KR100340353B1 - 티아졸리딘디온의 개선된 제조방법 및 티아졸리딘디온 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 양성자성 용매내에서 활성화된 알루미늄과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다:
화학식 III
화학식 IV
상기 식들에서,
A는 CH=CH 또는 S이고;
W는 O이고;
X는 S, O 또는 NR2(이때, 잔기 R2는 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R은 C1내지 C3알킬, CF3, C1내지 C3알콕시, F, Cl 또는 브롬으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 티에닐 또는 페닐이고;
R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬이고;
n은 1 내지 3이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 신규한 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
Description
하기 화학식 I의 티아졸리딘디온 유도체, 및 그의 토토머, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 염은 국제 특허 공개공보 제 WO 94/27995 호에 기술되어 있다:
상기 식에서,
A는 탄소수 5 또는 6의 탄소환상 고리 또는 최대 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로환상 고리이고, 이때 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있고 산소, 질소 또는 황을 나타내며, 헤테로환은 1개 또는 몇 개의 질소 원자상에 1개의 산소 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있고;
B는 -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, O 또는 S이고;
W는 CH2, O, CH(OH), CO 또는 -CH=CH-이고;
X는 S, O 또는 NR2(이때, 잔기 R2는 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R은 C1내지 C3알킬, CF3, C1내지 C3알콕시, F, Cl 또는 브롬으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 페닐이고;
R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬이고;
n은 1 내지 3이다.
상기 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온 고리상에 산성 NH 기를 갖기 때문에 염기와 염을 형성할 수 있다. 적절한 약학적 염은, 예를 들어 알칼리 금속 염(예를 들어, 리튬 염, 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘 염 또는 마그네슘 염), 그밖의 금속 염(예를 들어, 알루미늄 염 또는 암모늄 염) 또는 유기 염기(예를 들어, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 디이소프로필아민 및 그밖의 것)와의 염을 들 수 있다. 나트륨 염이 특히 바람직하다. 이들 염은, 예를 들어 공지된 방법으로 화학량론 양의 상응하는 염기로 화학식 I의 화합물을 처리함으로써 제조된다.
상기 화합물은 일반적으로 α-할로겐화 카복실산을 형성한 후 티아졸리딘디온 고리 시스템을 합성하는 공지된 방법으로 제조된다. 이들 카복실산을 제조하기 위해, 방향족 아미노 기는 디아조화되고 디아조늄 염은 할로겐화수소산 및 구리 염의 존재하에 에틸 아크릴레이트와 반응한다. 이 방법은 수 kg 규모의 양으로 생산할 때, 안전성, 업스케일링(upscaling), 취급 및 복잡한 합성 방법의 측면에서 몇 가지 문제점을 갖는다. 예를 들어, 상기 반응에서 방향족 아민은 디아조화되어 α-할로겐화 카복실산을 형성한 후, 독성의 아크릴산 에스테르와 반응하여야 하며, 이 반응은 불만족스런 수율로 이루어진다. 또한, 이 반응을 더 큰 규모로 적용하는 것은 안전성 및 환경 보호적인 측면에서 매우 문제가 된다.화학식 I의 화합물의 또다른 제조방법은 하기 화학식 II의 화합물의 촉매적 수소화 방법을 포함한다: 상기 식에서,A, B, W, X, Y, R, R1및 n은 각각 상기 정의한 바와 같다.그러나, 촉매적 수소화는 매우 복잡하다. 특히 티아졸리딘디온 고리에 포함된 황 이외에, 분자내에 추가의 황 원자를 포함하는 유형의 화합물에서는 황에 의한 촉매독이 발생할 수 있어, 반응 시간이 매우 길어지며 촉매를 수회 재생시켜야 한다.화학식 II의 화합물의 또 다른 환원 방법은 환원제로서 마그네슘의 사용을 기술하는 문헌에 공지되어 있다(예를 들어, 칸텔로(C. C. Cantello) 등의 문헌[J. Med. Chem.,37, 3977, 1994] 참조).이 방법은 분자내에 포함된 황에 의한 촉매 공정의 간섭을 방해하긴 하지만, 화학식 II의 상기 화합물의 경우, 5원 불포화 헤테로환의 부분적 환원이 발생하여 바람직한 생성물과 함께 분리하기 어려운 불순물이 생성된다.
본 발명은 티아졸리딘디온의 개선된 제조방법, 및 신규한 티아졸리딘디온에 관한 것이다.
놀랍게도, 환원제로서 마그네슘 대신 알루미늄 금속을 사용하는 경우, 5원 헤테로환상 고리 시스템의 이중 결합을 부분적으로 환원시키지 않으면서 상기 마지막으로 설명한 환원 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 순조롭게 환원시켜 고수율로 생성물을 수득할 수 있음이 밝혀졌으며, 이때 상기 알루미늄은 하나 이상의 귀금속의 염으로 표면을 처리하여 유리하게 활성화된다.
상기 방법은 특히 하기 화학식 III으로 요약되는 화학식 I의 매우 유용한 서브클레스(subclass)를 수득하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 하기 화학식 IV의 화합물을 양성자성 용매내에서 활성화된 알루미늄을 사용하여 환원시킴을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 신규한 제조방법이다:
상기 식들에서,
A는 CH=CH 또는 S이고;
W는 O이고;
X는 S, O 또는 NR2(이때, R2는 수소 또는 C1내지 C6알킬이다)이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R은 C1내지 C3알킬, CF3, C1내지 C3알콕시, F, Cl 또는 브롬으로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 나프틸, 티에닐 또는 페닐이고;
R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬이고;
n은 1 내지 3이다.
알루미늄의 표면은 전기화학적 계열에서 알루미늄보다 위쪽에 있는 금속 염으로 처리함으로서 활성화될 수 있다. 묽은 염화수은 용액이 특히 적합하다. 알루미늄은 조각, 그릿(grit) 또는 분말 형태로 사용될 수 있다. 저급 알콜, 특히 메탄올 및 또한 물이 양성자성 용매로 바람직하게 사용된다. 알콜 또는 물과 혼화될 수 있는 양성자성 유기 용매를 용해도를 향상시키기 위해 첨가하거나 주성분으로 사용할 수 있다. 이 반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 실온 또는 40℃ 이하의 다소 높은 온도에서 행해진다.
본 발명은 또한 국제 특허 공개공보 제 WO 94/27995 호에 기술되어 있지 않으면서, 상기 공개공보에 기술된 화합물에 비해 당뇨병의 치료에서 놀랍게도 우수한 작용 프로파일(profile)을 나타내는 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 하기 화합물이다:
5-[4-[2-(5-메틸-2-(티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-클로로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-[2-(5-메틸-2-(2,4-디플루오로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온,
및 이들의 토토머, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 염.
또한 본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 활성 성분으로서 상기 개시된 화합물을 함유하는 약학 제제를 포함한다. 약학 제제는 국제 특허 공개공보 제 WO 94/27995 호에 기술된 통상의 방법에 따라 제조되고 사용된다.
하기 실시예는 화학식 III의 화합물의 신규한 제조방법을 설명하기 위함이지 본 방법을 특정 경우로 제한하고자 함이 아니다. 화학식 IV의 화합물은 국제 특허 공개공보 제 WO 94/27995 호에 기술된 방법에 따라 제조된다.
실시예 1
5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
a) 활성화된 알루미늄의 제조
에탄올내 염화수은(II)의 포화 용액 5㎖를 에탄올로 50㎖까지 희석하고 10g의 알루미늄 니들(needle)을 넣어 잠깐 흔들었다. 그다음 이 용액을 따라내고 니들을 에탄올로 2회, 디에틸 에테르로 1회 및 테트라하이드로푸란으로 1회 세척하였다.
b) 표제 화합물
10g의 활성화된 알루미늄 니들 및 1㎖의 물을 130㎖의 테트라하이드로푸란내2.03g(4.3mmol)의 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(Fp. 204 내지 207℃)의 용액에 첨가하였다. 그다음 이 용액을 50분간 가열하였다. 50℃에서 교반하면서 고체 성분을 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 88 부피부의 톨루엔, 10 부피부의 2-부탄온 및 2 부피부의 빙초산의 혼합물과 함께 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수득량: 1.65g(83%), Fp.: 204 내지 206℃.
실시예 2
하기 화합물을 유사한 방식으로 수득하였다:
a) 5-[4-[2-(5-메틸-2-(티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-[2-(5-메틸-2-(티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(Fp. 229 내지 234℃)으로부터 수득함. 수율: 57%, Fp.: 115 내지 117℃.
b) 5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-나프트-1-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-[2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-에톡시]-나프트-1-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(Fp. 252 내지 254℃)으로부터 수득함. 수율: 76%, Fp.: 187 내지 191℃.
c) 5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(Fp. 240℃)으로부터 수득함. 수율: 81%, Fp.: 205℃.
d) 5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-클로로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-클로로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(Fp. 270℃)으로부터 수득함. 수율: 60%, Fp.: 208℃.
e) 5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐-옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-[2-(5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(Fp. 260℃)으로부터 수득함. 수율: 57%, Fp.: 191℃.
f) 5-[4-[2-(5-메틸-2-(2,4-디플루오로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온
5-[4-[2-(5-메틸-2-(2,4-디플루오로페닐옥사졸)-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸리덴]-티아졸리딘-2,4-디온(비결정질, Fp. 255℃)으로부터 수득함. 수율: 78%, Fp.: 189℃.
Claims (6)
- 하기 화학식 IV의 화합물을 양성자성 용매내에서 알루미늄 금속을 사용하여 환원시킴을 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조방법:화학식 III화학식 IV상기 식들에서,A는 CH=CH 또는 S이고;W는 O이고;X는 S, O 또는 NR2이고;Y는 CH 또는 N이고;R은 C1내지 C3알킬, CF3, C1내지 C3알콕시, F, Cl 또는 브롬으로 일치환 또는 이치환되었거나 치환되지 않은 나프틸, 티에닐 또는 페닐이고;R1은 수소 또는 C1내지 C6알킬이고;R2는 수소 또는 C1내지 C6알킬이고;n은 1 내지 3이다.
- 제 1 항에 있어서,사용된 알루미늄 금속이 귀금속의 염으로 표면을 처리함으로써 활성화되는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,알루미늄이 염화수은 용액으로 활성화되는 방법.
- 5-[4-[2-(5-메틸-2-(티엔-2-일)-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온, 및 그의 토토머, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 생리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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| WO1994027995A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue thiazolidindione und diese enthaltende arzneimittel |
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