JP4962924B2 - 光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は医薬、香料あるいは液晶製造用の原料として広く用いられる光学活性アルコールの製造方法に関する。

従来から光学活性な有機化合物は、農薬、医薬等として用いられ、また、これらを合成するための触媒として用いられている。光学活性化合物を製造する方法としては、光学活性な物質を不斉触媒又は不斉配位子として用いるエナンチオ選択的不斉合成法や、光学活性な物質を反応基質に結合させて反応させるジアステレオ選択的不斉合成法が知られている。

例えば無機化合物である塩素酸ナトリウムの溶液から塩素酸ナトリウムが結晶化するとき、析出する結晶が、偶然により自発的に右巻き又は左巻きのいずれかの構造になること（非特許文献１参照）が知られている。また、互いに鏡像関係にある右水晶又は左水晶を不斉開始剤として特定のピリミジン誘導体とジアルキル亜鉛とを反応させて特定のピリミジルアルキルアルコールを製造する方法等が検討されている（特許文献１参照）。また、ベンズアルデヒドとジエチル亜鉛との反応において、Ｓ体のジフェニルビナフトールを用いると生成物としてＳ体の１−フェニルプロパノールが生成し、また、Ｓ体のジフェニルビナフトールとアキラルなジイミンと、をともに用いると、Ｒ体の１−フェニルプロパノールが生成することが開示されている（非特許文献２参照）。
Ｋｏｎｄｅｐｕｄｉ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，９７５（１９９０） Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉａｔｙ，１２４，６９２９−６９４１（２００２） 特開２０００−３０２７６３号公報

しかし、特許文献１に記載の方法や、従来知られている公知の方法はいずれも、一方の絶対配置を有するキラル化合物を不斉合成するには、そのキラル化合物を与える一方の絶対配置を有する不斉触媒を用いなければならない。即ち、Ｒ体とＳ体の両方のキラル生成物を得るためには、両方の絶対配置を有する不斉触媒が必要であった。そのため、煩雑な反応工程を経なければならず、また、高価な不斉触媒を使用しなければならないため、工業的に実施する場合には生産性が劣ってしまう場合があった。

また、非特許文献２に開示されている方法で得られた生成物の鏡像体過剰率は、Ｓ体の１−フェニルプロパノールが４４％ｅｅであり、Ｒ体の１−フェニルプロパノールが７７％ｅｅ（図６参照）と低く、実用的ではない。

以上の課題に鑑み、本発明では一方の絶対配置を有する不斉触媒を用いることにより、両方の絶対配置を有するキラル化合物を選択的に高収率で合成することができる光学活性アルコールの製造方法を提供することを目的とする。

本発明は具体的に以下のようなものを提供する。

（１） 下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）で示される化合物より選択される一つである含窒素芳香族アルデヒド化合物に、ジアルキル亜鉛化合物を付加反応させて得られる光学活性アルコールの製造方法であって、前記付加反応の触媒として、α炭素及びβ炭素の少なくともいずれか一方が不斉炭素であるβ−アミノアルコールと、不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールとを、モル比で９９．９：０．１〜０．１：９９．９の範囲で共存させる光学活性アルコールの製造方法。

［式中、Ｒ _１０ からＲ _１２ は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、官能基又は置換基を有してもよいアルキル基、官能基を有してもよいアルコキシ基、官能基を有してもよいアルケニル基、官能基を有してもよいアルキニル基、アラルキル基より選択される基であり、Ｒ _１１ はアミド基であってもよい。］

（２） 前記不斉炭素を有するβ−アミノアルコールは、α炭素及びβ炭素が共に不斉炭素である（１）記載の光学活性アルコールの製造方法。

（３） 前記不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールは、下記の一般式（１）で示される化合物である（１）又は（２）記載の光学活性アルコールの製造方法。

［式中、両方のＲ_１はいずれも水素原子、又はいずれもアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基であり、両方のＲ_２はいずれも水素原子、又はいずれもアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基である。
Ｒ_３とＲ_４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、直鎖又は分岐していてもよく、更に置換基を有していてもよいアルキル基、Ｒ_３とＲ_４とで環状をなし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくともいずれか一種を含んでいてもよいアルキル基、より選択される基である。］

（４） 前記不斉炭素を有するβ−アミノアルコールは、下記の一般式（２）で示される化合物である（１）から（３）いずれか記載の光学活性アルコールの製造方法。

［式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基より選択される基である（Ｒ_５とＲ_６が共に水素原子である場合を除く）。また、Ｒ_５及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよい。
Ｒ_７とＲ_８は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、直鎖又は分岐していてもよく、更に置換基を有していてもよいアルキル基、Ｒ_７とＲ_８とで環状をなし酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくともいずれか一種を含んでいてもよいアルキル基、より選択される基である。］

（５） 前記ジアルキル亜鉛化合物は、それぞれのアルキル基が同一又は異なっていてもよく、当該それぞれのアルキル基は、炭素数１から１０の置換基を有していてもよいアルキル基である（１）から（４）いずれか記載の光学活性アルコールの製造方法。

（６） （１）から（５）のいずれかに記載の付加反応を複数回行なう光学活性アルコールの製造方法。

（７） 含窒素芳香族アルデヒド化合物と、ジアルキル亜鉛化合物との付加反応において使用される触媒にエナンチオ選択性を付与するエナンチオ選択剤であって、不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールからなるエナンチオ選択剤。

（１）〜（６）の発明によれば、付加反応の触媒として、不斉炭素を有するキラル触媒と、不斉炭素を有しないアキラル触媒と、を組み合わせて用いたことによって、キラル触媒を単独で用いて不斉合成した際に生成する光学活性アルコールと逆の絶対立体配置を有する生成物を得ることが可能となる。即ち、一方の絶対立体配置を有する不斉触媒を一種類のみ用いることにより、両方の絶対立体配置を有するキラル化合物を選択的に合成することができるため、生産効率を向上させることが可能となる。例えば、キラル触媒の（−）体を用いて反応させると、得られたキラル生成物はＲ体である場合において、反応の際にキラル触媒に更にアキラル触媒を所定の割合で添加するとＳ体が得られる。また逆に、キラル触媒の（＋）体を用いて反応させると、得られたキラル生成物はＳ体である場合において、反応の際にキラル触媒に更にアキラル触媒を所定の割合で添加するとＲ体が得られる。

また、（６）の発明によれば、付加反応を複数回繰り返して行なうことによって生成物の光学活性アルコールの鏡像体過剰率を向上させることが可能となる。具体的な回数としては、２回〜１０回行なうことが好ましく、２回行なうことがより好ましい。なお、本発明では繰り返し反応を行なうことを「スケールアップ」するという。

また、（７）の発明によれば、不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールを、用いたことによって、不斉炭素を有するβ−アミノアルコールのエナンチオ選択性を逆転させることが可能となる。ここで、「エナンチオ選択剤」とは、本発明に係る光学活性アルコールを製造する工程において、使用するキラル触媒単独で用いた場合のキラル生成物の絶対立体配置とは、逆の絶対立体配置を有するキラル生成物が得られるようキラル触媒に働きかけるものをいう。

以上説明したように本発明によれば、一方の絶対立体配置を有する不斉触媒を用いれば、この不斉触媒を単独に用いて、対応する絶対立体配置を有するキラル化合物を不斉合成することができると共に、逆の絶対立体配置を有するキラル化合物を不斉合成することが可能となる。

以下、本発明について詳しく説明する。

本発明は、含窒素芳香族カルボニル化合物に、ジアルキル亜鉛化合物を付加反応させて光学活性アルコールを得るものである。ここで、含窒素芳香族カルボニル化合物とは、一般式（３ａ）〜（３ｃ）に示されるいずれかの化合物であることが好ましい。

ここでＲ_１０からＲ_１２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、官能基又は置換基を有してもよいアルキル基、官能基を有してもよいアルコキシ基、官能基を有してもよいアルケニル基、官能基を有してもよいアルキニル基、アラルキル基より選択される基であり、Ｒ_１１はアミド基であってもよい。

具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−へキシル基等の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基が挙げられる。また、官能基を有していてもよいアルキル基としては、アルキル基又はアリール基で置換されたシリル基、アルコキシ基等が挙げられる。

また、置換基を有していてもよいアルキル基としては、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、無置換もしくは置換アリール基、アラルキル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルコキシ基が挙げられる。ハロアルキル基としては、上記したアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、上記したハロゲン原子で置換されたものが挙げられ、例えばクロロメチル基、クロロエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。ハロアルコキシ基としては、上記したアルコキシ基の一つまたは二つ以上の水素原子が、上記したハロゲン原子で置換されたものが挙げられ、例えばクロロメトキシ基、クロロエトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。

また、アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、エイコセニル基、ウンエイコセニル基、ドエイコセニル基等の直鎖若しくは分岐した基が挙げられる。また、官能基を有していてもよいアルキニル基としては、上述のアルキル基と同様に、アルキル基又はアリール基で置換されたシリル基、アルコキシ基等が挙げられる。

また、アルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。また、官能基を有していてもよいアルキニル基としては、上述のアルキル基と同様に、アルキル基又はアリール基で置換されたシリル基、アルコキシ基、フェニルエチニル基、アリールエチニル基、トリアルキルシリルエチニル基、トリアリールシリルエチニル基、アリールジアルキルシリルエチニル基、ジアリールアルキルシリルエチニル基等が挙げられる。

また、アラルキル基としては、フェニル基、メシチル基、ナフチル基等アリール基、又は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基等が挙げられる。

また、ジアルキル化合物としては、例えばジイソプロピル亜鉛が挙げられる。このジアルキル亜鉛化合物は、それぞれのアルキル基が同一又は異なっていてもよく、それぞれのアルキル基は、炭素数１から１０の置換基を有していてもよいアルキル基であることが好ましく、分岐を有していてもよい。なお、置換基を有するアルキル基としては、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、無置換もしくは置換アリール基、アラルキル基等上記と同様のものが挙げられる他に、ケイ素の置換基を有しているものであってもよい。

また、本発明において、キラル触媒として、少なくとも一つの不斉炭素を有するβ−アミノアルコールを用いている。具体的には一般式（２）で示される化合物が挙げられる。

ここで、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９は、Ｒ_５とＲ_６が共に水素原子である場合を除いて、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基より選択される基である。また、Ｒ_５及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよい。

具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−へキシル基等の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基が挙げられる。

また、アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、エイコセニル基、ウンエイコセニル基、ドエイコセニル基等の直鎖若しくは分岐した基が挙げられる。

また、アルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。

また、置換基を有してもよいアリール基としては、トリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、等が挙げられる。また、アラルキル基としては、フェニル基、メシチル基、ナフチル基等アリール基、又は、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、１−メチル−１−フェニルエチル基等が挙げられる。

さらに、Ｒ_７とＲ_８は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、直鎖又は分岐していてもよく、更に置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基、アルケニル基、アルキニル基である。また、Ｒ_７とＲ_８とで環状をなし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくともいずれか一種を含んでいてもよいアルキル基であってもよい。アルキル基としては具体的には上述のメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等Ｒ_５、Ｒ_６に該当する基と同様の基を用いてもよい。ここで、Ｒ_７とＲ_６とで環状をなし、窒素原子を含んでいる場合を下記に示す。式中、ＲとＲ´は同じでもよく、異なっていてもよい。

また、本発明において、アキラル触媒として、不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールを用いている。具体的には一般式（１）で示される化合物が挙げられる。

ここで、両方のＲ_１はいずれも水素原子、又はいずれもアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基であり、両方のＲ_２はいずれも水素原子、又はいずれもアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基である。

Ｒ_３とＲ_４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、直鎖又は分岐していてもよく、更に置換基を有していてもよいアルキル基、Ｒ_３とＲ_４とで環状をなし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくともいずれか一種を含んでいてもよいアルキル基、より選択される基である。アルキル基としては具体的には上述のメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等Ｒ_５、Ｒ_６に該当する基と同様の基を用いてもよい。その他アルケニル基、アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、アラルキル基等もＲ_５、Ｒ_６に該当する基と同様の基を用いてもよい。

なお、一般式（２）のうち下記の化合物を用いることがより好ましい。

また、キラル触媒（一般式（２））とアキラル触媒（一般式（１））の存在比率は、９９．９：０．１〜０．１：９９．９であることが好ましく、８５：１５〜５：９５であることがより好ましいが、好ましい量は溶媒によって異なるため、これらの数値に特に限定されるものではない。

本発明に係る光学活性アルコールの製造方法において、反応温度は、−１００〜１００℃で行なうことが好ましく、−１０〜５０℃で行なうことがより好ましく、０℃で行なうことがさらに好ましい。反応圧力は、特に限定されず、通常０．５〜２気圧で行なわれるが、常圧のもとで行われることがより好ましい。反応時間は、０．０５〜１００時間、通常は２〜５０時間であることが好ましい。また、この反応で得られた生成物を回収して、同様の条件で２回以上繰り返して反応させるスケールアップを行なってもよい。また反応溶媒は、反応後は蒸留、抽出、クロマトグラフィー、再結晶などの一般的操作により、反応液から生成した光学活性アルコールを分離、精製することができる。

また、本発明において用いる溶媒は、特に限定されないが、具体的にはペンタン、ヘキサン、オクタン、ノナン、デカン等の脂肪族系炭化水素、ベンゼン、トルエン、クメン、オルトキシレン、メタキシレン、パラキシレン、メシチレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン等の芳香族系炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられるが、ヘキサン、トルエンを用いて行なうことがより好ましい。

以下、本発明に係る光学活性アルコールの製造方法の有効性について検討した結果を示す。

＜実施例１：キラル触媒とアキラル触媒の共存反応＞
含窒素芳香族カルボニル化合物に２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒドを、キラル触媒に（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノルエフェドリン（以下、（１Ｓ，２Ｒ）−ＤＭＮＥとする）を、アキラル触媒にＮ，Ｎ−ジブチルアミノエタノール（以下、ＤＢＡＥとする）を用いて以下のような手順で本発明に係る光学活性アルコールの合成を行なった。

（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルノルエフェドリン（４．４８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジブチルアミノエタノール（１３．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２．０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。続いて２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、１５時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、系中から反応溶液を１．０ｍｌ引き抜き、別の反応容器に移し、トルエン１．５ｍｌを溶媒として加え、アルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，０．２５ｍｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３．５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、２時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認し、トルエン８ｍｌとジイソプロピル亜鉛（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を加え、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、塩化アンモニウム／アンモニア緩衝溶液（ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ＝２：１）を７．０ｍｌ加えて反応を停止し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し，抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で精製することにより生成物である（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジルアルカノール（１１５．７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を収率９９％以上、鏡像体過剰率９４．２％ｅｅで得た（ＨＰＬＣ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，ｅｌｕｅｎｔ：５．０％２−ｐｒｏｐａｎｏｌ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，ｆｌｏｗｓｅｔ：１．００ｍｌ／ｍｉｎ，ｒ．ｔ．，２５４ｎｍ ＵＶ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）。以下に反応スキームを示す。

＜比較例１：キラル触媒のみ＞
比較例として、実施例１に記載のアキラル触媒を添加せずに、以下のような手順で光学活性アルコールの合成を行なった。

（１Ｓ，２Ｒ）−ＤＭＮＥ（１７．９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２．０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。続いて２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、１５時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、系中から反応溶液を１．０ｍｌ引き抜き、別の反応容器に移し、トルエン１．５ｍｌを溶媒として加え、アルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，０．２５ｍｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を滴下した後、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３．５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、２時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認し、トルエン８ｍｌとジイソプロピル亜鉛（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を加え、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、塩化アンモニウム／アンモニア緩衝溶液（ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ＝２：１）を７．０ｍｌ加えて反応を停止し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で精製することにより生成物である（Ｓ）−２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジルアルカノール（１１３．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を収率９８％，鏡像体過剰率９２．０％ｅｅで得た。以下に反応スキームを示す。

＜実施例２：キラル触媒とアキラル触媒の共存反応＞
含窒素芳香族カルボニル化合物に２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒドを、キラル触媒に（１Ｒ，２Ｓ）−ＤＭＮＥを、アキラル触媒にＤＢＡＥを用いて以下のような手順で本発明に係る光学活性アルコールの合成を行なった。

（１Ｒ，２Ｓ）−ＤＭＮＥ（４．４８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）とＤＢＡＥ（１３．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２．０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を滴下し，３０分間攪拌した。続いて２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、１５分間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、系中から反応溶液を１．０ｍｌ引き抜き、別の反応容器に移し，トルエン１．５ｍｌを溶媒として加え、アルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，０．２５ｍｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を滴下した後，２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３．５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、２時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認し、トルエン８ｍｌとジイソプロピル亜鉛（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を加え、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後，塩化アンモニウム／アンモニア緩衝溶液（ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ＝２：１）を７．０ｍｌ加えて反応を停止し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し，抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で精製することにより生成物である（Ｓ）−２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジルアルカノール（１１０．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を収率９５％、鏡像体過剰率９４．５％ｅｅで得た。以下に反応スキームを示す。

＜比較例２：キラル触媒のみ＞
比較例として、実施例２に記載のアキラル触媒を添加せずに、以下のような手順で光学活性アルコールの合成を行なった。

（１Ｒ，２Ｓ）−ＤＭＮＥ（１７．９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２．０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。続いて２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、１５時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、系中から反応溶液を１．０ｍｌ引き抜き、別の反応容器に移し、トルエン１．５ｍｌを溶媒として加え、アルゴン雰囲気下０℃でジイソプロピル亜鉛のトルエン溶液（１．０Ｍ，０．２５ｍｌ，０．２５０ｍｍｏｌ）を滴下した後、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３．５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍｌ）をゆっくりと滴下し、２時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認し、トルエン８ｍｌとジイソプロピル亜鉛（１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０００ｍｍｏｌ）を加え、２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（９４．１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３．０ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３時間攪拌した。

分析用ＴＬＣプレート（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で反応の終了を確認した後、塩化アンモニウム／アンモニア緩衝溶液（ＮＨ_４Ｃｌ：ＮＨ_４ＯＨ＝２：１）を７．０ｍｌ加えて反応を停止し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＳｉＯ_２／ｈｅｘａｎｅ：ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２：１）で精製することにより生成物である（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブチルエチニル）ピリミジルアルカノール（１１２．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を収率９７％、鏡像体過剰率９８．３％ｅｅで得た。以下に反応スキームを示す。

以上の結果より、アキラル触媒を系内に添加することによりキラル触媒のエナンチオ選択性を逆転させることが可能であることが示された。

＜実施例３：アキラル触媒の添加量とキラル触媒のエナンチオ選択性＞
次にアキラル触媒の添加量がキラル触媒のエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。

キラル触媒に（１Ｓ，２Ｒ）−ＤＭＮＥを、アキラル触媒にＤＢＡＥ（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノエタノール）をヘキサン溶媒中でそれぞれ所定量添加させて実施例１に記載の反応条件で付加反応を繰り返し（２回）行なった。また、アキラル触媒の添加量及び、キラル触媒の添加量のエナンチオ選択性を表１に示す。これより、キラル触媒とアキラル触媒の混合比率が４：１となった時点で、生成物である光学活性アルコールの絶対立体配置が逆転することが示された。また、反応を繰り返し行なうことで生成物の光学活性アルコールの鏡像体過剰率がより向上することが示された。

さらに図１は、反応溶媒がエナンチオ選択性に与える影響を示した図であり、生成物の絶対立体配置とアキラル触媒の添加量との関係を示した図である。これよりヘキサンを溶媒に用いた場合が最も効率よく絶対立体配置を逆転させることが可能であることが示された。

＜実施例４：アキラル触媒の添加量とキラル触媒のエナンチオ選択性＞
実施例３と同様に、アキラル触媒の添加量がキラル触媒のエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。なお、本実施例では、アキラル触媒にＤＯＡＥ（ジオクチルアミノエタノール）を用いた他は実施例３と同様の条件で反応を行なった。その結果を表２に示す。

＜実施例５：アキラル触媒の添加量とキラル触媒のエナンチオ選択性＞
実施例４の比較として、キラル触媒に（１Ｒ，２Ｓ）−ＤＭＮＥを、アキラル触媒にＤＯＡＥを用いた他は実施例３と同様の条件で、溶媒をトルエンに変えて反応を行なった。その結果を表３に示す。これより、溶媒をトルエンに変えても絶対立体配置の逆転が生じることが示された。

＜実施例６：アキラル触媒の添加量とキラル触媒のエナンチオ選択性＞
実施例３と同様に、アキラル触媒の添加量がキラル触媒のエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。なお、本実施例では、アキラル触媒にＤＨＡＥ（ジヘキシルアミノエタノール）を用いた他は実施例３と同様の条件で反応を行なった。その結果を表４に示す。

＜実施例７：アキラル触媒の添加量とキラル触媒のエナンチオ選択性＞
実施例３と同様に、アキラル触媒の添加量がキラル触媒のエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。なお、本実施例では、反応溶媒にトルエンを用いた他は実施例６と同様の条件で反応を行なった。その結果を表５に示す。

また、図２は反応溶媒がエナンチオ選択性に与える影響を示した図である。これよりヘキサンを反応溶媒として用いた方がより効率よく、生成物の絶対立体配置を逆転させることが可能であることが示された。

＜実施例８：アキラル触媒の種類とエナンチオ選択性＞
次いで、アキラル触媒の種類がエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。キラル触媒に（１Ｓ，２Ｒ）−ＤＭＮＥを、アキラル触媒にＤＢＡＥ、ＤＯＡＥ、ＤＨＡＥをヘキサン溶媒中でそれぞれ所定量添加させて実施例１に記載の反応条件で付加反応を繰り返し行なった。

図３は、生成物の絶対立体配置とアキラル触媒の添加量との関係を示した図である。これよりＤＢＡＥをアキラル触媒に用いた場合が最も効率よく絶対立体配置を逆転させることが可能であることが示された。

＜実施例９：アキラル触媒の種類とエナンチオ選択性＞
実施例８と同様の検討を、溶媒をトルエンに変えて行った。その結果を図４に示す。ヘキサンを溶媒に用いた場合と同様に、アキラル触媒にＤＢＡＥを用いた場合が最も効率よく絶対立体配置を逆転させることが可能であることが示された。

＜実施例１０：キラル触媒の種類とエナンチオ選択性＞
次いで、キラル触媒の種類がエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。キラル触媒に（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノール（以下ＤＭＡＰＥとする）を、アキラル触媒にＤＢＡＥを用い、ヘキサン溶媒中でそれぞれ所定量添加させて実施例１に記載の反応条件で付加反応を繰り返し行なった。その結果を表６に示す。

これより、キラル触媒にＤＭＡＰＥを用いても、生成物の絶対立体配置が逆転することが示された。

＜実施例１１：触媒の総添加量とエナンチオ選択性＞
次に触媒の総添加量がエナンチオ選択性に与える影響について検討を行なった。

キラル触媒に（１Ｓ，２Ｒ）−ＤＭＮＥを、アキラル触媒にＤＢＡＥ（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノエタノール）を総添加量がそれぞれ１５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％、４０ｍｏｌ％となるようにトルエン溶媒中でそれぞれ所定量添加させて実施例１に記載の反応条件で付加反応を繰り返し（２回）行なった。その結果を表７，８，９に示す。

また、これらの結果を図５に示した。これより、触媒の総添加量が多いほど少ないアキラル触媒の添加量で生成物の絶対立体配置を逆転させることが可能であることが示された。

実施例３において反応溶媒がエナンチオ選択性に与える影響を示した図である。 実施例７において反応溶媒がエナンチオ選択性に与える影響を示した図である。 実施例８において生成物の絶対立体配置とアキラル触媒の添加量との関係を示した図である。 実施例９において生成物の絶対立体配置とアキラル触媒の添加量との関係を示した図である。 実施例１１において生成物の絶対立体配置と触媒の総添加量との関係を示した図である。 アキラルジイミン触媒を用いてジフェニルビナフトールと反応させた時の生成物の鏡像体過剰率を示した図である。

Claims (7)

1. 下記一般式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）で示される化合物より選択される一つである含窒素芳香族アルデヒド化合物に、ジアルキル亜鉛化合物を付加反応させて得られる光学活性アルコールの製造方法であって、
   前記付加反応の触媒として、α炭素及びβ炭素の少なくともいずれか一方が不斉炭素である光学活性β−アミノアルコールと、不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールとを、モル比で９９．９：０．１〜０．１：９９．９の範囲で共存させることにより、前記不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールを用いない場合に得られる光学活性アルコールの絶対立体配置とは逆の絶対立体配置を有する光学活性アルコールを製造する、光学活性アルコールの製造方法。
   

   

   

   

   ［式中、Ｒ_１０からＲ_１２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリールエチニル基、トリアルキルシリルエチニル基、トリアリールシリルエチニル基、アリールジアルキルシリルエチニル基、ジアリールアルキルシリルエチニル基、アラルキル基より選択される基であり、Ｒ_１１はアミド基であってもよい。］
2. 前記光学活性β−アミノアルコールは、α炭素及びβ炭素が共に不斉炭素である請求項１記載の光学活性アルコールの製造方法。
3. 前記不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールは、下記の一般式（１）で示される化合物である請求項１又は２記載の光学活性アルコールの製造方法。
   

   

   ［式中、両方のＲ_１はいずれも水素原子、又はいずれもアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基であり、両方のＲ_２はいずれも水素原子、又はいずれもアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基である。
   Ｒ_３とＲ_４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、直鎖又は分岐していてもよいアルキル基、Ｒ_３とＲ_４とで環状をなし、酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくともいずれか一種を含んでいてもよいアルキル基、より選択される基である。］
4. 前記光学活性β−アミノアルコールは、下記の一般式（２）で示される化合物である請求項１から３いずれか記載の光学活性アルコールの製造方法。
   

   

   ［式中、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基より選択される基である（Ｒ_５とＲ_６が共に水素原子である場合を除く）。また、Ｒ_５及びＲ_９は、同一又は異なっていてもよい。
   Ｒ_７とＲ_８は同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、直鎖又は分岐していてもよいアルキル基、Ｒ_７とＲ_８とで環状をなし酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくともいずれか一種を含んでいてもよいアルキル基、より選択される基である。］
5. 前記ジアルキル亜鉛化合物は、それぞれのアルキル基が同一又は異なっていてもよく、当該それぞれのアルキル基は、炭素数１から１０のアルキル基又はハロアルキル基である請求項１から４いずれか記載の光学活性アルコールの製造方法。
6. 請求項１から５のいずれかに記載の付加反応を複数回行なう光学活性アルコールの製造方法。
7. 請求項１記載の光学活性アルコールの製造方法に使用するための、不斉炭素を有しないβ−アミノアルコールからなるエナンチオ選択剤。
   

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