JP3567024B2 - ベンジルチアゾリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ベンジルチアゾリジン誘導体の製造方法に関するものである。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用なものである。
【０００２】
【従来技術】
ベンジルチアゾリジン誘導体の製造法としては、α−ハロ−β−フェニルプロピオン酸誘導体をチオ尿素と反応させる方法（たとえば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３０巻，３５６３頁，１９８２年など）が一般に良く知られている。
【０００３】
しかし、この方法は原料のα−ハロ−β−フェニルプロピオン酸誘導体の入手が困難であること、その製造には煩雑な工程を必要とし、廃棄が困難な銅触媒を用いる必要があることなどの欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、製造が容易なβ−フェニル乳酸誘導体を原料として用い、高収率でベンジルチアゾリジン誘導体を製造することのできる方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
ベンジルチアゾリジン誘導体を製造する場合、α−ハロ−β−フェニルプロピオン酸誘導体を用いる方法が一般的であるが、α−ハロ−β−フェニルプロピオン酸誘導体の代わりにβ−フェニル乳酸誘導体を用いても高収率でベンジルチアゾリジン誘導体を製造できることを見いだした。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化３】

（式中、Ｒ1 は水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員もしくは６員環の複素環基を示し、ｎは０から３の整数を示す。）で表されるベンジルチアゾリジン誘導体を製造するにあたり、一般式（２）
【化４】

（式中、Ｒ2 は、ｎが０から３の整数の時、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員もしくは６員環の複素環基、あるいはｎが０の時、メタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。Ｒ3 はｐ−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を示し、Ｒ4 は低級アルキル基を示す。）で表されるβ−フェニル乳酸誘導体とチオ尿素を縮合させ、さらに加水分解させることを特徴とするベンジルチアゾリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明の目的化合物である前記一般式（１）で表されるベンジルチアゾリジン誘導体および原料として用いる前記一般式（２）で表されるβ−フェニル乳酸誘導体のＲ^１ およびＲ^２ において、ベンゼン環と縮合していてもよい５員もしくは６員環の複素環基は、具体的にはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、ベンゾ［２Ｈ］ピラン、ベンゾ［４Ｈ］ピラン、などを挙げることができる。
【０００８】
本発明で原料として用いる前記一般式（２）で表されるβ−フェニル乳酸誘導体は、具体的には、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−（４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−（４−プロポキシフェニル）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［２−［２−（５−メチルピリジル）］エトキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［２−（３−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［２−（４−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［３−（２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［３−（３−ピリジル）プロポキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［３−（４−ピリジル）プロポキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−（２−イミダゾリルメトキシ）フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−（２−ベンゾフラニルメトキシ）フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［３−（２−ピリミジル）プロポキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチルエステル、３−［４−［２−（２−ベンゾ［４Ｈ］ピラニル）エトキシ］フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−［２−（２，３−ジヒドロベンゾ［４Ｈ］ピラニル）エトキシ］フェニル］−２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、３−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−５−メチルベンゾ［４Ｈ］ピラニル）エトキシ］フェニル］−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル、などを挙げることができる。
【０００９】
これらのβ−フェニル乳酸誘導体は、それぞれ対応するβ−（ｐ−置換フェニル）乳酸をエステル化し、α−ヒドロキシ基をメタンスルホニル化またはｐ−トルエンスルホニル化することにより容易に製造することができる。
【００１０】
本発明の反応には、原料のβ−フェニル乳酸誘導体を溶解するために反応に不活性な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールなどの脂肪族アルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの脂肪族エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどの脂肪族エステル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、もう一方の原料であるチオ尿素の溶解性が高いことから、脂肪族アルコール類、脂肪族エーテル類が好ましく、経済的に安価なメタノール、イソプロパノール、ジオキサンが特に好ましい。
【００１１】
本発明の方法における反応温度としては、０〜２００℃の範囲で適用されるが、４０〜１５０℃が好ましい。反応時間は、反応温度によって変動するが、通常は２４時間以内、２〜１２時間の範囲で適用される。
【００１２】
本発明の方法により生成したベンジルチアゾリジン誘導体は、反応系から蒸留、再結晶、抽出などの一般的操作によって分離、精製することができる。
【００１３】
【実施例】
次に、参考例、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００１４】
原料β−フェニル乳酸誘導体の合成を参考例として示す。
【００１５】
参考例
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの合成
ａ）３−（４−メトキシフェニル）乳酸メチルエステルの合成
３−（４−メトキシフェニル）乳酸１９．６ｇ、濃硫酸０．９８ｇおよび無水メタノール２００ｍｌを混合し、２時間加熱還流した。反応後室温まで冷却し、反応液を減圧下濃縮し、残渣に水１００ｍｌを加え、１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、無色油状物の３−（４−メトキシフェニル）乳酸メチルエステルを２０．１ｇ得た。
【００１６】
ｂ）２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの合成
３−（４−メトキシフェニル）乳酸メチルエステル１６．８ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下でメタンスルホニルクロライド１０．１ｇを滴下した。滴下終了後、室温で１時間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷水１２０ｇを加え、塩化メチレン８０ｍｌで２回抽出した。抽出液を５％塩酸５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌで１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、無色油状物の２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを２１．５ｇ得た。
【００１７】
実施例１
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１４．４ｇ、チオ尿素３．８ｇおよびジオキサン７０ｍｌを混合し、６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、６Ｎ塩酸２５ｍｌを加え、５時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し、エタノール−水の混液から再結晶して、５−（４−メトキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を９．４８ｇ得た。
【００１８】
実施例２
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのかわりに２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル１８．２ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、５−（４−ベンジルオキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を１１．８ｇ得た。
【００１９】
実施例３
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのかわりに２−メタンスルホニルオキシ−３−［４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸エチルエステル１８．９５ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、５−［４−［２−（２−ピリジル）エトキシベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を１２．３ｇ得た。
【００２０】
実施例４
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのかわりに２−メタンスルホニルオキシ−３−［４−［２−（２−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸エチルエステル１８．４５ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、５−［４−［２−（２−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を１２．８ｇ得た。
【００２１】
実施例５
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのかわりに２−メタンスルホニルオキシ−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル１９．６ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、５−［４−（３−フェニルプロポキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を１３．６ｇ得た。
【００２２】
実施例６
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのかわりに２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−［４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステル２２．３ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、５−［４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を１７．７ｇ得た。
【００２３】
実施例７
２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル１８．３ｇ、チオ尿素３．８ｇおよびジオキサン７０ｍｌを混合し、６時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、６Ｎ塩酸２５ｍｌを加え、６時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水５０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取し、エタノール−水の混液から再結晶して、５−（４−ヒドロキシベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンの無色結晶を９．５８ｇ得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、製造が容易なβ−フェニル乳酸誘導体を原料として用い、高収率でベンジルチアゾリジン誘導体を製造することができる。また、本発明の方法は、特殊な操作や装置を必要とすることなく実施することができる。

Claims (2)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ1 は水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員もしくは６員環の複素環基を示し、ｎは０から３の整数を示す。）で表されるベンジルチアゾリジン誘導体を製造するにあたり、一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ2 は、ｎが０から３の整数の時、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５員もしくは６員環の複素環基、あるいはｎが０の時、メタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。Ｒ3 はｐ−トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を示し、Ｒ4 は低級アルキル基を示す。）で表されるβ−フェニル乳酸誘導体とチオ尿素を縮合させ、さらに加水分解させることを特徴とするベンジルチアゾリジン誘導体の製造方法。
2. 複素環基が、窒素、酸素および硫黄から選ばれた少なくとも一種を含有するものである請求項１記載の方法。