CN1215053C - 六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物及其制备方法，其由D-甘露醇与对甲苯磺酰氯，并以吡啶或三乙胺做为溶剂和催化剂发生酯化反应，制成的六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物。该化合物的理化特性为：分子量：1106；熔点：127-128℃；比旋光度(0.055%CHCl3)：[α]D 20+74.54°；颜色及晶形：白色粉末状晶体；其红外光谱的图谱中主要的吸收峰有：苯环特征吸收峰(1450cm-1-1600cm-1)，砜(S＝O)特征吸收峰(1170cm-1-1375cm-1)，甲基和亚甲基的吸收峰(2924cm-1-2958cm-1)；收率为85.4%。该化合物制备方法条件温和、容易控制，操作简单，产物易于纯化，成本低，产率高，是高附加值的医药化工产品。
Description
(一)技术领域
本发明涉及海洋海藻中含有的甘露醇重要活性的衍生物，具体讲是一种由海洋活性物质为原料合成新有机化合物——六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物及其的制备方法，其属于精细化工技术领域。
(二)背景技术
甘露醇是海藻中含有的一种重要的活性物质，它的主要用途就是作为原料药配制甘露醇注射液(大输液)和作为药用辅料与许多制剂配伍使用，但是以甘露醇为起始原料合成具有重要活性的衍生物的工作开展地并不是很多，具体表现为与饱和脂肪酸直接发生酯化反应生成一系列表面活性剂，比较典型的如：甘露醇甘油酸酯、甘露醇脂肪酸酯、甘露醇硬脂酸酯、聚氧乙烯甘露醇酐油酸酯；与其他酸，典型的如烟酸、硝酸和甲磺酸直接酯化生成烟酸甘露醇酯、六硝酸甘露醇酯和甘露醇双甲磺酸酯：其他类型的衍生化合物以含有杂氮环的化合物居多，此类衍生物具有很好的生物活性，但其制备所需的步骤较多，产率不是很高，反应条件相对不易控制。以一类α-葡萄糖苷酶抑制剂为例，如多羟基杂氮环化合物，合成路线如下：
a)PhCHO，DMF，H2SO4，76h，45％。b)CH3SO2Cl，Et3N，CH2Cl2，0℃.90％。
c)RNH2，135℃，60-70％。d)HCl35％，NaOH，76h，followed by NH4OH5M，65％。
从上图可以看出，反应经历四步，总的产率在15％-20％之间。还有的甘露醇酯的制备是在相对较苛刻的条件下进行酯化的，比如：六烟酸甘露醇酯是甘露与对甲苯磺酰氯在吡啶存在下于高温110-115℃反应1-2h而制得的。再如：六硝酸甘露醇酯是甘露醇在低温的浓硫酸做催化剂条件下与浓硝酸酯化所得，其中浓硫酸和浓硝酸都是强氧化性且强腐蚀性的酸，其反应条件是相对较苛刻的。还有文献报道：有一种2，3，4-三-O-甲基-L-阿糖醇的对甲苯磺酸酯化，其是将反应物溶解在有机溶剂，如二氯甲烷、苯或N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，而进行酯化反应，但未见文献报道有六对甲苯磺酸甘露醇酯及其制备方法的相关内容。
(三)技术内容
本发明的目的是提供一种新有机化合物——六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物及其制备方法。开发一些具有高附加值的甘露醇医药化工产品，特别是产率高、操作简单、反应条件温和的甘露醇衍生物对甘露醇工业向纵深发展具有深远的意义。
本发明的目的是由以下技术方案实现的，研制合成了一种六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物。该化合物是由D-甘露醇与对甲苯磺酰氯发生酯化反应，一步制备成的六对甲苯磺酸甘露醇酯，其结构式为：
式中：
该甘露醇酯的理化特性数据：
分子量：1106；熔点：127-128℃；
比旋光度(0.055％CHCl3溶剂)：[α]D 20+74.54°；
颜色及晶形：白色粉末状晶体；
该甘露醇酯的红外光谱：图谱中主要的吸收峰有：苯环特征吸收峰(1450cm-1-1600cm-1)，砜(S＝O)特征吸收峰(1170cm-1-1375cm-1)，甲基和亚甲基的吸收峰(2924cm-1-2958cm-1)；
该甘露醇酯的FT-ICR质谱分析结果(P-SIMS-NBA+NaCl)：
1129(M+Na)+，781，609，265(基峰)；
该甘露醇酯的元素分析结果：
C48H50O18S6的理论计算值：C为52.07％，H为4.55％；
测试值：C为51.89％，H为4.38％。
本发明的六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法是：该化合物的合成反应式为：
式中：
此反应的反应物是D-甘露醇和对甲苯磺酰氯；首先，向反应容器中加入称量的对甲苯磺酰氯和催化剂，充分搅拌使对甲苯磺酰氯固体充分溶解，并以冰水浴冷却维持在适当时间内；其次，再加入称量的D-甘露醇，搅拌放置过夜；再次，再加入适量的冷水，除去过量的对甲苯磺酰氯，再在常温下搅拌反应；反应中，反应物是在冰浴条件下进行反应的；反应结束后，将反应混合产物倒入含有盐酸的冰水中；当白色粘稠的固体析出时，再将该固体过滤出来，再用无水乙醇将滤出的该固体洗涤，以pH试纸检测洗涤的该固体，洗涤至该固体中性为止；再在装有该固体的容器中，进行乙醇重结晶，最后将反应产物自然冷却至室温，再经真空干燥，即得到白色粉末状晶体。
所述的催化剂，其是吡啶或/和三乙胺。
所述的D-甘露醇与吡啶或/和三乙胺的mol/L投料比是按1∶1-20的比例投放原料和催化剂的。
所述的反应物，对甲苯磺酰氯与D-甘露醇的投料摩尔比是6-8∶1。
所述反应冰浴条件是保持温度在-2-15℃内进行的。
所述的酯化反应结束的时间是保持在反应温度-2-15℃下，反应1-9h，并放置过夜后处理。
所述的含有盐酸的冰水，其浓盐酸与冰水的V/V比例是1∶2-5。
在所述的用无水乙醇洗涤滤出的粘稠该固体，其洗涤次数为：洗涤5次。
所述的乙醇重结晶，其是向装有白色粘稠固体的容器中，加入少量95％的乙醇，并加热至容器中的液体沸腾时，再逐滴加入95％的乙醇，待该固体刚好完全溶解时，停止加入乙醇和加热，最后将反应产物自然冷却至室温，即得到白色粉末状晶体。
本发明的优点在于：由于本发明是以甘露醇为起始原料，经过与对甲苯磺酰氯在冰浴(-2-15℃)条件下发生酯化反应，此过程中只需保持在此温度范围内，进行搅拌即可。反应结束后，将反应混合物倒入含有盐酸的冰水中，盐酸会将碱性的吡啶中和，而生成的产物六对甲苯磺酸甘露醇酯不溶于水，就会有白色粘稠的固体析出，将固体用布氏漏斗过滤出来，用无水乙醇将过滤出的固体洗涤数次(具体过程为：加入无水乙醇后用布氏漏斗过滤)，用PH试纸检测滤出的固体到中性为止，再向盛有此固体的烧杯中加入少量95％的乙醇，加热使溶液沸腾时，逐滴加入95％的乙醇，待固体刚好完全溶解停止加入乙醇液和加热，自然冷却，得到白色粉末状晶体。因此说此反应条件容易控制，产物易于纯化。本发明在酯化反应过程中加入碱性的吡啶或三乙胺做为催化剂，使D-甘露醇与对甲苯磺酰氯发生有效的酯化反应。反应中D-甘露醇与对甲苯磺酰氯的反应是直接以吡啶做为溶剂的，同时也以吡啶做为催化剂，因为对甲苯磺酰氯与D-甘露醇在吡啶中都能很好地溶解，而且吡啶本身就是碱性物质，与反应过程中产生的氯化氢气体结合，有利于反应向正向进行，所以它在此反应中是很好的溶剂、附酸剂(吸附酸)和催化剂，而不需要加入其他的有机溶剂。本发明所采用的溶液-溶剂(吡啶或/和三乙胺)是以能够溶解反应物为最低限的，一般以D-甘露醇与该溶液投料量的比值为1∶0.8-1.0(mol/L)，即D-甘露醇与该溶液的投料比1∶1-20(mol/L)为宜。本发明的D-甘露醇与对甲苯磺酰氯的反应必须在低温条件下进行，其温度范围在-2-15℃之间，以0-4℃为最佳。反应时间以3小时左右为最佳。
(四)附图及其实施例，本发明的保护范围不仅局限于以下实例，但以下实施例是为了进一步解释本发明，而不是限制条款所规定的发明范围。
图1为六对甲苯磺酸甘露醇酯的红外光谱图。
图2为六对甲苯磺酸甘露醇酯的FT-ICR质谱图。
图3为六对甲苯磺酸甘露醇酯的1H-NMR光谱图。
实例1：将搅拌器、温度计装在250ml的三口烧瓶上，加入53.4g(0.280mol)对甲苯磺酰氯，分批加入100ml吡啶，搅拌使对甲苯磺酰氯固体充分溶解，冰水浴冷却到0℃，维持在0-4℃下分批加入9.10g(0.050mol)D-甘露醇，搅拌3h，放置过夜，加入30ml冷水，除去过量的对甲苯磺酰氯，再在常温下搅拌3h，将反应混合液边搅拌边倒入含有100ml浓盐酸的300ml冰水中，抽滤，得白色滤饼，用无水乙醇洗涤至中性并脱水，最后用乙醇重结晶，具体为：将固体倒入少量95％乙醇中，加热至溶液沸腾，逐滴加入95％乙醇，刚好至固体完全溶解，趁热过滤后，滤液自然冷却，放置过夜后过滤，滤渣在真空干燥器中干燥，得44.5g白色粉末晶体，收率为80.4％。实验证明：在酯化反应过程中，对甲苯磺酰氯与D-甘露醇的摩尔比超过反应方程式中摩尔比0.300∶0.050(6∶1)时(产率为83.2％)，产物的收率没有明显的变化，而且有略微的降低，具体为0.315∶0.050时，产率为85.4％；0.330∶0.050时，产率为84.9％；0.350∶0.050时，产率为85.2％；但低于反应式中的摩尔比0.300∶0.050时，收率却有明显的降低，具体为0.280∶0.050时，产率为80.4％；0.250∶0.050时，产率为78.2％，因此反应时应使对甲苯磺酰氯略微过量。
本发明的其它实施例通过表1披露如下：
表1六对甲苯磺酸甘露醇酯的合成工艺条件实验数据
本发明目的物——六对甲苯磺酸甘露醇酯的理化特性数据如下：
熔点：127-128℃；比旋光度(0.055％CHCl3溶剂)：[α]D 20+74.54°；
颜色及晶形：白色粉末状晶体。
本发明合成的六对甲苯磺酸甘露醇酯的图谱分析如下：
(1)六对甲苯磺酸甘露醇酯的红外光谱分析结果：
图谱中主要的吸收峰有：苯环特征吸收峰(1450cm-1~1600cm-1)；砜(S＝O)特征吸收峰(1170cm-1~1375cm-1)；甲基和亚甲基的吸收峰(2924cm-1~2958cm-1)。
(2)六对甲苯磺酸甘露醇酯的FT-ICR质谱分析结果(P-SIMS-NBA+NaCl)：
1129(M+Na)+，781，609，265(基峰)。
(3)六对甲苯磺酸甘露醇酯的元素分析结果：
C48H50O18S6的理论计算值：C为52.07％；H为4.55％。
测试值：C为51.89％；H为4.38％。
(4)六对甲苯磺酸甘露醇酯的1H-NMR(CDCl3溶剂内标TMS)光谱分析结果见表2：表2六对甲苯磺酸甘露醇酯的核磁H谱解析
Tab2.1H-NMR of the mannitol hexa-tosylate
| 化学位移δ值 | H的个数 | 归属 | 说明 |
| 2.455 | 18 | 甲基H | 6×-CH3 |
| 3.728-4.014 | 4 | 亚甲基H | C1和C6位上的氢，2×CH2- |
| 4.671-4.683 | 4 | 次甲基H | C2，C3，C4和C5位上的氢，4×-CH- |
| 7.262-7.700 | 24 | 苯环H | 6×-C6H4- |
Claims (10)
1、一种六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物，其特征在于：该化合物是由D-甘露醇与对甲苯磺酰氯发生酯化反应，一步制备成的六对甲苯磺酸甘露醇酯，其结构式为：
式中：
该甘露醇酯的理化特性数据：
分子量：1106
熔点：127-128℃；
在0.055％CHCl3的溶剂中比旋光度：[α]D 20+74.54°；
颜色及晶形：白色粉末状晶体；
该甘露醇酯的红外光谱：图谱中主要的吸收峰有：苯环特征吸收峰：1450cm-1-1600cm-1，含S＝O键的砜特征吸收峰：1170cm-1-1375cm-1，甲基和亚甲基的吸收峰：924cm-1-2958cm-1；
该甘露醇酯的FT-ICR质谱分析，在P-SIMS-NBA+NaCl条件下的结果：
(M+Na)+值：1129，基峰值：781，609，265；
该甘露醇酯的元素分析结果：
C48H50O18S6的理论计算值：C为52.07％，H为4.55％；
测试值：C为51.89％，H为4.38％。
2、根据权利要求1所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于，该化合物的合成反应式为：
式中：
此反应的反应物是D-甘露醇和对甲苯磺酰氯；首先，向反应容器中加入称量的对甲苯磺酰氯和催化剂，充分搅拌使对甲苯磺酰氯固体充分溶解，并以冰水浴冷却维持在适当时间内；其次，再加入称量的D-甘露醇，搅拌放置过夜；再次，再加入适量的冷水，除去过量的对甲苯磺酰氯，再在常温下搅拌反应；反应中，反应物是在冰浴条件下进行反应的；反应结束后，将反应混合产物倒入含有盐酸的冰水中；当白色粘稠的固体析出时，再将该固体过滤出来，再用无水乙醇将滤出的该固体洗涤，以pH试纸检测洗涤的该固体，洗涤至该固体中性为止；再在装有该固体的容器中，进行乙醇重结晶，最后将反应产物自然冷却至室温，再经真空干燥，即得到白色粉末状晶体。
3、根据权利要求2所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的催化剂，其是吡啶或/和三乙胺。
4、根据权利要求2或3所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的D-甘露醇与吡啶或/和三乙胺的mol/L投料比是按1∶1-20的比例投放原料和催化剂的。
5、根据权利要求2所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应物，对甲苯磺酰氯与D-甘露醇的投料摩尔比是6-8∶1。
6、根据权利要求2所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述反应冰浴条件是保持温度在-2-15℃内进行的。
7、根据权利要求2或6所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应结束的时间是保持在反应温度-2-15℃下，反应1-9h，并放置过夜后处理。
8、根据权利要求2所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的含有盐酸的冰水，其浓盐酸与冰水的V/V比例是1∶2-5。
9、根据权利要求2所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：在所述的用无水乙醇洗涤滤出的粘稠该固体，其洗涤次数为：洗涤5次。
10、根据权利要求2所述六对甲苯磺酸甘露醇酯化合物的制备方法，其特征在于：所述的乙醇重结晶，其是向装有白色粘稠固体的容器中，加入少量95％的乙醇，并加热至容器中的液体沸腾时，再逐滴加入95％的乙醇，待该固体刚好完全溶解时，停止加入乙醇和加热，最后将反应产物自然冷却至室温，即得到白色粉末状晶体。
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