KR820001563B1 - 티아졸리딘 유도체의 제조법 - Google Patents

티아졸리딘 유도체의 제조법 Download PDF

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KR820001563B1
KR820001563B1 KR8203241A KR820003241A KR820001563B1 KR 820001563 B1 KR820001563 B1 KR 820001563B1 KR 8203241 A KR8203241 A KR 8203241A KR 820003241 A KR820003241 A KR 820003241A KR 820001563 B1 KR820001563 B1 KR 820001563B1
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유다까 가와마쓰
다께시 후지다
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다쓰오까 스에오
다께다 야꾸힝 고오교 가부시기가이샤
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리딘 유도체의 제조법
본 발명은 협증지질, 당저하작용을 가지는 신규 티아졸리딘 유도체에 관한 것이다. 더 자세히 말하면, 본 발명은 하기 일반식(I)
Figure kpo00001
〔식중, R1은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기, 질소원자, 산소원자, 유황원자 들중에서 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 가지는 5 또는 6원의 이항환기 또는
Figure kpo00002
(단 R3,R4는 동일하거나 다르고 저급알킬기를 나타내거나 또는 R3,와 R4가 직접 또는 질소원자, 산소원자, 유황원자 중에서 선택된 헤테로 원자를 사이에 두고 결합하고, R3,R4에 인접하는 질소원자와 더불어 5 또는 6원환을 형성하고 있어도 좋다)로 표시되는 기를 나타낸다. R2은 결합수 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.
R1이 알킬기인 때는 L1,L2는 같거나 다른 알킬기를 나타내거나 또는 L1과 L2가 결합해서 알킬렌기를 형성하고 있어도 좋다. 또 R1이 알킬기가 아닐때는 L1,L2는 상기 정의의 외에 수소원자가 되어도 좋다. R5는 알킬기, 아릴기, 아르알킬기를 나타낸다.〕로 표시되는 화합물을 폐환 반응시킴을 특징으로 하는 일반식
Figure kpo00003
〔식중, 각기호는 전기와 같은 뜻이다]로 표시되는 티아졸리딘 유도체의 제조법에 관한 것이다.
전기 일반식중, R1으로 표시되는 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필, 1-프로필, n-부틸, 1-부틸,t-부틸, n-펜틸, 1-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-리놀, n-데실등 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1∼10의 것이 시클로알킬기로서는 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등 탄소수 3∼7의 것이 페닐 알킬기로서는 예를들면 벤질, 페네틸 등 탄소수 7-11의 것을 들 수 있다. 또 R1으로 표시되는 이항환기로서는 예를들면 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아조릴 등 질소원자, 산소원자, 유황원자 중에서 선택된 헤테로 원자를 1개 또는 2개 까지는 5 또는 6원의 것을 들 수 있다. R1이
Figure kpo00004
일때, R3,R4로 표시되는 저급 알킬기로서는 예를 들면, 에틸, 에틸, n-프로필, 1- 프로필, n-부틸등 탄소수 1∼4의 것이, 또 R3와 R4가 결합하고
Figure kpo00005
로 5 또는 6원의 이항환기를 형성하고 있을때 그 이항환기로서는 예를들면 피페리딘, 모르포라노, 피페리디노, 피페라시노등 질소원자, 산소원자, 유황원자중에서 선택된 헤테로 원자를 사이에 두고 결합한 것을 들 수 있다.
R3으로 표시되는 저급알킬기로서는 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌등 탄소수 1∼3의 것을 들 수 있다. 또 R2으로 표시되는 결합수는 화학구조식에 있어서 「-」,「.」등으로 표시되는 것을 말하며, R2가 결합 수 일때 일반식(II)의 화합물은 하기 일반식(II)로 표시된다.
Figure kpo00006
즉 R2가 결합수 일때는 그 양편 이웃의 원자가 직접 결합하고 있음을 뜻한다. L1,L2로 표시되는 저급 알킬기로서는 예를들면, 메틸, 에틸등 탄소수 1∼3의 것을 들 수 있다.
또 L1과 L2가 결합해서 형성되는 알킬렌기는 식-(CH2)n-[식중, n은 2∼6의 정수이다]로 표시되는 기를 의미한다. 전기 R1으로 표시되는 기를 의미한다. 전기으로 표시되는 시클로 알킬기, 페닐알킬기, 페닐기, 이항환기,
Figure kpo00007
로 표시되는 이항환기는 고리의 임의의 위치에 1∼3개의 치환기를 갖어도 좋고, 그 치환기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸 등의 저급알킬기, 예를들면 메톡시, 에톡시 등의 저급 알콕시기, 예를 들면 클로르, 브롬 등의 할로겐원자, 수산기 등을 들 수 있다. 또 예를 들면 메틸렌디옥시기 등 식-O-(CH2)-O-[식중 m은 1∼3의 정수이다]로 표시되는 알킬렌디옥시기가 고리위에서 인접하는 2개의 탄소원자와 결합해서 별개의 고리를 형성하고 있어도 좋다. R5로 표시되는 알킬기로서는, 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1∼4의 것을 , 아릴기로서는 예컨데 톨릴 등 탄소수 6∼8의 것을, 아르알킬기로서는 예컨데 벤질 등 탄소수 7∼8의 것을 나타낸다.
본 발명의 폐환 반응은 통상 화합물(I)을 가수분해 시킴으로써 수행된 이 반응은 보통 촉매의 존재하에서 이루어진다. 이 촉매로서는 예를들면 염화수소, 취하수소 등의 할로겐화수소,예를들면 염산, 황산등의 광산을 들 수 있다. 촉매는 보통 화합물 (I)1몰에 대해서 20∼50몰이 쓰인다. 이 반응은 예를 들면 메타놀, 에타놀 등의 알콜의 존재하에서 시켜도 좋다. 반응 온도는 촉매의 종류등에 따라서 다르지만, 보통 50∼150℃로 한다. 반응시간은 보통 2∼30시간이다.
이와같이 해서 얻어지는 디아졸리딘 유도체(II)는 공지의 분리 정제수단 예를들면 농축, 감압농축, 용매추출, 결정생성, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해서 단리정제 할 수가 있다.
또, 본 발명에 관계하는 화합물(II)을 제조하는 경우에 원료로서 얻어지는 화합물 (I)은 예를 들면 상당하는 아닐린류를 디아조화하고, 이어서 메이트바인 아릴레이숀(Meerwein Arylation)을 행함으로서 일반식
Figure kpo00008
〔식중의 각 기호는 전술한 바와 같다〕로 표시되는 화합물을 얻고 이어서 이것과 예컨데 티오시안산 칼륨 또는 티오시안산 암모늄을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(III)에서 표시되는 본 발명의 목적 화합물은 상법에 의해서 여러가지의 염을 형성시킬 수가 있다. 예를들면, R1으로 표시되는 이항환기가 3급 질소원자를 함유할때, 또 R1이
Figure kpo00009
로 표시되는 기를 나타낼때는, 예를 들면 염산, 황산, 식초산, 수산등의 산염을 형성시킬 수가있다. 또 R1이 그 속에 3급 질소를 함유하지 않을때는 예를들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염. 암모늄염 등의 카리온과의 염을 형성시킬 수가 있다.
본 발명의 목적 화합물인 티아졸리딘(II)은 당뇨병자연발증마우수 KKAy의 혈당 및 혈중의 트리글리세리드를 저하시키는 작용을 가지며, 또한 예컨데 5-〔4-(1-메틸시클로헥실메틸옥시)벤질〕티아졸린-2,4-디온의 랫트에 있어서 LD50은 10g/kg이상(P.O.)인 정도로 극히 저독성이다. 또 예를들면 5-〔4-(1-메틸시클로헥실메틸옥시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온의 래드에 대해서 LD은 10g/kg이상인 것으로 봐서 그히 낮은 독성이며, 사람의 고지혈성, 당뇨병 및 그들의 합병증의 치료에 유용하리라고 기대된다. 투여방법은 예를들면 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등으로 해서 경구적으로 투여할 수가 있다.
고지혈증 치료제로서 쓰이는 경우는 성인 1인에 대해서 보통 1일 50mg∼1g을 경구적 또는 비경구적으로, 또 당뇨병 치료제로서는 성인 1인에 대해서 보통 1일 10mg∼1g을 경구비경구적으로 투여할 수가 있다.
이하에 실시 예를 기재하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
3-〔4-(2-메틸-2-페닐프로필옥시)-페닐〕-2-티오시아네이트프로피온산에틸 1.9g을 에타놀 20ml에 녹이고, 6N-염산 20ml을 가해서 환류시키면서 24시간 가열한다. 냉각 후 물을 가해서 에테르로 추출하고, 수세건조후 에테르를 유기하고, 에테르-n-헥산으로 처리하면 5-〔4-(2-메틸-2-페닐프로필옥시벤질〕티아졸리딘-2,4-디온이 얻어진다. 수율 730mg, 융점 107∼108℃.
[실시예 2]
3-〔4-(1-시클로헥실메틸옥시)-페닐〕-2-티오시아네이트프로피온산에틸 1.8g을 에타놀 20ml에 녹이고, 6N-염산 20ml를 가해서, 환류하면서 24시간 가열한다. 냉각후 물을 가해서 에테르로 추출하고, 수세건조 에테르를 유기하고 에테르-n-헥산으로 처리하면 5-4〔4-(1-메틸시클로헥실메틸옥시)벤질〕티아졸리딘-2,4-디온이 얻어진다. 수율 650mg, 융점 124-125℃.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물을 폐환 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(II)로 나타내는 티아졸리딘 유도체의 제조법
    Figure kpo00010
    〔식중, R1은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기, 페닐기, 질소원자, 산소원자, 유황원자들 중에서 선택된 헤테로 원자를 한개 또는 두개 가지는 5 또는 6원의 이항환기 또는
    Figure kpo00011
    (단 R3,R4는 같거나 또는 다르고 저급알킬기를 나타내거나 또는 R3와 R4가 직접 또는 질소원자, 산소원자, 유황원자에서 선택된 헤테로 원자를 사이에 두고 결합하고, R3,R4에 인접하는 질소원자와 더불어 5또는 6원환을 형성하고 있어도 좋다)로 표시될 수 있는 기를 나타낸다. R2는 결합수 또는 저급알킬기를 나타낸다. R1이 알킬기 일때 L2는 같거나 다른 저급알킬기를 나타내거나 또는 L1과 L2가 결합해서 알킬렌기를 형성하고 있어도 좋다. 또 R1이 알킬기가 아닌 때는 L1,L2는 상기 정의의 외에 수소원자라도 좋다. R5는 알킬기, 아릴기, 아르알킬기를 나타낸다.〕
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