ES2217245T3 - Nuevo catalizador saleno quiral y metodos de obtencion de compuestos quirales a partir de epoxidos racemicos utilizando el nuevo catalizador. - Google Patents
Nuevo catalizador saleno quiral y metodos de obtencion de compuestos quirales a partir de epoxidos racemicos utilizando el nuevo catalizador.Info
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Abstract
Un catalizador saleno quiral representado por la **fórmula** en la que R1, R2, R1¿, R2¿, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 e Y2, con independencia entre sí, significan H, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo tiol, un grupo nitro, un grupo amina, un grupo imina, un grupo amida, un grupo carbonilo, un grupo carboxi, un grupo sililo, un grupo éter, un grupo tioéter, un grupo selenoéter, un grupo cetona, un grupo aldehído, un grupo éster, un grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo fosfina, un grupo sulfonilo o (CH2)k-R4, en el que R4 es fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hetero ciclo o policiclo y k es un número entero de 0 a 8, o bien dos o más restos adyacentes R1, R2, R1¿, R2¿, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 e Y2 forman un anillo de carbociclo o de heterociclo que contiene de 4 a 10 átomos; R3 es un enlace directo, -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, -O- o -S-; M esun átomo metálico elegido entre Co, Cr, Mn, Fe, Mo y Ni; L es B o Al, con preferencia B; Q es un átomo de halógeno, elegido entre F, Cl, Br e I, con preferencia F o Cl y con mayor preferencia F; y n es un número entero de 0 a 4.
Description
Nuevo catalizador saleno quiral y métodos de
obtención de compuestos quirales a partir de epóxidos racémicos
utilizando el nuevo catalizador.
La presente invención se refiere a nuevos
catalizadores salenos quirales y a métodos de obtención de
compuestos quirales a partir de epóxidos racémicos empleando los
nuevos catalizadores. Más en particular, la presente invención
proporciona nuevos catalizadores salenos quirales y la utilización
de los mismos para producir compuestos quirales que tienen una gran
pureza óptica y se destinan a materias primas para la fabricación
económica a escala industrial de medicamentos quirales o aditivos
alimentarios quirales, dicho catalizador saleno quiral tiene una
estructura molecular especial que puede reutilizarse continuamente
sin proceso alguno de activación de catalizadores usados y no
provoca la racemización después de finalizada la reacción o la
provoca en pequeña extensión, porque mantiene su actividad
catalítica después del proceso de reacción.
Para la obtención de productos farmacéuticos,
productos agroquímicos y aditivos alimentarios provistos de
propiedades ópticas se han venido utilizando con profusión los
epóxidos quirales o los 1,2-dioles quirales (patente
US-5 071 868; Tetrahedron Lett., vol. 28, nº
16, 1783, 1987; J. Org. Chem., vol. 64, 8741, 1999). A pesar
de que desde el punto de vista industrial estos epóxidos quirales o
1,2-dioles quirales de gran pureza óptica sean
compuestos muy valiosos, el uso de estos compuestos ha quedado
restringido porque la obtención de tales compuestos es demasiado
difícil de realizar a escala industrial con costes bajos de
fabricación y la pureza óptica es insuficiente, siendo tal pureza un
factor importante para determinar la calidad de los productos.
Debido a que los enantiómeros tienen una actividad biológica
radicalmente distinta, la FDA ha establecido que "los compuestos
que tienen la misma estructura y composición se considerarán
compuestos diferentes si son estereoisómeros ópticos", de modo
que tienen que fabricarse materias primas farmacéuticas y materias
primas de química fina prestando la máxima atención a la quiralidad
de las moléculas. En general, la quiralidad de las moléculas que sea
superior al 99,5% es aceptable para las materias primas
farmacéuticas, materias primas de química fina y aditivos
alimentarios.
Se publica un método de obtención de
epiclorhidrinas quirales, en calidad de epóxidos quirales que
utiliza microorganismos en la patente EP-431 970 y
en la publicación de patente
JP-90-257895 y
94-211822. Sin embargo, no se recomienda porque su
productividad es baja y, además, requiere un proceso de más de dos
etapas. Se describe otro método de obtención de epiclorhidrinas
quirales a partir de derivados quirales de sulfoniloxihaloalcoholes
obtenidos a partir de derivados de manita en la patente
US-4 408 063; y en J. Org. Chem., vol. 43,
4876, 1978. Se describe también un método de obtención de
epiclorhidrinas quirales a partir del
3-cloro-1,2-propanodiol
en Syn. Lett. nº 12, 1927, 1999. Sin embargo, para tal
obtención se requieren procesos multi-etapa, de modo
que resultan inadecuados para la fabricación industrial.
En los métodos de obtención de epóxidos quirales
se utiliza un catalizador quiral que tenga estereoselectividad y que
hidrolice estereoselectivamente solamente uno de los isómeros de los
epóxidos racémicos mezclados 50 a 50 de cada isómero y dejando el
otro isómero sin hidrolizar en el medio de reacción. Sin embargo, el
catalizador quiral empleado para dicha hidrólisis estereoselectiva
es necesario que sea económico, que tenga una gran
estereoselectividad y que pueda reutilizarse sin recurrir a un
proceso de activación, para que pueda ser adecuado para fines
industriales.
Se ha publicado recientemente la hidrólisis
estereoselectiva de epóxidos quirales cuando se emplea un
catalizador saleno quiral en calidad de catalizador quiral en
Science, vol. 277, 936, 1997; en las patentes US-5
665 890, 5 929 232, 5 637 739 y 5 663 393; en el WO 00/09463 y WO
91/14694. Se ha publicado que el uso de catalizadores salenos
quirales proporciona un rendimiento más elevado y una pureza óptica
más alta que el uso de otros catalizadores quirales.
Sin embargo, se ha publicado que después de la
hidrólisis de epóxidos racémicos empleando dicho catalizador saleno
quiral se racemiza el producto epóxido quiral a medida que pasa el
tiempo, ver páginas 86-87 del documento WO 00/09463.
La hidrólisis de epóxidos racémicos se lleva a cabo empleando dicho
catalizador quiral y agua para hidrolizar estereoselectivamente
solamente uno de los isómeros R y S. Se aísla el epóxido quiral sin
hidrolizar en el medio de reacción. Durante el proceso de
purificación para aislar el epóxido quiral deseado ocurre una
racemización del producto sin hidrolizar (el
1,2-diol quiral) como reacción secundaria, debida a
la inestabilidad del catalizador saleno quiral. Por lo tanto, este
método tiene también un inconveniente grave para la producción
industrial de compuestos quirales.
Cuando se realiza esta hidrólisis en la
producción industrial, la racemización del producto se intensifica
porque la destilación que permite obtener el compuesto deseado dura
más tiempo, traduciéndose en una disminución de la pureza óptica del
epóxido quiral. Por lo tanto, el uso de un catalizador saleno quiral
en la producción de epóxidos quirales está limitada por las razones
recién mencionadas.
Además, cuando se vuelven a utilizar los
catalizadores salenos quirales convencionales, es necesario un
proceso de activación después de cada uso, porque las actividades de
los mismos disminuyen rápidamente. Incluso cuando se activa un
catalizador después de haberse usado, la actividad óptica del
producto obtenido empleando un catalizador reutilizado es
notablemente inferior a la que tiene el producto obtenido empleando
un catalizador fresco. Por consiguiente, la reutilización es
limitada. Estos problemas incrementan los costes de fabricación de
epóxidos quirales.
Por lo tanto, ha aumentado en gran manera la
demanda de fabricación eficaz y económica de compuestos quirales,
por ejemplo epóxidos quirales o 1,2-dioles quirales
a medida que ha aumentado la importancia de tales compuestos para la
fabricación de productos farmacéuticos y agroquímicos.
Es muy difícil por no decir imposible, en
especial cuando se fabrican medicamentos quirales o productos
intermedios quirales, mejorar la pureza óptica del mismo producto
después de su obtención o eliminar el isómero óptico molesto, que es
distinto de la pureza química. Por ello, la técnica de obtener
compuestos quirales que tengan una gran pureza óptica, suficiente
para las materias primas de medicamentos, es distinta, eficaz y
diferente en la presente invención de las técnicas de obtención
centradas únicamente en aumentar la proporción del estereoisómero
deseado dentro de los compuestos racémicos.
La presente invención es el resultado de resolver
la desactivación de los catalizadores quirales y la racemización de
los productos quirales, debido a que los catalizadores salenos
quirales convenciones que tienen un grupo acetato (OAc) o un grupo
halógeno pierden sus actividades o grupos funcionales, por ejemplo
dichos grupos acetato o grupos halógeno, lo cual provoca la
racemización de los productos quirales. Dicho de otra manera, es
importante seleccionar contraiones apropiados, unidos al metal
central de los catalizadores salenos quirales que se emplean en las
hidrólisis estereoselectivas de epóxidos racémicos. Por ejemplo, los
catalizadores quirales que tienen grupos nucleófilos como
contraiones, por ejemplo grupos acetato o halógeno, deterioran la
pureza óptica de los productos, porque estos contraiones tienen
enlaces débiles con el metal central y algunos contraiones
disociados participan en la reacción inversa del producto
hidrolizado, los 1,2-dioles, traduciéndose en una
racemización de los productos quirales y además los contraiones
unidos débilmente al metal central de los catalizadores quirales
pueden disociarse durante la reacción, traduciéndose en una
disminución de la actividad catalítica.
La presente invención proporciona nuevos
catalizadores salenos quirales que tienen una molécula de LQ_{3},
en la que L es boro (B) o aluminio (Al); y Q es un átomo de halógeno
elegido entre B, Cl, Br e I; y dos moléculas de ligandos salenos
quirales. El catalizador saleno quiral de la invención tiene un
grupo activador de LQ_{3}, con mayor preferencia BF_{3}, sin
carácter nucleófilo, que no afecta la racemización de epóxidos
quirales y pierde su actividad al finalizar la reacción.
La presente invención proporciona nuevos
catalizadores salenos quirales que no solo mantienen su excelente
actividad después del uso, pudiendo por tanto utilizarse
continuamente sin proceso de activación y simplificando el proceso
de fabricación, sino que contribuyen a fabricar un producto de alta
pureza óptica sin racemización.
En otro objeto de la presente invención se
proporciona un proceso económico de obtención de epóxidos quirales y
de 1,2-dioles quirales que pueden utilizarse como
materias primas de medicamentos quirales o de aditivos alimentarios
partiendo de epóxidos racémicos utilizando dicho catalizador saleno
quiral con rendimiento y pureza óptica elevados.
La figura 1 es una gráfica comparativa de la
diferencia de reactividad empleando un catalizador saleno quiral
representativo (I-RR-1) de la
presente invención y un catalizador comparativo 1, que tiene la
misma estructura 3-dimensional que el catalizador
convencional en el curso de la reacción;
la figura 2 es un gráfica comparativa de la
diferencia de cinética de la reacción que emplea un catalizador
saleno quiral representativo
(I-RR-1) de la presente invención y
un catalizador comparativo 1, que tiene la misma estructura
3-dimensional que el catalizador convencional;
la figura 3 es un gráfica que muestra la pureza
óptica de los productos quirales obtenidos empleando un catalizador
saleno quiral representativo
(I-RR-1) de la presente invención en
función del número de veces que se ha utilizado;
la figura 4 es un gráfica que presenta la
selectividad óptica de un catalizador saleno quiral convencional que
tiene un grupo acetato (OAc), el catalizador comparativo 2, en
función del número de veces que se ha utilizado;
la figura 5 es una gráfica comparativa de la
diferencia de grado de racemización de epóxidos quirales obtenido
empleando un catalizador saleno quiral representativo
(I-RR-1) de la presente invención,
un catalizador saleno quiral que tiene un grupo acetato (catalizador
comparativo 2) y un catalizador saleno quiral que tiene un grupo
bromuro (Br, catalizador comparativo 3) a lo largo del curso de la
reacción;
la figura 6 es un gráfica comparativa de la
diferencia en reactividad de un catalizador saleno quiral
representativo (I-RR-1) de la
presente invención y catalizadores preparados por combinación de
ligando saleno quiral (3-RR-1) y
trifluoruro de boro en diferentes proporciones;
la figura 7 es una gráfica comparativa de la
diferencia de reactividad de un catalizador saleno quiral
representativo (I-RR-1) de la
presente invención, obtenido por mezcla de un catalizador
comparativo 1 y un ligando saleno quiral
(3-RR-1) en el mismo número de moles
para tener una proporción entre ligando y BF_{3} de 2:1, y una
mezcla de un catalizador comparativo 2 y un ligando saleno quiral
(3-RR-1) en el mismo número de moles
para tener una proporción entre ligando y OAc de 2:1, y un
catalizador comparativo 1;
la figura 8 es un gráfica comparativa de la
diferencia de velocidad de reacción empleando un catalizador saleno
quiral que consta de ligandos salenos quirales
(3-RR-1) y cada vez uno de BF_{3},
BCl_{3}, AlCl_{3}, B(OPh)_{3} y
B(OMe)_{3} mezclados en una proporción 2:1 a lo
largo del curso de la reacción;
la figura 9 es una gráfica comparativa de la
diferencia de reactividad empleando un catalizador con un ligando
saleno quiral (3-RR-1) y BCl_{3}
mezclados en proporción 2:1 y un catalizador comparativo con un
ligando saleno quiral (3-RR-1) y
BCl_{3} mezclados en proporción 1:1 que tiene la misma estructura
3-dimensional que el catalizador convencional;
la figura 10 es una gráfica comparativa de la
diferencia de reactividad empleando un catalizador que consta de un
ligando saleno quiral (3-RR-1) y
AlCl_{3} mezclados en una proporción 2:1 y un catalizador
comparativo que consta de un ligando saleno quiral
(3-RR-1) y AlCl_{3} mezclados en
proporción 1:1 que tiene la misma estructura
3-dimensional que el catalizador convencional.
La presente invención proporciona nuevos
catalizadores salenos de estructura quiral que constan de dos
moléculas de ligandos salenos quirales y una molécula de LQ_{3}
que se representan mediante la siguiente fórmula 1:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}',
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7},
X_{8}, Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí, significan
H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo tiol, un grupo nitro, un grupo
amina, un grupo imina, un grupo amida, un grupo carbonilo, un grupo
carboxi, un grupo sililo, un grupo éter, un grupo tioéter, un grupo
selenoéter, un grupo cetona, un grupo aldehído, un grupo éster, un
grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo fosfina, un grupo
sulfonilo o (CH_{2})_{k}-R_{4}, en el
que R_{4} es fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o
policiclo y k es un número entero de 0 a 8, o bien dos o más restos
adyacentes R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, Y_{1} e
Y_{2} forman un anillo de carbociclo o de heterociclo que contiene
de 4 a 10 átomos; R_{3} es un enlace directo, -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -NH-, -O- o -S-; M es un átomo metálico elegido
entre Co, Cr, Mn, Fe, Mo y Ni; L es B o Al, con preferencia B; Q es
un átomo de halógeno, elegido entre F, Cl, Br e I, con preferencia F
o Cl y con mayor preferencia F; y n es un número entero de 0 a
4.
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5},
X_{6}, X_{7}, X_{8}, Y_{1} e Y_{2} se eligen con
preferencia y con independencia entre sí entre el grupo formado por
H, alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}, y con mayor preferencia X_{1},
X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7} y X_{8} se
eligen con independencia entre sí entre H y el grupo
tert-butilo; y ambos Y_{1} e Y_{2} son H.
En la anterior fórmula 1, R_{1} y R_{1}'
pueden ser iguales o diferentes, con preferencia son iguales;
R_{2} y R_{2}' pueden ser iguales o diferentes, con preferencia
son iguales. Cuando R_{1} es idéntico a R_{1}' y R_{2} es
idéntico a R_{2}', entonces el centro quiral forma las
configuraciones RR o SS. Los ejemplos preferidos de R_{1},
R_{2}, R_{1}' y R_{2}' son los siguientes: R_{1} y R_{1}'
se combinan para formar un carbociclo
C_{4}-C_{6} y R_{2} y R_{2}' son H, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}; o bien R_{1}' y R_{1} son H, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6} y R_{2} y R_{2}' se combinan
para formar un carbociclo C_{4}-C_{6}.
Los ejemplos preferidos de átomo metálico
incluyen el Mn y el Co, con mayor preferencia el Co.
Los ejemplos de LQ_{3} pueden incluir el
BF_{3}, BCl_{3}, BBr_{3}, BI_{3} y AlCl_{3}. Con arreglo a
la presente invención, los mejores resultados se obtienen con el
BF_{3}.
En la hidrólisis estereoselectiva de epóxidos
racémicos para obtener epóxidos quirales o
1,2-dioles quirales, la presente invención se lleva
a cabo en presencia de dicho catalizador saleno quiral de la fórmula
1.
La presente invención se describe con detalle a
continuación. La presente invención se refiere a un proceso de
obtención de epóxidos o 1,2-dioles ópticamente puros
a partir de epóxidos racémicos por hidrólisis estereoselectiva en
presencia del catalizador saleno quiral de la fórmula 1 con alto
rendimiento, el catalizador puede reutilizarse continuamente sin
proceso de activación después de haberse usado y no afecta a la
racemización de los productos obtenidos.
El catalizador saleno quiral de la presente
invención consta de una molécula del grupo activador LQ_{3} que no
tiene carácter nucleófilo, con preferencia el BF_{3}, y de dos
moléculas de ligandos salenos quirales para impedir la racemización
del producto quiral, de ello resulta una alta pureza óptica y un
alto rendimiento y además para prevenir la disminución de la
activación del catalizador provocada por la disociación de los
contraiones.
En los catalizadores salenos quirales de la
fórmula 1 de la presente invención, son preferibles los
catalizadores de la fórmula 1a y de la fórmula 1b:
en las que n es un número entero de 0 a
4.
Tal como se presenta en el siguiente esquema 1,
el catalizador saleno quiral de la fórmula 1 según la presente
invención puede obtenerse haciendo reaccionar en primer lugar el
compuesto de la fórmula 2 con un acetato metálico en un disolvente
apropiado, a continuación filtrándolo para obtener un compuesto
sólido de la fórmula 3 y después haciendo reaccionar el compuesto
resultante con LQ_{3} (por ejemplo BF_{3}, BCl_{3}, BBr_{3},
BI_{3} o AlCl_{3}) en un disolvente orgánico idóneo.
en las que R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}',
R_{3}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6},
X_{7}, X_{8}, Y_{1}, Y_{2}, M, n, L y Q tienen los
significados definidos para la anterior fórmula
1.
El compuesto de la fórmula 2 empleado para la
obtención del catalizador saleno quiral de la fórmula 1 puede
adquirirse fácilmente o prepararse por un método ya conocido y
publicado en J. Org. Chem. vol. 59, 1939, 1994. El LQ_{3},
por ejemplo el BF_{3}, BCl_{3}, BBr_{3}, BI_{3} o
AlCl_{3}, puede añadirse en varias formas, incluida la forma
hidratada o un complejo. Por ejemplo, los trifluoruros de boro,
incluidos el trifluoruro de boro dihidratado, el complejo
trifluoruro de boro-ácido acético, el
t-butil-metil-eterato
de trifluoruro de boro, el dibutil-eterato de
trifluoruro de boro, el dietil-eterato de
trifluoruro de boro, el dimetil-eterato de
trifluoruro de boro, el complejo trifluoruro de
boro-etilamina, el complejo trifluoruro de
boro-metanol, el complejo trifluoruro de
boro-sulfuro de metilo, el complejo trifluoruro de
boro-fenol, el complejo trifluoruro de boro-ácido
fosfórico, el complejo trifluoruro de boro-propanol
y el complejo trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano.
El catalizador saleno quiral de la fórmula 1
puede utilizarse tal cual o bien inmovilizándolo sobre una fase
estacionaria, por ejemplo zeolita o gel de sílice. Tal
inmovilización puede llevarse a cabo por absorción física o por
unión química empleando "rinkers" o espaciadores.
El mecanismo de obtención de epóxidos quirales o
1,2-dioles quirales a partir de epóxidos racémicos
en presencia del catalizador saleno quiral de la fórmula 1 por
hidrólisis estereoselectiva se describe en el esquema 2:
en el que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo, un grupo
carbonilo, un grupo carboxi, un grupo cetona, un grupo aldehído, un
grupo éster, un grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo
fosfina, un grupo sulfonilo o
(CH_{2})_{l}-R_{5} (en el que R_{5}
es un grupo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6}, fenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclo, policiclo, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo tiol, un grupo nitro, un
grupo amina, un grupo imina, un grupo amida, un grupo carbonilo, un
grupo carboxi, un grupo sililo, un grupo éter, un grupo tioéter, un
grupo seleno-éter, un grupo cetona, un grupo aldehído, un grupo
éster, un grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo fosfina, un
grupo sulfonilo y "l" es un número entero de 0 a 8);
I-RR es el catalizador saleno quiral que tiene la
configuración RR entre los catalizadores salenos quirales de la
fórmula 1; I-SS es catalizador saleno quiral que
tiene la configuración SS entre los catalizadores salenos quirales
de la fórmula
1.
La hidrólisis estereoselectiva del esquema 2
consta de las etapas de la reacción del epóxido racémico de la
fórmula 4 con agua en presencia del catalizador saleno quiral de la
fórmula 1; la hidrólisis selectiva ya sea del epóxido (R), ya sea
del epóxido (S); y la posterior separación del epóxido sin
hidrolizar del epóxido hidrolizado. La hidrólisis estereoselectiva
del esquema 2 se describe seguidamente con mayor detalle.
Se hacen reaccionar a una temperatura de -10 a
50ºC, con preferencia de 5 a 25ºC, el compuesto racémico de la
fórmula 4, de 0,3 a 0,8 equivalentes de agua y más del 0,001% molar,
con preferencia del 0,1 al 5% molar, del catalizador saleno quiral
de la fórmula 1. Una vez finalizada la reacción se separa el epóxido
sin hidrolizar por destilación fraccionada o en un evaporador de
película fina a una temperatura baja, de -10 a 50ºC y del residuo se
extrae el 1,2-diol quiral con un disolvente
orgánico. El catalizador recuperado se reutiliza, sin ningún proceso
de activación, para la hidrólisis de epóxido racémico fresco para
obtener el epóxido quiral o el 1,2-diol quiral.
En la hidrólisis estereoselectiva según la
presente invención, los catalizadores salenos quirales de la fórmula
1 que tienen la configuración RR (llamados a continuación
"I-RR") producen epóxidos (R) o
1,2-dioles (S), mientras que los catalizadores
salenos quirales de la fórmula 1 que tienen la configuración SS
(llamados a continuación "I-SS") producen
epóxidos (S) o 1,2-dioles (R).
La figura 1 es una gráfica comparativa de la
diferencia en reactividad empleando un catalizador saleno quiral
(I-RR-1) de la presente invención y
un catalizador comparativo 1 que tiene la misma estructura
3-dimensional que el catalizador convencional a lo
largo del tiempo de reacción. Según la figura 1, el catalizador de
la presente invención tiene una reactividad mucho mayor que el
catalizador comparativo 1.
La figura 2 es una gráfica que compara la
diferencia en cinética de la reacción empleando un catalizador
saleno quiral representativo
(I-RR-1) de la presente invención y
un catalizador comparativo 1 que tiene la misma estructura
3-dimensional que el catalizador convencional. Según
la figura 2, los datos de reactividad obtenidos con el catalizador
saleno quiral representativo
(I-RR-1) de la presente invención
tienen una correlación lineal con pendiente positiva y punto de
intersección Y distinto de cero, en la gráfica el eje X indica la
concentración de catalizador y el eje Y indica el valor de la
reactividad dividido por la concentración del catalizador. Los
resultados de esta gráfica son consistentes con la participación
tanto de la vía intramolecular como de la vía intermolecular, como
se indica en la siguiente ecuación 1.
Ecuación 1reactividad
\propto k_{intra} [concentración \ de \ cat.] + k_{inter}
[concentración \ de \
cat.]^{2}
En especial, el hecho de que el catalizador
saleno quiral afecta a la vía intramolecular indica que la
configuración del mismo es una configuración de tipo sandwich que
tiene el BF_{3} en el centro.
La figura 3 es un gráfica que muestra la
reactividad cuando se emplea un catalizador saleno quiral
representativo (I-RR-1) de la
presente invención en función del número de veces que se utiliza y
la figura 4 es un gráfica que presenta la reactividad cuando se
emplea un catalizador saleno quiral convencional que tiene un grupo
acetato (OAc), el catalizador comparativo 2, en función del número
de veces que se utiliza.
Según las figuras 3 y 4, se constata que el uso
del catalizador saleno quiral de la presente invención despliega una
mayor pureza óptica (más del 99% de e.e.) de los epóxidos quirales
que el catalizador comparativo 2 que tiene un grupo acetato. Se
constata además que el catalizador saleno quiral de la presente
invención puede reutilizarse continuamente sin ningún proceso de
activación, mientras que el catalizador saleno quiral convencional
que tiene un grupo acetato tiene que activarse con ácido acético
después de cada uso, porque pierde actividad catalítica y la
reacción realizada con un catalizador recuperado requiere un período
de tiempo mucho más largo para obtener una pureza óptica del
producto superior al 99% de e.e. que cuando se utiliza el
catalizador fresco (ver tabla 1).
La figura 5 es una gráfica que compara la
diferencia del grado de racemización de epóxidos quirales obtenidos
cuando se emplea un catalizador saleno quiral representativo
(I-RR-1) de la presente invención,
un catalizador saleno quiral que tiene un grupo acetato (catalizador
comparativo 2) y un catalizador saleno quiral que tiene un grupo
bromuro (Br, catalizador comparativo 3) a lo largo del tiempo de
reacción.
En la figura 5, cuando se utiliza un catalizador
saleno quiral de la presente invención, no se produce racemización a
lo largo del tiempo de reacción o se produce muy poca, mientras que
cuando se utiliza un catalizador saleno quiral convencional que
tiene un grupo acetato (OAc, el catalizador comparativo 2) o un
catalizador saleno quiral convencional que tiene un grupo bromuro
(Br, el catalizador comparativo 3), el grado de racemización aumenta
a lo largo del curso de la reacción, traduciéndose en una
disminución de la pureza óptica del producto correspondiente, porque
los catalizadores salenos quirales convencionales contienen
contraiones de carácter nucleófilo. En la producción industrial de
epóxidos quirales, se requerirá un tiempo de reacción más prolongado
para destilar el producto deseado. Por lo tanto, es de esperar que
el uso del catalizador saleno quiral de la presente invención
contribuya a producir epóxidos quirales ópticamente puros después
del proceso de purificación, mientras que el uso del catalizador
comparativo 2 ó 3 dará lugar a una pureza óptica mucho menor del
producto, debido a la racemización que ocurre durante el proceso de
destilación.
La figura 6 es un gráfica que compara la
diferencia de reactividad de un catalizador saleno quiral
representativo (I-RR-1) de la
presente invención y de los catalizadores obtenidos por combinación
de un ligando saleno quiral
(3-RR-1) y trifluoruro de boro en
proporciones variables. En la figura 6 se observa que la reacción
efectuada con el catalizador saleno quiral de la presente invención
tiene un curso más rápido y una menor racemización que cuando se
emplean los otros.
La figura 7 es un gráfica que compara la
diferencia de reactividad del catalizador saleno quiral obtenido por
mezcla de un catalizador comparativo 1 con los mismos moles de
ligando saleno quiral (3-RR-1) y un
catalizador comparativo obtenido por mezcla de un catalizador
comparativo 2 con los mismos moles de ligando saleno quiral
(3-RR-1) para que la proporción
entre ligando y BF_{3} (u OAc) sea de 2:1 con el fin de que tengan
la misma estructura que el catalizador saleno quiral de la presente
invención que consta de dos moléculas de ligando saleno quiral y de
una molécula de BF_{3}. En la figura 7, el catalizador saleno
quiral obtenido por mezcla del catalizador comparativo 1 con los
mismos moles del ligando saleno quiral
(3-RR-1) despliega una eficacia
mayor cuando la proporción entre el catalizador saleno de Co
representado por la fórmula 3-RR-1 y
el BF_{3} es de 2:1 a diferencia del catalizador comparativo 2.
Por lo tanto, esto demuestra como era de esperar que el catalizador
saleno quiral de la presente invención
(I-RR-1) no solo tiene una
estructura 3-dimensional diferente de los
catalizadores saleno quirales convencionales, sino que tiene un
mecanismo de reacción diferente, en el que participa el BF_{3},
con respecto a los convencionales.
La figura 8 es una gráfica que compara la
diferencia en reactividad cuando se emplea un catalizador saleno
quiral que consta de dos moléculas de ligandos salenos quirales
(3-RR-1) y una molécula de BF_{3},
BCl_{3}, AlCl_{3}, B(OPh)_{3} o
B(OMe)_{3} mezclados en proporción 2:1. La figura 9
es un gráfica que compara la diferencia en reactividad cuando se
emplea el catalizador que consta de un ligando saleno quiral
(3-RR-1) y BCl_{3} mezclados en
proporción 2:1 y un catalizador comparativo que consta de un ligando
saleno quiral (3-RR-1) y BCl_{3}
mezclados en proporción 1:1 que tiene la misma estructura
3-dimensional que el catalizador convencional. La
figura 10 es una gráfica que compara la diferencia de reactividad
cuando se emplea el catalizador que consta de un ligando saleno
quiral (3-RR-1) y AlCl_{3}
mezclados en proporción 2:1 y un catalizador comparativo que consta
de un ligando saleno quiral (3-RR-1)
y AlCl_{3} mezclados en proporción 1:1 que tiene la misma
estructura 3-dimensional que el catalizador
convencional. En la figura 8 se observa que los catalizadores
salenos quirales que tienen 6 electrones de valencia, por ejemplo B
y Al, son más eficaces. Si se comparan con BF_{3}, BCl_{3} y
AlCl_{3}, los catalizadores quirales obtenidos empleando
B(OMe)_{3} que tiene una fuerza débil en atraer
electrones, o B(OPh)_{3} que es un grupo voluminoso,
presentan una reactividad relativamente baja. Además, en las figuras
9 y 10, los catalizadores salenos quirales de la presente invención
despliegan una reactividad notablemente más rápida que los que
tienen la misma estructura 3-dimensional que el
catalizador convencional. Esto ilustra que los catalizadores salenos
quirales de la presente invención tienen una configuración tipo
sandwich que es una estructura diferente de la de los catalizadores
convencionales y es muy importante el rol que desempeña el BF_{3},
BCl_{3}, AlCl_{3}, B(OPh)_{3} o
B(OMe)_{3} colocados en el centro.
A continuación se da una descripción más
detallada de la presente invención mediante ejemplos. Sin embargo,
no estos deberán tomarse como limitadores del alcance de la presente
invención.
Se mezclan 1 equivalente de
(S,S)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot4H_{2}O
con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante 5 h. Se
filtra la mezcla reaccionante y se lava con una pequeña cantidad de
etanol. Se mezcla el sólido obtenido con 0,5 equivalentes de
trifluoruro de boro\cdot2H_{2}O en diclorometano y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
elimina el diclorometano a presión reducida, obteniéndose el
compuesto deseado.
IR: 970, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360,
1560, 1720 cm^{-1};
UV/Vis: 360 nm;
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta: 17,62, 22,33, 24,42, 29,57, 31,51, 32,34, 33,70, 42,93,
47,03, 56,53, 82,37, 92,93, 97,47, 126,18;
RMN-F^{19} (CDCl_{3})
(CFCl_{3}, ppm) \delta: -87,62;
RMN-B^{11} (CDCl_{3})
(BF_{3}, ppm) \delta: 0,31; y
Análisis elemental
(C_{72}H_{104}N_{4}O_{4}Co_{2}\cdotBF_{3}\cdot3H_{2}O)
| calculado: | C 65,1 | H 8,3 | N 4,2 |
| hallado: | C 65,4 | H 8,5 | N 4,2. |
a) La reacción se lleva a cabo del mismo modo que
se ha descrito en el ejemplo 1, excepto que en lugar de la
(S,S)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
ahora se emplea la
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
para obtener el producto
deseado.
IR: 970, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360,
1560, 1720 cm^{-1};
UV/Vis: 360 nm;
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta: 17,62, 22,33, 24,42, 29,57, 31,51, 32,34, 33,70, 42,93,
47,03, 56,53, 82,37, 92,93, 97,47, 126,18;
RMN-F^{19} (CDCl_{3})
(CFCl_{3}, ppm) \delta: -87,62;
RMN-B^{11} (CDCl_{3})
(BF_{3}, ppm) \delta: 0,31; y
Análisis elemental
(C_{72}H_{104}N_{4}O_{4}Co_{2}\cdotBF_{3}\cdot3H_{2}O)
| calculado: | C 65,1 | H 8,3 | N 4,2 |
| hallado: | C 65,2 | H 8,5 | N 4,2. |
b) Se realiza la reacción del mismo modo descrito
en el ejemplo 1 anterior excepto que, en lugar de la
(S,S)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina,
ahora se emplea la
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y, en lugar de 0,5 equivalentes de trifluoruro de
boro\cdot2H_{2}O, ahora se emplean 0,5 equivalentes de
trifluoruro de boro-acetato para obtener el
compuesto deseado.
c) Se realiza la reacción del mismo modo descrito
en el ejemplo 1 anterior excepto que, en lugar de la
(S,S)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina,
ahora se emplea la
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y, en lugar de 0,5 equivalentes de trifluoruro de
boro\cdot2H_{2}O, ahora se emplean 0,5 equivalentes de
trifluoruro de boro-eterato de dietilo para obtener
el compuesto deseado.
Se realiza la reacción del mismo modo descrito en
el ejemplo 1 anterior excepto que, en lugar de la
(S,S)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina,
ahora se emplea la
(S)-N-(3,5-di-t-butilsalicilideno)-(S)-N'-(salicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
para obtener el compuesto deseado.
IR: 970, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360,
1560, 1720 cm^{-1}; y
UV/Vis: 360 nm.
Se realiza la reacción del mismo modo descrito en
el ejemplo 1 anterior excepto que, en lugar de la
(S,S)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina,
ahora se emplea la
(R)-N-(3,5-di-t-butilsalicilideno)-(R)-N'-(salicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
para obtener el compuesto deseado.
IR: 970, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360,
1560, 1720 cm^{-1}; y UV/Vis: 360 nm.
Se mezclan 1 equivalente de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot
4H_{2}O con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante
5 h. Se filtra la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
lava con una pequeña cantidad de etanol. Se mezcla el sólido
obtenido con 1,0 equivalente de trifluoruro de boro\cdot 2H_{2}O
en diclorometano y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se elimina el diclorometano a presión
reducida, obteniéndose el compuesto deseado.
IR: 970, 1010, 1070, 1100, 1220, 1270, 1360,
1560, 1720 cm^{-1};
UV/Vis: 360 nm;
RMN-C^{13} (CDCl_{3}, ppm)
\delta: 17,62, 22,33, 24,62, 29,62, 31,37, 33,89, 42,69, 46,40,
48,00, 56,53, 82,37, 93,00, 97,47, 128,39;
RMN-F^{19} (CDCl_{3})
(CFCl_{3}, ppm) \delta: -79,56; y
RMN-B^{11} (CDCl_{3})
(BF_{3}, ppm) \delta: 0,64.
Se mezclan 1 equivalente de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot4H_{2}O
con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante 5 h. Se
filtra la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se lava con
una pequeña cantidad de etanol. Se mezcla el sólido obtenido con 0,5
equivalentes de bromo en diclorometano y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el
diclorometano a presión reducida, obteniéndose el compuesto
deseado.
UV/Vis: 360 nm.
Se mezclan 1 equivalente de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot4H_{2}O
con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante 5 h. Se
filtra la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se lava con
una pequeña cantidad de etanol. Se disuelve el sólido obtenido en
diclorometano y se le inyectan 0,5 equivalentes de cloro gaseoso. Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se elimina el diclorometano a presión reducida, obteniéndose el
compuesto deseado.
UV/Vis: 360 nm.
Se mezclan 1 equivalente de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot4H_{2}O
con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante 5 h. Se
filtra la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se lava con
una pequeña cantidad de etanol. Se mezcla el sólido obtenido con 0,5
equivalentes de yodo en diclorometano y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el
diclorometano a presión reducida, obteniéndose el compuesto
deseado.
UV/Vis: 360 nm.
Ejemplos de 9 a
12
Al igual que en el ejemplo 2 se mezclan 1
equivalente de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot
4H_{2}O con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante
5 h. Se filtra la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se
lava con una pequeña cantidad de etanol. Se mezcla el sólido
obtenido con 0,5 equivalentes de tricloruro de boro (o cloruro de
aluminio, o borato de trifenilo, o borato de trimetilo) en
diclorometano y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se elimina el diclorometano a presión
reducida, obteniéndose el compuesto deseado.
Ejemplos 13 y
14
Del modo descrito en el ejemplo 5 se mezclan 1
equivalente de
(R,R)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiamina
y 1,2 equivalentes de acetato de cobalto (II)\cdot4H_{2}O
con etanol y se mantienen en reflujo con agitación durante 5 h. Se
filtra la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se lava con
una pequeña cantidad de etanol. Se mezcla el sólido obtenido con 0,5
equivalentes de tricloruro de boro (o cloruro de aluminio) en
diclorometano y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se elimina el diclorometano a presión
reducida, obteniéndose el compuesto deseado.
Ejemplo experimental
1
A 100 g de epiclorhidrina racémica se le añaden
en cada caso un 0,2% molar del catalizador preparado en los ejemplos
de 1 a 4, como se indica en la tabla 1 y se enfría a 5ºC. En cada
caso se añaden lentamente 13,6 g de agua a cada mezcla reaccionante
y después se agita a 20ºC durante 4 h. Cada mezcla reaccionante se
somete a destilación fraccionada con vacío para obtener la (R)- [o
la (S)]-epiclorhidrina (pureza óptica: 99,8% de
e.e., rendimiento: superior al 80%). Se añaden al residuo
diclorometano y agua; y el catalizador usado se recupera de la capa
de diclorometano, que se concentra por evaporación con vacío. El
catalizador recuperado se reutiliza en continuo sin ningún proceso
de activación para otra reacción de hidrólisis de epiclorhidrina
racémica para obtener la (R)- [o la
(S)]-epiclorhidrina de una pureza óptica superior al
99,3% de e.e. (rendimiento: superior al 80%) durante más de 10
veces.
Ejemplo experimental comparativo
1
Se obtiene la (S)-epiclorhidrina
del modo indicado en el ejemplo experimental 1 empleando un 0,4%
molar del catalizador saleno quiral convencional que tiene un grupo
acetato (catalizador comparativo 2). Si para la reacción siguiente
se utiliza el catalizador usado sin ningún proceso de activación se
obtiene la (S)-epiclorhidrina con una pureza óptica
del 17% de e.e. Después de la segunda reacción se activa el
catalizador usado por un método conocido (Science, vol. 277,
936, 1997). Al catalizador usado se le añade tolueno y 2
equivalentes de ácido acético y se agita durante 1 hora en
condiciones atmosféricas y después se evapora el disolvente con
vacío, obteniéndose el catalizador recuperado. Cuando se realiza la
tercera reacción empleando el catalizador recuperado, la reacción
requiere de 7 a 8 horas en las mismas condiciones de reacción para
obtener la (S)-epiclorhidrina, con una pureza óptica
inferior al 99% de e.e., mientras que para el catalizador fresco
había requerido solamente 4 horas. Los resultados se recogen en la
tabla 1.
Ejemplo experimental comparativo
2
A 100 g de epiclorhidrina racémica se les añaden
en cada caso por separado un 0,2% molar del catalizador obtenido en
el ejemplo 2 (I-RR-1), un 0,4% molar
del catalizador comparativo 2 que tiene un grupo acetato y un 0,4%
molar del catalizador comparativo 3 que tiene un grupo bromuro y se
enfría a 5ºC. A cada mezcla reaccionante se le añaden 10,7 g de agua
y se agita a 20ºC. Se mide la pureza óptica de cada mezcla
reaccionante durante el curso de la reacción, recogiéndose los
resultados en la figura 5.
Ejemplo experimental
2
A 100 g de epibromhidrina racémica se les añade
un 0,2% molar del catalizador obtenido en el ejemplo 5 y un 0,2%
molar del producto intermedio de la fórmula
3-RR-1 obtenido en el ejemplo 2. Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 10
minutos y se enfría a 0ºC. Se añaden lentamente a la mezcla
reaccionante 10,7 g de agua y se agita a 20ºC durante 8 horas. Se
somete la mezcla reaccionante a una destilación fraccionada con
vacío, obteniéndose la (S)-epiclorhidrina con una
pureza óptica superior al 99,8% de e.e. (rendimiento: mayor del
80%).
Ejemplo experimental
3
A 100 g de epiclorhidrina racémica se les añade
un 0,2% molar del catalizador obtenido en los ejemplos de 9 a 12,
respectivamente, y se enfría la mezcla a 5ºC. Se añaden a cada
mezcla reaccionante 10,7 g de agua y se agita a 20ºC. Se somete la
mezcla reaccionante a destilación fraccionada con vacío,
obteniéndose la (S)-epiclorhidrina. Los resultados
se recogen en la tabla 2.
| catalizador | tiempo de reacción | pureza óptica | rendimiento |
| I-RR-3 | 6 h | >99,8 | 81% |
| I-RR-4 | 7 h | >99,8 | 80% |
| I-RR-5 | 10 h | 99,6 | 78% |
| I-RR-6 | 24 h | 99,5 | 60% |
Ejemplo experimental
4
A 148 g de epibromhidrina racémica se les añaden
2,8 g del catalizador obtenido en el ejemplo 1
(I-SS-1) o en el ejemplo 2
(I-RR-1) y se enfría a 5ºC. Se
añaden lentamente 10,7 g de agua a la mezcla reaccionante y se agita
a 20ºC durante 7 horas. Se somete la mezcla reaccionante a una
destilación fraccionada con vacío, obteniéndose la (R)- (o la
(S))-epibromhidrina. Al residuo se le añaden
diclorometano y agua y se extrae el catalizador usado de la capa de
diclorometano, que se concentra por evaporación para recuperar el
catalizador usado. Se utiliza el catalizador usado en la reacción
siguiente sin ningún proceso de activación, obteniéndose la (R)- (o
la (S))-epibromhidrina con una pureza óptica
superior al 99% de e.e.
Ejemplos experimentales de 5 a
14
Se lleva a cabo la reacción del modo descrito en
el ejemplo experimental 4, excepto que en lugar de la
epibromhidrina racémica ahora se emplean 1,08 moles del compuesto
1,2-epoxi racémico, obteniéndose el producto deseado
del modo indicado en la tabla 3 con una pureza óptica superior al
99% de e.e.
Ejemplo experimental
15
A 130 g de óxido de estireno racémico se les
añaden 7 g del catalizador obtenido en el ejemplo 1
(I-SS-1) o en el ejemplo 2
(I-RR-1) y se enfría a 5ºC. A la
mezcla reaccionante se le añaden lentamente 13,6 g de agua y se
agita a 20ºC durante 15 horas. Se somete la mezcla reaccionante a
destilación fraccionada con vacío, obteniéndose en primer lugar el
oxido de (S)- [o el (R)]-estireno con una pureza
óptica del 99% de e.e. (rendimiento: 70%). Al residuo se le añaden
diclorometano y agua y se extrae el catalizador usado de la capa de
diclorometano, que se concentra por evaporación con vacío para
recuperar el catalizador usado. Se reutiliza el catalizador usado en
la reacción siguiente sin ningún proceso de activación, obteniéndose
el óxido de (S)- [o de (R)]-estireno con una pureza
óptica superior al 99% de e.e.
Ejemplo experimental
16
Se añaden 2,8 g del catalizador obtenido en el
ejemplo 1 (I-SS-1) o en el ejemplo 2
(I-RR-1) a 78 g de
1,2-epoxibutano racémico y se enfría a 5ºC. A la
mezcla reaccionante se le añaden 5,8 g de agua y se agita a 20ºC
durante 3 horas. Se elimina con presión reducida el
1,2-epoxibutano que queda en la mezcla reaccionante.
Al residuo se le añaden diclorometano y agua y se somete la capa
acuosa a una destilación fraccionada para obtener el (R)- [o el
(S)]-1,2-butanodiol. Se concentra la
capa de diclorometano por evaporación con vacío para recuperar el
catalizador usado. Se reutiliza el catalizador usado en la reacción
siguiente sin ningún proceso de activación, obteniéndose el (R)- [o
el (S)]-1,2-butanodiol con una
pureza óptica superior al 98% de e.e. (rendimiento: 54%).
Ejemplo experimental
17
A 400 kg de epiclorhidrina racémica se le añade
un 0,2% molar del catalizador obtenido en el ejemplo 2 y se enfría
a 5ºC. A la mezcla reaccionante se le añaden lentamente 42,8 kg de
agua y se agita a 20ºC durante 7 horas. Se somete la mezcla
reaccionante a una evaporación de película fina a presión reducida y
a una temperatura inferior a 40ºC, obteniéndose 160 kg de la
(S)-epiclorhidrina con una pureza óptica del 99,8%
(rendimiento: 80%). Al residuo se le añaden 200 kg de diclorometano
y 200 kg de agua y se extrae el catalizador usado de la capa de
diclorometano, que se lava dos veces con 200 kg de agua. A
continuación se concentra la capa de diclorometano lavada con
presión reducida para recuperar el catalizador. Se reutiliza en
continuo el catalizador recuperado sin ningún proceso de activación
en la reacción siguiente, obteniéndose la
(S)-epiclorhidrina con una pureza óptica del 99,8%
de e.e. (rendimiento: 80%).
Tal como se ha ilustrado y descrito
anteriormente, el catalizador saleno quiral de la presente invención
tiene una estructura diferente de los catalizadores salenos quirales
conocidos. Además, el catalizador saleno quiral de la presente
invención puede reutilizarse sin ningún proceso de activación,
siendo tal activación el inconveniente asociado al catalizador
saleno quiral convencional, y se utiliza con eficacia en la
producción industrial de epóxidos quirales o de
1,2-dioles quirales partiendo de epóxidos racémicos
con un alto rendimiento y una gran pureza óptica mediante hidrólisis
estereoselectiva.
Claims (28)
1. Un catalizador saleno quiral representado por
la fórmula 1
en la que R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}',
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7},
X_{8}, Y_{1} e Y_{2}, con independencia entre sí, significan
H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo tiol, un grupo nitro, un grupo
amina, un grupo imina, un grupo amida, un grupo carbonilo, un grupo
carboxi, un grupo sililo, un grupo éter, un grupo tioéter, un grupo
selenoéter, un grupo cetona, un grupo aldehído, un grupo éster, un
grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo fosfina, un grupo
sulfonilo o (CH_{2})_{k}-R_{4}, en el
que R_{4} es fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o
policiclo y k es un número entero de 0 a 8, o bien dos o más restos
adyacentes R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}', X_{1}, X_{2},
X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, Y_{1} e
Y_{2} forman un anillo de carbociclo o de heterociclo que contiene
de 4 a 10
átomos;
R_{3} es un enlace directo, -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -NH-, -O- o -S-;
M es un átomo metálico elegido entre Co, Cr, Mn,
Fe, Mo y Ni;
L es B o Al, con preferencia B;
Q es un átomo de halógeno, elegido entre F, Cl,
Br e I, con preferencia F o Cl y con mayor preferencia F; y
n es un número entero de 0 a 4.
2. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4},
X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, Y_{1} e Y_{2} se eligen con
independencia entre sí entre H, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}.
3. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 2, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4},
X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, Y_{1} e Y_{2} se eligen con
independencia entre sí entre H y el grupo
tert-butilo; y ambos Y_{1} e Y_{2} son H.
4. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{1}' se combinan para
formar un carbociclo C_{4}-C_{6} y R_{2} y
R_{2}' son H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
alcoxi C_{1}-C_{6}; o bien R_{1}' y R_{1}
son H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} y R_{2} y R_{2}' se
combinan para formar un carbociclo
C_{4}-C_{6}.
5. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1, en el que LQ_{3} es BF_{3}, BCl_{3},
BBr_{3} o AlCl_{3}.
6. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1, en el que LQ_{3} es BF_{3}.
7. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1, en el que M es Co.
8. El catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1, que se ajusta a las siguientes fórmulas 1a o
1b,
en las que n es un número entero de 0 a
4.
9. Un método de obtención del catalizador saleno
quiral de la fórmula 1 de la reivindicación 1, en el que se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula 3 con 0,5 equivalentes de
LQ_{3}
en la que R_{1}, R_{2}, R_{1}', R_{2}',
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7},
X_{8}, Y_{1}, Y_{2}, M, L y Q tienen los significados
definidos en la reivindicación
1.
10. El método de obtención de catalizador saleno
quiral de la reivindicación 9, en el que dichos sustituyentes
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7},
X_{8}, Y_{1} e Y_{2} se eligen, con independencia entre sí,
entre H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}.
11. El método de obtención de catalizador saleno
quiral de la reivindicación 10, en el que dichos sustituyentes
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7} y
X_{8} se eligen, con independencia entre sí, entre H y un grupo
t-butilo; y los sustituyentes Y_{1} e Y_{2}
son, ambos, H.
12. El método de obtención del catalizador saleno
quiral de la reivindicación 9, en el que R_{1} y R_{1}' se
combinan para formar un carbociclo C_{4}-C_{6} y
R_{2} y R_{2}' son H, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6}; o bien R_{1}' y R_{1} son H, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} y R_{2} y R_{2}' se combinan
para formar un carbociclo C_{4}-C_{6}.
13. El método de obtención del catalizador saleno
quiral de la reivindicación 9, en el que LQ_{3} es BF_{3},
BCl_{3}, BBr_{3} o AlCl_{3}.
14. El método de obtención del catalizador saleno
quiral de la reivindicación 9, en el que LQ_{3} es BF_{3}.
15. El método de obtención del catalizador saleno
quiral de la reivindicación 14, en el que el trifluoruro de boro se
añade en forma de derivado de trifluoruro de boro, elegido entre
trifluoruro de boro dihidratado, el complejo trifluoruro de
boro-ácido acético, el
t-butil-metil-eterato
de trifluoruro de boro, el dibutil-eterato de
trifluoruro de boro, el dietil-eterato de
trifluoruro de boro, el dimetil-eterato de
trifluoruro de boro, el complejo trifluoruro de
boro-etilamina, el complejo trifluoruro de
boro-metanol, el complejo trifluoruro de
boro-sulfuro de metilo, el complejo trifluoruro de
boro-fenol, el complejo trifluoruro de boro-ácido
fosfórico, el complejo trifluoruro de boro-propanol
y el complejo trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano.
16. El método de obtención del catalizador saleno
quiral de la reivindicación 9, en el que M es Co.
17. El método de obtención del catalizador saleno
quiral de la reivindicación 9, en el que dicho catalizador se ajusta
a las siguientes fórmulas 1a o 1b
en la que n es un número entero de 0 a
4.
18. Un método de obtención de un compuesto
quiral, por ejemplo un epóxido quiral o un 1,2-diol
quiral, por hidrólisis estereoselectiva en el que se utiliza dicho
catalizador saleno quiral de la fórmula 1 de la
reivindicación
1.
1.
19. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3},
X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, Y_{1} e Y_{2} se
eligen, con independencia entre sí, entre H, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}.
20. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que X_{1}, X_{2}, X_{3},
X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7} y X_{8} se eligen, con
independencia entre sí, entre H y un grupo t-butilo;
y los sustituyentes Y_{1} e Y_{2} son, ambos, H.
21. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que R_{1} y R_{1}' se combinan
para formar un carbociclo C_{4}-C_{6} y R_{2}
y R_{2}' son H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
o alcoxi C_{1}-C_{6}; o bien R_{1}' y R_{1}
son H, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6} y R_{2} y R_{2}' se
combinan para formar un carbociclo
C_{4}-C_{6}.
22. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que LQ_{3} es BF_{3}, BCl_{3},
BBr_{3} o AlCl_{3}.
23. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que LQ_{3} es BF_{3}.
24. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que M es Co.
25. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que dicho catalizador se ajusta a las
fórmulas 1a o 1b siguientes
en las que n es un número entero de 0 a
4.
26. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que dicho epóxido racémico se ajusta
a la siguiente fórmula 4:
en la que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, un grupo alquenilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{10}, un grupo fenilo, un grupo
carbonilo, un grupo carboxi, un grupo cetona, un grupo aldehído, un
grupo éster, un grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo
fosfina, un grupo sulfonilo o
(CH_{2})_{l}-R_{5} (en el que R_{5}
es un grupo C_{2}-C_{6}, un grupo alquinilo
C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{2}-C_{6}, fenilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclo, policiclo, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo tiol, un grupo nitro, un
grupo amina, un grupo imina, un grupo amida, un grupo carbonilo, un
grupo carboxi, un grupo sililo, un grupo éter, un grupo tioéter, un
grupo selenoéter, un grupo cetona, un grupo aldehído, un grupo
éster, un grupo fosforilo, un grupo fosfonato, un grupo fosfina, un
grupo sulfonilo y "l" es un número entero de 0 a
8).
27. Un método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18 que consiste en las etapas siguientes:
a) hidrolizar un epóxido racémico por reacción
con agua en presencia del catalizador saleno quiral de la
reivindicación 1,
b) purificar el epóxido quiral sin reaccionar o
el 1,2-diol quiral hidrolizado.
28. El método de obtención del compuesto quiral
de la reivindicación 18, en el que dicho compuesto quiral purificado
es un epóxido quiral sin reaccionar.
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