CN1250448A - 生产噻唑烷二酮和新的噻唑烷二酮的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅲ中各化合物的改进制法,其中A代表CH=CH或S,W代表O,X代表S,O或NR2,其中残基R2是氢式C1－C6烷基,Y代表CH或N,R代表萘基,噻吩基或苯基,它们可任选被C1－C3烷基、CF3、C1－C3烷氧基、F、Cl或溴进行单－取代或二取代,R1代表氢或C1－C6烷基,以及n代表1－3,通过将通式Ⅳ的化合物用活化铝在质子性溶剂中进行还原,式中A、W、X、Y、R、R1及n具有上述相同含义。本发明还涉及式Ⅲ的一些新化合物及含这些化合物的药剂。

Description

生产噻唑烷二酮和新的噻唑烷二酮的改进方法
通式I的噻唑烷二酮衍生物已在申请WO 94/27995中作了描述。
Figure A9880338800041
其中
A代表具有5或6个碳原子的碳环或最多有4个杂原子的杂环，其中这些杂原子可以相同或不同，并代表氧、氮或硫，这些杂环可任意选择在一个或多个氮原子上载有氧原子，
B代表-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-，O或S，
W代表CH2，O，CH(OH)，CO或-CH＝CH-，
X代表S，O或NR2，其中残基R2是氢或C1-C6烷基，
Y代表CH或N，
R代表萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基，它们可选择性地被C1-C3烷基、CF3、C1-C3烷氧基、F、Cl或溴单一取代或二取代，
R1代表氢或C1-C6烷和
n代表1-3
以及它们的各种互变异构体、对映体、非对映体及生理学上可允许的盐类。
通式I的一些化合物能与碱生成盐类，这是由于这些化合物在噻唑二酮环上具有酸性NH基团。适用的药物盐类有例如碱性盐类如锂、钠或钾盐，碱土盐类如钙或镁盐，其它金属盐如铝盐、铵盐或与有机碱类如二乙醇胺、乙二胺、二异丙基胺等所形成的盐类。钠盐是特别优选的。这些盐类的制备，例如将通式(I)的各化合物按照已知方法用化学计量的所需相应碱进行处理。
这些化合物通常是用已知工艺方法生产的，是经过α-卤代羧酸类随后合成噻唑烷二酮环系。为了生产这些羧酸，首先使芳族氨基重氮化并将重氮盐在氢卤酸和铜盐存在下与丙烯酸乙酯反应。该工艺方法对公斤数量规模的生产是有某些缺点的，缺点为安全性、照比例放大、操作及合成的复杂性等问题。例如在反应中芳香胺类必需重氮化以形成α-卤代羧酸类，并与有毒性丙烯酸酯反应，此反应的收率也不令人满意。而且极大的问题是需将这一反应用于更大的规模，不利于安全和环境保护。
按照本发明，还有一种生产方法，它包括将通式(II)的一些化合物进行催化氢化，
Figure A9880338800051
式中A、B、W、X、Y、R、R及n具有上述相同的含义。
然而，催化氢化是很复杂的。硫会使催化剂中毒，特别是对于除在噻唑烷二酮环中含有硫外，还在分子中载有硫原子类型的化合物，这会导致很长的反应周期并需对催化剂进行多次更新。
另一种还原通式(II)的一些化合物的方法可从文献得知，它包括使用镁作为还原剂[例如C.C.Cantello等，出自医学化学杂志37，3977(1994)]。这种方法能防止分子中所含硫对催化过程的干扰，但是在上述通式II一些化合物情况下会发生5元不饱和杂环的部分还原，这便产生了所需产物中难于分离的一些杂质。
令人惊奇地是，现在发现，如果使用金属铝代替镁作为还原剂，通式(II)的一些化合物按照最近所述的方法，能够进行顺利地还原并具有高的纯度，而不会使存在的5元杂环系的双键发生部分还原，铝的优点是用多种贵金属盐类处理其表面而能活化。
此工艺方法可特别应用于选自通式(I)的特别有价值的亚类，它综述于下面的通式(III)之下。
因此本发明的主题内容是一种用于生产通式(III)中一些化合物的新制法式中
A代表CH＝CH或S，
W代表O，
X代表S，O或NR2，其中残基R2是氢或C1-C6烷基，
Y代表CH或N，
R代表萘基，噻吩基或苯基，它们可任选被C1-C3烷基、CF3、C1-C3烷氧基、F、Cl或Br单取代或二取代，
R1代表氢或C1-C6烷基，以及
n代表1-3，
是通过将通式IV的化合物进行还原。
Figure A9880338800062
式中A、W、X、Y、R、R1及n具有上述相同含义，可用活化铝在质子性溶剂中还原。铝的表面能够通过在电化学系列中活泼性高于铝的那些金属的盐处理而活化。氯化汞稀溶液是特别适用的。铝可以碎片、铝砂、或铝粉形式使用。低级醇，特别是甲醇和水可选用作为质子性溶剂。可加入能够与醇类或水混溶的质子性有机溶剂以改进溶解度或者可用作主要组份。反应是在0-80℃下进行，优选在室温下或稍许增加温度至40℃。
本发明还涉及通式(I)中的那些在WO 94/27995申请中未描述过的一些新化合物，它们与WO 94/27995申请中已述及的化合物相比，在治疗糖尿病方面有惊人的更好的作用。它们是如下一些化合物：5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷酮-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷酮-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
它们的互变异构体，对映体，非对映体以及生理学上可允许的盐类。
此外，本发明涉及一些药物制剂，其中含有前面列出的各种化合物作为治疗糖尿病的活性物质。药物制剂的生产和使用可按照WO 94/27995中所述的常规方法进行。
下面的一些实施例是用来阐述生产通式(III)的化合物的新方法，而不是将该方法限制于所述的特殊案例。通式(IV)的一些化合物是按照在WO 94/27995中所述的制法来生产的。实施例1
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
a)活化铝的生产
将氯化汞II在乙醇的5毫升饱和溶液用乙醇稀释至50毫升，然后与10克铝针状晶体一起简单地摇动。再将溶液倒出并将针状铝晶体用乙醇洗涤两次，用二乙醚洗涤一次和用四氢呋喃洗涤一次。
b)标题化合物制备
将10克活化的铝针状晶体和1毫升水加入到2.03克(4.3毫摩尔)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(闪点204-207℃)溶于130毫升四氢呋喃的溶液中。然后加热50分钟，同时搅拌升温至50℃并通过过滤除去固体组份。使滤液蒸发并将残留物在硅胶柱上进行色谱分析，用88份体积的甲苯、10份体积的2-丁酮及2份体积的冰醋酸的混合物淋洗。收率：1.65克(83％)，闪点204-206℃。实施例2
以类似的方法制得了以下化合物
a)5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
产率：57％；闪点：115-117℃。
制自
5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(闪点229-234℃)。
b)5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
产率：76％；闪点：187-191℃。
制自
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(闪点：252-254℃)。
c)5-[4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
产率：81％；闪点：205℃。
制自
5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(闪点240℃)。
d)5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
产率：60％；闪点208℃。
制自
5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(闪点270℃)。
e)5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基-噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，
产率：57％；闪点：191℃，
制自
5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(闪点260℃)。
f)5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮
产率：78％；闪点：189℃，
制自
5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基-亚甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(非晶型，闪点从255℃起始)。

Claims (6)

1.通式III中一些化合物的生产方法，
Figure A9880338800021
式中
A代表CH＝CH或S，
W代表O，
X代表S，O或NR2，其中残基R2是氢或C1-C6烷基，
Y代表CH或N，
R代表萘基，噻吩基或苯基，它们可任选被C1-C3烷基、CF3、C1-C3烷氧基、F、Cl或溴进行单-取代或二取代，
R1代表氢或C1-C6烷基，以及
n代表1-3，
其中将通式IV的化合物
Figure A9880338800022
式中A、W、X、Y、R、R1及n具有上述相同含义，是用金属铝在质子性溶剂中进行还原。
2.如权利要求1所述的方法，其中所用的金属铝是通过用贵金属盐类进行表面处理而活化。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中铝是用氯化汞溶液活化。
4.选自以下一组的新化合物：5-{4-[2-(5-甲基-2-(噻吩-2-基)-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氟代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-氯代苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-(2，4-二氟苯基噁唑)-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，以及它们互变异构体，对映体，非对映体以及生理学上可接收的盐类。
5.含有权利要求4中所述化合物的药物制剂，同时含有普通载体和辅助物质。
6.如权利要求4所述各化合物用于生产治疗糖尿病的药物制剂的使用。
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