JP3968076B2 - 新しいキラルサレン化合物、キラルサレン触媒及びこれを利用したラセミックエポキシ化合物からキラル化合物を製造する方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規なキラルサレン(chiral salen)触媒とこれを利用してラセミックエポキシドからキラル化合物を製造する方法に関するものである。より詳細には、新しい分子組成を持ち、反応に使用後回収して触媒を再生しないで再使用しても同一な触媒活性を維持することにより、触媒再生処理なしに反復して再使用が可能なだけではなく、反応が終了後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きないかまたはとても少ないという長所を持った新規なキラルサレン触媒と、このような新規なキラルサレン触媒を利用してキラル医薬品または食品添加剤等の製造原料に使用できる高光学純度のキラル化合物の大量生産が可能な経済的な製造方法に関するものである。
【０００２】
（従来の技術）
キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物は、光学活性を持った医薬品、農薬品及び食品添加剤等の合成に使用される主原料物質である(特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照)。このように高光学活性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールが産業的に非常に有用な化合物であるにもかかわらず、工業的に手軽に大量生産するには難しさが多く、また生産物の品質を決定する最も主要な基準である光学純度が高くなかった為、これらの化合物の使用が制限的であった。1992年に米国FDAによって制定された「構造と組成が同じでも光学立体異性質体は、別個の異なる化合物として取扱う」という規定によって、キラル化合物はその光学純度がとても高くてはじめて医薬分野の原料としての製品の価値がある。通常的に医薬原料に要求されるキラル中間体の光学純度は、その製造の技術的難しさと高い光学純度の測定技術に限界があるため一般的に99.5％以上の光学純度を持った製品であれば、医薬品、精密化学薬品または食品添加用製品の原料として適合なものとして通用し、受け入れられている。
【０００３】
キラルエポキシドの一種類であるキラルエピクロハイドリンを、微生物を利用して製造する方法が公知である(特許文献２、特許文献３、特許文献４参照)。しかし、この方法は、反応規模の割りに生産性が低く、2段階以上の多段階工程によって成されるため経済性の面でも好ましくない。これとは異なる方法として、マンニトール誘導体から得られたキラルスルホニルオキシハロアルコール誘導体を原料物質にしてキラルエピクロハイドリンを製造する方法が公知である(特許文献５、非特許文献３参照)。また異なるキラル3-クロロ-1,2-プロパンジオールを利用してキラルエピクロハイドリンを製造する方法(非特許文献４参照)等が公知である。しかし、これらの方法もまた多段階反応であるため産業的に利用するには不充分である。
【０００４】
キラルエポキシド製造のさらに別の方法として、立体選択性を持ったキラル触媒を使用する方法が公知である。この方法には、光学異性体が50:50で混合された安価なラセミックエポキシドをキラル触媒の存在下で水を加えてRまたはS形態中どちらか一つの光学異性質体だけを選択的に加水分解することによって、未反応のキラルエポキシドと水によって加水分解され開環されたキラル1,2-ジオールを各々またはどちらか一つを選択的に分離して得る方法である。このような立体選択性加水分解反応に使用される通常のキラル触媒が産業的に有用に利用されるためには、触媒の製造価格が手頃であるか、または立体選択性が優秀であり触媒の再生処理なしに何回も再使用が可能でなければならない。
【０００５】
キラルエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラル触媒として、キラルサレン触媒を使用する方法が最近発表された(非特許文献５、特許文献６〜１１参照)。通常のキラル触媒に比べてキラルサレン触媒を使用する方法は、収率が高く光学純度も他の方法に比べて優秀であると報告されている。
【０００６】
しかし、特許文献１０（国際特許公報第00/09463号）の86〜87頁によると、上記文献に記載されたキラルサレン触媒を使用してラセミックエポキシドの加水分解を行えば、反応が完了後に加水分解によって生成された反応生成物の逆反応によって、キラルエポキシドのラセミ化が発生し、該現象は、時間が経過するほどさらに進むと記載されている。従って、この方法もまた高光学純度を持ったキラルエポキシド化合物を製造する方法としては限界がある。上記の方法の場合は、ラセミックエポキシドにキラルサレン触媒を加え、そこに水を添加してRまたはS形態中一方の光学異性質体だけを選択的に加水分解させた後、精製過程を通して加水分解されなかった(未反応の)キラルエポキシ化合物を製造しているため、目的とするキラルエポキシ化合物の精製過程中に加水分解生成物(キラル1,2-ジオール)の逆反応によってラセミ化が発生する。これは使用されたキラルサレン触媒の不安定さに起因した副作用として発生するものであるため、キラル化合物の大量生産に致命的な障害原因になっている。
【０００７】
大量生産の場合には、精製に所要される時間が反応物の量に比例して増加し結果的に生産量に比例して目的とするキラル化合物の光学純度が低下するため、医薬用または食品添加用に適合な高光学純度キラル化合物の大量生産のためには、公知のキラルサレン触媒を適用することに限界がある。
【０００８】
また、既存のキラルサレン触媒は、一旦、一回使用後に再使用すれば触媒活性度が急激に落ちるため、毎回触媒を回収して追加的再生処理工程を経なければならないという欠点がある。また、再生処理工程を行ったとしても新しい触媒を使用して製造したキラル化合物の光学純度に比べると触媒の活性が顕著に低下するため、再使用回数が制限されるという欠点をもっている。このような問題点は、産業的に利用するにあたり、キラル化合物の製造経費を高くする決定的要因になり、時には産業的適用を不可能にしたりする。
【０００９】
したがって、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオール等のキラル化合物が、医薬品、農薬品及び各種食品添加剤を製造するに際して重要な原料物質であることは間違いないが、キラル化合物の製造方法にはいまだ多くの制約があるため、高光学純度のキラル製品を製造するためには、まだ既存技術での製造が難しいか、製造価格が高価な為、産業的に有用に使用するためにはより効率的な製造方法の開発が切実に求められている。
【００１０】
特に、キラル医薬品またはキラル中間体の製造においての光学純度は化学純度とは異なり、一旦製造された後には同製品の光学純度を追加的に高めたり、望ましくない光学異性質体を除去することが非常に難しいか、不可能であるため、本発明のように医薬品関連原料に使用するために充分な高光学純度のキラル化合物を直接製造する技術は、ラセミック化合物が製造され望ましくない立体異性質体の存在下で、所望の立体異性質体の存在比率だけを高める水準の製造技術とは、技術の目的及び効果において大きな差がある。
【００１１】
【特許文献１】
米国特許第5,071,868号
【特許文献２】
欧州特許第431,970号
【特許文献３】
特開平2-257895号公報
【特許文献４】
特開平6-211822号公報
【特許文献５】
米国特許第4,408,063号
【特許文献６】
米国特許第5,665,890号
【特許文献７】
米国特許第5,929,232号
【特許文献８】
米国特許第5,637,739号
【特許文献９】
米国特許第5,663,393号
【特許文献１０】
国際特許公報第00/09463号
【特許文献１１】
国際特許公報第91/14694号
【非特許文献１】
Tetrahedron Lett.、1987年、第28巻、第16号、Ｐ.1783
【非特許文献２】
J. Org. Chem.、1999年、第64巻、Ｐ.8741
【非特許文献３】
J. Org. Chem.、1978年、第43巻、Ｐ.4876
【非特許文献４】
Synlett，1999年、第12号、Ｐ.1927
【非特許文献５】
Science, 1997年、第277巻、Ｐ.936
【００１２】
（発明の開示）
特許文献１０（国際特許公報第00/09463号）等に開示された既存の酢酸基(OAc)またはハロゲン基含有キラルサレン触媒において、触媒が活性を失ったりキラル生成物のラセミ化に関与することは、酢酸基(OAc)やハロゲン基のような作用基が反応中に離脱することにその原因があると判断されるように、本発明は触媒の非活性化及び触媒によるキラル生成物のラセミ化問題を克服するための努力の結果得られたものである。また、本発明においては、ラセミックエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラルサレン触媒において中心金属に結合している対イオン(Counterion)の選択がとても重要で、酢酸基(OAc)やハロゲン基のような求核性作用を持った対イオンが結合されたキラルサレン触媒は、対イオンが中心金属と強力な結合を形成できずに対イオンと分離された状態で存在するようになることによって、加水分解で生成された1,2-ジオールの逆反応に関与して、キラルエポキシドのラセミ化によって光学純度を低下させるようになる。対イオンが中心金属と強力な結合を形成できない場合は、反応中に対イオンが解離して結局は触媒活性減退が起きるという事実に根幹をおいた新しい概念のキラルサレン触媒とこれの利用に関する発明である。
【００１３】
すなわち、本発明は、一分子のLQ3(ここでLは、ホウ素(B)またはアルミニウム(Al)であり、Qはフッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)原子のようなハロゲン原子である)と二分子のキラルサレンリカンドからなる新しい結合形態のキラルサレン触媒を新しく製造することによって、現在まで発表されたキラルサレン触媒とは構造的に全く異なるだけではなく、求核性（nucleophilic）がないLQ3(最も好ましくはBF3)が活性基として含まれていてキラルエポキシドのラセミ化にも影響を及ぼさず反応後にも全く触媒活性を失わない卓越した優秀性を保有している。
【００１４】
したがって、本発明は、反応に使用した後にも高い触媒活性を維持して別途の触媒再生処理なしに反復して連続的に使用可能であるという点で、工程の簡略化をはかることができ、キラルエポキシドのラセミ化にもまったく影響を受けず、高光学純度のキラル化合物製造に有用な新しい構造の新規なキラルサレン触媒を提供することにその目的がある。
【００１５】
また、異なる本発明の目的は、ラセミックエポキシドからキラルエポキシドまたは加水分解生成物のキラル1,2-ジオールを製造する反応に上記の新規なキラルサレン触媒を使用して生成されたキラルエポキシドのラセミ化にも影響を受けず、医薬用及び食品添加剤の原料としての使用に適合する高光学活性及び高収率のキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物を経済的に製造する方法を提供することである。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、二分子のキラルサレンリカンドと一分子のLQ3からなる下記の化学式1で表示される新しい構造のキラルサレン触媒をその特徴とする。
【００１７】
【化１３】
【００１８】
上記式中、R1、R2、R'1、R'2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケン基、C2〜C6アルキン基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH2)k-R4(この時、R4はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示し、kは0から8までの整数である)か、またはいずれか二個以上の近接した R1、R2、R'1、R'2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2が環をなして、4個ないし10個の原子で構成された炭素環(carbocycle)または複素環(heterocycle)を形成でき、R3は直接結合(direct bond)、-CH2-、-CH2CH2-、-NH-、-O-、または-S-を示し、MはCo、Cr、Mn、Fe、Mo及びNiからなる群から選択された金属原子を示し、LはBまたはAl、好ましくはBを示し、QはF、Cl、Br及びIからなる群から選択されたハロゲン原子であり、好ましくはFまたはCl、最も好ましくはFであり、nは0から4までの整数である。
【００１９】
好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基及びC1〜C6アルコキシ基で構成された群から選択し、最も好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8は、互いに独立して水素原子またはt-ブチル基であり、Y1及びY2は水素原子である。
【００２０】
上記の化学式1でR1及びR'1は、互いに同じでも異なってもよいが、互いに同じであることが好ましい。R2及びR'2も互いに同じでも異なってもよいが、互いに同じであることが好ましい。R1及びR'1が互いに同じで、かつ、R2及びR'2も互いに同じ場合、キラル中心はRRまたはSS配置(configuration)を持つ。R1、R2、R'1及びR'2の好ましい例としては、R1及びR'1が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成して、R'2及びR2が水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基であるか、またはR'1及びR1が水素原子、C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基であり、R2及びR'2が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成する場合である。
【００２１】
金属 Mの好ましい例としては、Mn、Coであり、最も好ましくはCoである。
【００２２】
LQ3の例としては、BF3、BCl3、BBr3、BI3またはAlCl3を含み、本発明の具体的実施例によれば、BF3が最も優秀な効果を提供した。
【００２３】
また、本発明は、ラセミックエポキシドを立体選択的に加水分解してキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのキラル化合物を製造する方法において、本発明は、上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒を使用するキラル化合物の製造方法を含む。
【００２４】
本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、触媒再生の為の後処理工程なしに反復して連続的に再使用が可能な上記の化学式1で表示される新規なキラルサレン触媒と、上記の新規なキラルサレン触媒下でラセミックエポキシドを水と反応させ立体選択的に加水分解して高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物を製造する方法に関するものである。
【００２５】
本発明による上記の化学式1で表示される新規なキラルサレン触媒は、求核性がないLQ3、最も好ましくはBF3が活性基として含まれていて、BF3に対して二分子のキラルサレンリカンドが含まれていて、加水分解されて生成されたキラル化合物の逆反応によって発生し得るラセミ化を防止して高光学純度で目的生成物を得ることができ、対イオン解離による触媒活性の減退を予防でき、触媒再生処理を行わずとも触媒の再使用が可能である。
【００２６】
本発明による上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒において、より好ましくは、次の化学式1aまたは化学式1bで表示される触媒である。
【００２７】
【化１４】
【００２８】
【化１５】
【００２９】
上記の式中(化学式1aまたは1b)、nは0から4までの整数である。
【００３０】
スキーム1に示したように、本発明による上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒は以下のようにして製造することができる。まず、化学式2で表示される化合物を適切な有機溶媒下でメタルアセテートと反応させて濾過して化学式3で示される化合物を固体として得る。得られた固体を適切な有機溶媒下でLQ3(例としては、BF3、BCl3、BBr3、BI3またはAlCl3)と反応させて製造される。
【００３１】
【化１６】
【００３２】
上記のスキーム1において、R1、R2、R'1、R'2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1、Y2、M、n、L及びQは各々上記の化学式1で定義したものと同様である。
【００３３】
上記のスキーム1によるキラルサレン製造過程中に使用される上記の化学式2で表示される化合物は、直接購入して使用するかまたは公知の方法[J. Org. Chem.、1994年、第59巻、Ｐ.1939]を応用して製造できる。また、LQ3、例えば BF3、BCl3、BBr3、BI3またはAlCl3は水和された形態、塩の形態等を含む多様な形態で添加できる。例えば、ホウ素トリフルオライドは、ホウ素トリフルオライド-ジハイドレート、ホウ素トリフルオライド-酢酸、ホウ素トリフルオライド-t-ブチルメチルエーテレート(etherate)、ホウ素トリフルオライド-ジブチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジエチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-エチルアミン、ホウ素トリフルオライド-メタノール、ホウ素トリフルオライド-メチルスルファイド、ホウ素トリフルオライド-フェノール、ホウ素トリフルオライド-リン酸、ホウ素トリフルオライド-プロパノール、及びホウ素トリフルオライド-テトラヒドロフランをあげられる。
【００３４】
また、本発明による上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒は、それ自体でも使用できるが、ゼオライト、シリカゲル等の固定相に固定化させて使用できる。このような固定化は、物理的吸着またはリンカーやスペーサーを利用した化学的結合によって成される。
【００３５】
上記の化学式1で表示される新規なキラルサレン触媒の存在下で立体選択的な加水分解によって、ラセミックエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを製造する機序を次のスキーム2に示す。
【００３６】
【化１７】
【００３７】
上記のスキーム2において、Rは、C1〜C10のアルキル基、C2〜C6アルケン基、C2〜C6アルキン基、C3〜C8のシクロアルキル基、C1〜C10のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH2)l-R5(この時 R5は、C2〜C6アルケン基、C2〜C6アルキン基、C2〜C6アルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基を示し、lは、0から8までの整数である)を示し、I-RRは化学式1で表示されるキラルサレン触媒中 RR配置を持ったキラルサレン触媒を意味し、I-SSは化学式1で表示されるキラルサレン触媒中 SS配置を持ったキラルサレン触媒を意味する。
【００３８】
上記のスキーム2による立体選択性加水分解反応は、化学式4で表示されるラセミックエポキシドを上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒の存在下で水と反応させ、(R)-エポキシドまたは(S)-エポキシド中いずれか一つだけを選択的に加水分解させて、未反応のエポキシドと加水分解されたエポキシドを順次分離する段階で構成される。下記にこれをより詳細に説明する。
【００３９】
まず、上記の化学式4で表示されるラセミックエポキシドに上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒を0.001モル％以上(好ましくは0.1〜5モル％)添加して、反応温度-10℃〜50℃(好ましくは5℃〜25℃)で0.3〜0.8当量の水をゆっくり加えて反応させる。反応が完了すると、減圧下で分別蒸留するかまたは薄膜蒸留器を使用して低温(-10℃〜50℃)で未反応のキラルエポキシドを得て、残留物から有機溶媒で触媒を抽出してキラル1,2-ジオールを分離する。回収された触媒は、別途の触媒活性化過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエポキシドを入れ、水をゆっくり加えて同じ反応を継続して繰り返し、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを反復して合成する。
【００４０】
上記の本発明による立体選択性加水分解反応において、命名法によって変えられるが、化学式1で表示されるキラルサレン触媒中、RR構成を持ったキラルサレン触媒(以下、「I-RR」と略称)を使用すると、反応生成物としては、(R)-エポキシドと(S)-1,2-ジオールが生成される。一方、触媒にSS構成を持ったキラルサレン触媒(以下、「I-SS」と略称)を使用すると、反応生成物としは、(S)-エポキシドと(R)-1,2-ジオールが生成される。
【００４１】
図１は、本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して、反応速度の差を比較したグラフである。 図１によると本発明の触媒が比較触媒1に比べて顕著に速い反応速度を持っている。
【００４２】
【化１８】
【００４３】
図２は、本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と、従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して、動力学(Kinetics)データを比較したグラフである。 図２によると本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)から得た速度結果は、プラスの傾きとゼロではないY切片を持った線形関係を有する。このことから、下の数式1のようにキラルサレン触媒(I-RR-1)は、分子内(Intramolecular)経路と分子間(Intermolecular)経路を同時に持った反応メカニズムで作用することが分かる。
【００４４】
【数１】
反応速度 ∝ kintra[触媒濃度] + kinter[触媒濃度]2
【００４５】
キラルサレン触媒が分子内経路に影響を及ぼすという事実は、その構造が中心にBF3を持ったサンドイッチ形の構造をしていることを示している。
【００４６】
【化１９】
【００４７】
図３は、本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)の反応速度及び再使用回数に対する光学選択性のグラフであり、図４は、従来の酢酸基(OAc)含有キラルサレン触媒(比較触媒2)の再使用回数に対する光学選択性のグラフである。
【００４８】
【化２０】
【００４９】
図３と図４によると、本発明による新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)を使用することは、アセテートを有する比較触媒2に比べてより光学選択性(99％ee以上)が高いキラルエポキシドを得ることができることを示す。さらに本発明のキラルサレン触媒は、反応に使用した後にも触媒活性を失わず、反復して連続的に再生処理なしに使用できることが確認された。しかし、酢酸基(OAc)を含有した比較触媒2は、1回使用後に活性を失い触媒再生工程(例えば酢酸処理による酸化工程)を追加的に行ってはじめて充分な活性を示すようになり、酢酸で再生処理しても99％以上のee値(光学選択性)を持ったキラルエポキシドを得ることが難しく、触媒を始めて使用した時より反応時間もまた大きく延長する欠点[表1参照]があった。
【００５０】
図５は、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)と酢酸基(OAc)含有キラルサレン触媒(比較触媒2)、臭素基(Br)含有キラルサレン触媒(比較触媒3)が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化程度に及ぼす影響を比較したグラフである。
【００５１】
【化２１】
【００５２】
図５によると、本発明による新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)を使用した反応では、時間が経過してもラセミ化が起きないかまたは非常に微微な程度であるが、酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)や臭素基(Br)含有キラルサレン触媒(比較触媒3)のように対イオンが強い求核性作用を持ったものの場合は、キラルエポキシドのラセミ化程度が大きく、時間が経過するほど光学純度を低下させる原因になることが分かった。したがって、大量生産時の反応終了後、求める物質を精製するために多くの時間が所要され、本発明による新規なサレン触媒を使用した反応では、精製工程後にも高光学活性を持ったキラルエポキシドを得られるが、従来の比較触媒2または比較触媒３等を使用した場合には、反応物が精製中やまたは精製の為に待機中にラセミ化され、高光学純度のキラル製品を得ることができない。
【００５３】
図６は、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)と比較して、キラルサレンリカンド(3-RR-1)とホウ素トリフルオライドの結合比率を変えて製造した触媒との反応性の差を比較したグラフである。図６によると本発明による新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)を使用した反応は、他のものと比較して、反応速度がより速く、ラセミ化も少ないことが分かった。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
図７は、キラルサレンリカンド2分子とBF3一分子からなる本発明の新規なキラルサレン触媒と同一な構造を持つようにリカンドとBF3(またはOAc)が 2 ：1になるようにするため、比較触媒1と同じモル数のキラルサレンリカンド(3-RR-1)を混合して製造されたキラルサレン触媒と比較触媒2と同じモル数のキラルサレンリカンド(3-RR-1)を混合して製造されたキラルサレン触媒の反応性の差を比較したグラフである。 図７によると比較触媒2の場合とは異なり、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)だけが、化学式3-RR-1で表示されるCo(salen)とBF3の比率が2対1の場合に優れた効果を示すことが分かった。このことから、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)は、従来の触媒とは異なる3次元構造を持っていて、比較触媒2の場合とは異なり、BF3が反応に参与する従来とは異なる反応メカニズムを持っていることが分かった。
【００５６】
図８は、本発明の新規なキラルサレン触媒をキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBF3、BCl3、AlCl3、B(OPh)3及びB(OMe)3分子中のいずれか一つを2対1の比率で混合して製造した各々の触媒の反応速度差を比較したグラフであり、図９と図１０はキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3またはAlCl3分子を2対1の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3またはAlCl3分子を１対1の比率で混合した従来のような3次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。図８によるとホウ素(B)とアルミニウム等の外角電子が6個のものが有用な結果を示している。しかし、 BF3、BCl3、AlCl3等に比べて電子を引き寄せる力が弱いB(OMe)3や、かさばった基(bulky group)を有するB(OPh)3を使用して製造した触媒は、相対的に反応速度が遅いことが分かった。そして、図９と図１０によると本発明の触媒が従来の構造を持った比較触媒に比べて反応速度が顕著に速いことが分かる。このことから、本発明の新規なキラルサレン触媒は従来の触媒とは異なり、触媒構造が全体的にサンドイッチ形の構造を有することが分かり、中心に位置したBF3、BCl3、AlCl3、B(OPh)3、B(OMe)3等の役割が重要であることを示している。
【００５７】
（発明を実施する為の最良の形態）
以上、説明した本発明を次の実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。
【００５８】
実施例1：化学式I-SS-1の製造
【化２３】
【００５９】
1当量の(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量のホウ素トリフルオライド・2H2O、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６０】
IR 70、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1 ; UV/Vis 360 nm ; 13C NMR(CDCl3,ppm) δ17.62、22.33、24.42、29.57、31.51、32.34、33.70、42.93、47.03、56.53、82.37、92.93、97.47、126.18 ; 19F NMR(CDCl3)(CFCl3,ppm) δ -87.62 ; 11B NMR(CDCl3)(BF3,ppm) δ 0.31 ; 元素分析理論値(C72H104N4O4Co2・BF3・3H2O) C 65.1、H 8.3、N 4.2、実測値 C 65.4、H 8.5、N 4.2
【００６１】
実施例2 ：化学式I-RR-1の製造
【化２４】
【００６２】
a) (S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６３】
IR 970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1 ; UV/Vis 360 nm ; 13C NMR(CDCl3,ppm) δ17.62、22.33、24.42、29.57、31.51、32.34、33.70、42.93、47.03、56.53、82.37、92.93、97.47、126.18 ; 19F NMR(CDCl3)(CFCl3,ppm) δ-87.62 ; 11B NMR(CDCl3)(BF3,ppm) δ0.31 ; 元素分析理論値(C72H104N4O4Co2・BF3・3H2O) C 65.1、H 8.3、N 4.2、実測値 C 65.2、H 8.3、N 4.2
【００６４】
b)(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用し、0.5当量のホウ素トリフルオライド・2H2Oの代わりに0.5当量のホウ素トリフルオライド-酢酸を使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６５】
c)(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用し0.5当量のホウ素トリフルオライド・2H2O 代わりに0.5当量のホウ素トリフルオライド-ジエチルエテレートを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６６】
実施例3：化学式I-SS-2の製造
【化２５】
【００６７】
(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(S)-N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-(S)-N'-(サリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６８】
IR 970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1 ; UV/Vis 360 nm
【００６９】
実施例4 ：化学式I-RR-2の製造
【化２６】
【００７０】
(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R)-N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-(R)-N'-(サリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７１】
IR 970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1; UV/Vis 360 nm
【００７２】
実施例5 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルトトリフルオロホウ素の製造
【化２７】
【００７３】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と1.0当量のホウ素トリフルオライド・2H2O、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７４】
IR(cm-1) ：970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1; UV/Vis 360 nm ; 13C NMR(CDCl3，ppm) δ 17.62、22.33、24.62、29.62、31.37、33.89、42.69、46.40、48.00、56.53、82.37、93.00、97.47、128.39 ; 19F NMR(CDCl3)(CFCl3，ppm) δ -79.56 ; 11B NMR(CDCl3)(BF3，ppm) δ 0.64
【００７５】
実施例6 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(III)ブロマイド(比較触媒3)の製造
【化２８】
【００７６】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量の臭素、ジクロロメタンを混合して室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７７】
UV/Vis 360 nm
【００７８】
実施例7 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(III)クロライドの製造
【化２９】
【００７９】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体とジクロロメタンを混合して0.5当量の塩素ガスを注入して室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８０】
UV/Vis 360 nm
【００８１】
実施例8 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(III)アイオダイドの製造
【化３０】
【００８２】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量のヨウ素、ジクロロメタンを混合して室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８３】
UV/Vis 360 nm
【００８４】
実施例9〜12 ：化学式I-RR-3〜I-RR-6の製造
【化３１】
【００８５】
実施例2と同様に1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量のホウ素トリクロライド(または塩化アルミニウム、またはトリフェニルボレート、またはトリメチルボレート)、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８６】
実施例13〜14 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルトトリクロロボロン(比較触媒4)と(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルトトリクロロアルミニウム(比較触媒5)の製造
【化３２】
【００８７】
実施例5と同様に1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と1.0当量のホウ素トリクロライド(または塩化アルミニウム)、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８８】
実験例1：(R)-エピクロハイドリンまたは(S)-エピクロハイドリンの製造
100gのラセミックエピクロハイドリンに次の表1のように上記の実施例1〜4で製造した触媒 0.2モル％を各々混合して5℃まで冷却した。ここに13.6gの水をゆっくり滴下後、20℃で4時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して(R)[または(S)]-エピクロハイドリンを各々99.8％eeの光学純度、80％以上の収率で得た。同反応に使用して残った残留物に、ジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出した。ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒は、別途の触媒再生過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(R)[または(S)]-エピクロハイドリンを10回まで反復して、光学純度99.3％ee以上、平均収率80％以上で得た。
【００８９】
比較実験例1：(S)-エピクロハイドリンの製造
既存の酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)0.4モル％を利用して上記の実験例1と同様に反応させて(S)-エピクロハイドリンを得、使用した触媒を酢酸処理なしに再反応させて17％eeの(S)-エピクロハイドリンを得た。二回目の反応後、触媒を再生するために公知の方法[Science, 1997年、第277巻、Ｐ.936]に従ってトルエンと2モル比の酢酸を入れて空気中で撹拌した。常温で1時間撹拌後、溶媒を減圧蒸留除去して再生処理された触媒を得た。この触媒を利用して同じ条件で反応させた時、反応完了時間が一回目の反応の4時間から7〜8時間に長くなり、(S)-エピクロハイドリンの光学純度は99％eeに低下した。その結果を次の表1で比較した。
【００９０】
【表１】
【００９１】
比較実験例2：(S)-エピクロハイドリンの光学純度変化比較
各々のラセミックエピクロハイドリン100gずつに上記の実施例2(I-RR-1)で製造した触媒 0.2モル％、既存の酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)0.4モル％、臭素基含有キラルサレン触媒(比較触媒3)0.4モル％を各々混合して5℃まで冷却した。ここに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で撹拌しながら反応時間に対する光学純度の変化を観察して図５に示した。
【００９２】
実験例2：(S)-エピクロハイドリンの製造
100gのラセミックエピクロハイドリンに実施例5で製造した触媒0.2モル％と実施例2で製造され下記の化学式(3-RR-1)で表示される中間体0.2モル％を各々混合して室温で10分間撹拌後、5℃まで冷却した。そこに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で8時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(S)-エピクロハイドリンを光学純度99.8％ee、収率80％以上で得た。
【００９３】
【化３３】
【００９４】
実験例3：(S)-エピクロハイドリンの製造
100gのラセミックエピクロハイドリンに上記の実施例9〜12で製造した触媒0.2モル％を各々混合して5℃まで冷却した。そこに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(S)-エピクロハイドリンを得た。その結果を下記表2に示す。
【００９５】
【表２】
【００９６】
実験例4：(R)-エピブロモヒドリンまたは(S)-エピブロモヒドリンの製造
148gのラセミックエピブロモヒドリンに上記の実施例1で製造した触媒(I-SS-1)または実施例2で製造した触媒(I-RR-1)2.8gを混合して5℃まで冷却した。そこに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で7時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(R)[または(S)]-エピブロモヒドリンを得た。残留物にジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出し、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒は、別途の触媒再生過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(R)[または(S)]-エピブロモヒドリンを純度99％ee以上で反復して得た。
【００９７】
実験例5〜14：(S)-1,2-エポキシまたは(R)-1,2-エポキシ化合物の製造
ラセミックエピブロモヒドリンの代わりに次の表3の1.08モルのラセミック1,2-エポキシ化合物を使用したことを除いて、上記の実験例4と同様な方法を行った。その結果、目的化合物を各々純度99％ee以上で得た。
【００９８】
【表３】
【００９９】
実験例15：(S)-スチレンオキシドまたは(R)-スチレンオキシドの製造
130gのラセミックスチレンオキシドに上記の実施例1で製造した触媒(I-SS-1)または実施例2で製造した触媒(I-RR-1)7gを混合して5℃まで冷却した。そこに13.6gの水をゆっくり滴下後、20℃で15時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(S)[また(R)]-スチレンオキシドを光学純度99％ee、収率70％で得た。残留物にジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出し、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミックスチレンオキシドと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(S)[または(R)]-スチレンオキシドを光学純度99％eeで反復して得た。
【０１００】
実験例16：(R)-1,2-ブタンジオールまたは(S)-1,2-ブタンジオールの製造
78gのラセミック1,2-エポキシブタンに上記の実施例1で製造した触媒(I-SS-1)または実施例2で製造した触媒(I-RR-1)2.8gを混合して5℃まで冷却した。ここに5.8gの水をゆっくり滴下後、20℃で3時間撹拌した。反応物に残っている1,2-エポキシブタンを減圧下で除去して残留物にジクロロメタンと水を注入する。水層を分離して分別蒸留して(R)[または(S)]-1,2-ブタンジオールを得た。ジクロロメタン層で回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミック1,2-エポキシブタンと水を入れ同じ反応を継続反復することによって(R)[または(S)]-1,2-ブタンジオールを光学純度98％ee以上、平均収率54％で反復して得た。
【０１０１】
実験例17：大量の(S)-エピクロハイドリンの製造
400kgのラセミックエピクロハイドリンに上記の実施例2で製造した触媒0.2モル％を混合して5℃まで冷却した。そこに42.8kgの水をゆっくり滴下後、20℃で7時間撹拌した。反応物を減圧下、40℃以下で薄膜蒸留して160kg(光学純度99.8％、収率80％)の(S)-エピクロハイドリンを得た。同反応に使用して残った残留物に、200kgのジクロロメタンと水を各々注入してジクロロメタン層を層分離させた。200kgの水で2回洗浄後、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(S)-エピクロハイドリンを光学純度99.8％ee、収率80％で反復して得た。
【０１０２】
（産業上の利用の可能性）
以上で詳細に説明し立証されたように、本発明によるキラルサレン触媒は、従来のキラルサレン触媒と比べて構造的に新しく、従来のキラルサレン触媒で見られた欠点を改善し、再生処理なしに再使用が可能であり、またラセミックエポキシドから高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを大量に製造する立体選択性加水分解反応の触媒として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図２】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と、従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して動力学(Kinetics)資料を比較したグラフである。
【図３】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)の再使用回数に対するキラル化合物の光学純度を示したグラフである。
【図４】 従来の酢酸基(OAc)含有キラルサレン触媒(比較触媒2)の再使用回数に対する光学選択性のグラフである。
【図５】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と従来の酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)及び臭素基含有キラルサレン触媒(比較触媒3)の反応時間に対するキラルエポキシドのラセミ化程度を比較したグラフである。
【図６】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)とホウ素トリフルオライドの比率を変えて製造した触媒間の反応性の差を比較したグラフである。
【図７】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)を比較触媒1とCo(salen)を同じモル数で混合して製造したと、比較触媒2とCo(salen)を同じモル数で混合したもの、比較触媒1だけを使用したものに対する反応性の差を比較したグラフである。
【図８】 本発明の新規なキラルサレン触媒をキラルサレンリカンド(3-RR-1) 分子とBF3、BCl3、AlCl3、B(OPh)3及びB(OMe)3分子中のいずれか一つを2対1の比率で混合して製造した各々の触媒の反応速度差を比較したグラフである。
【図９】 キラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3分子を2対1の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3分子を１対1の比率で混合した従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図１０】 キラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とAlCl3分子を2対1の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とAlCl3分子を１対1の比率で混合した従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。
（技術分野）
本発明は、新規なキラルサレン(chiral salen)触媒とこれを利用してラセミックエポキシドからキラル化合物を製造する方法に関するものである。より詳細には、新しい分子組成を持ち、反応に使用後回収して触媒を再生しないで再使用しても同一な触媒活性を維持することにより、触媒再生処理なしに反復して再使用が可能なだけではなく、反応が終了後にも生成された目的キラル化合物のラセミ化が起きないかまたはとても少ないという長所を持った新規なキラルサレン触媒と、このような新規なキラルサレン触媒を利用してキラル医薬品または食品添加剤等の製造原料に使用できる高光学純度のキラル化合物の大量生産が可能な経済的な製造方法に関するものである。
【０００２】
（従来の技術）
キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物は、光学活性を持った医薬品、農薬品及び食品添加剤等の合成に使用される主原料物質である(特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照)。このように高光学活性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールが産業的に非常に有用な化合物であるにもかかわらず、工業的に手軽に大量生産するには難しさが多く、また生産物の品質を決定する最も主要な基準である光学純度が高くなかった為、これらの化合物の使用が制限的であった。1992年に米国FDAによって制定された「構造と組成が同じでも光学立体異性質体は、別個の異なる化合物として取扱う」という規定によって、キラル化合物はその光学純度がとても高くてはじめて医薬分野の原料としての製品の価値がある。通常的に医薬原料に要求されるキラル中間体の光学純度は、その製造の技術的難しさと高い光学純度の測定技術に限界があるため一般的に99.5％以上の光学純度を持った製品であれば、医薬品、精密化学薬品または食品添加用製品の原料として適合なものとして通用し、受け入れられている。
【０００３】
キラルエポキシドの一種類であるキラルエピクロハイドリンを、微生物を利用して製造する方法が公知である(特許文献２、特許文献３、特許文献４参照)。しかし、この方法は、反応規模の割りに生産性が低く、2段階以上の多段階工程によって成されるため経済性の面でも好ましくない。これとは異なる方法として、マンニトール誘導体から得られたキラルスルホニルオキシハロアルコール誘導体を原料物質にしてキラルエピクロハイドリンを製造する方法が公知である(特許文献５、非特許文献３参照)。また異なるキラル3-クロロ-1,2-プロパンジオールを利用してキラルエピクロハイドリンを製造する方法(非特許文献４参照)等が公知である。しかし、これらの方法もまた多段階反応であるため産業的に利用するには不充分である。
【０００４】
キラルエポキシド製造のさらに別の方法として、立体選択性を持ったキラル触媒を使用する方法が公知である。この方法には、光学異性体が50:50で混合された安価なラセミックエポキシドをキラル触媒の存在下で水を加えてRまたはS形態中どちらか一つの光学異性質体だけを選択的に加水分解することによって、未反応のキラルエポキシドと水によって加水分解され開環されたキラル1,2-ジオールを各々またはどちらか一つを選択的に分離して得る方法である。このような立体選択性加水分解反応に使用される通常のキラル触媒が産業的に有用に利用されるためには、触媒の製造価格が手頃であるか、または立体選択性が優秀であり触媒の再生処理なしに何回も再使用が可能でなければならない。
【０００５】
キラルエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラル触媒として、キラルサレン触媒を使用する方法が最近発表された(非特許文献５、特許文献６〜１１参照)。通常のキラル触媒に比べてキラルサレン触媒を使用する方法は、収率が高く光学純度も他の方法に比べて優秀であると報告されている。
【０００６】
しかし、特許文献１０（国際特許公報第00/09463号）の86〜87頁によると、上記文献に記載されたキラルサレン触媒を使用してラセミックエポキシドの加水分解を行えば、反応が完了後に加水分解によって生成された反応生成物の逆反応によって、キラルエポキシドのラセミ化が発生し、該現象は、時間が経過するほどさらに進むと記載されている。従って、この方法もまた高光学純度を持ったキラルエポキシド化合物を製造する方法としては限界がある。上記の方法の場合は、ラセミックエポキシドにキラルサレン触媒を加え、そこに水を添加してRまたはS形態中一方の光学異性質体だけを選択的に加水分解させた後、精製過程を通して加水分解されなかった(未反応の)キラルエポキシ化合物を製造しているため、目的とするキラルエポキシ化合物の精製過程中に加水分解生成物(キラル1,2-ジオール)の逆反応によってラセミ化が発生する。これは使用されたキラルサレン触媒の不安定さに起因した副作用として発生するものであるため、キラル化合物の大量生産に致命的な障害原因になっている。
【０００７】
大量生産の場合には、精製に所要される時間が反応物の量に比例して増加し結果的に生産量に比例して目的とするキラル化合物の光学純度が低下するため、医薬用または食品添加用に適合な高光学純度キラル化合物の大量生産のためには、公知のキラルサレン触媒を適用することに限界がある。
【０００８】
また、既存のキラルサレン触媒は、一旦、一回使用後に再使用すれば触媒活性度が急激に落ちるため、毎回触媒を回収して追加的再生処理工程を経なければならないという欠点がある。また、再生処理工程を行ったとしても新しい触媒を使用して製造したキラル化合物の光学純度に比べると触媒の活性が顕著に低下するため、再使用回数が制限されるという欠点をもっている。このような問題点は、産業的に利用するにあたり、キラル化合物の製造経費を高くする決定的要因になり、時には産業的適用を不可能にしたりする。
【０００９】
したがって、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオール等のキラル化合物が、医薬品、農薬品及び各種食品添加剤を製造するに際して重要な原料物質であることは間違いないが、キラル化合物の製造方法にはいまだ多くの制約があるため、高光学純度のキラル製品を製造するためには、まだ既存技術での製造が難しいか、製造価格が高価な為、産業的に有用に使用するためにはより効率的な製造方法の開発が切実に求められている。
【００１０】
特に、キラル医薬品またはキラル中間体の製造においての光学純度は化学純度とは異なり、一旦製造された後には同製品の光学純度を追加的に高めたり、望ましくない光学異性質体を除去することが非常に難しいか、不可能であるため、本発明のように医薬品関連原料に使用するために充分な高光学純度のキラル化合物を直接製造する技術は、ラセミック化合物が製造され望ましくない立体異性質体の存在下で、所望の立体異性質体の存在比率だけを高める水準の製造技術とは、技術の目的及び効果において大きな差がある。
【００１１】
【特許文献１】
米国特許第5,071,868号
【特許文献２】
欧州特許第431,970号
【特許文献３】
特開平2-257895号公報
【特許文献４】
特開平6-211822号公報
【特許文献５】
米国特許第4,408,063号
【特許文献６】
米国特許第5,665,890号
【特許文献７】
米国特許第5,929,232号
【特許文献８】
米国特許第5,637,739号
【特許文献９】
米国特許第5,663,393号
【特許文献１０】
国際特許公報第00/09463号
【特許文献１１】
国際特許公報第91/14694号
【非特許文献１】
Tetrahedron Lett.、1987年、第28巻、第16号、Ｐ.1783
【非特許文献２】
J. Org. Chem.、1999年、第64巻、Ｐ.8741
【非特許文献３】
J. Org. Chem.、1978年、第43巻、Ｐ.4876
【非特許文献４】
Synlett，1999年、第12号、Ｐ.1927
【非特許文献５】
Science, 1997年、第277巻、Ｐ.936
【００１２】
（発明の開示）
特許文献１０（国際特許公報第00/09463号）等に開示された既存の酢酸基(OAc)またはハロゲン基含有キラルサレン触媒において、触媒が活性を失ったりキラル生成物のラセミ化に関与することは、酢酸基(OAc)やハロゲン基のような作用基が反応中に離脱することにその原因があると判断されるように、本発明は触媒の非活性化及び触媒によるキラル生成物のラセミ化問題を克服するための努力の結果得られたものである。また、本発明においては、ラセミックエポキシドの立体選択性加水分解反応に利用されるキラルサレン触媒において中心金属に結合している対イオン(Counterion)の選択がとても重要で、酢酸基(OAc)やハロゲン基のような求核性作用を持った対イオンが結合されたキラルサレン触媒は、対イオンが中心金属と強力な結合を形成できずに対イオンと分離された状態で存在するようになることによって、加水分解で生成された1,2-ジオールの逆反応に関与して、キラルエポキシドのラセミ化によって光学純度を低下させるようになる。対イオンが中心金属と強力な結合を形成できない場合は、反応中に対イオンが解離して結局は触媒活性減退が起きるという事実に根幹をおいた新しい概念のキラルサレン触媒とこれの利用に関する発明である。
【００１３】
すなわち、本発明は、一分子のLQ3(ここでLは、ホウ素(B)またはアルミニウム(Al)であり、Qはフッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)原子のようなハロゲン原子である)と二分子のキラルサレンリカンドからなる新しい結合形態のキラルサレン触媒を新しく製造することによって、現在まで発表されたキラルサレン触媒とは構造的に全く異なるだけではなく、求核性（nucleophilic）がないLQ3(最も好ましくはBF3)が活性基として含まれていてキラルエポキシドのラセミ化にも影響を及ぼさず反応後にも全く触媒活性を失わない卓越した優秀性を保有している。
【００１４】
したがって、本発明は、反応に使用した後にも高い触媒活性を維持して別途の触媒再生処理なしに反復して連続的に使用可能であるという点で、工程の簡略化をはかることができ、キラルエポキシドのラセミ化にもまったく影響を受けず、高光学純度のキラル化合物製造に有用な新しい構造の新規なキラルサレン触媒を提供することにその目的がある。
【００１５】
また、異なる本発明の目的は、ラセミックエポキシドからキラルエポキシドまたは加水分解生成物のキラル1,2-ジオールを製造する反応に上記の新規なキラルサレン触媒を使用して生成されたキラルエポキシドのラセミ化にも影響を受けず、医薬用及び食品添加剤の原料としての使用に適合する高光学活性及び高収率のキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物を経済的に製造する方法を提供することである。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、二分子のキラルサレンリカンドと一分子のLQ3からなる下記の化学式1で表示される新しい構造のキラルサレン触媒をその特徴とする。
【００１７】
【化１３】
【００１８】
上記式中、R1、R2、R'1、R'2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケン基、C2〜C6アルキン基、C1〜C6アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH2)k-R4(この時、R4はフェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を示し、kは0から8までの整数である)か、またはいずれか二個以上の近接した R1、R2、R'1、R'2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2が環をなして、4個ないし10個の原子で構成された炭素環(carbocycle)または複素環(heterocycle)を形成でき、R3は直接結合(direct bond)、-CH2-、-CH2CH2-、-NH-、-O-、または-S-を示し、MはCo、Cr、Mn、Fe、Mo及びNiからなる群から選択された金属原子を示し、LはBまたはAl、好ましくはBを示し、QはF、Cl、Br及びIからなる群から選択されたハロゲン原子であり、好ましくはFまたはCl、最も好ましくはFであり、nは0から4までの整数である。
【００１９】
好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基及びC1〜C6アルコキシ基で構成された群から選択し、最も好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8は、互いに独立して水素原子またはt-ブチル基であり、Y1及びY2は水素原子である。
【００２０】
上記の化学式1でR1及びR'1は、互いに同じでも異なってもよいが、互いに同じであることが好ましい。R2及びR'2も互いに同じでも異なってもよいが、互いに同じであることが好ましい。R1及びR'1が互いに同じで、かつ、R2及びR'2も互いに同じ場合、キラル中心はRRまたはSS配置(configuration)を持つ。R1、R2、R'1及びR'2の好ましい例としては、R1及びR'1が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成して、R'2及びR2が水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基であるか、またはR'1及びR1が水素原子、C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基であり、R2及びR'2が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成する場合である。
【００２１】
金属 Mの好ましい例としては、Mn、Coであり、最も好ましくはCoである。
【００２２】
LQ3の例としては、BF3、BCl3、BBr3、BI3またはAlCl3を含み、本発明の具体的実施例によれば、BF3が最も優秀な効果を提供した。
【００２３】
また、本発明は、ラセミックエポキシドを立体選択的に加水分解してキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのキラル化合物を製造する方法において、本発明は、上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒を使用するキラル化合物の製造方法を含む。
【００２４】
本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、触媒再生の為の後処理工程なしに反復して連続的に再使用が可能な上記の化学式1で表示される新規なキラルサレン触媒と、上記の新規なキラルサレン触媒下でラセミックエポキシドを水と反応させ立体選択的に加水分解して高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールのようなキラル化合物を製造する方法に関するものである。
【００２５】
本発明による上記の化学式1で表示される新規なキラルサレン触媒は、求核性がないLQ3、最も好ましくはBF3が活性基として含まれていて、BF3に対して二分子のキラルサレンリカンドが含まれていて、加水分解されて生成されたキラル化合物の逆反応によって発生し得るラセミ化を防止して高光学純度で目的生成物を得ることができ、対イオン解離による触媒活性の減退を予防でき、触媒再生処理を行わずとも触媒の再使用が可能である。
【００２６】
本発明による上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒において、より好ましくは、次の化学式1aまたは化学式1bで表示される触媒である。
【００２７】
【化１４】
【００２８】
【化１５】
【００２９】
上記の式中(化学式1aまたは1b)、nは0から4までの整数である。
【００３０】
スキーム1に示したように、本発明による上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒は以下のようにして製造することができる。まず、化学式2で表示される化合物を適切な有機溶媒下でメタルアセテートと反応させて濾過して化学式3で示される化合物を固体として得る。得られた固体を適切な有機溶媒下でLQ3(例としては、BF3、BCl3、BBr3、BI3またはAlCl3)と反応させて製造される。
【００３１】
【化１６】
【００３２】
上記のスキーム1において、R1、R2、R'1、R'2、R3、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1、Y2、M、n、L及びQは各々上記の化学式1で定義したものと同様である。
【００３３】
上記のスキーム1によるキラルサレン製造過程中に使用される上記の化学式2で表示される化合物は、直接購入して使用するかまたは公知の方法[J. Org. Chem.、1994年、第59巻、Ｐ.1939]を応用して製造できる。また、LQ3、例えば BF3、BCl3、BBr3、BI3またはAlCl3は水和された形態、塩の形態等を含む多様な形態で添加できる。例えば、ホウ素トリフルオライドは、ホウ素トリフルオライド-ジハイドレート、ホウ素トリフルオライド-酢酸、ホウ素トリフルオライド-t-ブチルメチルエーテレート(etherate)、ホウ素トリフルオライド-ジブチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジエチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-エチルアミン、ホウ素トリフルオライド-メタノール、ホウ素トリフルオライド-メチルスルファイド、ホウ素トリフルオライド-フェノール、ホウ素トリフルオライド-リン酸、ホウ素トリフルオライド-プロパノール、及びホウ素トリフルオライド-テトラヒドロフランをあげられる。
【００３４】
また、本発明による上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒は、それ自体でも使用できるが、ゼオライト、シリカゲル等の固定相に固定化させて使用できる。このような固定化は、物理的吸着またはリンカーやスペーサーを利用した化学的結合によって成される。
【００３５】
上記の化学式1で表示される新規なキラルサレン触媒の存在下で立体選択的な加水分解によって、ラセミックエポキシドからキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを製造する機序を次のスキーム2に示す。
【００３６】
【化１７】
【００３７】
上記のスキーム2において、Rは、C1〜C10のアルキル基、C2〜C6アルケン基、C2〜C6アルキン基、C3〜C8のシクロアルキル基、C1〜C10のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または(CH2)l-R5(この時 R5は、C2〜C6アルケン基、C2〜C6アルキン基、C2〜C6アルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基を示し、lは、0から8までの整数である)を示し、I-RRは化学式1で表示されるキラルサレン触媒中 RR配置を持ったキラルサレン触媒を意味し、I-SSは化学式1で表示されるキラルサレン触媒中 SS配置を持ったキラルサレン触媒を意味する。
【００３８】
上記のスキーム2による立体選択性加水分解反応は、化学式4で表示されるラセミックエポキシドを上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒の存在下で水と反応させ、(R)-エポキシドまたは(S)-エポキシド中いずれか一つだけを選択的に加水分解させて、未反応のエポキシドと加水分解されたエポキシドを順次分離する段階で構成される。下記にこれをより詳細に説明する。
【００３９】
まず、上記の化学式4で表示されるラセミックエポキシドに上記の化学式1で表示されるキラルサレン触媒を0.001モル％以上(好ましくは0.1〜5モル％)添加して、反応温度-10℃〜50℃(好ましくは5℃〜25℃)で0.3〜0.8当量の水をゆっくり加えて反応させる。反応が完了すると、減圧下で分別蒸留するかまたは薄膜蒸留器を使用して低温(-10℃〜50℃)で未反応のキラルエポキシドを得て、残留物から有機溶媒で触媒を抽出してキラル1,2-ジオールを分離する。回収された触媒は、別途の触媒活性化過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエポキシドを入れ、水をゆっくり加えて同じ反応を継続して繰り返し、キラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを反復して合成する。
【００４０】
上記の本発明による立体選択性加水分解反応において、命名法によって変えられるが、化学式1で表示されるキラルサレン触媒中、RR構成を持ったキラルサレン触媒(以下、「I-RR」と略称)を使用すると、反応生成物としては、(R)-エポキシドと(S)-1,2-ジオールが生成される。一方、触媒にSS構成を持ったキラルサレン触媒(以下、「I-SS」と略称)を使用すると、反応生成物としは、(S)-エポキシドと(R)-1,2-ジオールが生成される。
【００４１】
図１は、本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して、反応速度の差を比較したグラフである。 図１によると本発明の触媒が比較触媒1に比べて顕著に速い反応速度を持っている。
【００４２】
【化１８】
【００４３】
図２は、本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と、従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して、動力学(Kinetics)データを比較したグラフである。 図２によると本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)から得た速度結果は、プラスの傾きとゼロではないY切片を持った線形関係を有する。このことから、下の数式1のようにキラルサレン触媒(I-RR-1)は、分子内(Intramolecular)経路と分子間(Intermolecular)経路を同時に持った反応メカニズムで作用することが分かる。
【００４４】
【数１】
反応速度 ∝ kintra[触媒濃度] + kinter[触媒濃度]2
【００４５】
キラルサレン触媒が分子内経路に影響を及ぼすという事実は、その構造が中心にBF3を持ったサンドイッチ形の構造をしていることを示している。
【００４６】
【化１９】
【００４７】
図３は、本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)の反応速度及び再使用回数に対する光学選択性のグラフであり、図４は、従来の酢酸基(OAc)含有キラルサレン触媒(比較触媒2)の再使用回数に対する光学選択性のグラフである。
【００４８】
【化２０】
【００４９】
図３と図４によると、本発明による新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)を使用することは、アセテートを有する比較触媒2に比べてより光学選択性(99％ee以上)が高いキラルエポキシドを得ることができることを示す。さらに本発明のキラルサレン触媒は、反応に使用した後にも触媒活性を失わず、反復して連続的に再生処理なしに使用できることが確認された。しかし、酢酸基(OAc)を含有した比較触媒2は、1回使用後に活性を失い触媒再生工程(例えば酢酸処理による酸化工程)を追加的に行ってはじめて充分な活性を示すようになり、酢酸で再生処理しても99％以上のee値(光学選択性)を持ったキラルエポキシドを得ることが難しく、触媒を始めて使用した時より反応時間もまた大きく延長する欠点[表1参照]があった。
【００５０】
図５は、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)と酢酸基(OAc)含有キラルサレン触媒(比較触媒2)、臭素基(Br)含有キラルサレン触媒(比較触媒3)が反応後に生成されたキラルエポキシドのラセミ化程度に及ぼす影響を比較したグラフである。
【００５１】
【化２１】
【００５２】
図５によると、本発明による新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)を使用した反応では、時間が経過してもラセミ化が起きないかまたは非常に微微な程度であるが、酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)や臭素基(Br)含有キラルサレン触媒(比較触媒3)のように対イオンが強い求核性作用を持ったものの場合は、キラルエポキシドのラセミ化程度が大きく、時間が経過するほど光学純度を低下させる原因になることが分かった。したがって、大量生産時の反応終了後、求める物質を精製するために多くの時間が所要され、本発明による新規なサレン触媒を使用した反応では、精製工程後にも高光学活性を持ったキラルエポキシドを得られるが、従来の比較触媒2または比較触媒３等を使用した場合には、反応物が精製中やまたは精製の為に待機中にラセミ化され、高光学純度のキラル製品を得ることができない。
【００５３】
図６は、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)と比較して、キラルサレンリカンド(3-RR-1)とホウ素トリフルオライドの結合比率を変えて製造した触媒との反応性の差を比較したグラフである。図６によると本発明による新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)を使用した反応は、他のものと比較して、反応速度がより速く、ラセミ化も少ないことが分かった。
【００５４】
【化２２】
【００５５】
図７は、キラルサレンリカンド2分子とBF3一分子からなる本発明の新規なキラルサレン触媒と同一な構造を持つようにリカンドとBF3(またはOAc)が 2 ：1になるようにするため、比較触媒1と同じモル数のキラルサレンリカンド(3-RR-1)を混合して製造されたキラルサレン触媒と比較触媒2と同じモル数のキラルサレンリカンド(3-RR-1)を混合して製造されたキラルサレン触媒の反応性の差を比較したグラフである。 図７によると比較触媒2の場合とは異なり、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)だけが、化学式3-RR-1で表示されるCo(salen)とBF3の比率が2対1の場合に優れた効果を示すことが分かった。このことから、本発明を代表する新規なキラルサレン触媒(I-RR-1)は、従来の触媒とは異なる3次元構造を持っていて、比較触媒2の場合とは異なり、BF3が反応に参与する従来とは異なる反応メカニズムを持っていることが分かった。
【００５６】
図８は、本発明の新規なキラルサレン触媒をキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBF3、BCl3、AlCl3、B(OPh)3及びB(OMe)3分子中のいずれか一つを2対1の比率で混合して製造した各々の触媒の反応速度差を比較したグラフであり、図９と図１０はキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3またはAlCl3分子を2対1の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3またはAlCl3分子を１対1の比率で混合した従来のような3次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。図８によるとホウ素(B)とアルミニウム等の外角電子が6個のものが有用な結果を示している。しかし、 BF3、BCl3、AlCl3等に比べて電子を引き寄せる力が弱いB(OMe)3や、かさばった基(bulky group)を有するB(OPh)3を使用して製造した触媒は、相対的に反応速度が遅いことが分かった。そして、図９と図１０によると本発明の触媒が従来の構造を持った比較触媒に比べて反応速度が顕著に速いことが分かる。このことから、本発明の新規なキラルサレン触媒は従来の触媒とは異なり、触媒構造が全体的にサンドイッチ形の構造を有することが分かり、中心に位置したBF3、BCl3、AlCl3、B(OPh)3、B(OMe)3等の役割が重要であることを示している。
【００５７】
（発明を実施する為の最良の形態）
以上、説明した本発明を次の実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。
【００５８】
実施例1：化学式I-SS-1の製造
【化２３】
【００５９】
1当量の(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量のホウ素トリフルオライド・2H2O、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６０】
IR 70、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1 ; UV/Vis 360 nm ; 13C NMR(CDCl3,ppm) δ17.62、22.33、24.42、29.57、31.51、32.34、33.70、42.93、47.03、56.53、82.37、92.93、97.47、126.18 ; 19F NMR(CDCl3)(CFCl3,ppm) δ -87.62 ; 11B NMR(CDCl3)(BF3,ppm) δ 0.31 ; 元素分析理論値(C72H104N4O4Co2・BF3・3H2O) C 65.1、H 8.3、N 4.2、実測値 C 65.4、H 8.5、N 4.2
【００６１】
実施例2 ：化学式I-RR-1の製造
【化２４】
【００６２】
a) (S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６３】
IR 970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1 ; UV/Vis 360 nm ; 13C NMR(CDCl3,ppm) δ17.62、22.33、24.42、29.57、31.51、32.34、33.70、42.93、47.03、56.53、82.37、92.93、97.47、126.18 ; 19F NMR(CDCl3)(CFCl3,ppm) δ-87.62 ; 11B NMR(CDCl3)(BF3,ppm) δ0.31 ; 元素分析理論値(C72H104N4O4Co2・BF3・3H2O) C 65.1、H 8.3、N 4.2、実測値 C 65.2、H 8.3、N 4.2
【００６４】
b)(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用し、0.5当量のホウ素トリフルオライド・2H2Oの代わりに0.5当量のホウ素トリフルオライド-酢酸を使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６５】
c)(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用し0.5当量のホウ素トリフルオライド・2H2O 代わりに0.5当量のホウ素トリフルオライド-ジエチルエテレートを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６６】
実施例3：化学式I-SS-2の製造
【化２５】
【００６７】
(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(S)-N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-(S)-N'-(サリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００６８】
IR 970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1 ; UV/Vis 360 nm
【００６９】
実施例4 ：化学式I-RR-2の製造
【化２６】
【００７０】
(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンの代わりに(R)-N-(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-(R)-N'-(サリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンを使用したことを除いて、上記の実施例1と同様な方法を行った。その結果、上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７１】
IR 970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1; UV/Vis 360 nm
【００７２】
実施例5 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルトトリフルオロホウ素の製造
【化２７】
【００７３】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と1.0当量のホウ素トリフルオライド・2H2O、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７４】
IR(cm-1) ：970、1010、1070、1100、1220、1270、1360、1560、1720 cm-1; UV/Vis 360 nm ; 13C NMR(CDCl3，ppm) δ 17.62、22.33、24.62、29.62、31.37、33.89、42.69、46.40、48.00、56.53、82.37、93.00、97.47、128.39 ; 19F NMR(CDCl3)(CFCl3，ppm) δ -79.56 ; 11B NMR(CDCl3)(BF3，ppm) δ 0.64
【００７５】
実施例6 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(III)ブロマイド(比較触媒3)の製造
【化２８】
【００７６】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量の臭素、ジクロロメタンを混合して室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００７７】
UV/Vis 360 nm
【００７８】
実施例7 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(III)クロライドの製造
【化２９】
【００７９】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体とジクロロメタンを混合して0.5当量の塩素ガスを注入して室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８０】
UV/Vis 360 nm
【００８１】
実施例8 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルト(III)アイオダイドの製造
【化３０】
【００８２】
1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量のヨウ素、ジクロロメタンを混合して室温で1時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８３】
UV/Vis 360 nm
【００８４】
実施例9〜12 ：化学式I-RR-3〜I-RR-6の製造
【化３１】
【００８５】
実施例2と同様に1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と0.5当量のホウ素トリクロライド(または塩化アルミニウム、またはトリフェニルボレート、またはトリメチルボレート)、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８６】
実施例13〜14 ：(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルトトリクロロボロン(比較触媒4)と(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノコバルトトリクロロアルミニウム(比較触媒5)の製造
【化３２】
【００８７】
実施例5と同様に1当量の(R,R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミンと1.2当量のコバルト(II)アセテート・4H2Oをエタノールに混合して5時間還流撹拌した。室温で濾過して少量のエタノールで洗浄した。得られた固体と1.0当量のホウ素トリクロライド(または塩化アルミニウム)、ジクロロメタンを混合して4時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンを減圧蒸留除去して上記の標題化合物を定量的に得た。
【００８８】
実験例1：(R)-エピクロハイドリンまたは(S)-エピクロハイドリンの製造
100gのラセミックエピクロハイドリンに次の表1のように上記の実施例1〜4で製造した触媒 0.2モル％を各々混合して5℃まで冷却した。ここに13.6gの水をゆっくり滴下後、20℃で4時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して(R)[または(S)]-エピクロハイドリンを各々99.8％eeの光学純度、80％以上の収率で得た。同反応に使用して残った残留物に、ジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出した。ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒は、別途の触媒再生過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(R)[または(S)]-エピクロハイドリンを10回まで反復して、光学純度99.3％ee以上、平均収率80％以上で得た。
【００８９】
比較実験例1：(S)-エピクロハイドリンの製造
既存の酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)0.4モル％を利用して上記の実験例1と同様に反応させて(S)-エピクロハイドリンを得、使用した触媒を酢酸処理なしに再反応させて17％eeの(S)-エピクロハイドリンを得た。二回目の反応後、触媒を再生するために公知の方法[Science, 1997年、第277巻、Ｐ.936]に従ってトルエンと2モル比の酢酸を入れて空気中で撹拌した。常温で1時間撹拌後、溶媒を減圧蒸留除去して再生処理された触媒を得た。この触媒を利用して同じ条件で反応させた時、反応完了時間が一回目の反応の4時間から7〜8時間に長くなり、(S)-エピクロハイドリンの光学純度は99％eeに低下した。その結果を次の表1で比較した。
【００９０】
【表１】
【００９１】
比較実験例2：(S)-エピクロハイドリンの光学純度変化比較
各々のラセミックエピクロハイドリン100gずつに上記の実施例2(I-RR-1)で製造した触媒 0.2モル％、既存の酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)0.4モル％、臭素基含有キラルサレン触媒(比較触媒3)0.4モル％を各々混合して5℃まで冷却した。ここに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で撹拌しながら反応時間に対する光学純度の変化を観察して図５に示した。
【００９２】
実験例2：(S)-エピクロハイドリンの製造
100gのラセミックエピクロハイドリンに実施例5で製造した触媒0.2モル％と実施例2で製造され下記の化学式(3-RR-1)で表示される中間体0.2モル％を各々混合して室温で10分間撹拌後、5℃まで冷却した。そこに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で8時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(S)-エピクロハイドリンを光学純度99.8％ee、収率80％以上で得た。
【００９３】
【化３３】
【００９４】
実験例3：(S)-エピクロハイドリンの製造
100gのラセミックエピクロハイドリンに上記の実施例9〜12で製造した触媒0.2モル％を各々混合して5℃まで冷却した。そこに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(S)-エピクロハイドリンを得た。その結果を下記表2に示す。
【００９５】
【表２】
【００９６】
実験例4：(R)-エピブロモヒドリンまたは(S)-エピブロモヒドリンの製造
148gのラセミックエピブロモヒドリンに上記の実施例1で製造した触媒(I-SS-1)または実施例2で製造した触媒(I-RR-1)2.8gを混合して5℃まで冷却した。そこに10.7gの水をゆっくり滴下後、20℃で7時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(R)[または(S)]-エピブロモヒドリンを得た。残留物にジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出し、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒は、別途の触媒再生過程なしにすぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(R)[または(S)]-エピブロモヒドリンを純度99％ee以上で反復して得た。
【００９７】
実験例5〜14：(S)-1,2-エポキシまたは(R)-1,2-エポキシ化合物の製造
ラセミックエピブロモヒドリンの代わりに次の表3の1.08モルのラセミック1,2-エポキシ化合物を使用したことを除いて、上記の実験例4と同様な方法を行った。その結果、目的化合物を各々純度99％ee以上で得た。
【００９８】
【表３】
【００９９】
実験例15：(S)-スチレンオキシドまたは(R)-スチレンオキシドの製造
130gのラセミックスチレンオキシドに上記の実施例1で製造した触媒(I-SS-1)または実施例2で製造した触媒(I-RR-1)7gを混合して5℃まで冷却した。そこに13.6gの水をゆっくり滴下後、20℃で15時間撹拌した。反応物を減圧下で分別蒸留して、(S)[また(R)]-スチレンオキシドを光学純度99％ee、収率70％で得た。残留物にジクロロメタンと水を注入してジクロロメタン層で触媒を抽出し、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミックスチレンオキシドと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(S)[または(R)]-スチレンオキシドを光学純度99％eeで反復して得た。
【０１００】
実験例16：(R)-1,2-ブタンジオールまたは(S)-1,2-ブタンジオールの製造
78gのラセミック1,2-エポキシブタンに上記の実施例1で製造した触媒(I-SS-1)または実施例2で製造した触媒(I-RR-1)2.8gを混合して5℃まで冷却した。ここに5.8gの水をゆっくり滴下後、20℃で3時間撹拌した。反応物に残っている1,2-エポキシブタンを減圧下で除去して残留物にジクロロメタンと水を注入する。水層を分離して分別蒸留して(R)[または(S)]-1,2-ブタンジオールを得た。ジクロロメタン層で回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミック1,2-エポキシブタンと水を入れ同じ反応を継続反復することによって(R)[または(S)]-1,2-ブタンジオールを光学純度98％ee以上、平均収率54％で反復して得た。
【０１０１】
実験例17：大量の(S)-エピクロハイドリンの製造
400kgのラセミックエピクロハイドリンに上記の実施例2で製造した触媒0.2モル％を混合して5℃まで冷却した。そこに42.8kgの水をゆっくり滴下後、20℃で7時間撹拌した。反応物を減圧下、40℃以下で薄膜蒸留して160kg(光学純度99.8％、収率80％)の(S)-エピクロハイドリンを得た。同反応に使用して残った残留物に、200kgのジクロロメタンと水を各々注入してジクロロメタン層を層分離させた。200kgの水で2回洗浄後、ジクロロメタンを減圧蒸留して回収された触媒を別途の触媒再生過程なしに、すぐに反応器に新しいラセミックエピクロハイドリンと水を入れ、同じ反応を継続反復することによって(S)-エピクロハイドリンを光学純度99.8％ee、収率80％で反復して得た。
【０１０２】
（産業上の利用の可能性）
以上で詳細に説明し立証されたように、本発明によるキラルサレン触媒は、従来のキラルサレン触媒と比べて構造的に新しく、従来のキラルサレン触媒で見られた欠点を改善し、再生処理なしに再使用が可能であり、またラセミックエポキシドから高光学活性及び高収率の立体選択性を持ったキラルエポキシドまたはキラル1,2-ジオールを大量に製造する立体選択性加水分解反応の触媒として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図２】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と、従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒1を製造して動力学(Kinetics)資料を比較したグラフである。
【図３】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)の再使用回数に対するキラル化合物の光学純度を示したグラフである。
【図４】 従来の酢酸基(OAc)含有キラルサレン触媒(比較触媒2)の再使用回数に対する光学選択性のグラフである。
【図５】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)と従来の酢酸基含有キラルサレン触媒(比較触媒2)及び臭素基含有キラルサレン触媒(比較触媒3)の反応時間に対するキラルエポキシドのラセミ化程度を比較したグラフである。
【図６】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)とホウ素トリフルオライドの比率を変えて製造した触媒間の反応性の差を比較したグラフである。
【図７】 本発明の代表的キラルサレン触媒(I-RR-1)を比較触媒1とCo(salen)を同じモル数で混合して製造したと、比較触媒2とCo(salen)を同じモル数で混合したもの、比較触媒1だけを使用したものに対する反応性の差を比較したグラフである。
【図８】 本発明の新規なキラルサレン触媒をキラルサレンリカンド(3-RR-1) 分子とBF3、BCl3、AlCl3、B(OPh)3及びB(OMe)3分子中のいずれか一つを2対1の比率で混合して製造した各々の触媒の反応速度差を比較したグラフである。
【図９】 キラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3分子を2対1の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とBCl3分子を１対1の比率で混合した従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。
【図１０】 キラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とAlCl3分子を2対1の比率で混合した触媒と比較触媒にキラルサレンリカンド(3-RR-1)分子とAlCl3分子を１対1の比率で混合した従来触媒のような3次元構造を持った比較触媒を製造して反応速度差を比較したグラフである。
Claims (40)
- 化学式1で表示されるキラルサレン化合物であって、
- 上記のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基及びC1〜C6アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- 上記のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8は、互いに独立して水素原子またはt-ブチル基であり、上記のY1及びY2はすべて水素原子である請求項２に記載のキラルサレン化合物。
- R1及びR'1が、互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成して、R'2及びR2が水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基であるか、またはR'1及びR1が素原子、C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基であり、R2及びR'2が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成することを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- LQ3が、BF3、BCl3、BBr3またはAlCl3であることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- LQ3が、BF3であることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- 上記のMは、Coであることを特徴とする請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- 上記のキラルサレン化合物が、次の化学式1aまたは化学式1bで表示され、
- 請求項１に記載の化学式1で表示されるキラルサレン化合物の製造方法であって、次の化学式3で表示される化合物を0.5当量のLQ3と反応させることを含み、
- 上記のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、
互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン化合物の製造方法。 - 上記のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8は、互いに独立して水素原子またはt-ブチル基であり、上記のY1及びY2はすべて水素原子である請求項１０に記載のキラルサレン化合物の製造方法。
- R1及びR'1が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成し、R'2及びR2が水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基であるか、またはR'1及びR1が水素原子、C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基であり、R2及びR'2が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成することを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン化合物の製造方法。
- LQ3が、BF3、BCl3、BBr3またはAlCl3であることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン化合物の製造方法。
- LQ3が、BF3であることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン化合物の製造方法。
- 上記のBF3が、ホウ素トリフルオライド-ジハイドレート、ホウ素トリフルオライド-酢酸、ホウ素トリフルオライド-t-ブチルメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジブチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジエチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-ジメチルエーテレート、ホウ素トリフルオライド-エチルアミン、ホウ素トリフルオライド-メタノール、ホウ素トリフルオライド-メチルスルファイド、ホウ素トリフルオライド-フェノール、ホウ素トリフルオライド-リン酸、ホウ素トリフルオライド-プロパノール、及びホウ素トリフルオライド-テトラヒドロフランで構成された群から選択されるホウ素トリフルオライド誘導体の形態で添加されることを特徴とする請求項１４に記載のキラルサレン化合物の製造方法。
- 上記のMは、Coであることを特徴とする請求項９に記載のキラルサレン化合物の製造方法。
- 上記のキラルサレン化合物が次の化学式1aまたは化学式1bで表示され、
- ラセミックエポキシドを立体選択的に加水分解反応させてキラルエポキシド、またはキラル1,2-ジオールのキラル化合物を製造する方法において、上記の反応に、請求項１に記載された化学式1のキラルサレン化合物を使用することを特徴とするキラル化合物の製造方法。
- 上記のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、Y1及びY2は、
互いに独立して水素原子、C1〜C6アルキル基、及びC1〜C6アルコキシ基で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。 - 上記のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及びX8は、互いに独立して水素原子またはt-ブチル基であり、上記のY1及びY2はすべて水素原子である請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
- R1及びR'1が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成して、R'2及びR2が水素原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基であるか、またはR'1及びR1が水素原子、C1〜C6アルキル基及びC1〜C6アルコキシ基であり、R2及びR'2が互いに組合わさってC4〜C6の炭素環を形成することを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
- LQ3が、BF3、BCl3、BBr3またはAlCl3であることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
- LQ3が、BF3であることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
- 上記のMは、Coであることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
- 上記のキラルサレン化合物が、次の化学式1aまたは化学式1bで表示され、
- 上記のラセミックエポキシドが次の化学式4で表示され、
- 上記の方法が、
a)ラセミックエポキシドを請求項１に記載された化学式1のキラルサレン化合物の存在下で水と反応させて加水分解させる工程と、
b)未反応のキラルエポキシドまたは加水分解され生成されたキラル1,2-ジオールを精製する工程とを含むことを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。 - 上記の精製されたキラル化合物が、未反応のキラルエポキシドであることを特徴とする請求項１８に記載のキラル化合物の製造方法。
- QはFまたはClである請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- QはFである請求項１に記載のキラルサレン化合物。
- ラセミックエポキシドを加水分解して、キラルエポキシドまたはキラル１，２−ジオールを製造する反応に使用される、化学式 1 で表示されるキラルサレン触媒であって、
- 上記の X 1 、 X 2 、 X 3 、 X 4 、 X 5 、 X 6 、 X 7 、 X 8 、 Y 1 及び Y 2 は、互いに独立して水素原子、 C 1 〜 C 6 アルキル基及び C 1 〜 C 6 アルコキシ基からなる群から選択されることを特徴とする請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
- 上記の X 1 、 X 2 、 X 3 、 X 4 、 X 5 、 X 6 、 X 7 及び X 8 は、互いに独立して水素原子または t- ブチル基であり、上記の Y 1 及び Y 2 はすべて水素原子である請求項３２に記載のキラルサレン触媒。
- R 1 及び R' 1 が、互いに組合わさって C 4 〜 C 6 の炭素環を形成して、 R' 2 及び R 2 が水素原子、 C 1 〜 C 6 アルキル基、または C 1 〜 C 6 アルコキシ基であるか、または R' 1 及び R 1 が素原子、 C 1 〜 C 6 アルキル基、及び C 1 〜 C 6 アルコキシ基であり、 R 2 及び R' 2 が互いに組合わさって C 4 〜 C 6 の炭素環を形成することを特徴とする請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
- LQ 3 が、 BF 3 、 BCl 3 、 BBr 3 または AlCl 3 であることを特徴とする請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
- LQ 3 が、 BF 3 であることを特徴とする請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
- 上記の M は、 Co であることを特徴とする請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
- 上記のキラルサレン触媒が、次の化学式 1a または化学式 1b で表示され、
- Q は F または Cl である請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
- Q は F である請求項３１に記載のキラルサレン触媒。
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