivindicación 29, en el que dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y amido.
36. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{9} es heteroaril-amino.
37. Compuesto según la reivindicación 36, en el que dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido o no sustituido.
38. Compuesto según la reivindicación 37, en el que dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido.
39. Compuesto según la reivindicación 38, en el que dicho tiazolilo está sustituido con un arilo sustituido o no sustituido.
40. Compuesto según la reivindicación 39, en el que dicho arilo es fenilo.
41. Compuesto según la reivindicación 39 o 40, en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo amido, trifluorometilo, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y
arilsulfonilo.
42. Compuesto según la reivindicación 41, en el que dicho sustituyente es nitro.
43. Compuesto según la reivindicación 41, en el que dicho sustituyente es alquilo.
44. Compuesto según la reivindicación 43, en el que dicho sustituyente alquilo es metilo.
45. Compuesto según la reivindicación 41, en el que dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y amido.
46. Compuesto según la reivindicación 45, en el que dicho sustituyente es alcoxicarbonilo.
47. Compuesto según la reivindicación 46, en el que dicho sustituyente es etoxicarbonilo.
48. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxicilin-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(Feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 9-(4-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
carbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
49. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
tiocarbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
carbamato de 9-(2'-bromoetil)-doxiciclina;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
50. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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22
23
51. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8-47, en el que R^{7} es NR^{7c}C(=W')WR^{7a}.
52. Compuesto según la reivindicación 51, en el que R^{9} es hidrógeno.
53. Compuesto según la reivindicación 51 o 52, en el que R^{7c} es hidrógeno.
54. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 51-53, en el que W' es oxígeno.
55. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 51-53, en el que W' es azufre.
56. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 51-55, en el que W es NR^{7b}.
57. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 51-55, en el que W es oxígeno.
58. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 51-57, en el que R^{7a} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, grupo heteroaromático y grupo multicíclico.
59. Compuesto según la reivindicación 58, en el que R^{7a} es alquilo sustituido o no sustituido.
60. Compuesto según la reivindicación 59, en el que dicho alquilo está sustituido con un grupo arilo sustituido o no sustituido.
61. Compuesto según la reivindicación 58, en el que dicho arilo es fenilo.
62. Compuesto según la reivindicación 60 o 61, en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
63. Compuesto según la reivindicación 62, en el que dicho sustituyente es alquilo, alcoxilo o nitro.
64. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8-47, en el que R^{7} es heteroarilamino.
65. Compuesto según la reivindicación 64, en el que R^{9} es hidrógeno.
66. Compuesto según la reivindicación 64 o 65, en el que dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido o no sustituido.
67. Compuesto según la reivindicación 66, en el que dicho tiazolilo está sustituido con un arilo sustituido o no sustituido.
68. Compuesto según la reivindicación 67, en el que dicho arilo es fenilo.
69. Compuesto según la reivindicación 68, en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amido, trifluorometilo, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
70. Compuesto según la reivindicación 69, en el que dicho sustituyente es nitro.
71. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
72. Uso de un compuesto de tetraciclina sustituida de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar un estado que responde a tetraciclina en un mamífero
24
Fórmula (I)
en la que
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
R^{2} es hidrógeno, alquilo alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
Z' es O o S;
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o está ausente;
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
W es O o S; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y
R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
73. Uso según la reivindicación 72, en el que dicho compuesto de tetraciclina es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-70.
74. Uso según la reivindicación 72 o 73, en el que dicho estado que responde a tetraciclina es una infección bacteriana.
75. Uso según la reivindicación 74, en el que dicha infección bacteriana está asociada a E. coli, S. aureus, E. faecalis o E. hirae.
76. Uso según la reivindicación 74 o 75, en el que dicha infección bacteriana es resistente a compuestos de tetraciclina no sustituidos.
77. Uso según la reivindicación 72 o 73, en el que dicho compuesto de tetraciclina se administra con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
78. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de tetraciclina sustituido y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicha tetraciclina sustituida es de fórmula:
25
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilalquilo o halógeno;
\quad
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
\quad
Z' es O o S;
\quad
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
\quad
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
\quad
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
\quad
W' es O o S; y
\quad
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
79. Composición farmacéutica según la reivindicación 78, en la que dicho compuesto de tetraciclina sustituido es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-71.
80. Composición farmacéutica según la reivindicación 78 o 79, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz es eficaz para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
81. Método para sintetizar un compuesto de tetraciclina 7 o 9-sustituido, que comprende:
poner en contacto un compuesto de tetraciclina con un agente de nitración, en condiciones tales que se forma un compuesto de nitro-tetraciclina;
poner en contacto el compuesto de nitro-tetraciclina con un agente de hidrogenación, en condiciones tales que se forma un compuesto de amino-tetraciclina; y
poner en contacto el compuesto de amino-tetraciclina con un sustrato amino-reactivo, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina 9 o 7-sustituido.
82. Método según la reivindicación 81, en el que dicho compuesto de tetraciclina sustituido está 9-sustituido.
83. Método según la reivindicación 81, en el que dicho compuesto de tetraciclina sustituido está 7-sustituido.
84. Método según la reivindicación 81, en el que el agente de nitración es NaNO_{2}.
85. Método según la reivindicación 81, en el que el agente de nitración se pone en contacto con el compuesto de tetraciclina en condiciones ácidas.
86. Método según la reivindicación 81, en el que dicho agente de hidrogenación es gas hidrógeno.
87. Método según la reivindicación 86, en el que dicho agente de hidrogenación comprende además un catalizador de metal de transición.
88. Método según la reivindicación 87, en el que dicho catalizador es platino.
89. Método según la reivindicación 81, en el que dicho compuesto amino-reactivo es un isocianato.
90. Método según la reivindicación 81, en el que dicho compuesto amino-reactivo es isotiocianato.
91. Método según la reivindicación 81, en el que dicho compuesto amino-reactivo es un cloroformiato sustituido o no sustituido.
92. Método para sintetizar un compuesto de tetraciclina 7 o 9-sustituido de fórmula (I) que comprende poner en contacto un intermedio reactivo con reactivos apropiados en condiciones apropiadas, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina sustituido, en el que la fórmula (I) es:
26
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
\quad
R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7a}C(-W')WR^{7a};
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo
\quad
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
\quad
Z' es O o S;
\quad
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
\quad
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
\quad
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
\quad
W' es O o S;
\quad
y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
93. Método según la reivindicación 92, en el que dicho intermedio reactivo es una sal de 7 o 9-diazonio.
94. Método según la reivindicación 92, en el que dicho intermedio reactivo es un compuesto 7 o 9-nitro.
95. Método según la reivindicación 92, en el que dicho intermedio reactivo es una 7 o 9-tiourea.
96. Método según la reivindicación 92, en el que dicho intermedio reactivo es una 7 o 9-tiocarboxamida.
97. Intermedio reactivo, en el que dicho intermedio reactivo es de fórmula:
27
en la que:
\quad
X es CHC(R^{13}Y'Y), CHR^{6}, S, NR^{6} u O;
\quad
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
\quad
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
\quad
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
\quad
R^{6} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o un arilalquilo;
\quad
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
\quad
R^{9} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
\quad
R^{7} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
98. Intermedio reactivo según la reivindicación 97, en el que R^{7} es H y R^{9} es tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o resto nitro.
99. Intermedio reactivo según la reivindicación 97, en el que R^{9} es H y R^{7} es tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o resto nitro.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US20020123637A1 (en) * 1998-01-23 2002-09-05 Stuart B. Levy Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US20050281821A1 (en) * 1999-01-06 2005-12-22 Flavia Pernasetti Method and composition for angiogenesis inhibition
ATE323671T1 (de) * 1999-09-14 2006-05-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP2003523963A (ja) * 2000-01-24 2003-08-12 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ クリプトスポリジウム・パルヴム関連疾患の治療のためのテトラサイクリン化合物
CA2404628A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Stuart B. Levy 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
AU2001259701A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-substituted fused ring tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
MXPA03000056A (es) 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de tetraciclina sustituidos en posicion 7.
ATE336481T1 (de) * 2000-07-07 2006-09-15 Tufts College 9-substituierte minocyclinverbindungen
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CZ20032780A3 (cs) * 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
JP2005504722A (ja) 2001-03-14 2005-02-17 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 相乗的抗真菌薬剤としての置換テトラサイクリン化合物
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
WO2003030819A2 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
US7056902B2 (en) 2002-01-08 2006-06-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CN102531948A (zh) * 2002-03-08 2012-07-04 帕拉特克药品公司 氨基-甲基取代的四环素类化合物
EP1503981A4 (en) * 2002-03-21 2007-08-15 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
WO2004006850A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP4686189B2 (ja) 2002-10-24 2011-05-18 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｎａを調節するための置換テトラサイクリン化合物の使用方法
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2295404A3 (en) 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1716101A1 (en) 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
US20070216872A1 (en) * 2004-03-26 2007-09-20 Hall Estill T Jr Two- Stage Projector Architecture
CN103214409B (zh) * 2004-05-21 2015-10-21 哈佛大学校长及研究员协会 四环素及其类似物的合成
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284153A3 (en) 2004-10-25 2012-03-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US8088755B2 (en) 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
CA2616224A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CA2619654A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Cell Matrix Combination therapies for inhibiting integrin-extracellular matrix interactions
CN101291916A (zh) 2005-08-31 2008-10-22 惠氏公司 甘氨酰环素的9-氨基羰基取代衍生物
AU2006331688A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
RU2008121238A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вайет (Us) Способы лечения инфекций желудочно-кишечного тракта с применением тайгециклина
US8486921B2 (en) * 2006-04-07 2013-07-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2431469A3 (en) * 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2008127361A2 (en) 2006-10-11 2008-10-23 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of enone intermediate
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
TR201818983T4 (tr) 2006-12-21 2019-01-21 Paratek Pharm Innc İnflamatuvar Cilt Bozukluklarının Tedavisine Yönelik Olarak Sübstitüe Edilmiş Tetrasiklin Bileşikleri
BRPI0720569B8 (pt) * 2006-12-21 2021-05-25 Paratek Pharm Innc compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária
WO2008085913A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections
JP2010523684A (ja) 2007-04-12 2010-07-15 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物を用いる、脊髄筋委縮症を治療するための方法
WO2008134048A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
BRPI0813990A2 (pt) 2007-07-06 2011-09-13 Paratek Pharm Innc métodos para sintetizar compostos de minociclina substituìda
KR101007026B1 (ko) 2007-07-19 2011-01-12 삼성전자주식회사 광대역 무선접속 시스템의 서킷모드 자원할당 장치 및 방법
RU2483072C2 (ru) 2007-11-29 2013-05-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12
MX2010009693A (es) 2008-03-05 2010-12-20 Paratek Pharm Innc Compuestos de monociclina y metodos de uso de la misma.
EP2276342A4 (en) * 2008-04-14 2012-02-22 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLIN COMPOUNDS
CN101759598B (zh) * 2008-09-12 2011-11-09 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基烷基脒的四环素化合物
CN101684080B (zh) * 2008-09-16 2011-12-14 山东轩竹医药科技有限公司 含有甲酰肼基的四环素化合物
CN101684083B (zh) * 2008-09-16 2011-10-05 山东轩竹医药科技有限公司 胍基烷酰胺基取代的四环素衍生物
CN101759599B (zh) * 2008-09-17 2012-05-30 山东轩竹医药科技有限公司 具有氨基肟基的四环素类化合物
MX2011002780A (es) * 2008-09-19 2011-04-27 Paratek Pharm Innc Compuestos de tetraciclina para el tratamiento de artritis reumatoide y metodos relacionados de tratamiento.
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
RU2019113715A (ru) 2016-11-01 2020-12-03 Паратек Фармасьютикалс, Инк. 9-аминометилминоциклиновые соединения и их применение для лечениия внебольничной бактериальной пневмонии(вбп)
CN110156624B (zh) * 2019-05-29 2022-03-08 河北冀衡药业股份有限公司 一种米诺环素及其衍生物的合成方法

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990331A (en) 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
US2980584A (en) 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3062717A (en) 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3165531A (en) 1962-03-08 1965-01-12 Pfizer & Co C 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same
US3454697A (en) 1965-06-08 1969-07-08 American Cyanamid Co Tetracycline antibiotic compositions for oral use
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
NL6607516A (es) 1966-05-31 1967-12-01
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3483251A (en) 1967-03-03 1969-12-09 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE1767891C3 (de) 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
DE2442829A1 (de) * 1974-09-06 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4018889A (en) 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
US4126680A (en) 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
USRE40183E1 (en) * 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG52361A1 (en) 1991-10-04 1998-09-28 American Cyanamid Co Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
EP0599397B1 (en) 1992-11-17 1996-08-28 The Research Foundation Of State University Of New York Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes
EP0678018B1 (en) 1993-01-06 2003-04-09 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
AU677513B2 (en) 1994-02-08 1997-04-24 Alcon Laboratories, Inc. Novel process for preparation of clonidine derivatives
WO1995022529A1 (en) 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US6165999A (en) * 1995-05-03 2000-12-26 Pfizer Inc Tetracycline derivatives
JP3567024B2 (ja) 1995-07-14 2004-09-15 三菱レイヨン株式会社 ベンジルチアゾリジン誘導体の製造方法
JPH09169748A (ja) 1995-12-20 1997-06-30 Kuraray Co Ltd ２−アミノチアゾール−５−カルボニトリル誘導体の製造方法
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
US5786448A (en) 1996-11-07 1998-07-28 Trega Biosciences, Inc. Combinatorial libraries of cyclic urea and cyclic thiourea derivatives and compounds therein
US20020123637A1 (en) * 1998-01-23 2002-09-05 Stuart B. Levy Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
ATE323671T1 (de) 1999-09-14 2006-05-15 Tufts College Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6500812B2 (en) * 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) * 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
JP2003523963A (ja) * 2000-01-24 2003-08-12 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ クリプトスポリジウム・パルヴム関連疾患の治療のためのテトラサイクリン化合物
CA2404628A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Stuart B. Levy 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
AU2001259701A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
WO2002004404A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
MXPA03000056A (es) * 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de tetraciclina sustituidos en posicion 7.
ATE336481T1 (de) * 2000-07-07 2006-09-15 Tufts College 9-substituierte minocyclinverbindungen
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
CZ20032780A3 (cs) * 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072022A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
JP2005504722A (ja) * 2001-03-14 2005-02-17 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 相乗的抗真菌薬剤としての置換テトラサイクリン化合物
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
JP2004529927A (ja) * 2001-04-24 2004-09-30 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物
US20060084678A1 (en) * 2001-07-13 2006-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying and using MarR family polypeptide binding compounds
WO2003056294A2 (en) * 2001-07-13 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying and using marr family polypeptide binding compounds
EP2332547A1 (en) * 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2003055441A2 (en) * 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US7056902B2 (en) * 2002-01-08 2006-06-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CN102531948A (zh) * 2002-03-08 2012-07-04 帕拉特克药品公司 氨基-甲基取代的四环素类化合物
EP1503981A4 (en) * 2002-03-21 2007-08-15 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
WO2004006850A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
JP4686189B2 (ja) * 2002-10-24 2011-05-18 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｎａを調節するための置換テトラサイクリン化合物の使用方法
WO2004062674A2 (en) * 2003-01-07 2004-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted polyamines as inhibitors of bacterial efflux pumps
CA2531732C (en) * 2003-07-09 2012-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2295404A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE365710T1 (de) 2007-07-15
US20020103171A1 (en) 2002-08-01
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US7858600B2 (en) 2010-12-28
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CZ20023581A3 (cs) 2003-04-16
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EA200201046A1 (ru) 2003-04-24
MXPA02009482A (es) 2004-05-14
US6818634B2 (en) 2004-11-16
DE60129116T2 (de) 2008-03-13
CN1430600A (zh) 2003-07-16
BR0109725A (pt) 2003-02-04
EP1272459A1 (en) 2003-01-08
IL151971A0 (en) 2003-04-10
DE60129116D1 (en) 2007-08-09
WO2001074761A1 (en) 2001-10-11
AU2001251157A1 (en) 2001-10-15

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US8252777B2 (en) 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20020128237A1 (en) 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
EA013835B1 (ru) Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
ZA200208735B (en) 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds.