TW487707B - Improved process for the production of thiazolidinediones and new thiazolidinediones - Google Patents

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487707 Α7 ___Β7_ 五、發明說明（1 ) 通式I所示噻唑烷二酮類類衍生物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑴ 式中： Α示含5或6個碳原子之碳環或含有最多4個雜原子 之雜環（其中，雜原子可相同或不相同地各別示氧原子， 氮原子或硫原子且雜環可任意帶有氧原子於一或幾個氮原 子上）， B 不一 CH=CH —，一 N=CH —，一 CH = N — ，◦或 S ， W 不 CH2，〇，CH(〇H) ，c〇或一 ch=ch X示s，〇或nr2，其中，殘基R2示氫原子或Ci —C 6院基， Y示C Η或N， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R示萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基，其任意 經Ci— C3烷基，CF3，Ci—C3烷氧基，F，C 1或 Br單取代或二取代， R1示氫原子或C :一 C 6烷基以及 η 示 1 — 3， 及其互變體，對掌異構體，非對映立體異構物及生理 上可接受之鹽類揭示於申請案W0 9 4/2 7 9 9 5中 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487707 經濟部智慧財產局員工消費合作社.印製

Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 〇 通式I化合物因爲具有一個酸性NH基團於噻唑烷二 酮環上’所以，可與鹼形成鹽類。適當之藥學鹽類係如鹼 金屬鹽（諸如，鋰，鈉或鉀鹽），鹼土金屬鹽（諸如，耗 或鎂鹽），其他金屬鹽（諸如，鋁鹽，銨鹽）或含有機驗 之鹽類（諸如，二乙醇胺鹽，乙二胺鹽，二異丙胺鹽等） 。鈉鹽是最理想的。鹽類係由，例如，已知方式，使用計 量數量之對應鹼處理通式（I )化合物而製成。 化合物通常利用已知方式，經由α —經鹵化羧酸而由 噻唑烷二酮環系統的系列合成而製成。爲了產製這些羧酸 ，芳族胺基經重氮化且重氮鹽再與丙烯酸乙酯，在氫鹵酸 及銅鹽存在下反應。此一方法在多一仟克級產製數量下.， 有關安全性，工藝過程擴大（upscaling )，處理及合成複 雜性方面有些缺點。例如，在反應中，芳族胺必需經重氮 化反應而形成α -經鹵化羧酸並與毒性丙烯酸酯反應且此 一反應獲致令人不滿意的產率。此外，此反應在大量進行 時，因爲安全性及環保的原因而極其麻煩。 依該發明之另一種產製方法包括通式II化合物之催 化性氫化反應： γΝΗ (U) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 487707 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 式中： A，B，W，X，Y，R，R1和η悉如上定義。 但是，催化性氫化反應是極其複雜的。其可能發生催 化劑被硫毒化，尤其是對那些除了噻唑烷二酮環中所包含 之硫原子外，分子中還帶有其他硫原子的化合物而言，此 會導致極長的反應時間及需要多次更新催化劑。 通式I I化合物之另一種還原方法見於文獻中，其包 括使用鎂作爲還原劑〔例如，C.C. Cantello et al.，J. Med • Chem· 37，3977 ( 1 994)〕。此一方法克服了催化過程中， 受到分子內所含硫原子干擾的問題，但在前述通式I I化 合物的情況下，發生5節不飽和和雜環之部份還原而產生 所要產物雜質，該雜質很難分離出。 意外地，吾人現在已發現通式I I化合物若使用金屬 鋁取代鎂而爲還原劑的話，則可依上述方法高純度的順利 還原而不致發生5 -節雜環系統之雙鍵部份還原的情形， 前述鋁係利於藉由使用更貴重金屬鹽處理其表面而活化。 此方法特別可供用於選擇最有價値之通式I所示副系 中C 容1 3 式 乂爲3白疋 下題 I主 I之 I 明 式發 通本 於， 列此 總因 其 新 的 物 合 化 法 製 穎

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487707 A7 _ B7 五、發明說明（4 ) 式中： A 示 CH=CH 或 S， . W示〇， X示S，0或NR2 (其中，殘基R2示氫原子或Ci 一 C 6院基）， Y示C Η或N， R示萘基，噻吩基或苯基，其任意經Ci—Cs烷基， CF3，Ci — Cs烷氧基，F，C 1或B r單取代或二取 代， R1示氫原子或C i — C6烷基以及 η 不 1 — 3， 與通式I V化合物：

其中，A，W，X，Υ，R，R1和η悉如上定義， 與經活化鋁，在質子性溶劑中還原反應。鋁之表面可 藉由使用金屬鹽（其在電化學系列中高於鋁）處理而活化 。氯化汞稀釋溶劑是最適合的。鋁可以碎片，粗砂或粉末 形態供使用。低級醇類（尤其是甲醇及水）宜用爲質子性 溶劑。非質子性溶劑（與醇類或水相容的）可加入以改善 溶解度或者用爲主要成份。反應在0 - 8 〇°C，宜在室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

487707 A7 B7 五、發明說明（5 ) 或在高達4 0°C之稍高溫度下進行。 本發明亦關於申請案W0 94/279 9 5中未揭 示之通式I所示新穎化合物，與該申請案中所揭示之化合 '物相較之下，在治療糖尿病方面具有出人意料之外的較佳 作用。這些是下列化合物： 5 — {4 —〔2 - (5 —甲基一2 —（噻吩一 2 —基 )一噁唑一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基 甲基}噻唑烷一 2，4 一二酮， 5 — {4 —〔2 —（5 —甲基一2 —（4 一氟基苯基 噁唑）—4 一基）一乙氧基〕—苯並〔b〕噻吩一 7 —基 甲基}噻唑烷一2，4 一二酮，. 5 — {4 —〔2 — (5—甲基—2 -（4 一氯基苯基 噁唑）—4 —基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 -基甲 基}噻唑烷—2，4_二酮， 5 — {4 — 〔2 — (5 —甲基一2 — (4 —三氟甲基 苯基噁唑）一4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 — 基甲基}噻唑烷—2，4 —二酮， 5 - {4 — 〔2 — (5 —甲基 一2 — （2 ，4 一 二氟 基苯基噁唑）—4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基甲基}噻唑烷—2，4 一二酮。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ ϋ ϋ 1 ϋ n ϋ^OJt 1 Βϋ ϋ 1_ I 1 1 I I ϋ ϋ ·ϋ ·ϋ ϋ 1 n 1 ϋ I ϋ ϋ 1 1 ϋ ϋ ·1 I ϋ ϋ · 487707 A7 B7 五、發明說明（6 ) 及其互變體，對掌異構物，非對映立體異構物及生理 上可接受之鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明還關於包含上列化合物作爲治療糖尿病之活性 •物質的藥學組成物。藥學組成物係依照W 〇 94/ 2 7 9 9 5中所述之傳統方法製造及使用。 以下實例係供說明產製通式（I I I )化合物之新穎 方法而不限制該方法於所述特殊情況。通式I V化合物係 依照W0 94/27995中所載方法製成。 實例1 : 5 — {4 一〔2 — (5 —甲基一2 —苯基π惡哩一 4 一 基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基甲基}噻!1 坐院一 2，4 一二酮 a)製備活化鋁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5^乙醇中之氯化汞（I I )飽和溶液用乙醇稀釋至 5 0 並和1 〇克鋁針一起短暫搖晃。然後，傾析溶液並 用乙醇洗滌該針二次，再用二乙醚洗滌一次及用四氫呋喃 洗滌一次。 B )標題化合物 將1 0克經活化鋁針和1 水加至1 3 0 四氫呋喃 中之 2 · 0 3g (4· 3mmol) 5 — {4 — 〔2 — （ 5 -甲基—2 —苯基噁唑一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) ~ ' 487707 A7 _ _ B7 五、發明說明（7 ) 〕噻吩一 7 —基甲叉}—噻唑烷一2 ，4 一二酮（Fp · 204 — 207 °C)溶液中。然後，加熱50分鐘並攪拌 至5 0°C且濾除固體成份。蒸發濾液而殘餘物在矽膠上層 ’析，用8 8體積份數甲苯，10體積份數2 - 丁酮及2體 積份數冰醋酸洗提。產量：1 · 65克（83%) ，Fp • 204-206。。。 實例2 : 下列各化合物係依類似方式製得： a) 5 — {4 —〔2 —（5 —甲基一2 —(噻吩一2 —基 )一噁唑—4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基 甲基}一噻唑烷一2，4一二酮 產率·· 5 7 % ; F ρ · 1 1 5 — 1 1 7 °C。 起始物： 5— {4 —〔2— (5—甲基一 2—(噻吩一2 —基）一 噁唑—4-基）乙氧基〕—苯並〔b〕噻吩—7 —基甲叉 }噻唑烷—2，4_ 二酮（Fp.229 — 234°C)。 b) 5 — {4 —〔2 — (5 —甲基一2 —苯基 n惡哗一 4 一 基）乙氧基〕萘—1—基甲基}噻唑烷一 2，4 一二酮 產率：76%;Fp.l87 — 191°C。 起始物： 5 — {4 —〔2 —（5_甲基一 2 —苯基一噁唑一 4 —基 )乙氧基〕萘一1 一基甲叉} 一噻哩烷—2，4 一二酮（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487707 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 )

Fp.252 — 254 °C)。 c) 5 — {4 —〔2 - (5 —甲基一 2 — (4 —氟基苯基 •D惡唑）一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基甲 基}—噻唑烷—2，4 一二酮 產率：81%，Fp.205 °C 起始物：“ 5 — {4 —〔2 — (5_甲基一2 — (4 —氟基苯基噁口坐 )—4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一7 —基一甲叉 }噻唑烷—2，4 —二酮（Fp · 240°C)。 d) 5— {4 —〔2— (5 —甲基-2 -（4 —氯基 苯基噁唑）一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 — 基甲基} 一噻唑烷—2，4 一二酮 產率：60%，Fp.208 °C。 起始物： 5 — {4 -〔2_ (5 —甲基—2 — (4 —氯基苯基螺哩 )—4 —基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基一甲叉 }噻唑烷—2，4 —二酮（Fp · 270 °C) e) 5 — {4 —〔2 — (5 —甲基一2 — (4 —三氟 基苯基噁唑）一 4 一基）乙氧基〕—苯並〔b〕噻吩一 7 一基}甲基}—噻唑烷_2，4 一二酮

產率：57%;Fp.l91°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··禮 -------訂i I MM BMB I ·ΜΙΒ · 線u 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 487707 A7 __B7 五、發明說明（9 ) 起始物： 5— {4 — 〔2— (5 —甲基一2 — (4 —三氟甲基苯基 )噁唑）—4 —基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩—7 -基 甲叉}噻唑烷一 2 ，4 一二酮（Fp · 260°C) f) 5 — {4 — 〔2 — (5 —甲基一2 — (2 ，4 — 二氟基苯基噁唑）一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩 —7 —基}甲基}噻唑烷—2，4 —二酮 產率：78%;Fp.l89°C 起始物：

5 — {4 —〔2 — (5 —甲基一 2 — (2 ’ 4 — —►赢基苯 基噁唑）—4 —基）乙氧基〕—苯並〔b〕噻吩_7 -.基 甲叉}噻唑烷一2 ，4 —二酮（不定形，Fp · 255 °C 開始熔化）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 487707 A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 附件1 :第8 7 1 0 3 9 3 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月修正 公告衣 «r讀委員明示，本案修.i£梭是否變更原實質内一 經濟部智慧財產局員η消費合作社印製 1 . 一種產製通式（I I I )化合物的方法：

   式中： A 示 CH=CH 或 S， R示噻吩基或苯基，其任意經C F 3，F或C 1單取代 或二取代，以及 R 1示C i — C 6烷基， 其中，通式I V化合物：

   (IV) 式中，A，R及R 1悉如上定義， 與金屬鋁，在選自低級醇及水之質子性溶劑中還原反 m 。 /V CUN 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中，所使用之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487707 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 金屬鋁係經藉由貴重金屬鹽之表面處理而活化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，所述 鋁係使用氯化汞溶液活化。 4 . 一種新穎化合物，其係選自： 5— {4 — 〔2— (5 —甲基一2 —(喧吩一2 —基 )一噁唑一 4 —基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩—7 —基 甲基}噻唑烷一 2，4 一二酮， 5— {4 — 〔2 — （5 —甲基一2 — (4 —氟基苯基 噁唑）一 4 一基）—乙氧基〕—苯並〔b〕噻吩一 7 —基 甲基}噻唑烷一 2，4 一二酮， 5 - {4一 〔2 —（5 —甲基—2 — (4 —氯基苯基 嚼唑）一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 —基甲 基}噻唑烷一 2，4 —二酮， 5 — {4 — 〔2 — （5 —甲基一 2 — (4 —三氟甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基噁唑）一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩一 7 — 基甲基}噻唑烷—2，4 —二酮， 5 — {4 — 〔2 — (5 —甲基一2 — (2 ’ 4 — —氣 基苯噁唑）一 4 一基）乙氧基〕一苯並〔b〕噻吩—7 一基甲基}噻唑烷一 2，4 —二酮。 及其生理上可接受之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 :297公釐） ~ 487707 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 效可 有上 含學 包藥 其及 ’ 以 物物 成合 組化 異一 一 學種 藥 一 之任 病中 尿項 糖 4 療第 治圍 於範 用利 種專 一 請 。 . 申體 5 如載 之受 量接 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3-