NO313292B1 - Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tiazolidindioner, nye tiazolidindioner, anvendelse derav samt legemiddel - Google Patents
Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tiazolidindioner, nye tiazolidindioner, anvendelse derav samt legemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO313292B1 NO313292B1 NO19994505A NO994505A NO313292B1 NO 313292 B1 NO313292 B1 NO 313292B1 NO 19994505 A NO19994505 A NO 19994505A NO 994505 A NO994505 A NO 994505A NO 313292 B1 NO313292 B1 NO 313292B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- salts
- compounds
- ethoxy
- thiazolidinediones
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFJKYJTOPCQCK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O JFFJKYJTOPCQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001398 aluminium Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- -1 ethylene-iamine Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tiazolidindioner, nye tiazolidindioner, anvendelse derav samt legemiddel.
I søknad WO 94/27995 er tiasolidindion-derivater med generell formel I beskrevet,
hvor
A er en karbocyklisk ring med 5 eller 6 karbonatomer eller en heterocyklisk ring med maks. 4 heteroatomer, idet heteroatomene kan være like eller forskjellige og oksygen, nitrogen eller svovel, og heterocyklene kan eventuelt
være et oksygenatom på et eller flere nitrogenatomer,
B er -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, O eller S,
W er CH2, O, CH(OH), CO eller -CENCH-,
X er S, O eller NR<2>, idet resten R2 er hydrogen eller CrC6 alkyl,
Y er CH eller N,
R<1> er naftyl, pyridyl, furyl, tienyl eller fenyl, som eventuelt kan være mono- eller
disubstituert med Q-C6 alkyl, CF3, Ci-C3 alkoksy, F, Cl eller brom,
R<1> er hydrogen eller C1-C6 alkyl og
n er 1 - 3
samt tautomerer, enantiomerer, diasteromerer og fysiologiske tålbare salter derav.
Forbindelser med generell formel I kan danne salter med baser, idet de på tiazolidindionringen bærer en sur NH-gruppe. Egnete farmasøytiske salter er eksempelvis alkalisalter som litium-, natrium eller kaliumsalter, jordalkaliske salter som kalsium- eller magnesiumsalter, andre metallsalter som f.eks. aluminiumsalter, ammoniumsalter eller salter med organiske baser som f.eks. dietanolamin, etylen-iamin, diisopropylamin og andre. Spesielt foretrukket er natriumsaltet. Fremstilling av saltene foregår eksempelvis ved behandling av forbindelsene med generell formel (I) med en støkiometrisk mengde av den tilsvarende basen på i seg selv kjent måte.
Fremstilling av forbindelsene foregår eksempelvis ved etterskuddsvis oppbygning av tiazolidindion-ringsystemet ifølge en i seg selv kjent fremgangsmåte over alfa-halogenerte karboksylsyrer. For fremstilling av denne karboksylsyren blir en aromatisk aminogruppe diasotert og diasoniumsaltet omsatt med akrylsyreetyl-ster i nærvær av halogenhydrogensyre og kobbersalter. Denne fremgangsmåten for fremstilling av mengder i multi-kg-målestokk har disse ulemper med hensyn på sikkerhet, oppskallering, håndtering og synteseomstendigheter. Dessuten må ved omsetning av de aromatiske aminene til alfa-halogenerte karboksylsyrer diasorteres og omsettes med giftige akrylsyreestere, idet denne reaksjonen foregår med utilstrekkelig utbytte. Dessuten er overføring av denne reaksjonen til en større målestokk ytterst problematisk på grunn av sikkerhetsgrunner og beskyttelse av omverdenen.
Fremgangsmåte for fremstilling ifølge oppfinnelsen består i katalytisk hydrering av forbindelsene med generell formel II,
hvor A, B, W, X, Y, R, R<1> og n har de ovenfor angitte betydningene.
Den katalytiske hydreringen er derimot meget omstendelig. Spesielt i forbindingstyper som i tillegg til svovel forekommer i tiazolidindionringen inneholder et ytterligere svovelatom i molekylet, kan man regne med en forgiftning av katalysatoren med svovel, og som fører til meget lange reaksjonstider og som nødvendiggjør en flere ganger fornying av katalysatoren.
Fra litteraturen er en ytterligere fremgangsmåte for reduksjon av forbindelser med generell formel II kjent og består i at man anvender som reduksjonsmiddel magnesium (f.eks. CC. Cantello et al. i J. Med. Chem. 37, 3977 (1994)).
Ved hjelp av denne fremgangsmåten kan man unngå forstyrrelser i den katalytiske fremgangsmåten på grunn av svovel i molekylet, derimot inntreffer når det gjelder ovennevnte forbindelser med generell formel II, en partiell reduksjon av den femleddete umettete heterocyklusen og som fører til vanskelige separerbare forurensninger av de ønskete produktene.
Overraskende er det nå oppdaget at forbindelser med generell formel II lett lar seg redusere ifølge den sistnevnte fremgangsmåten med høy renhet uten at det foregår en partiell reduksjon av dobbeltbindingene til det femleddete heterocykliske ringsystemet når man istedenfor magnesium som reduserende agens, anvender metallisk aluminium, idet aluminiumet fortrinnsvis blir aktivert ved behandling av overflaten med salter av edlere metaller.
Fremgangsmåten kan spesielt anvendes på et utvalg av spesielt verdifulle underklasser av generell formel I og som nedenfor er sammenfattet under generell formel III.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel III
hvor
A er CH=CH eller S
W erO
X er S, O eller NR<2>, idet resten R2 er hydrogen eller CrC6 alkyl,
Y er CH eller N,
R er naftyl, tienyl eller fenyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med Cr C3 alkyl, DF3, CrC3 alkoksy, F, Cl eller brom,
R<1> hydrogen eller CrC6 alkyl og
n er 1 - 3,
kjennetegnet ved at man reduserer en forbindelse med formel IV
hvor A, W, X, Y, R, R<1> og n har ovenfor angitte betydning, med metallisk aluminium i et protisk løsningsmiddel.
Aktivering av overflaten til aluminiumet kan foregå ved behandling med metallsalter som i spenningsrekken står over aluminium. Spesielt egnet er en fortynnet løsning av kvikksølvklorid. Aluminiumet kan anvendes i form av spon, gryn eller pulver. Som protisk løsningsmiddel kan spesielt lavere alkoholer, spesielt metanol, men også navn, nevnes. For forbedring av løseligheten kan aprotiske organiske, med alkohol eller vannblandbare løsningsmidler, bli tilsatt eller anvendes som over-veiende del. Reaksjonen blir gjennomført ved 0-80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur eller lett forhøyet temperatur til 40°C.
Oppfinnelsen vedrører også nye forbindelser med generell formel I som ikke er beskrevet i søknaden WO 94/27995 og som sammenlignet med forbindelsene beskrevet i denne søknaden, utviser en overraskende bedre virkningsprofil ved behandling av diabetes mellitus. Disse er de følgende forbindelsene: 5-{4-[2-(5-metyl-2-(tien-2-yl)oksazol-4-yl)-etoksy]-benso/i>/ti0fen-7-yl-metyl} -tiazolidin-2,4-dion
samt tautomerer, enantiomerer, diastereomerer og fysiologiske tålbare salter derav.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse legemiddel som inneholder ovennevnte forbindelser som virkestoff for behandling av diabetes mellitus. Fremstilling av legemidlet og anvendelse derav foregår ifølge vanlige fremgangsmåter beskrevet i WO 94/27995.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelser ifølge krav 4 for fremstilling av legemidler for behandling av diabetes mellitus.
Nedenfor angitte eksempler skal beskrive den nye fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (III) uten å begrense fremgangsmåten til de nevnte spesielle tilfellene. Fremstilling av forbindelsene med generell formel IV foregår ifølge fremgangsmåten beskrevet i WO 94/27995.
Eksempel 1
5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-benso/'Å'7tiofen-7-ylmetyl}-tiazolidin-2,4-dion
a) Fremstilling av aktivert aluminium
5 ml av en mettet løsning av kvikksølv-II-klorid i etanol blir fortynnet med etanol
til 50 ml og kort ristet med 10 g aluminium-nåler. Deretter blir løsningen avdekantert, og nålene vasket 2 ganger med etanol, en gang med dietyleter og en gang med tretrahydrofuran.
b) Tittelforbindelse
En løsning av 2,03 g (4,3 mmol) 5-{4-[2-(5-metyl-2-(fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/"Z)/tiofen-7-ylmetyliden}-tiazolidin-2,4-dion (Fp. 204-207 °C) i 130 ml tetrahydrofuran blir omsatt med 10 g aktiverte aluminium-nåler og 1 ml vann. Deretter oppvarmer man dette i 50 min. under omrøring til 50°C og filtrerer de faste delene ut. Filtratet blir inndampet og resten kromatografert med en blanding av 88 vol.-deler toluen, 10 vol.-deler 2-butanon og 2 vol.-deler eddikester på kiselgel. Utbytte: 1,65 g (83%), Fp. 204-206°C.
Eksempel 2
På analog måte blir det oppnådd:
a) 5-{4-[2-(5-metyl-2-(tien-2-yl)-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/"i'7tiofen-7-ylmetyl} -tiazolidin-2,4-dion
Utbytte: 57%; Fp: 115-117°C.
5-{4-[2-(5-metyl-2-(tien-2-yl)-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/Z>7tiofen-7-ylmetyliden}-tiazolidin-2,4-dion (Fp. 229-234°C).
b) 5-{4-[2-(5-metyl-2-(fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-naft-l-ylmetyl}-tiazolidin-2,4-dion
Utbytte: 76% (Fp: 187-191°C).
fra
5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-naft-l-ylmetyliden}-tiazolidin-2,4-dion (Fp: 252-254°C).
c) 5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-fluorfenyl)oksazol)-4-yl)-etoksy]-benzo/'£7tiofen-7-ylmetyl} -tiazolidin-2,4-dion
Utbytte: 81%. Fp: 205°C
fra
5-{4-[2-(5-me1yl-2-(4-fluorfenyloksazol)-4-yl)-etoksy]-benzo/'Z)7tiofen-7-yl-metyliden}-tiazolidin-2,4-dion (Fp. 240°C).
d) 5- {4-[2-(5-metyl-2-(4-klorfenyloksazol-4-yl)-etoksy]-etoksy]-benzo/2>7tiofen-7-ylmetyl}-tiazolidin-2,4-dion
Utbytte: 60%. Fp: 208°C
fra
5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-klorfenyloksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/Z?/tiofen-7-yl-metyliden}-tiazolidin-2,4-dion (Fp. 270°C).
e) 5- {4-[2-(5-metyl-2-(4-1rifluormetylfenyloksazol)-4-yl)-etoksy]-benzo/Z>/tiofen-7-ylmetyl} -tiazolidin-2,4-dion
Utbytte: 57%, Fp: 191°C
fra
5-{4-[2-(5-metyl-2-(4-trifluormetylfenyl)oksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/2>7tiofen-7-ylmetyliden}-tiazolidin-2,4-dion (Fp: 260°C).
f) 5-{4-[2-(5-metyl-2-(2,4-difluorfenyloksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/£»7tiofen-7-ylmetyl} -tiazolidin-2,4-dion
Utbytte: 78%, Fp: 189°C
fra
5-{4-[2-(5-metyl-2-(2,4-difluorfenyloksazol)-4-yl)-etoksy]-benzo/^&7ti°fen-7-yl- metyliden}-tiazolidin-2,4-dion
(amorf pulver, Fp: fra 225°C).
Sammenligningsdata
Sammenlignende eksperimenter for selektiv reduksjon av metylidenderivatet for å tilveiebringe 5-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloksazol-4-yl)-etoksy]-genzo[b]tiofen-7-yl-metyl} -tiazolidin-2,4-dion
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel III
hvor
A er CH=CH eller S
W erO
X er S, O eller NR<2>, idet resten R<2> er hydrogen eller CrC6 alkyl,
Y er CH eller N,
R er naftyl, tienyl eller fenyl, som eventuelt er mono- eller disubstituert med C\-
C3 alkyl, DF3, CrC3 alkoksy, F, Cl eller brom,
R<1> hydrogen eller CrC6 alkyl og
n er 1 - 3,
karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formel IV
hvor A, W, X, Y, R, R<1> og n har ovenfor angitte betydning,
med metallisk aluminium i et protisk løsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at tilsatte metalliske aluminium aktiverer edlere metaller ved behandling av overflaten med salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert ved at aktiveringen av aluminiumet foregår med en kvikksølvklorid-løsning.
4. Forbindelser, karakterisert ved at de blir valgt fra gruppen
5-{4-[2-(5-metyl-2-(tien-2-yl)-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzo/;£»7tiofen-7-yl-metyl} -tiazolidin-2,4-dion
samt tautomerer, enantiomerer, diastereomerer og fysiologiske tålbare salter derav.
5. Legemiddel karakterisert ved at det i tillegg til vanlige bærer- og hjelpestoffer inneholder en forbindelse ifølge krav 4.
6. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 4 for fremstilling av legemidler for behandling av diabetes mellitus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19711616A DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| PCT/EP1998/001535 WO1998042704A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Verbessertes verfahren zur herstellung von thiazolidindionen und neue thiazolidindione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994505D0 NO994505D0 (no) | 1999-09-17 |
| NO994505L NO994505L (no) | 1999-11-17 |
| NO313292B1 true NO313292B1 (no) | 2002-09-09 |
Family
ID=7824011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994505A NO313292B1 (no) | 1997-03-20 | 1999-09-17 | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tiazolidindioner, nye tiazolidindioner, anvendelse derav samt legemiddel |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6258832B1 (no) |
| EP (1) | EP0970077B1 (no) |
| JP (2) | JP3484200B2 (no) |
| KR (1) | KR100340353B1 (no) |
| CN (1) | CN1105718C (no) |
| AR (1) | AR012124A1 (no) |
| AT (1) | ATE240324T1 (no) |
| AU (1) | AU726048B2 (no) |
| BR (1) | BR9808029A (no) |
| CA (1) | CA2285208C (no) |
| DE (2) | DE19711616A1 (no) |
| DK (1) | DK0970077T3 (no) |
| ES (1) | ES2198053T3 (no) |
| HK (1) | HK1025965A1 (no) |
| HU (1) | HUP0001551A3 (no) |
| IL (1) | IL131772A (no) |
| NO (1) | NO313292B1 (no) |
| NZ (1) | NZ337608A (no) |
| PL (1) | PL192201B1 (no) |
| PT (1) | PT970077E (no) |
| RS (1) | RS49771B (no) |
| RU (1) | RU2181724C2 (no) |
| TR (1) | TR199902197T2 (no) |
| TW (1) | TW487707B (no) |
| WO (1) | WO1998042704A1 (no) |
| ZA (1) | ZA982326B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1078923T3 (da) | 1999-08-02 | 2006-07-10 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater |
| US6531609B2 (en) * | 2000-04-14 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| FR2820742B1 (fr) * | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| JP2004525168A (ja) * | 2001-04-06 | 2004-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 腫瘍の成長を抑制もしくは減少するための単独または他の治療薬との組合わせでのチアゾリジンジオン |
| ES2264482T3 (es) * | 2001-05-15 | 2007-01-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de oxazol sustituidos por acido carboxilico para uso como activadores de ppar-alfa y gamma en el tratamiento de diabetes. |
| DE60316290T2 (de) * | 2002-07-03 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxazolderivate und deren verwendung als insulinsensibilisatoren |
| DK1537091T3 (da) * | 2002-08-30 | 2010-11-08 | Hoffmann La Roche | Hidtil ukendte 2-arylthiazolforbindelser som PPAR alpha- og PPAR gamma-agonister |
| JP4286782B2 (ja) * | 2002-09-12 | 2009-07-01 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病の治療に有用な、ｐｐａｒアゴニストとしてのｎ−置換−１ｈ−インドール−５−プロピオン酸化合物 |
| DE60323130D1 (de) * | 2002-11-25 | 2008-10-02 | Hoffmann La Roche | Indolderivaten |
| EP1641790A1 (en) * | 2003-06-26 | 2006-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of insulin sensitizer and intermediate compound thereof |
| US11796190B2 (en) | 2019-12-10 | 2023-10-24 | Lg Electronics Inc. | Air management apparatus or device |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| HU210339B (en) | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| GB8713861D0 (en) | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US5330998A (en) | 1988-03-08 | 1994-07-19 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| WO1989008650A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| MX15171A (es) | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| HU217432B (hu) | 1988-03-08 | 2000-01-28 | Pfizer Inc. | Eljárás tiazolidin-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek és a készítmények |
| EP0839812A1 (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-06 | Sankyo Company Limited | Preparation of benzylthiazolidine derivatives |
| HUT70153A (en) | 1990-08-23 | 1995-09-28 | Pfizer | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
| AU3231093A (en) | 1991-12-20 | 1993-07-28 | Upjohn Company, The | A reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| FR2688220A1 (fr) | 1992-03-06 | 1993-09-10 | Adir | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5728720A (en) | 1993-12-27 | 1998-03-17 | Japan Tobacco Inc. | Isoxazolidinedione compounds and use thereof |
-
1997
- 1997-03-20 DE DE19711616A patent/DE19711616A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-17 NZ NZ337608A patent/NZ337608A/en unknown
- 1998-03-17 RS YUP-466/99A patent/RS49771B/sr unknown
- 1998-03-17 RU RU99122023/04A patent/RU2181724C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 KR KR1019997008445A patent/KR100340353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 AT AT98916974T patent/ATE240324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 HU HU0001551A patent/HUP0001551A3/hu unknown
- 1998-03-17 WO PCT/EP1998/001535 patent/WO1998042704A1/de active IP Right Grant
- 1998-03-17 US US09/381,247 patent/US6258832B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 JP JP54484098A patent/JP3484200B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 PL PL335903A patent/PL192201B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 IL IL13177298A patent/IL131772A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 EP EP98916974A patent/EP0970077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 TW TW087103935A patent/TW487707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 BR BR9808029-6A patent/BR9808029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 PT PT98916974T patent/PT970077E/pt unknown
- 1998-03-17 CN CN98803388A patent/CN1105718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 ES ES98916974T patent/ES2198053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 DK DK98916974T patent/DK0970077T3/da active
- 1998-03-17 AU AU70361/98A patent/AU726048B2/en not_active Ceased
- 1998-03-17 CA CA002285208A patent/CA2285208C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 DE DE59808365T patent/DE59808365D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 TR TR1999/02197T patent/TR199902197T2/xx unknown
- 1998-03-19 ZA ZA9802326A patent/ZA982326B/xx unknown
- 1998-03-20 AR ARP980101266A patent/AR012124A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994505A patent/NO313292B1/no unknown
-
2000
- 2000-08-18 HK HK00105205A patent/HK1025965A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 US US09/783,494 patent/US6441185B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-21 JP JP2003297751A patent/JP2004067697A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU744518B2 (en) | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
| EP0177353B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| CA1277323C (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| US5391565A (en) | Oxazolidine dione derivatives | |
| EP0971917B1 (en) | Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties | |
| RU2129553C1 (ru) | Производные тиазолидиндиона, их получение и фармацевтическая композиция | |
| CA2163028C (en) | New thiazolidinediones and pharmaceutical agents containing them | |
| NO313292B1 (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tiazolidindioner, nye tiazolidindioner, anvendelse derav samt legemiddel | |
| EP0783496A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| MX2011000044A (es) | Compuesto heterociclilo aromatico que contiene nitrogeno. | |
| WO2004108685A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| JP2004067697A6 (ja) | 新規なチアゾリジンジオン及びその使用 | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1036075B1 (en) | Substituted thiazolidinedione and oxazolidinedione having antidiabetic, hypolipidemia and antihypertensive properties | |
| CZ296191B6 (cs) | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony | |
| MXPA99008496A (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones | |
| KR20120080435A (ko) | 전이금속 촉매하에서 산화제 및 산을 이용한 ２－아미노아졸 화합물의 제조방법 |