JP2004067697A - 新規なチアゾリジンジオン及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なチアゾリジンジオン及びそれを含む製剤に関する。
一般式(I):
(式中、
Aは、5若しくは6個の炭素原子を有する炭素環又は最大4個のヘテロ原子を有するヘテロ環(ここで、ヘテロ原子は、同一又は異なることができ、酸素、窒素又は硫黄を意味し、そしてヘテロ環は、1個又は数個の窒素原子上に、場合により酸素原子を有している)を表し、
Bは、−CH=CH−、−N=CH−、−CH=N−、O又はSを意味し、
Wは、CH2、O、CH(OH)、CO又は−CH=CH−を意味し、
Xは、S、O又はNR2(ここで、残基R2は、水素又はC1−C6アルキルである)を意味し、
Yは、CH又はNを意味し、
Rは、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニル(これは、場合により非置換又はC1−C3アルキル、CF3、C1−C3アルコキシ、F、Cl又はブロモで置換されている)を意味し、
R1は、水素又はC1−C6アルキルを意味し、そして
nは、1〜3を意味する)の誘導体、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩が、WO 94/27995の出願に記載されている。
(式中、
Aは、5若しくは6個の炭素原子を有する炭素環又は最大4個のヘテロ原子を有するヘテロ環(ここで、ヘテロ原子は、同一又は異なることができ、酸素、窒素又は硫黄を意味し、そしてヘテロ環は、1個又は数個の窒素原子上に、場合により酸素原子を有している)を表し、
Bは、−CH=CH−、−N=CH−、−CH=N−、O又はSを意味し、
Wは、CH2、O、CH(OH)、CO又は−CH=CH−を意味し、
Xは、S、O又はNR2(ここで、残基R2は、水素又はC1−C6アルキルである)を意味し、
Yは、CH又はNを意味し、
Rは、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニル(これは、場合により非置換又はC1−C3アルキル、CF3、C1−C3アルコキシ、F、Cl又はブロモで置換されている)を意味し、
R1は、水素又はC1−C6アルキルを意味し、そして
nは、1〜3を意味する)の誘導体、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩が、WO 94/27995の出願に記載されている。
一般式Iの化合物は、それらはチアゾリジンジオン環上に酸性NH基を有するので、塩基と塩を形成することができる。適切な製薬学的塩は、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ塩、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類塩、他の金属塩、例えばアルミニウム塩、アンモニウム塩又は例えばジエタノールアミンジエチル、エチレンジアミンジイソプロピルアミンなどのような有機塩基との塩である。ナトリウム塩は、特に好適である。ナトリウム塩は、例えば一般式(I)の化合物を既知の方法で相当する塩基の化学両論量と処理することで調製される。
化合物は、通常、アルファ−ハロゲン化カルボン酸を介し、続いてチアゾリジンジオンン環システムの調製による既知の方法により製造される。それらのカルボン酸を製造するために、芳香族アミノ基をジアゾ化し、次いでジアゾニウム塩を塩酸及び銅塩の存在下に酢酸エチルと反応させる。この方法は、大量のkgスケールの量の生産のためには、安全性、規模の拡大、取り扱い及び製法の複雑さのいくつかの欠点を有している。例えば、この反応において、芳香族アミンは、ジアゾ化され、アルファ−ハロゲン化カルボン酸を形成し、そして毒性のアクリル酸エステルと反応し、そして、この反応は、不満足な収率で進行する。更に、この反応を大きな規模で適用することは安全及び環境保護の理由で非常に問題がある。
(式中、
A、B、W、X、Y、R、R1及びnは、上記と同義である)で示される化合物の接触水素化を含む。
A、B、W、X、Y、R、R1及びnは、上記と同義である)で示される化合物の接触水素化を含む。
しかしながら、この接触水素化は、非常に複雑である。硫黄による触媒の被毒は、特にチアゾゾリジンジオンに含まれている硫黄に加えて、非常に長い反応期間に導く分子中に別の硫黄原子を有する化合物のタイプで起ることができ、そして触媒の数回の更新を必要とする。
一般式IIの化合物を還元する別の方法は、還元剤としてマグネシウムの使用を含む文献から知られている[例えば、c.c.Cantello et al., in J. Med. Chem. 37, 3977 (1994)]。
この方法は、分子に含まれている硫黄により触媒的方法の妨害をうまく避けるが、前述の一般式IIの化合物の場合に、分離するのが困難な所望の生成物の不純物に導く5員環不飽和ヘテロ環の部分還元が、起る。
驚くべきことに、一般式IIの化合物は、もし金属アルミニウムが、還元剤としてマグネシウムに代えて用いられるならば、最後に記載されている方法により、5員ヘテロ環システムの二重結合の部分的還元なしに、高純度でスムーズに還元されることができ、このアルミニウムは、より貴金属の塩で表面を処理することで好都合に活性化される。
この方法は、特に一般式I(これは一般式IIIで以下に要約されている)の特に貴重なサブクラスを選択することで適用することができる。
この方法は、特に一般式I(これは一般式IIIで以下に要約されている)の特に貴重なサブクラスを選択することで適用することができる。
(式中、
Aは、CH=CH又はSを表し、
Wは、Oを表し、
Xは、S、O又はNR2(ここで、残基R2は、水素又はC1−C6アルキルである)を表し、
Yは、CH又はNを表し、
Rは、ナフチル、チエニル又はフェニル(これは、場合により、C1−C3アルキル、CF3、C1−C3アルコキシ、F、Cl又はブロモで、モノ−又はジ置換されている)を表し、
R1は、水素又はC1−C6アルキルを表し、そして
nは、1〜3を表す)で示される化合物は、
Aは、CH=CH又はSを表し、
Wは、Oを表し、
Xは、S、O又はNR2(ここで、残基R2は、水素又はC1−C6アルキルである)を表し、
Yは、CH又はNを表し、
Rは、ナフチル、チエニル又はフェニル(これは、場合により、C1−C3アルキル、CF3、C1−C3アルコキシ、F、Cl又はブロモで、モノ−又はジ置換されている)を表し、
R1は、水素又はC1−C6アルキルを表し、そして
nは、1〜3を表す)で示される化合物は、
(式中、
A、W、X、Y、R、R1及びnは、前記と同義である)で示される化合物を、プロトン性溶媒中で、金属アルミニウムで還元することにより製造できる。アルミニウムの表面は、電気化学系列でアルミニウムより上である金属塩で処理して活性化することができる。塩化水銀の希釈溶液は、特に適切である。このアルミニウムは、切れはし、粒又は粉末の形態で用いることができる。低級アルコール類、特にメタノール及び水は、プロトン性溶媒として好適に用いられる。アルコール類又は水と混和し得る非プロトン性有機溶媒は、溶解性を改善するために加えることができるか、又は主要な成分として用いることができる。反応は、0〜80℃、好適には室温又は40℃までのやや上昇した温度で実施される。
A、W、X、Y、R、R1及びnは、前記と同義である)で示される化合物を、プロトン性溶媒中で、金属アルミニウムで還元することにより製造できる。アルミニウムの表面は、電気化学系列でアルミニウムより上である金属塩で処理して活性化することができる。塩化水銀の希釈溶液は、特に適切である。このアルミニウムは、切れはし、粒又は粉末の形態で用いることができる。低級アルコール類、特にメタノール及び水は、プロトン性溶媒として好適に用いられる。アルコール類又は水と混和し得る非プロトン性有機溶媒は、溶解性を改善するために加えることができるか、又は主要な成分として用いることができる。反応は、0〜80℃、好適には室温又は40℃までのやや上昇した温度で実施される。
本発明は、一般式Iの新規な化合物(これは、出願WO 94/27995に記載されておらず、かつこの出願に記載されている化合物に比較して、真性糖尿病の処置において驚くほど良好な作用様式を示す)に関する。これらは、以下の化合物である。
5−{4−[2−(5−メチル−2−(チエン−2−イル)−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン及び
5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩。
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン及び
5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、並びにそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に寛容の塩。
更に、本発明は、上に列記された化合物を真性糖尿病の処置のために、上に列記された化合物を含む製薬学的組成物に関する。この製薬学的組成物は、WO 94/27995に記載された慣用の方法により製造かつ使用される。
以下の実施例は、該特別な場合にこの方法を限定することなく、式(III)の化合物の製造の新規な方法を説明するためのものである。一般式IVの化合物は、WO 94/27995に記載の方法により製造される。
実施例1
5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
a)活性化されたアルミニウムの製造
エタノール中の飽和塩化水銀(II)溶液5mlをエタノールで50mlまで希釈し、アルミニウム針状晶10gと軽く振蘯した。次いで、溶液をデカントし、針状晶をエタノールで2回、ジエチルエーテルで1回、次いでテトラヒドロフランで1回洗浄した。
b)表題化合物
活性化された針状晶10g及び水1mlを、テトラヒドロフラン130ml中の5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.204〜207℃)2.03g(4.3mmol)の溶液に加えた。次いで、かき混ぜながら50℃まで50分加熱し、固体成分をろ過により除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を、トルエン88容量部、2−ブタノン10容量部及び氷酢酸2容量部の混合物でのシリカゲルクロマトグラフィに付した。収量:1.65g(83%)、Fp.204〜206℃。
5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
a)活性化されたアルミニウムの製造
エタノール中の飽和塩化水銀(II)溶液5mlをエタノールで50mlまで希釈し、アルミニウム針状晶10gと軽く振蘯した。次いで、溶液をデカントし、針状晶をエタノールで2回、ジエチルエーテルで1回、次いでテトラヒドロフランで1回洗浄した。
b)表題化合物
活性化された針状晶10g及び水1mlを、テトラヒドロフラン130ml中の5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.204〜207℃)2.03g(4.3mmol)の溶液に加えた。次いで、かき混ぜながら50℃まで50分加熱し、固体成分をろ過により除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を、トルエン88容量部、2−ブタノン10容量部及び氷酢酸2容量部の混合物でのシリカゲルクロマトグラフィに付した。収量:1.65g(83%)、Fp.204〜206℃。
実施例2
以下のものを類似の方法で得た。
a)5−{4−[2−(5−メチル−2−(チエン−2−イル)−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:57%;Fp.:115〜117℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(チエン−2−イル)−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.229〜234℃)から
b)5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタ−1−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:76%;Fp.:187〜191℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタ−1−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン
(Fp.229〜234℃)から
c)5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:81%;Fp.:205℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.240℃)から
d)5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:60%;Fp.:208℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.270℃)から
e)5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:57%;Fp.:191℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.260℃)から
f)5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:78%;Fp.:189℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(無定形Fp.255℃から)から
以下のものを類似の方法で得た。
a)5−{4−[2−(5−メチル−2−(チエン−2−イル)−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:57%;Fp.:115〜117℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(チエン−2−イル)−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.229〜234℃)から
b)5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタ−1−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:76%;Fp.:187〜191℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ナフタ−1−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン
(Fp.229〜234℃)から
c)5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:81%;Fp.:205℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.240℃)から
d)5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:60%;Fp.:208℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.270℃)から
e)5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニルオキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:57%;Fp.:191℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(Fp.260℃)から
f)5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン
収率:78%;Fp.:189℃
5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチリデン}−チアゾリジン−2,4−ジオン(無定形Fp.255℃から)から
Claims (3)
- 5−{4−[2−(5−メチル−2−(チエン−2−イル)−オキサゾール−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−フルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−クロロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−{4−[2−(5−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル−オキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン及び
5−{4−[2−(5−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニルオキサゾール)−4−イル)−エトキシ]−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル}−チアゾリジン−2,4−ジオンから選択される化合物、又はそれらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは生理学的に寛容の塩。 - 通常の担体及び補助物質に加えて、請求項1記載の化合物を含む製薬学的製剤。
- 真性糖尿病の処置のための製薬学的製剤の製造のための請求項1記載の化合物の使用。
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