KR20080019391A

KR20080019391A - 신규 이핵체 키랄 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의제조방법

Info

Publication number: KR20080019391A
Application number: KR1020060081664A
Authority: KR
Inventors: 김성진; 산토스 신 타쿠르; 웬지 리; 신창교; 김건중
Original assignee: 주식회사 알에스텍
Priority date: 2006-08-28
Filing date: 2006-08-28
Publication date: 2008-03-04

Abstract

신규한 이핵체 키랄 살렌 촉매가 제공된다. 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매는 Sal-LA-Sal (여기서, 두개의 Sal은, 서로 독립적으로, 살렌 리간드와 전이금속과의 배위결합에 의해 얻어진 착물을 의미하며, LA는 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물을 의미하며, 상기 LA은 두개의 Sal 각각에 화학적으로 결합되고, 두개의 Sal 배위착물에 의해 샌드위치되어 있다)의 구조 및 조성을 갖는다. 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매는 반응속도적 광학분할을 통해, 라세미체로부터 고광학순도의 키랄 화합물을 효율적으로 제공한다. 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매는 단분자 키랄 살렌 리간드-전위금속 촉매 보다 현저히 향상된 반응속도, 수율 및 입체선택성을 나타내었다. 그리고, 본 발명자들에 의해 보고된 중성 보론 화합물 및 중성 알루미늄을 매개로 한 이핵체 키랄 살렌 촉매의 새로운 대안으로서의 잠재력을 갖는다.

Description

신규 이핵체 키랄 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의 제조방법{NOVEL DINUCLEAR CHIRAL SALEN CATALYST AND METHOD FOR THE SYNTHESIS OF CHIRAL COMPOUNDS USING THE SAME}

도 1은 본 발명의 대표적 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}와 비교예로서의 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)}에 의한 다양한 라세믹 에폭사이드의 반응속도적 광학분할 반응의 결과를 보여주는 그래프로서, 여기서 EP는 에폭시프로판, Gl은 글리시돌, ECH는 에피클로로히드린, SO는 스틸렌옥사이드를 각각 나타낸다. 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}와 비교예로서의 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)}는, 라세믹 에폭시 화합물을 기준으로, 각각 0.2 mol%와 0.4 mol%의 양으로 사용되었으며, 물은 0.55 당량의 양으로 사용되었다.

도 2는 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}의 농도의 변화에 따른 라세믹 에피클로로히드린의 속도론적 광학분할의 반응속도 결과에 기초하여, 속도 상수 k를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.

도 3은 본 발명의 대표적 이핵체 키랄 살렌 촉매들{LQ₃(Sal)₂}과 기존의 단분자 키랄 살렌 촉매의 비선형 효과를 비교한 결과를 보여주는 그래프이다.

도 4는 이핵체 키랄 살렌촉매{GaCl₃(Sal)₂}를 사용한 라세믹 글리시돌 화합물의 가수분해 반응속도적 광학분할의 결과를 정리한 그래프이다.

본 발명은 신규 이핵체 키랄 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

최근에 개발되거나 시판되는 의약품들은 대부분 키랄 의약품들이다. 이것은 특정 이성질체는 매우 우수한 약효를 나타내는 반면, 반대의 입체구조를 갖은 이성질체는 약효를 감소시키거나 때때로 심각한 부작용을 나타내기 때문이다. 따라서, 안전성 및 약효가 우수한 입체이성질체만으로 구성된 의약품의 수요가 증가하고 있다.

그 결과로서, 키랄 의약품의 제조에 있어서 필수요소인 고광학순도의 키랄 화합물을 효과적으로 제조할 수 있는 다양한 기술들의 개발에 대한 연구가 집중되고 있다 [C&EN, 2001 ,79,45; C&EN, 2001 ,79,79; C&EN, 2004, 82,47].

이 의약품들 중에는 심바스타틴, 프로바스타틴과 같이 생물학적 전환기술로서 최종 키랄 화합물이 제조되는 것들도 있으나, 대부분의 경우, 키랄체의 기본골격을 갖고 있는 키랄 중간체를 원료로 사용하여 목적하는 키랄 화합물을 제조하고 있다.

한편, 고광학순도를 갖는 키랄 중간체를 만드는 기술도 매우 중요하지만 이와 동시에 상기 키랄체를 경제성이 있게 제조하는 기술을 개발하는 것도 매우 어려운 일 중의 하나이다. 이 분야의 기술을 카이로테그놀로지(chirotechnology)라고 일컬는다. 2001년 화학 분야의 노벨상이 본 분야의 기술 개발에 공헌한 사람들에게 수상되었을 만큼, 카이로테크놀로지는 인체의 건강과 안전에 직결되는 의약분야에 있어 중요하며 또한 어려운 기술이다 [Press release: The 2001 Novel prize in Chemistry, The Royal Swedish Academy of Sciences].

키랄 화합물을 제조할 수 있는 방법으로는, 크게 (1) 천연물로부터 제조하는 방법, (2) 라세믹 화합물을 광학적으로 분할하는 방법, (3) 효소나 미생물을 이용한 비대칭 합성법, (4) 키랄 보조제를 이용한 비대칭 합성법, 및 (5) 키랄 촉매를 이용한 비대칭 합성법 등으로 나누어질 수 있다 [Asymmetric Synthesis, Academic Press Inc, 1983, pp 1~11; Asymmetric Synthesis:Construction of Chiral molecules using Amino Acid, John Wiley & Sons, 1987; Chirality in industry, John Wiley & Sons, 1992, Chirotechnology:industrial synthesis of optically avtive compounds, Marcel Decker, Inc. 1993; Comprehensive Asymmetric Catalyst, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1999, Catalytic Asymmetric Synthesis, 2nd Ed. Wiley-VCH Inc, 2000].

상기의 키랄 화합물을 제조하는 방법들은 얻고자 하는 화합물의 구조와 종류에 따라 각각의 방법들이 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 어느 한 가지 방법만이 다른 방법보다 월등히 우수하다고는 평가될 수 없으며, 목적하는 화합물에 따라 가장 효과적이고 경제적인 방법이 결정되는 것이다.

한편, 현재 출시되었거나, 출시 예정인 키랄 의약품들의 종류가 다양해지고 필요로 하는 키랄 중간체들의 종류가 다양해지기 때문에 지금까지 사용되어져 온 전통적인 방법들보다는 더욱 효과적인 새로운 키랄 제조기술이 요구되고 있다.

최근에 의약 분야에서 요구되어지는 키랄 중간체의 광학순도는 최소한 99% ee 또는 그 이상이다. 카이로테그놀로지(chirotechnology)에서 고려되어야 할 중요한 요소는 키랄체의 높은 광학순도, 제조공정의 가격경쟁력 및 대량생산 적합성이다. 다시 말해, 부작용을 최소화하고, 가격이 저렴한 제품을 대량으로 만들 수 있는 제조기술을 의미하는 것이다.

지금까지 다양한 키랄 화합물이 개발되어 왔지만, 그 중에서도 특히, 에피할로히드린, 프로필렌 옥사이드, 스티렌 옥사이드, 글리시돌, 글리시데이트 등의 에폭시 화합물은, 다양한 친핵체에 의한 광범위한 화학적 변형 가능성 등으로 인해, 다양한 키랄 화합물을 제조하기 위한 매우 유용한 출발물질 또는 중간체이다 [J. Org. Chem., 1979 , 44, 1826; J. Med. Chem., 1981 , 24, 1320; Chem. Pharm. Bull. 1981 , 29, 2157; Bull. Soc. Chim. Fr., 1982 , 304; Tetrahedron Lett., 1986 , 27, 6329; Tetrahedron Lett., 1987 , 28, 1783; Chem Lett., 1987 , 2017; J. Org. Chem., 1990 , 55, 4849; Chem. Pharm. Bull. 1990 , 38, 2092; Chemistry and Industry 1991, 3, Oct, 615; Chemical Reviews 1991 , 91, 437; 스위스 특허 제 495983(1968)호]

키랄 에폭시 화합물의 중요성으로 인해, 이를 효율적으로 제조하기 위한 다 양한 제조 기술 개발이 개발되어 있지만, 그러나 지금까지 개발되어진 제조 방법들은 상기한 요구조건, 고광학순도, 경제적인 제조공정 및 대량생산에의 적용가능성을 모두 만족시키는 제조공정은 거의 드문 상황이다. 이로 인해 키랄 에폭시 화합물의, 다양한 산업적 유용성 및 응용성에도 불구하고, 고광학활성을 가지는 키랄 에폭시 화합물들의 사용이 매우 제한적일 수밖에 없었다. 따라서 고 광학순도를 가진 키랄 에폭시 화합물의 효과적인 제조 방법의 개발은 매우 중요한 과제중의 하나이다.

키랄 에폭시 화합물의 대표적인 화합물인 키랄 에피클로로히드린에 대한 다양한 제조방법이 알려져 있다: (1) 천연물 혹은 키랄 풀(pool)로부터의 제조; (2)미생물 혹은 효소를 이용한 반응속도적 광학분할(kinetic resolution); (3)키랄 금속 촉매를 사용한 비대칭 에폭시화 반응(asymmetric epoxidation); 그리고 (4)키랄 촉매를 이용한 반응속도적 광학분할(kinetic resolution).

천연물 혹은 키랄 풀(pool)로부터 제조하는 대표적인 방법들로는 만니톨 유도체로부터 얻어진 키랄 설포닐옥시 할로알콜 유도체를 원료 물질로하여 제조하는 방법 [미국특허 제4,408,063호; J. Org. Chem. 1978, 43, 4876, 1978], 그리고 키랄 3-할로-1,2-프로판디올을 이용하여 제조하는 방법 [Synlett 1999, 12, 1927] 등이 공지되어 있다. 이들 방법들은, 고광학순도의 키랄 에폭시 화합물을 제조할 수 있다는 장점은 있으나, 키랄 에폭시 화합물을 다단계 반응을 통해 제조하기 때문에, 상업적으로 이용하기에는 생산성 또는 경제성이 떨어진다는 단점이 있다.

미생물 혹은 효소를 이용한 광학분할을 이용하여 키랄 에폭사이드 혹은 키랄 에폭사이드의 전구체를 제조하는 방법들도 알려져 있다. 라세믹 에폭사이드 전구체인 1,2-디할로프로판올 혹은 1,3-디할로프로판올을 효소 및 미생물을 이용하여 광학 분할한 후, 염기를 사용한 고리화 반응을 통해 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법들이 알려져 있다[Tetrahedron Lett., 1992 , 33, 1211; J. Ind. Microbiol. 1992 , 9, 97; J. Ind. Microbiol. 1992 , 10, 37 ; 유럽특허 제431,970호; 일본공개특허공보 제90-257895호, 제94-211822호].

또한 라세믹 에폭사이드 화합물들을 효소나 미생물 존재 하에서 물을 친핵체로 이용하여 반응속도적 광학분할(kinetic resolution) 반응에 의해, 어느 하나의 이성질체만 입체선택적으로 가수분해시킴으로서, 반응에 참여하지 않거나 매우 느린 키랄 에폭사이드 이성질체를 수득하는 방법들이 공지되어 있다[J. Am. Chem. Soc. 1984 , 106, 7250; Tetrahedron Asymmetry 1991 , 2, 481; Enzyme Microb. Technol. 1991 , 13, 306; Biotech.Tech, 1998 , 12, 225; Tetrahedron 1994 , 40, 8885; Biotech. Bioeng, 1996 , 49, 70; Acta Chem, Scand. 1996 , 50, 249; Tetrahedron Asymmetry 1997 , 8, 639; Biotech. Tech, 1998 , 12, 225].

상기와 같은 미생물 혹은 효소를 이용하는 반응의 경우, 동 반응들의 특성상 반응기의 크기 또는 규모에 비해 생산성이 낮거나 다단계 제조 공정이 요구되어질 뿐 아니라, 대량의 효소 및 미생물을 조달하는데 비용이 많이 들기 때문에, 산업적 대량생산에 적용할 때, 경제성 측면에서 바람직하지 못하다는 단점이 있다.

이러한 효소나 미생물 공정의 단점을 극복하기 위해, 에폭사이드 화합물의 전구체인 3-할로-1,2-디올의 라세미체를 키랄 분할제를 사용하여 고광학순도의 키 랄 에폭시 화합물을 얻기 위한 방법이 시도되었다. 그 예로서 골딩(Golding)등은 D-캠퍼(camphor) 혹은 D-캠퍼퀴논(D-camphorquinone)과 과량의 3-클로로-1,2-디올을 반응시켜 입체선택적으로 디옥소란(dioxolane) 화합물을 제조하였다. 상기 화합물로부터 목적하는 키랄 에피클로로히드린을 얻기 위해 45% HBr-아세트산 용액을 처리하여 아세톡시 브로마이드 화합물을 제조함과 동시에 고리화 반응이 수행되어 목적하는 화합물을 제조하였다 [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984, 1600; J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1991 . 747; 유럽 특허 제 171832 호]. 상기 방법은, 고광학순도의 키랄 에폭시 화합물을 제조할 수 있는 장점이 있으나, 제조 과정이 매우 복잡하고 낮은 수율을 나타내어, 산업적 대량생산으로의 응용은 매우 곤란하다는 문제점을 내포하고 있다.

상기에서 언급된 효소 및 화학 정량적 키랄 분할제를 사용하는 단점을 극복하기 위해, 키랄 촉매를 이용하여 이중 결합을 입체 선택적으로 산화시킴으로서 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법들이 공지되어 있다.

샤프리스(Sharpless)등은 키랄 디이소프로필 주석산-Ti 금속촉매의 존재하에, t-부틸히드로퍼옥사이드를 사용한 알릴알코올의 입체선택적 에폭시화 반응을 통해, 원하는 키랄 에폭시 알코올을 얻는 방법을 개발하였다[미국특허 제4,471,130호; 미국특허 제4,594,439호; J. Am. Chem. Soc. 1980 , 102, 5974; J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 464; Tetrahedron Letter 1985, 2543]. 이 방법은 특정된 기능기(알릴알코올기)를 갖는 기질에만 적용되는 한계가 있으며, 광학순도가 반응조건에 민감하고, 99%ee 이상의 고광학순도를 갖는 키랄 에폭시 화합물을 얻기에는 한계가 있다.

그룹스(Groves), 맨슈이(Mansuy) 그리고 코다텍(Kodadek)등은 독립적으로 키랄 포르피린화합물을 리간드로 사용한 키랄촉매를 이용하여 비대칭 에폭시화 반응을 수행하여 키랄 에폭사이드를 제조하는 기술을 개발하였다 [미국특허 제5,563,263호; J. Am. Chem. Soc. 1983 , 105, 5791]. 구체적으로, 키랄 바이나프틸기가 포함되어 있는 포르피린의 금속 배위착물의 존재하에, 산화제에 의한 이중결합의 비대칭 에폭시화를 통해, 광학 활성의 키랄 에폭사이드가 제조되었다.

최근 들어 제이콥슨 (Jacobsen) 및 카쥬키(Katsuki)등은, 키랄 살렌 리간드와 전이금속 사이의 배위결합에 의해 얻어진 착물을 촉매로 사용하여, 산화제에 의한 이중결합의 비대칭 에폭시화 반응을 통해, 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법을 보고하였다 [제이콥슨: 미국특허 제5,637,739호; 미국특허 제5,663,393호; J. Am. Chem. Soc. 1990 , 112, 2801, 카츄키: 미국특허 제5,639,889호; 미국특허 제5,599,957호; 미국특허 제5,352,814호; Tetrahderon lett., 1990 , 31, 7345 ]. 이 제조 방법은, 종래의 샤프리스 등에 의해 개발되어진 비대칭 에폭시화 반응과는 달리, 특정한 기질에 제한되지 않고 일반적인 이중 결합을 포함하는 화합물에 적용이 가능하다는 장점이 있다. 그러나, 상기 키랄 살렌 리간드-전이금속 촉매에 의한 비대칭 에폭시화 반응은 아직까지 입체 선택성이 충분히 높지 못하는 단점이 있으며, 특히 고광학순도(99%ee 이상)의 키랄 에폭시 화합물들을 제조하기에는 아직 기술적인 완성도가 미흡하다. 따라서 상기 방법을 키랄 에폭시 화합물의 대량생산에 적용하기에는 아직 기술적으로 많은 어려움이 있을 뿐 아니라, 상업적으로 요구되는 높 은 품질의 키랄 중간체를 제조하기에는 아직은 충분치 못한 기술들이다.

상기의 기술들과는 달리, 키랄 촉매를 사용하여 반응속도적 광학분할을 이용한 키랄 에폭시 화합물의 제조기술 개발에 대한 많은 시도가 있어 왔다. 실제로 반응속도적 광학분할을 이용한 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 고리개환반응을 통해 키랄 에폭시 화합물을 제조하는 기술에 대한 연구는 오래전부터 시도되어져 왔다.

브루너(Brunner)등은 키랄 루이스산 촉매를 사용하여 라세미 옥시란 화합물(oxiranes)을 반응속도적으로 광학분할하여 키랄 옥시란 화합물을 얻을 수 있었다. 구체적으로, 키랄 바이나프톨(binaphtol) 리간드에 지르코늄, 알루미늄 또는 티타늄과 같은 금속을 배위시켜 얻어진 키랄 촉매의 존재하에, 에피클로로히드린이나 스티렌 옥사이드와 같은 라세믹 에폭사이드 화합물들이, 아민화합물이나 또는 이산화탄소와 같은 친핵체에 의해 반응속도적으로 광학분할되었다 [Synlett 1993 , 893; Synlett 1994 , 69; J. Organomet. Chem. 1988 , 346, C7].

야마모토(Yamamoto)등은 유벤닐 호르몬(juvenile hormone)을 전합성하는 과정에서 키랄 루이스산 촉매를 이용한 라세믹 에폭사이드의 반응속도적 분할 반응 기술을 개발하였다 [Tetrahedron Lett, 1988 , 29, 1417]. 구체적으로, 키랄 바이나프톨에 디메틸알루미늄클로라이드와 리튬 메톡사이드를 반응시켜 제조된 루이스 산의 키랄 촉매하에서, 라세믹 에폭사이드를 분자내 입체선택적 고리개환 반응 및 연이은 고리화 반응에 적용시켜 광학적으로 순수한 에폭사이드를 제조하였다. 다만, 상기 방법은 α-수소를 가진 카르보닐기를 포함하는 에폭사이드 화합물의 경우에만 적용이 되는 제한이 있다.

아사미(Asami)등은 키랄 리튬아미드를 사용하여 이를 라세믹 cis-페닐-1,2-에폭시프로판 및 이들의 유도체들에 대한 반응속도적 광학분할 반응을 수행하였다 [Tetrahedron Lett, 1989 , 30, 2152]. 구체적으로, 부틸리튬과 키랄 2-(피롤리딘-1-일)-메틸피롤리딘을 혼합하여 얻어진 키랄 리튬 아미드와, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 존재하에, 라세믹 cis-페닐-1,2-에폭시프로판이 반응속도적으로 광학분할되었다. 이때 특정 이성질체에 대해서만 입체선택적으로 탈수소화 반응이 수행되게 함으로서, 반응에 참여하지 않은 에폭사이드가 입체선택적으로 수득된다.

그러나 상기 방법들은 사용되는 키랄 리간드 혹은 금속이 매우 고가이며 촉매의 불안정성으로 인해 대량생산에 적용하기가 어렵고 더욱이 상기 제조과정을 통해 얻어지는 키랄 에폭사이드의 광학순도가 높지는(최대 30% ee) 않아 산업적 적용과는 거리가 있다.

상기의 여러 키랄 촉매들 보다도, 키랄 살렌 촉매를 이용한 반응속도적 광학분할이 보다 많이 시도되었으며, 그의 노력과 역사는 다른 촉매를 이용한 시도에 비해서 깊이가 깊다.

키랄 살렌 촉매가 카이로 테크놀로지에 촉매로서 깊이 있게 응용되게 된 근거는 무엇보다도 살렌-금속 착물의 구조가 생체내에서 촉매 작용을 수행하는 특정효소들의 활성 부위와 유사성을 가짐으로 인해 모델 화합물로서 많은 연구가 되어진데 기인한다. 즉, 철-포르피린 착물 구조의 활성부위로 갖고 인체내의 산화 반응에 촉매 역할을 수행하는 효소인 싸이토크롬 P-450에 대한 모델 연구는 키랄 살렌 촉매가 차후 비대칭 에폭시화반응의 효과적인 키랄 촉매로서 발전된 좋은 예라 할 수 있다. 최초 그룹스(Groves)등에 의해 상기 효소의 산화 작용에 있어서 옥소 전달 작용기전이 밝혀지게 되었으며, 이후 동 연구자들은 단백질 운반체가 없는 단순한 철-포르피린 착물에 의해서도 산화제에 의해 상기 효소와 동일한 작용기전을 가짐을 인지하게 되었다 [J. Am. Chem. Soc., 1979 , 105, 5786; J. Am. Chem. Soc., 1983 , 105, 5786]. 이로 인해 상기 효소에 대한 모델 화합물로서 활발한 연구가 시작되었고 이로 인해 키랄 메탈로포르피린 화합물이 비대칭 에폭시화 반응에 매우 효과적인 촉매임이 발견되었다 [Chemical Reviews 1989, 89, 431; Science, 1993 , 261, 1404; Pure Appl. Chem., 1994 , 66, 1519]. 그러나 키랄 메탈로포르피린의 경우 제조방법의 어려움에 의해 그 산업적 응용에 있어서 아직 많은 제약과 한계가 있다 [J. Am. Chem. Soc., 1983 , 105, 5791; J. Org. Chem., 1990 , 55, 3628; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985 , 155; J. Am. Chem. Soc., 1983 , 105, 5786; J. Am. Chem. Soc., 1991 , 113, 6865; J. Am. Chem. Soc., 1989 , 111, 9116]. 이후에 싸이토크롬 P-450 효소의 활성 부위에 대한 연구의 모델 화합물로서 메탈로포르피린과 정전기적, 촉매 활성적으로 유사한 살렌-금속 촉매종들이 많은 화학자들로부터 관심을 받게 되었다. 이를 계기로 하여 코치(Kochi)등에 의해 다양한 메탈로살렌 촉매들이 이중 결합 화합물의 에폭시화 반응에 응용되었고 [J. Am. Chem. Soc., 1985 , 107, 7606; J. Am. Chem. Soc., 1986 , 108, 2309; J. Am. Chem. Soc., 1988 , 110, 4087], 최근들어 제이콥슨과 카쥬키는 상기 반응을 보다 개선시킨 바 있다 [Catalytic Asymmetric Synthesis VCH publishers, 1993, p159].

키랄 살렌 화합물이 카이로테크놀로지 촉매로서 주목받게 된 또 다른 근간은, 이들이 보조효소 B₁₂(5'-데옥시아데노실코발아민)와의 구조적 유사성으로 인해 모델 화합물로서 많은 연구가 수행되어진 데 기인한다. 즉, 보조효소 B₁₂는 6-배위되어 있는 코발트 착물로서 이의 구조 및 활성 자리에 대한 많은 연구가 수행되었다. 특히, 쉬라우저(Schrauzer)등은 코발옥심(cobaloxim) 화합물 및 코발트-살렌 착물을 모델 화합물로 이용하여 상기 보조효소 내에 포함된 코발트 원자의 작용기전에 대한 연구를 수행하였다 [J. Am. Chem. Soc., 1967 , 89, 473; Accounts of Chemical Research, 1968 , 1, 97; J. Am. Chem. Soc., 1970 , 92, 1022; J. Am. Chem. Soc., 1970 , 92, 7078; J. Am. Chem. Soc., 1971 , 93, 1503; J. Am. Chem. Soc., 1971 , 93, 1505]. 이는 살렌-코발트 착물이 다양한 유기화학 반응에서 코발트-탄소 결합의 형성과 분해에 대한 역할과 작용기전에 대한 이해의 기반과 응용에 대한 가능성을 제공하는 계기가 되었다. 이를 바탕으로 쯔루타(Tsuruta)등은 하나의 키랄 살렌 리간드를 코발트와 배위시켜 얻어진 키랄 살렌-코발트 촉매를 이용하여, 라세믹 프로필렌옥사이드의 입체선택적 광학분할을 시도하였으며, [J. Organomet. Chem. 1975 , 85, 241; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975 , 48, 1897], 최근에는 이들 키랄 살렌 촉매가 라세믹 에폭사이드 화합물의 입체선택적 광학분할에 널리 이용되고 있다.

키랄 살렌-금속촉매(간단히, 키랄 살렌 촉매)의 경우에 있어서 산업적 대량 생산에 적용될 수 있는 장점은 사용되어지는 키랄 살렌-금속 촉매가 이미 수많은 연구를 통하여 산업적으로 손쉽게 제조할 수 있다는 점이다.

즉, 리간드로서 살렌 화합물은 1931년 더브스키(Dubsky)등에 의해 하나의 디아민화합물과 두 개의 살리실알데히드 화합물 사이의 축합반응에 의해 최초 합성되었다 [Collect. Czech. Chem. Commun., 1931 , 3, 548]. 이러한 살렌 리간드는 다양한 디아민과 다양한 치환기를 가진 살리실알데히드 화합물 사이의 축합반응을 통해, 목적하는 촉매의 구조에 따라 다양한 치환체를 갖는 살렌 리간드를 손쉽게 제조할 수 있다는 장점도 있다. 상기의 살렌 리간드는 두 개의 이민기(imine)와 두개의 히드록시기를 가지고 있으며, 이들이 평면 배열(planer array)을 가지고 다양한 전이금속에 대하여 안정된 착물 구조를 이루고 있음이 수많은 연구를 통해 밝혀졌다.

상기와 같은 이유로 인해 키랄 살렌 금속 촉매는 수많은 유기화학 반응에 효과적인 촉매로서 사용되어져 왔다. 카쥬키(Katsuki)등은, 이중결합의 비대칭 에폭시화 반응, 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 반응 뿐만 아니라 다른 유기반응(예: 설파이드기의 비대칭 산화반응, 이중결합의 아지리딘화반응, 탄소-수소 산화반응, 설피미화반응 및 시클로프로판화 반응 등)에서, 상기 키랄 살렌 촉매의 다양한 응용성을 보여준 바 있다 [설파이드기의 비대칭 산화 반응에의 응용: Tetrahderon 1994 , 50, 9609; Coordination Chemistry Review 1995 , 140, 189; Tetrahderon 1996 , 52, 13895, 이중결합의 아지리딘화 반응: Tetrahedron lett., 1996 , 37, 9245; Tetrahderon 1997 , 53, 7201, 탄소-수소 산화반응: 미국 특허 제 6,723,879호; Tetrahderon 1998 , 54, 10339; Tetrahderon 1998 , 54, 10017, 설피미화반 응(Sulfimidation): Tetrahderon 1999 , 55, 13937; Applied catalyst A: General 2000 , 194~195, 475, 시클로프로판화 반응: Tetrahedron Lett., 2000 , 41, 3647; Tetrahedron 2000 , 56, 3501; Tetrahdron lett., 2001 , 42, 2521 등].

상기 키랄 살렌 촉매의 응용에 기초하여, 쯔루타(Tsuruta)등은 키랄 살렌 촉매를 이용하여 라세믹 프로필렌옥사이드에 대한 반응속도적 광학분할을 수행하여 키랄 프로필렌옥사이드를 제조하는 방법을 개발하였다 [J. Organomet. Chem. 1975 , 85, 241; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975 , 48, 1897]. 이 제조 기술은 키랄 살렌-코발트 화합물을 촉매로 하여 한 종의 이성질체만을 입체 선택적으로 케톤 화합물로 전환시킴으로서 반응에 참여하지 않은 에폭사이드를 광학활성인 상태로 제공한다. 그러나 이 제조기술의 경우 장시간의 반응 시간 (5~10일)과 얻어지는 키랄 에폭사이드의 낮은 광학순도로 인해 산업적 제조과정에 응용하기에 어려움이 있었다.

또한 동 연구자들은 상기 키랄 살렌-금속 촉매를 이용하여 에폭사이드 화합물의 라세믹 전구체인 1,2- 혹은 1,3-디할로프로판올을, 입체선택적 고리화반응을 통해, 키랄 에폭사이드를 제조하는 기술을 보고하고 있다 [Chem. Lett. 1976 , 645; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52, 2614; Tetrahedron 1980 , 36, 3391]. 이 반응은 분자내 수산기의 입체 구조에 따른 이웃한 할로겐과의 반응속도 차이에 의한 고리화 반응인데, 이 역시 장시간의 제조 과정(15~20일 이상)을 필요로 할 뿐 만 아니라 매우 낮은 광학순도를 보여주고 있어 산업화에 적용이 매우 어려운 기술이다.

제이콥슨등은, 키랄 살렌-금속촉매를 이용하여, 카르복실산 또는 아지도 화합물을 친핵체로 사용하여, 라세믹 에폭사이드를 반응속도적 광학분할에 의해, 입 체선택적으로 고리개환시켰다 [카르복실산 친핵체: Tetrahedron Lett, 1997, 38, 773: 아지도 친핵체: 미국특허 제5,665,890호; 미국특허 제5,929,532호; 미국특허 제6,841,667호; J. Am. Chem. Soc. 1995 , 117, 5897; J. Am. Chem. Soc. 1996 , 118, 7420; J. Org. Chem. 1997 , 62, 4197]. 구체적으로, 키랄 살렌 화합물에 코발트(Co) 혹은 크롬(Cr)등을 배위시켜 얻어진 배위착물의 존재하에, 라세믹 에폭사이드 중 특정 이성질체를 선택적으로, 친핵체로서 카르복실산 및 아지도 화합물과 반응시킴으로써, 키랄 디올-에스테르 혹은 키랄 아지도 알코올 화합물을 광학활성체로 제조하였다.

다른 예로서, 제이콥슨등은 카르복실산 대신에 물을 친핵체로 사용하여 특정 이성질체만을 입체선택적으로 가수분해시켜 키랄 에폭사이드 또는 키랄 디올을 제조하는 방법을 제안하였다 [Science, 1997, 277, 936; Tetrahedron Asymmetry 1997 , 8, 3927; J. Org. Chem. 1998 , 63, 6776; 미국특허 제6,262,278호; 미국특허 제6,448,414호; 미국특허 제6,693,236호; 미국특허 제6,800,766호; 국제특허공개 WO 00/09463호; Jay F. Larrow, Thesis, Harvard Univ., Jan. 9th, 1998].

팻독(Paddok) 및 코우트(Coates)등은, 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물의 존재하여, 에폭사이드를 일산화탄소와 반응시켜 카보네이트 화합물을 제조하는 방법을 제공한 바 있다 [미국특허 제6,870,004호; 미국특허 제6,852,865호].

카츄키(katsuki) 등은, 키랄 살렌 리간드-지르코늄(Zr) 혹은 코발트(Co) 전이금속 촉매의 존재하에, 산화제를 이용한 카르보닐기의 입체 선택적 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 반응을 수행하여, 키랄 부티로 락톤을 제조하는 기술을 개발 하였다 [미국특허 제6,713,435호; 미국특허 제6,783,302호; Tetrahedron lett., 2001 , 42, 6911]

상기 제이콥슨 및 카츄키 등에 의한 키랄 살렌-금속 촉매는 단분자체로서, 이것의 작용기전에 대한 연구에 따르면, 두개의 촉매 분자들간의 상호협동(intermolecular cooperation)을 의해, 라세믹 에폭사이드가 물에 의해 입체선택적으로 가수분해되는 것으로 보고되었다 [J. Am. Chem. Soc. 1998 , 120, 10780].

한편, 상기 제이콥슨 및 카츄키 등에 의한 입체선택적 광학분할은 산업적 대량 생산시 불순물의 생성, 정제과정중의 라세미화에 의한 문제점을 내포하고 있다. 또한, 상기 단분자체 키랄 살렌 금속 촉매는, 재사용을 위해서는 촉매의 재활성화를 요구하는 문제점도 내포하고 있다. 다시 말해, 종래의 단분자체 키랄 살렌-금속 촉매에 의한 라세믹 에피할로히드린의 가수분해 반응속도적 광학분할(hydrolytic kinetic resolution)은, 반응이 완료된 후에 생성된 반응산물인 키랄 할로-1,2-디올에 의해 목적하는 화합물인 키랄 에폭사이드의 수율 저하 및 라세미화의 진행이 야기되는 문제가 있다. 구체적으로, 단분자체 키랄 살렌-금속 촉매의 존재하에, 라세믹 에피할로히드린을 0.5 당량의 물과 반응시키면, R 또는 S 형태 중 어느 하나의 광학 이성질체가 입체선택적으로 가수분해되고, 가수분해산물인 키랄 할로-1,2-프로판디올과 가수분해반응에 참여하지 아니한 키랄 에피할로히드린이 생성된다. 이때 가수분해산물인 할로-1,2-프로판디올은, 단분자체 키랄 살렌-금속 촉매에 의해, 다시 고리화되어 원하지 않는 부산물(side product)로서 글리시돌과 할로겐 자유 이온을 생성한다 [Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52, 2614; Tetrahedron 1980 , 36, 3391]. 또한, 생성된 할로겐 자유이온은 가수분해반응에 참여하지 아니한 목적하는 키랄 에피할로히드린을 고리개환시키고, 원하지 않는 부산물로서 1,3-디할로프로판올이 생성된다 [Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 3589]. 생성된 1,3-디할로프로판올은, 단분자체 키랄 살렌-금속 촉매에 의해, 다시 고리화 반응을 수행하게 되는데, 이로 인해 에피할로히드린의 라세미화가 일어나는 문제점이 발생한다 [WO 00/09463; Tetrahedron:Asymmetry 2003 , 14, 3589; J. Org. Chem. 1998 , 63, 6776; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937].

상기 라세미화 부반응은, 장시간의 반응 시간, 반응 온도의 상승, 분별 증류를 위한 정제과정에서, 더욱 심화되는 것을 확인되었다. 이것은 키랄 화합물의 대량생산에 치명적인 장애 원인으로 작용한다. 특히, 산업적 대량 생산의 경우에는, 정제에 소요되는 시간이 반응물의 양에 비례하여 증가되고, 이에 비례하여 부반응물(라세미 에피할로히드린)의 생성량이 증가되므로 인해, 결과적으로 생산량에 비례하여 목적하는 키랄 화합물의 광학순도가 저하된다. 이것은, 의약용 또는 식품첨가용으로 사용하기 적합한 고광학순도의 키랄 화합물을 대량생산에, 공지된 단분자체 키랄 살렌-금속 촉매를 적용하는 것은 한계가 있음을 보여준다. 이러한 문제를 개선하기 위하여 라로우(Larrow)등은 아스코빅산을 사용하여 이러한 문제점들을 개선한 바 있다. 그러나 이 방법은 아스코빅 산에 의해 목적하는 생성물의 분리 정제가 어려워지는 또 다른 문제점을 야기시킴으로 인해 완전한 해결책이라고 볼 수는 없다 [Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 3589; 미국 특허 제6,630,687호].

결론적으로, 기존의 반응속도적 광학분할을 위해 사용된 제이콥슨등에 의해 개발된 단분자체 키랄 살렌촉매는 그 촉매 자체의 저하된 안정성 및 부반응성이 존재하고, 이는 이 분야의 키랄 촉매의 기술 개발이 아직은 완전하지 못한 것을 의미한다.

한편, 두개의 단분자체 키랄 살렌 금속촉매의 살렌 리간드를 공유결합으로 상호 연결한 이합체 키랄 살렌 금속촉매가 공지되어 있다. 커레시(Kureshy)등은 이합체의 키랄 살렌 리간드 제조과정에서 1당량의 디아민화합물에 0.5 당량의 살리실알데히드를 축합시킨 후 이를 5,5′-메틸렌-디-tert-부틸살리실알데히드와 반응시켜 키랄 살렌의 페닐기가 공유결합으로 상호연결되어 있는 이핵체 키랄 살렌-망간 촉매를 제안하였다 [Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 2915; J. Mol. Catalyst A: Chemical 2003 , 203, 69; J. Catalysis 2004 , 224, 229]. 동 발명자는 상기의 촉매를 이용하여 이중결합의 비대칭 에폭시화 반응에 적용하여 촉매활성의 증가와 재사용에 대한 효과의 증가현상을 보고하였다.

또한 닝(Ning)등은 1당량의 디아민화합물에 0.5당량의 살리실알데히드를 축합시켜 제조된 화합물에 o-t-부틸-비스-페놀로부터 제조된 5,5-이소프로필리덴-비스-살리실알데히드와 반응시켜 C₂-대칭성이 결여된 이핵체 신규 키랄-살렌 금속촉매를 제조하고, 이를 비대칭 에폭시화 반응에 응용하여 촉매의 재활용의 증진을 보고한 바 있다 [J. Mol, Catalysis A: Chemical 2004 , 212, 353].

제이콥스(Jacobsen)등은 커레시(Kureshy)와 동일한 방법을 통해 이합체의 키랄 살렌 리간드를 제조하고 크롬(Cr) 금속을 배위시켜 라세믹 에폭시 부탄의 비대 칭 고리개환 반응에의 응용을 보고한 바 있다 [Applied Catalyst A: General 2005 , 282, 181]. 또한, 이합체, 소중합체, 중합체의 키랄 살렌-금속 촉매들을 제조하고 이를 라세믹 에폭사이드의 속도론적 분할에 적용한 바 있다 [J. Am. Chem. Soc. 1998 , 120, 10780; J. Am. Chem. Soc. 1998 , 123, 2687; J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121, 4154; Angew. Chem. Int. Ed, Engl. 2000 , 39, 3604; Angew. Chem. Int. Ed, Engl. 2002 , 41, 1374; Tetrahedron Asymmetry. 2003 , 14, 3633].

그러나, 공지의 이합체 키랄 살렌-금속 촉매는 공유 결합을 통하여 각각의 키랄 살렌-금속 분자들이 연결되어 있다. 따라서 상기 선행 촉매들은 복잡한 제조공정을 요구하고, 제조비용이 비싸게 되므로 산업적 대량 생산에 적용하기 곤란하다는 문제점을 내포하고 있다.

다른 대안으로, 노쓰와 젱은, 두개의 키랄 살렌-티타늄 금속촉매가 산소를 매개로하여 연결된 이핵체 키랄살렌 촉매를 사용하여, 알데히드의 입체 선택적 시안화 반응에 응용한 바 있다 [노쓰의 공지 문헌: Tetrahedron 2004 , 60, 10433; Tetrahedron Lett., 2004 , 45, 7625; Tetrahedron 2001 , 57, 771; Tetrahedron Lett., 1999 , 40, 8747, 젱의 공지 문헌: Tetrahedron 2004 , 60, 10469; Tetrahedron Lett., 2004 , 45, 4763]. 그러나 상기한 이핵체 키랄 살렌촉매는 충분한 활성을 나타내지 못하였다.

상기 언급된 바와 같이 종래의 단분자 키랄 살렌 촉매 및 이합체 키랄살렌촉매는, 입체선택적 광학분할을 통한 키랄 화합물의 제조에 잠재력을 갖고 있음에도 불구하고, 라세미화, 낮은 광학순도, 불순물의 생성, 촉매의 재사용성, 그리고 복 잡한 촉매 제조공정 등에서 적어도 하나 이상의 문제점을 갖고 있다. 이것은, 상기 촉매들을 이용한 키랄 화합물의 산업적 생산에 중대한 장애요인이다. 더 나아가, 촉매의 재사용성에 대한 제한으로 인해, 중금속 폐기물이 다량 발생하며, 환경비친화적이다. 따라서 이와 같은 미완성된 종래 기술의 문제점을 극복하기 위해 새로운 키랄 살렌 촉매의 개발 필요성이 요구되어 왔다.

본 발명의 목적은, 상기에서 언급된 바와 같은 문제점을 해소하고, 산업적 대량생산에 효과적으로 적용될 수 있는 새로운 구조와 조성을 갖는 이핵체 신규 키랄 살렌-금속 촉매를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 신규 이핵체 키랄 살렌-금속 촉매는 라세믹 에폭사이드의 광학분할에 유용하게 적용되며, 고광학순도의 키랄 화합물을 경제적으로 대량생산을 할 수 있도록 한다.

본 발명자들은, 이전의 연구에서, 단분자 키랄 살렌-금속 촉매의 상대음이온에 따른 영향을 보고한 바 있다 [Tetrahedron Lett. 2003 , 44, 5005; 미국특허 제6,720,434호; WO 01/89690; 중국특허 제1,809,437호]. 상기 연구에 따르면, CH₃COO^-<BF₄ ^-<PF₆ ^- 의 순으로 키랄 살렌-금속 촉매의 활성이 증가하였다. 그러나, 이들 이온들은 모두 음이온으로, 반응 중에 Cl^- 이온으로 대체되고, 따라서, 재사용시 촉매의 재활성화가 요구된다.

이러한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 새로운 구조와 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매를 제공한 바 있다 [Tetrahedron Lett. 2003 , 45 7429; 미국특허 제6,884,750호; 유럽특허 제1,292,602호 ]. 상기 문헌에 개시된 이핵체 키랄-살렌금속촉매의 구조를 살펴보면, 키랄 살렌 리간드와 전이금속의 배위결합에 의해 얻어진 두개의 착물 사이에, 중성 보론 화합물 또는 중성 알루미늄 화합물이 샌드위치된 구조를 갖는다. 상기 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매는 반응이 종료된 후에도, 중성 보론 화합물 및 중성 알루미늄 화합물이 그대로 존재하며, 이것은 촉매의 재사용을 현저히 증가시켰다. 또한 상기 촉매는 높은 입체선택성을 나타내었으며, 고광학순도의 키랄 화합물을 제공하였다.

본 발명자들은 상기 성과에 기초하여 상기 촉매에 대한 후속 연구를 부단히 수행하였으며, 상기 중성 보론 화합물 및 중성 알루미늄 화합물에 대한 다른 대안으로서, 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물도 입체선택적 광학분할에 유용함을 발견하였다. 본 발명에 따르면, Sal-LA-Sal (여기서, 두개의 Sal은, 서로 독립적으로, 살렌 리간드와 전이금속과의 배위결합에 의해 얻어진 착물을 의미하며, LA는 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물을 의미하며, 상기 LA은 두개의 Sal 각각에 화학적으로 결합되고, 두개의 Sal 배위착물에 의해 샌드위치되어 있다)의 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매가 제공된다.

상기한 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 종래의 단분자 키랄 살렌 촉매와는 달리, 촉매활성, 입체선택성, 단순한 촉매제조 및 재회수성의 측면에서 향상된 효과를 제공하였으며, 또한 친핵체(nucleophile)로서, 물 뿐만 아니라 유기산 및 무기산에 의해서도, 입체선택적 광학분할에 의해 키랄 화합물이 효과적으로 제조되었다. 따라서, 상기한 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매는, i) 높은 촉매 활성 및 입체선택성을 나타내며, ii) 이핵체 키랄 살렌 촉매의 제조 과정이 매우 단순하고 경제적이고, iii) 반응속도적 광학분할을 통한 키랄 화합물의 제조에 있어서, 친핵체로서 물 뿐만 아니라 유기산 및 무기산을 사용하여도 높은 입체선택적 광학분할을 제공함으로써 그의 응용범위가 다양하며, iv) 높은 재사용성에 의해 촉매재생 처리 없이 반복하여 연속적으로 사용이 가능하다는 장점을 제공한다.

본 발명은 신규 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물에 관한 것으로, 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매는 아래의 화학식 1로 표현되는 구조 및 조성을 갖는다:

Sal-LA-Sal

상기 화학식 1에서, 두개의 Sal은, 서로 독립적으로, 키랄 살렌 리간드와 전이금속과의 배위결합에 의해 얻어진 착물을 의미하며, LA는 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물을 의미하며, 상기 LA은 두개의 Sal 각각에 화학적으로 결합되고, 두개의 Sal 배위착물에 의해 샌드위치되어 있다.

본 명세서에서, "살렌 리간드"라 함은 두 분자의 살리실알데히드 화합물과, 한분자의 디아민 화합물의 축합반응에 의해서 생성된 리간드를 말한다. 상기 살렌 리간드는 두 개의 이민기와 두개의 히드록시기를 가지고 있으며, 이들은 평면 배열을 갖는다. 키랄 살렌 리간드의 제조방법은 종래에 널리 공지되어 있다: J. Am. Chem. Soc., vol. 108, No. 9, (1986); Synlett, Sep. 1991, pp. 691-692; Am. J. Org. Chem., 1991, vol. 56, No. 7, pp. 2296-2298; Tetrahedron:Assymetry, vol. 2, No. 7, pp. 481-494, 1991; Synlett, Apr. 1991, pp. 265-266; 및 Tetrahedron Letters, vol. 32, No. 8, pp. 1055-1058, 1991.

상기 살렌 리간드는 전이금속과 결합하여 배위착물을 형성한다. 다양한 전이금속이 살렌 리간드와 결합하여 배위착물을 형성할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 전이금속의 바람직한 예로는, 망간(Mn), 코발트(Co), 크롬(Cr), 바나듐(V), 철(Fe), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru) 또는 니켈(Ni)을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 코발트(Co)이다.

살렌 리간드와 전위금속 사이의 배위결합에 의해 얻어진 착물은, 적절한 용매 하에서, 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물과 반응하여, 키랄 살렌 촉매를 제공한다. 중성 금속 화합물은 상기 살렌 리간드-전이금속 배위착물과 1:1 또는 1:2로 결합할 수 있다. 그리고, 물과 같은 용매가 결정구조에 삽입되어 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 두 분자의 살렌 리간드-전이금속 배위착물과 한 분자의 중성 금속 화합물의 결합산물이 현저히 향상된 촉매활성, 입체선택성, 재사용성 등을 나타내었다. 이 때, 두 분자의 살렌 리간드-전이금속 배위착물 과 한 분자의 중성 금속화합물의 결합에 얻어진 이핵체 키랄 살렌촉매는, 두 분자의 살렌 리간드-전이금속 배위착물의 사이에 한 분자의 중성 금속화합물이 샌드위치된 구조를 갖는다. 결과적으로, 두분자의 살렌 리간드-전이금속 배위착물은, 한 분자의 중성 금속화합물을 매개로하여, 서로 연결된다. 본 발명자들에 의한 심도있는 연구에 따르면, 상기 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물은 두 개의 살렌 리간드-전이금속 배위착물의 살렌 리간드 내의 산소원자와 각각 결합을 형성하는 것으로 믿어진다.

한편, 종래의 제이콥슨 촉매(살렌 리간드와 코발트 금속의 배위착물)는 코발트가 3가인 상태에서 활성을 나타내고, 이 때, 중심금속 코발트에 아세테이트 음이온이 결합된다. 이 제이콥슨 촉매는 반응 중에, 아세테이트 음이온이 클로라이드 음이온(Cl^-)에 의해 대체되는 것으로 보고되어져 있다. 클로라이드 음이온에 의해 대체된 제이콥슨 촉매는 촉매활성이 현저히 저하되고, 따라서 재사용을 위해 재생처리과정을 거치게 된다. 그러나, 본 발명에 따른 중성 금속 화합물과 살렌 리간드-전이금속 배위착물의 2:1 결합에 의해 얻어진 이핵체 키랄 살렌 촉매는 음이온의 대체 과정을 거치지 않으며, 재생 없이도 활성을 유지한다.

상기한 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 라세미체의 입체선택적 광학 분할에 의한 키랄 화합물의 합성에, 현저히 향상된 효과를 제공하는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 친핵체에 의한 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 광학분할 반응을 수행할 때, 라세믹 에폭사이드 중 어느 하나의 이성질체만 선택적으로 고리개환시켜, 키랄 화합물(키랄 고리개환산물 또는 고리개환되지 아니한 키랄 에폭시 화합물)을 고광학순도로 얻을 수 있음이 확인되었다. 더 나아가, 상기 촉매는 친핵체(nucleophile)로서 물 뿐만 아니라, 유기산 및 무기산과 같은 친핵체들도 높은 입체선택성과 반응성을 제공하였다.

상기한 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매 또는 이의 용매화물의 바람직한 예로는, 아래의 화학식 2를 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매가 포함된다.

상기 화학식 2에서, R₁,R₂, R'₁, R'₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, Y₁및 Y₂는 서로 독립적으로 수소원자, C₁~C₆ 알킬기, C₂~C₆알켄기, C₂~C₆알킨기, C₁~C₆ 알콕시기, C₃~C₆ 사이클로알킬기, C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬기, C₆~C₁₀ 아릴기, C₄~C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네 이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH₂)_k-R₃(이때, R₃은 C₁~C₆ 알킬기, C₂~C₆알켄기, C₂~C₆알킨기, C₁~C₆ 알콕시기, C₃~C₆ 사이클로알킬기, C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬기, C₆~C₁₀ 아릴기, C₄~C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, k는 1에서 8까지의 정수이다)이거나,또는 어느 두 개 이상의 근접한 R₁,R₂,R'₁, R'₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, Y₁및 Y₂가고리를 이루어 4개 내지 10개의 원자로 구성된 카보사이클 혹은 헤테로사이클을 형성할 수 있고; R₃은 직접 결합(direct bond), -CH₂-, -CH₂CH₂-, -NH-, -O-, 또는 -S-를 나타내고; M은 전이금속을 나타내고; L은 갈륨(Ga), 인듐(In) 및 텔리움(Tl)으로 구성되는 군에서 선택되는 금속을 나타내고; Q는 L과 반응하여 이온결합산물을 형성하는 상대음이온을 나타내고; n은 0에서 4까지의 정수이며; SOL은 결정구조에 삽입된 용매를 나타낸다.

바람직하기로는, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, Y₁및 Y₂는 서로 독립적으로 수소원자, C₁~C₆ 알킬기 및 C₁~C₆ 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, 가장 바람직하기로는 X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇및 X₈는 서로 독립적으로 수소원자 또는 t-부틸기이고, Y₁및 Y₂는 수소원자이다.

상기 화학식 2에서 R₁ 및 R'₁ 는 서로 동일하거나 서로 다를 수 있으나, 서로 동일한 것이 바람직하며, R₂ 및 R'₂도 서로 동일하거나 다를 수 있으나, 서로 동일한 것이 바람직하다. R₁ 및 R'₁가 서로 동일하고, R₂ 및 R'₂도 서로 동일할 경우, 키랄 중심은 RR 또는 SS 배향을 갖는다.

R₁,R₂, R'₁ 및 R'₂의 바람직한 예로는 R₁ 및 R'₁가 서로 조합하여 C₄~C₆의 카보사이클을 형성하고 R'₂ 및 R₂가 수소원자, C₁~C₆ 알킬기 또는 C₁~C₆ 알콕시기이거나; 또는 R'₁ 및 R₁가 수소원자, C₁~C₆ 알킬기 및 C₁~C₆ 알콕시기이고 R₂ 및 R'₂가 서로 조합하여 C₄~C₆의 카보사이클을 형성하는 경우이다.

금속 M의 바람직한 예로는 Mn, Co, Cr, V, Fe, Mo, W, Ru 또는 Ni이며, 가장 바람직하게는 Co이다.

갈륨(Ga), 인듐(In) 및 텔리움(Tl)으로 구성되는 군에서 선택되는 금속 L과 반응하여 이온결합산물을 형성하는 Q의 바람직한 예로는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), C₁~C₆ 알킬기, C₁~C₆ 알콕시기,히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 또는 설포닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 할로겐 원자 또는 니트로기이다.

LQ₃의 구체적 예로는 GaF₃, GaCl₃, GaBr₃, GaI₃, InF₃, InCl₃, InBr₃, InI₃, TlCl₃, TlBr₃, TlI₃, TlF₃ 및 그의 수화물 혹은 염들을 들 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이핵체 키랄 살렌 촉매의 제조공정은 다음과 같다: 키랄 살렌 리간드를, 적절한 유기용매 하에서, 전이금속화합물(예: 코발트아세테이트)과 반응시켜 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물을 형성한다. 얻어진 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물을 0.5 당량의 LQ₃(L은 갈륨, 인듐 또는 텔리움이고, Q는 상대음이온이다)과 적절한 용매하에서 반응시켜, 목적하는 이핵체 키랄 살렌 촉매가 얻어진다. 상기 반응은 온화한 조건에서 이루어지고, 특별한 제조 노하우를 요구하지 아니하며, 고수율로 용이하게 제조될 수 있다. 때때로, 상기 반응에 사용된 용매가 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매의 결정구조에 포함되어, 상기 이합체 키랄 살렌 촉매는 수화물, 에테르화물 등과 같은 다양한 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.

상기 이합체 키랄 살렌 촉매의 회수를 보다 용이하게 하기 위해, 상기 촉매는 MCM-41과 같은 고체상에 결합된 채 사용될 수 있다. 보다 상세한 구체적 예는, 본 발명자들에 의해 발표된 Journal of Organometallic Chemistry 691 (2006) 1862-1872를 참조하기 바란다.

상기 화학식 2에서, 중성 금속 화합물(LQ₃)은 두개의 살렌 리간드의 산소원 자와 각각 결합하는 것으로 믿어진다. 따라서, 살렌-리간드와 중성 금속 화합물 사이의 결합을 구체적으로 도시하면 다음의 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표현될 수 있다.

본 발명의 가장 바람직한 구현예에 따르면, 상기 이핵체 키랄 살렌촉매는 아래의 화학식 3을 갖는 것이다:

상기 화학식 3에서, 두개의 별표(*)는 RR 또는 SS 배향을 갖는 키랄 센터를 의미하며, M, L, Q, SOL 및 n의 정의는 화학식 2에서 정의된 바와 같다.

상기한 구조 및 조성을 갖는 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 라세미체의 입체선택적 광학 분할에 의한 키랄 화합물의 합성에, 현저히 향상된 효과를 제공한다. 구체적으로, 라세미체의 어느 하나의 이성질체만을 반응물질과 선택적으로 반응시켜 얻어진 반응혼합물로부터, 반응산물 또는 미반응산물이 키랄 화합물로서 고광학순도로 제공된다. 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 특히, 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할에 유용하게 적용될 수 있다. 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할에 의한 키랄체의 제조경로의 예는 다음과 같다:

(a) 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 친핵체를 이용하여 라세믹 에폭시 화합물의 특정 이성질체만 선택적으로 고리개환시켜, 고리개환산물 또는 고리개환되지 아니한 에폭시 화합물을 입체선택적으로 제조하는 경로;

(b) 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 친핵체를 이용하여 라세믹 에폭시 화합물의 특정 이성질체만 선택적으로 고리개환시킨 후, 고리개환산물을 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 다시 고리화하여, 키랄 에폭시 화합물을 제조하는 경로; 및

(c) 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 라세믹 1,2- 또는 1,3-할로(또는 설포닐) 알코올 중 특정 이성질체만 선택적으로 고리화시킨 후, 다시 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 원하지 아니하는 고리화산물을 선택적으로 고리개환을 통해 제거하여 키랄 에폭시 화합물을 제조하는 경로,

이 때, 에폭시 화합물의 예로는 특별히 제한되지 아니한다. 바람직하게는, 상기 에폭시 화합물은 말단 에폭시 화합물(terminal epoxy compounds)이다. "말단 에폭시 화합물"이라 함은, 에폭시 고리를 형성하는 2개의 탄소 원자 중 어느 하나의 탄소원자에만, 수소 대신에 다른 치환체로 치환되어 있는 화합물을 말한다. 다양한 치환체가 상기 탄소원자에 치환될 수 있다. 예를 들면, 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로사이클기, 히드록시기, 니트로기, 실릴기, 알콕시알킬기, 아실옥시알킬기, 실릴옥시알킬기, 카르보닐기, 카르복실기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기 등 상기 반응에 영향을 미치지 아니하는 다양한 치환체가 상기 에폭시 고리를 형성하는 2개의 탄소원자 중 어느 하나에 치환되어 있을 수 있다. 에폭시 화합물의 구체적 예로서는 화학식 4의 화합물을 포함한다.

상기 화학식 4에서, R은 C₁∼C₁₀의 알킬기, C₂∼C₆ 알켄기, C₂∼C₆ 알킨기, C₃∼C₈의 싸이크로알킬기, C₁∼C₁₀의 알콕시기, C₆∼C₁₀ 아릴기, C₄∼C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH₂)_l-R₄(이때 R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기, C₂∼C₆알켄기, C₂∼C₆알킨기, C₃∼C₈의 싸이크로알킬기, C₁∼C₁₀의 알콕시기, C₆∼C₁₀ 아릴기, C₄∼C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, l은 1에서 8까지의 정수이다)를 나타낸다.

상기 에폭시 화합물의 보다 바람직한 예로는 화학식 5의 화합물이다.

상기 화학식 5에서, Y는 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 설폰기를 나타낸다.

친핵체로서는 분자내에 비공유전자쌍을 갖는 화합물이 널리 사용될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 물, 무기산 또는 유기산, 알코올이 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할에 유용하였다.

상기한 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할을 수행함에 있어서, 치환기에 따라 바뀔 수는 있지만 RR 배향을 갖는 키랄 살렌 촉매는 라세미체 중 (R)-배향의 에폭사이드만 선택적으로 촉매에 결합하며, 친핵체 공격에 의해, 고리개환되어 고리개환산물을 제공한다. (S)-배향의 에폭시 화합물은 반응에 관여하지 않고, 미반응된 채, 그대로 반응 혼합물에 존재한다. 반면 촉매로서 SS 배향을 갖는 키랄 살렌 촉매를 사용하게 되면, (S)-배향의 에폭사이드만 선택적으로 고리개환반응을 경험하고, (R)-배향의 에폭시 화합물은 미반응된 채, 반응 혼합물에 존재한다. 결과적으로 원하는 에폭시 화합물(또는 고리개환산물)이 고광학순도로 제공된다.

이하, 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할 반응에 대하여 보다 상세히 설명한다.

1. 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매의 가수분해 반응속도적 광학분할(Hydrolytic kinetic resolution)로의 응용

두 분자의 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물과 한분자의 갈륨 클로라이드와의 결합에 의해 얻어진 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}와, 한 분자의 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물과 한분자의 갈륨 클로라이드와의 결합에 의해 얻어진 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)}의 존재하에, 다양한 라세믹 에폭사이드의 반응속도적 광학분할을 수행하였으며, 그 결과를 도 1에 정리하였다. 도 1에서, EP는 에폭시프로판, Gl은 글리시돌, ECH는 에피클로로히드린, SO는 스틸렌옥사이드를 각각 나타낸다. 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}와 비교예로서의 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)}는, 라세믹 에폭시 화합물을 기준으로, 각각 0.2 mol%와 0.4 mol%의 양으로 사용되었으며, 물은 0.55 당량의 양으로 사용되었다.

도 1에 도시된 바와 같이, 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}는, 비교예로서의 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)} 보다, 현저한 향상된 촉매활성 및 반응속도를 보여주었다. 구체적으로, 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}는, 라세믹 에피클로로히드린과 에폭시 프로판을, 3시간 이내에 99%ee 이상의 고광학순도로 광학분할하였다. 라세믹 글리시돌의 경우, 다른 에폭사이드에 비해 반응속도가 다소 지연되었으나, 7시간 이후 99%ee이상의 고광학순도로 분할되었다.

이에 반해, 비교예로서의 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)}는, 12시간 이상의 시간이 경과하여도, 30%ee 미만의 입체선택성을 나타내었다. 이것은 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}가, 비교예로서의 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)}와 달리, 촉매활성과 입체선택성에 있어서, 현저히 우수함을 의미한다.

이핵체 키랄 살렌 촉매{LQ₃(Sal)₂, 여기서, Sal은 키랄 살렌 리간드와 전이금속(Co)와의 배위결합에 의해 얻어진 배위착물을 나타낸다}와 단분자 키랄 살렌 촉매(키랄 살렌 리간드와 전이금속(Co)와의 배위결합에 의해 얻어진 촉매(상대음이온: CH₃COO^-): 간단히 "제이콥슨 촉매")의 촉매활성을 조사하기 위해, 이들 촉매에 대한 k _rel값을 조사하였으며, 그 결과를 표 1에 정리하였다.

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물에 의해 매개된 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 수율, 광학순도, 반응속도에서, 모두 기존의 제이콥슨 촉매보다 우월한 효과를 제공하였다. 그리고, 본 발명자들에 의해 이전에 보고된 중성 보론 화합물 및 중성 알루미늄 화합물을 루이TM산으로서 포함하는 촉매[Tetrahedron Lett. 2003 , 44, 5005; 미국특허 제6,720,434호; WO 01/89690; 중국특허 제1,809,437호]와 유사하거나 약간 우수한 결과를 나타내 주었다.

하기 표 2는 대표적 이핵체 키랄 살렌 촉매들과 기존의 단분자 키랄 살렌 촉매(제이콥슨 촉매)의 반응속도를 보여준다. 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 기존의 단분자 촉매(비교촉매)에 비해, 동일한 농도하에서, 최대 50배 이상 빠르게 반응이 진행되었다. 또한 본 발명자들에 의해 이전에 보고된 중성 보론 화합물 및 중성 알루미늄 화합물 보다, 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리윰 화합물의 반응 속도가 더 높은 것을 확인되었다 [예: 0.2 mol%에서 비교촉매: 3.6 X 10⁴, BF₃: 177.0 X 10⁴(비교촉매의 49배),AlCl₃: 182.7 X 10⁴(비교촉매의 50.1배), GaCl₃: 185.3 X 10⁴(비교촉매의 51.5배), InCl₃; 187.0 X 10⁴(비교촉매의 52배), TlCl₃: 191.3 X 10⁴(비교촉매의 53.1배)].

이핵체 키랄 살렌 촉매{GaCl₃(Sal)₂}의 농도의 변화에 따른 라세믹 에피클로로히드린의 속도론적 광학분할의 반응속도를 측정한 결과에 기초하여, 속도 상수 k를 측정하였으며, 그 결과를 도 2에 정리하였다. 이것에 기초하여 하기의 수학식 1에 따른 분자간 반응(기울기)과 분자내 반응(y 절편)의 상대비를 결정하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 분자간 상호작용(intermolecular interaction)과 분자내 상호작용(intramolecular interaction)의 두 가지 작용기전에 기초하여, 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할을 수행하였다. 더 나아가, 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 에폭시 화합물의 반응속도적 광학분할 반응에서, 분자내 상호작용이 분자간 상호작용 보다 약 7배 이상 우세한 것으로 확인되었다.

반응속도 ∝ k_intra[촉매농도] + k_inter[촉매농도]²

하기 표 3은 본 발명의 대표적 이핵체 키랄 살렌 촉매들의 분자내 상호작용과 분자간 상호작용의 속도상수를 보여준다.

라세믹 에폭사이드의 반응속도적 광학분할 반응에서, 키랄 에폭사이드의 광학순도는 비선형 효과(non-linear effects)가 중요한 요소인 것으로 보고된 바 있다 [J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121, 9307]. 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매들은 기존의 단분자 키랄 살렌 촉매보다 우수한 비선형 효과를 나타내었다. 다시 말해, 본 발명의 이핵체 촉매들은, 연결기로 사용하는 중성 금속 화합물(LQ₃)의 종류와 관계없이, 종래의 단분자 촉매에 비해 우수한 비선형 효과를 나타내고 있으며, 그 순서로는 보론<알루미늄<인듐<텔리움<갈륨의 순이다. 이러한 비선형효과의 우수성은, 두개의 키랄 살렌 리간드-배위착물 사이에 중성 금속 화합물이 샌드위치된 이핵체 구조에 기인한 것으로 믿어진다.

도 3은 본 발명의 대표적 이핵체 키랄 살렌 촉매들{LQ₃(Sal)₂, 여기서, Sal은 키랄 살렌 리간드와 전이금속(Co)와의 배위결합에 의해 얻어진 배위착물을 나타낸다}과 기존의 제이콥슨 촉매{(키랄 살렌 리간드와 전이금속(Co)와의 배위결합에 의해 얻어진 촉매(상대음이온: CH₃COO^-)}의 비선형 효과를 비교한 결과를 보여준다. 기존의 단분자 키랄 살렌 촉매의 경우, 대부분의 활성화된 촉매가, 반응속도적 광학분할 반응 후반 혹은 종결 후에, 활성이 없는 키랄 살렌-코발트(II) 종으로 전환되었다. 따라서 이를 회수하여 재사용하기 위해서는, 부가적인 활성화(또는 재생) 공정이 수행되어야 한다.

이에 반해, 본 발명의 이핵체 키랄 살렌 촉매들은, 반응속도적 광학분할 반응 중에 활성을 잃지 않고, 반응이 종결된 후에도 활성화된 형태를 유지하고 있다. 이것은 부가적인 활성화 공정을 거치지 않고도 상기 촉매를 재사용할 수 있음을 의미한다. 따라서, 중금속 폐기물에 의한 환경 악화를 야기하지 않으며, 원가절감의 효과를 제공한다. 따라서, 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매들은 산업적 대량생산에 매우 유리하다.

본 발명자들은, 라세믹 에피클로로히드린의 반응속도적 광학분할 반응에서, GaCl₃에 의해 매개된 이핵체 키랄 살렌촉매{GaCl₃(Sal)₂}과 기존의 단분자 키랄 살렌 촉매{(키랄 살렌 리간드와 전이금속(Co)와의 배위결합에 의해 얻어진 촉매(상대음이온: CH₃COO^-)}의 구조적 변화를 자외선 분광법을 이용하여 측정하였다. 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 반응이 순차 진행되어도 흡광 스펙트럼이 거의 변화되지 아니하였다. 구체적으로, 반응 초기의 구조, 반응이 종료된 후, 및 반응이 종결된 후의 흡광 스펙트럼이 거의 동일하였다. 이것은 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매가, 반응이 종료된 후와 반응이 종결된 후에도, 동일한 구조를 유지하고 있음을 의미한다. 따라서, 부가적인 활성화 공정을 거치지 않고도, 상기 촉매가 재사용될 수 있다.

키랄 에피할로히드린과 마찬가지로 키랄 에폭시 화합물의 한 종류인 키랄 글리시돌 유도체 역시 의약, 농약 그리고 식품 산업에 있어서 매우 중요한 키랄 원료중의 하나이다 [Chem. Rev. 1991 , 91, 437].

본 발명의 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 라세믹 글리시돌 화합물의 입체선택적 광학분할에 있어서도, 유용하게 적용될 수 있음이 확인되었다. 도 4는 GaCl₃에 의해 매개된 이핵체 키랄 살렌촉매{GaCl₃(Sal)₂}를 사용한 라세믹 글리시돌 화합물들의 입체선택적 가수분해를 수행한 결과를 보여준다. 상기 라세믹 글리시돌 화합물들은, 에폭시 화합물 보다, 상대적으로 연장된 반응시간을 요구하였으나, 대부분의 경우 20시간 이내에서 99%ee 이상의 키랄 글리시돌 유도체를 제조할 수 있었다. 라세믹 글리시돌 화합물의 입체선택적 광학분할 반응은 아래의 반응식 1로 정리될 수 있다.

상기 반응식 1에서, R은 치환체이다. 치환체로서, C₁~C₆ 알킬기, C₂~C₆ 알켄기, C₂~C₆ 알킨기, C₃~C₆ 사이클로알킬기, C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬기, C₆~C₁₀ 아릴기, C₄~C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, C₁~C₆ 할로알킬기, C₁~C₆ 알콕시알킬, 아실옥시알킬, 실릴옥시알킬 등이 사용될 수 있다.

상기한 라세믹 글리시돌 화합물의 입체선택적 개환반응에서도, 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매는 반응이 종결된 후에도 촉매활성이 그대로 유지되었으며, 재생공정을 거치지 않고 회수 후 재사용할 수 있다.

본 발명의 이핵체 키랄 살렌 촉매는 조합적 입체선택적 광학분할{combinational stereoselective chiral resolution)을 통해, 키랄 글리시돌 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 라세믹 에피할로히드린과 같이, 3-번 위치에 이탈기를 포함하는 라세믹 에폭사이드를 입체선택적 광학분할 반응에 적용한 후, 미반응된 키랄 에폭시 화합물을 수득한 후, 잔존의 고리개환산물을, 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 다시 고리화시킴으로써, 키랄 글리시돌 화합물이 고광학순도로 제공될 수 있다. 상기 조합적 입체선택적 광학분할{combinational stereoselective chiral resolution)의 구체적 예가 아래의 반응식 2에 정리되어 있다.

상기 반응식 2에서, Y는 이탈기를 의미한다. 이탈기의 바람직한 예로는, Br, I, Cl 등과 같은 할로겐 원자 또는 설폰기를 들 수 있다.

상기 고리화 반응의 반응조건은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 공지되어 있다. 통상, 상기 고리화 반응은 다양한 유기염기 또는 무기염기의 존재하에서 수행된다.

2. 친핵체로서 무기산 또는 유기산을 이용한 반응

상기 이핵체 키랄 살렌 촉매들을 이용한 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 고리개환반응에 대한 연구를 수행하던 중에, 본 발명자들은 상기 이핵체 촉매들이 산성 조건에서 대단히 안정한 화합종임을 인지하게 되었다. 이것은 상기 이핵체 촉매들을 이용하여 친핵체로서 무기산 및 유기산과 같은 친핵성을 갖는 산에 의해서도 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 고리개환반응이 수행될 수 있는 잠재력을 가짐을 말해준다. 이러한 발견에 기초하여, 다양한 무기산 또는 유기산을 친핵체로서 이용하여, 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 고리개환반응을 수행하였다.

아래의 반응식 3에 도시된 바와 같이, 본 발명자들은 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매하에서, 무기산의 대표적 예인 염산을 친핵체로 하여, 다양한 에폭시 화합물의 입체선택적 고리개환반응을 수행하였다.

상기 반응식 3에서, R의 정의는 화학식 4와 같다.

상기 반응은 이핵체 키랄 살렌-금속 촉매를 0.01~10몰%의 양으로 첨가한 채, -10~50℃의 온도(바람직하게는 0~5℃)에서 약 0.5 당량의 염산 용액을 천천히 가하여 반응시킴에 의해 성취된다. 반응이 완료되면, 분별 증류를 통해 반응에 참여하지 않은 키랄 에폭사이드를 우선 수득한 후, 잔류물에서 다시 온도를 상승시켜 키랄 1-클로로-2-알코올 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명자들에 의한 구체적 실험 결과에 따르면, 단분자 키랄 살렌촉매(제이콥슨 촉매)는, 무기산을 사용한 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할을 통해, 20%ee 미만의 광학순도를 갖는 키랄 에폭사이드와 50%ee 미만의 키랄 고리개환산물을 제공하였다. 반면에, 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 키랄 에폭사이드와 키랄 고리개환산물을, 각각 85%ee 및 87%ee의 고광학순도로 제공하였다.

본 발명자들은 또한, 아래의 반응식 4에 도시된 바와 같이, 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매하에서, 유기산의 대표적 예인 초산, 프로피온산 및 부틸산을 친핵체로 하여 다양한 에폭시 화합물의 입체선택적 고리개환반응을 수행하였다. 특히 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 라세믹 에피할로히드린과 같이, 3-번 위치에 이탈기를 포함하는 라세믹 에폭사이드는 유기산에 의한 속도론적 분할반응과 뒤이은 입체선택적 고리화 반응를 통해, 고광학순도의 키랄 글리시돌 유도체를 용이하게 제조할 수 있다.

상기 반응식 4에서: Y는 이탈기이며, R은 치환체이다.

유기산에 의한 에폭시 화합물의 입체선택적 개환반응의 결과는 아래의 표 4에 정리되어 있다:

상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 초산, 프로피온산 및 부틸산에 의한 입체선택적 개환반응이 보다 높은 광학순도의 반응 생성물을 제공하였다.

본 발명의 이핵체 키랄 살렌 촉매는, 하기 반응식 5에 정리되어 있는 바와 같이, 입체선택적 고리화반응과 연이은 입체선택적 분할반응을 통해, 고광학순도의 키랄 에폭시 화합물을 고광학순도로 제공할 수 있다.

상기 반응식 5에서: R은 치환체이며, Y는 이탈기이다.

우선, 상기 입체선택적 고리화 반응은, 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에, 염기에 의해 수행된다. 다만, 상기 입체선택적 고리화 반응에 의해 약 70-85%ee의 광학순도를 갖는 화합물이 얻어진다. 이 때, 70-85%ee의 광학순도를 갖는 화합물은 의약품으로 사용되기 부적합하다. 따라서, 이핵체 키랄 살렌 촉매의 촉매하에서, 반응속도적 광학분할 반응이 수행된다. 이것에 의해 원하지 아니하는 에폭사이드만 선택적으로 고리개환시킴으로서, 99%ee 이상의 고광학순도를 가진 키랄 에폭시 화합물을 수득할 수 있다.

이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정 되는 것은 아니다.

실시예 1: 이핵체 금속 살렌촉매(LQ ₃ = GaCl ₃ )의 제조

1 당량의 (S,S)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민과 1.2 당량의 코발트(Ⅱ)아세테이트·4H₂O을 에탄올에 혼합하고 5 시간동안 환류 교반하였다. 실온에서 여과하고 소량의 에탄올로 세척하여, (R,R)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II)을 얻었다. 얻어진 고체를 THF 용액에 첨가하고, 상기 용액에 1 당량의 GaCl₃ 수용액을 적가한 후, 상온에서 6시간 추가적으로 교반하였다. 반응의 종결 후에, 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압증류하여, 목적하는 이핵체 키랄 살렌 촉매를 99%의 수율로 얻었다.

⁶⁹Ga NMR(CDCl₃, I=3/2, 96.077MHz) δ75 ppm (9.39T) 내부 표준 시료는 1.0M의 [Ga(H₂O)]³⁺을 0 ppm으로 하여 사용하였다.

비교예 1: 비교촉매 2 (LQ ₃ = GaCl ₃ 의 경우)의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 다만 0.5 당량의 GaCl₃을 대신하여 1당량의 GaCl₃을 사용하였다. 그 결과 상기 표제 화합물을 99%의 수율로 얻었으며, 상기 화합물의 산화상태는 ESCA 분석을 통해 코발트(III)임을 확인하였다.

실시예 2: 화학식 (R)-1-4(LQ ₃ = InCl ₃ 의 경우)의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 다만 0.5 당량의 GaCl₃을 대신하여 0.5 당량의 InCl₃를 사용하여, 상기 표제 화합물을 91%의 수율로 얻었으며, 상기 화합물의 산화상태는 ESCA 분석을 통해 코발트(III)임을 확인하였다.

실시예 3: 화학식 (R)-1-5(LQ ₃ = TlCl ₃ 의 경우)의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 0.5 당량의 GaCl₃을 대신하여 0.5 당량의 TlCl₃을 사용하여, 상기 표제 화합물을 94%의 수율로 얻었으며, 상기 화합물의 산화상태는 ESCA 분석을 통해 코발트(III)임을 확인하였다.

실시예 4: (R)-에피클로로히드린 또는 (S)-에피클로로히드린의 제조

100 g의 라세믹 에피클로로히드린에, 다음 표 5와 같이, 상기 다양한 이핵체 키랄 살렌 촉매 0.2몰%을 각각 혼합하고 5℃까지 냉각하였다. 여기에 13.6 g의 물을 천천히 적가한 후 각각의 반응온도에서 반응이 종결할 때까지 교반하였다. 반응물을 감압하에서 분별증류하면 (R)(또는 (S))-에피클로로히드린을 각각 99%ee 이상 의 광학순도로 40%이상의 수율로 얻었다. 하기 표 5에서는 본 발명의 대표적인 이핵체의 신규 키랄 촉매를 이용한 라세믹 에피클로로히드린의 속도론적 분할 반응의 결과를 정리한 것이다.

실시예 5: 제이콥슨 촉매(비교촉매 1)에 의한 (S)-에피클로로히드린의 제조

기존의 초산기 함유 단분자 조성의 키랄 살렌 촉매(비교촉매 1) 0.5 몰%를 이용하여 라세믹 에피클로로히드린의 반응속도적 광학분할을 수행하여 (S)-에피클로로히드린을 얻고, 사용한 촉매를 초산처리 없이 재반응을 시켜 17%ee의 (S)-에피클로로히드린을 얻었다.

두 번째 반응 후 촉매를 재생하기 위하여 공지된 방법 [Science, Vol. 277, 936, 1997]으로 톨루엔과 2 몰비의 초산을 넣고 공기 중에서 교반하였다. 상온에서 1 시간 교반 후 용매를 감압증류 제거하여 재생처리 된 촉매를 얻었다. 이 촉매를 이용하여 같은 조건에서 반응을 했을 때 반응완료 시간이 첫 번째 반응의 4시간에서 7 ~ 8 시간으로 길어졌으며 (S)-에피클로로히드린의 광학순도는 96%ee로 저하됨을 보였다.

실시예 6: 알킬 (S)-1,2-에폭사이드 또는 알킬 (R)-1,2-에폭사이드 화합물의 제조

상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 다만 라세믹 에피클로로 히드린을 대신하여 다음 표 6에서와 같은 라세믹 알킬 치환기를 갖는 1,2-에폭사이드 화합물을 사용하였다. 하기 표 6은 각각의 에폭사이드 화합물에 대해 본 발명의 이핵체의 신규 키랄 촉매를 이용하여 속도론적 분할을 수행한 결과를 나타내고 있다.

실시예 7: (S)-할로겐화 에폭사이드 또는 (R)-할로겐화 에폭사이드 화합물의 제조

상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 다만 라세믹 에피클로로 히드린을 대신하여 라세믹 할로겐화 에폭사이드 유도체를 사용하였으며, 하기 표 7은 다양한 이핵체 키랄 살렌 촉매를 이용한 라세믹 할로겐화 에폭사이드 유도체의 반응속도적 광학분할의 결과를 나타내고 있다.

실시예 8: (S)-글리시돌 또는 (R)-1,2-글리시돌 화합물의 제조

상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 다만 라세믹 에피클로로 히드린을 대신하여 라세믹 글리시돌 유도체를 사용하였다. 하기 표 8은 다양한 이핵체 키랄 살렌 촉매를 이용한 라세믹 글리시돌 화합물의 반응속도적 광학분할의 결과를 나타내고 있다.

실시예 9: (S)-스타이렌 옥사이드 또는 (R)-스타이렌 옥사이드의 제조

130 g의 라세믹 스타이렌 옥사이드에 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매 7 g을 혼합하고 5℃까지 냉각하였다. 여기에 13.6 g의 물을 천천히 적가한 후 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 상기 반응물을 감압하에서 분별 증류하여 (S)- 또는 (R)-스타이렌 옥사이드를 99%ee의 광학순도로 70%의 수율로 얻었다. 잔류물에 디클로로메탄과 물을 주입하고 디클로로메탄층으로 촉매를 추출해 내고 디클로로메탄을 감압증류하여 회수된 촉매는 별도의 촉매 재생과정 없이 곧바로 반응기에 새로운 라세믹 스타일렌 옥사이드와 물을 넣고 같은 반응을 계속 반복함으로써 (S)- 또는 (R)-스타일렌 옥사이드를 반복하여 99%ee의 광학순도로 얻을 수 있었다

실시예 10: 고 광학순도의 키랄 글리시돌의 제조

200g의 라세믹 에피클로로히드린에 상기 실시예 1의 이합체 키랄 살렌 촉매 0.2mol% 첨가한 후 반응온도를 10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 0.55 당량의 물을 적가 한 후 15℃에서 교반하여 주고 감압 증류를 통해 96g (48% 수율)의 키랄 에피클로로히드린 (99.8%ee)을 수득하였다. 증류 후 잔여물에 디클로로메탄을 첨가한 후, 이 혼합액에 2 당량의 K₃PO₄와 1당량의 물을 첨가하여 20℃에서 7시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압증류하고 남은 잔여물을 감압 하에서 증류 정제하여 (53~54℃/80mmHg) 14.4g(42%)의 키랄 글리시돌(99.3% ee)을 수득하였다.

실시예 11: 염산에 의한 라세믹 에폭사이드의 입체 선택적 고리 개환 반응

5 mol의 라세믹 에폭사이드에 실시예 1의 이핵체 키랄 살렌 촉매 0.2몰%을 각각 혼합하고 0℃까지 냉각하였다. 여기에 2.45mol 의 염산 용액(1.0M 에테르 용액)을 주사기 펌프를 사용하여 천천히 적가하였다. 상기 반응 용액을 각각의 반응온도에서 반응이 종결할 때까지 교반하였다. 반응물을 저온에서 감압하여 분별 증류과정을 수행하여 (R)(또는 (S))-에폭사이드를 수득하고 이때 남은 잔여물로부터 고온에서 감압증류를 수행하여 1-클로로-2-알코올 화합물을 수득하였다.

하기 표 9는 본 발명의 이핵체 키랄 살렌 촉매와 염산을 친핵체로 사용한 라세믹 에폭사이드의 속도론적 분할 반응의 결과를 보여준다.

실시예 12: 유기산에 의한 라세믹 에폭사이드의 입체 선택적 고리 개환 및 입체 선택적 고리화 반응

1mol의 라세믹 에피클로로히드린에 상기 실시예 1의 이핵체 키랄 살렌 촉매를 0.2mol% 첨가한 후 반응온도를 5℃로 조절하였다. 상기 혼합물에 0.55 당량의 유기산을 적가한 후 4시간 교반하고 감압 증류를 통해 미반반응의 키랄 에피클로로히드린을 제거하였다. 증류 후 잔여물에 디클로로메탄을 첨가한 후, 이 혼합액에 2 당량의 K₃PO₄와 1당량의 물을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 휘발성 물질을 감압증류하고 남은 잔여물을 감압 하에서 증류 정제하여 키랄 글리시돌 유도체를 수득하였다.

하기 표 10은 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매와 유기산을 친핵체로 이용한 입체 선택적 고리 개환 및 고리화 반응의 결과를 보여준다.

실시예 13: 입체 선택적 고리화 반응에 의한 키랄 에폭시 화합물의 제조

1 mol의 라세믹 3-클로로 알코올에 실시예 1의 이핵체 키랄 살렌 촉매 0.2몰%을 각각 혼합하고 실온에서 0.6 mol의 염기를 첨가한 후, 3-6 시간동안 교반시켰다. 그 후, 20℃에서 0.3당량의 물을 첨가하여 입체선택적 가수분해반응을 수행하여 99% ee 이상의 고광학순도를 가진 키랄 에폭시 화합물을 수득하였다

하기 표 11은 본 발명에 따른 이핵체 키랄 살렌 촉매를 이용한 입체선택적 고리화반응의 결과를 보여준다.

이상에서 상세히 설명하고 입증한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규의 이핵체 키랄 살렌 촉매는 종래의 단분자의 키랄 살렌-금속 촉매와는 구조적으로 상이한 신규의 촉매이다. 또한 본 발명에서 도입되어진 키랄 살렌-금속 촉매의 이핵체 효과로 인해 종래의 키랄 살렌 촉매에서 나타난 라세미화, 불순물의 생성과 같은 단점들을 해결함으로서 대량 생산시 야기되는 문제점들을 해결할 수 있었다. 더욱이 본 발명의 이핵체 키랄 살렌-금속 촉매의 경우 종래의 촉매와는 달리 사용 후 최초의 촉매 활성을 유지하고 있다는 특징이 있다. 이로 인해 부가적인 재생 처리 과정 없이 재사용이 가능하므로 키랄 에폭사이드의 제조에 있어서 매우 경제적이고 효과적 이라는 장점이 있다.

본 발명의 이핵체 키랄 살렌 촉매의 산업적 유용성에 있어서는 저가의 다양한 라세믹 에폭사이드로부터 고부가가치의 고 광학활성의 키랄 에폭사이드 또는 키랄 1,2-디올을 고 수율로 대량 생산할 수 있는 입체 선택성 가수분해 반응에서 촉매로서 매우 효과적이다.

또한 당 촉매의 경우 산성 조건에서 매우 안정함으로 인해 염산 등과 같은 무기 친핵체를 이용한 라세믹 에폭사이드의 입체 선택적 고리 개환 반응에 있어서도 효과적인 촉매이다. 상기와 같이 키랄 살렌-금속 촉매를 이용한 무기 친핵체의 고리개환 반응의 경우 종래에 보고된 바가 없는 독특한 제조 과정이며 이는 당 신규 촉매의 독특한 성격을 나타내는 바라 할 수 있다.

Claims

아래의 화학식 1로 표현되는 조성 및 구조를 갖는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물:

화학식 1

Sal-LA-Sal

상기 화학식 1에서, 두개의 Sal은, 서로 독립적으로, 키랄 살렌 리간드와 전이금속과의 배위결합에 의해 얻어진 착물을 의미하며, LA는 중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물을 의미하며, 상기 LA은 두개의 Sal 각각에 화학적으로 결합되고, 두개의 Sal 배위착물에 의해 샌드위치되어 있다.
제1항에 있어서, 상기 중성 금속 화합물이 두 개의 살렌 리간드-전이금속 배위착물의 살렌 리간드에 포함된 산소원자와 각각 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제1항에 있어서, 상기 전이금속이 망간(Mn), 코발트(Co), 크롬(Cr), 바나듐(V), 철(Fe), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru) 또는 니켈(Ni)인 것을 특징으로 하는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제3항에 있어서, 상기 전이금속이 코발트(Co)인 것을 특징으로 하는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제1항에 있어서, 상기 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물이 아래의 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는, 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.

화학식 2

상기 화학식 2에서, R₁,R₂, R'₁, R'₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, Y₁및 Y₂는 서로 독립적으로 수소원자, C₁~C₆ 알킬기, C₂~C₆알켄기, C₂~C₆알킨기, C₁~C₆ 알콕시기, C₃~C₆ 사이클로알킬기, C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬기, C₆~C₁₀ 아릴기, C₄~C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네 이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH₂)_k-R₃(이때, R₃은 C₁~C₆ 알킬기, C₂~C₆알켄기, C₂~C₆알킨기, C₁~C₆ 알콕시기, C₃~C₆ 사이클로알킬기, C₃~C₆ 헤테로사이클로알킬기, C₆~C₁₀ 아릴기, C₄~C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, k는 1에서 8까지의 정수이다)이거나,또는 어느 두 개 이상의 근접한 R₁,R₂,R'₁, R'₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, Y₁ 및 Y₂가고리를 이루어 4개 내지 10개의 원자로 구성된 카보사이클 혹은 헤테로사이클을 형성할 수 있고; R₃은 직접 결합(direct bond), -CH₂-, -CH₂CH₂-, -NH-, -O-, 또는 -S-를 나타내고; M은 전이금속을 나타내고; L은 갈륨(Ga), 인듐(In) 및 텔리움(Tl)으로 구성되는 군에서 선택되는 금속을 나타내고; Q는 L과 반응하여 이온결합산물을 형성하는 상대음이온을 나타내고; n은 0에서 4까지의 정수이며; SOL은 결정구조에 삽입된 용매를 나타낸다.
제5항에 있어서, 상기 X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, X₈, Y₁및 Y₂는 서로 독립적으로 수소원자, C₁∼C₆ 알킬기 및 C₁∼C₆ 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제6항에 있어서, 상기 X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇ 및 X₈는 서로 독립적으로 수소원자 또는 t-부틸기이고, 상기 Y₁ 및 Y₂는 모두 수소원자인 것을 특징으로 하는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제5항에 있어서, R₁ 및 R'₁가 서로 조합하여 C₄∼C₆의 카보사이클을 형성하고 R'₂ 및 R₂가 수소원자, C₁∼C₆ 알킬기 또는 C₁∼C₆ 알콕시기이거나; 또는 R'₁ 및 R₁가 수소원자, C₁∼C₆ 알킬기 및 C₁∼C₆ 알콕시기이고 R₂ 및 R'₂가 서로 조합하여 C₄∼C₆의 카보사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제5항에 있어서, 상기 전이금속 M이 망간(Mn), 코발트(Co), 크롬(Cr), 바나듐(V), 철(Fe), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru) 및 니켈(Ni)로 구성되는 군에서 선택되고, 상기 Q는 F, Cl, Br, I 및 NO₃로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제1항에 있어서, 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매 또는 이의 용매화물이 고체상에 고정된 것을 특징으로 하는, 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.
제5항에 있어서, 상기 촉매가 아래의 화학식 3으로 표현되는 것을 특징으로 하는, 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물.

화학식 3

상기 화학식 3에서, 두개의 별표(*)는 RR 또는 SS 배향을 갖는 키랄 센터를 의미하며, M, L, Q, SOL 및 n의 정의는 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
중성 갈륨 화합물, 중성 인듐 화합물 및 중성 텔리움 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 중성 금속 화합물을, 용매 하에서, 2 당량의 살렌 리간드-전위금속 배위착물과 반응시켜 청구항 1의 화학식 1로 표현되는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물을 제공하는 단계를 포함하여 이루어진, 청구항 1의 화학식 1로 표현되는 이핵체 키랄 살렌 착물 또는 이의 용매화물의 제조방법.
키랄 촉매의 존재하에, 라세미체 중 어느 하나의 이성질체만 입체선택적으로 반응물질과 반응시키고, 얻어진 반응혼합물로부터 목적하는 키랄 화합물을 수득하 는 단계를 포함하여 이루어진, 반응속도적 광학분할에 의해 키랄 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 키랄 촉매가 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 항에 기재된, 이핵체 키랄 살렌 촉매 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
제13항에 있어서, 상기 라세미체가 라세믹 에폭시 화합물, 1,2-할로 알코올, 1,2-설포닐 알코올, 1,3-할로알코올 및 1,3-설포닐 알코올로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 반응물질이 물, 유기산, 무기산 및 알코올로 구성되는 군에서 선택되는 친핵체인 것을 특징으로 하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 친핵체가 유기산인 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 유기산이 초산, 프로피온산 및 부틸산으로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 라세믹 에폭시 화합물이 다음 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.

화학식 4

상기 화학식 4에서, R은 C₁∼C₁₀의 알킬기, C₂∼C₆ 알켄기, C₂∼C₆ 알킨기, C₃∼C₈의 싸이크로알킬기, C₁∼C₁₀의 알콕시기, C₆∼C₁₀ 아릴기, C₄∼C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH₂)_l-R₄(이때 R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기, C₂∼C₆알켄기, C₂∼C₆알킨기, C₃∼C₈의 싸이크로알킬기, C₁∼C₁₀의 알콕시기, C₆∼C₁₀ 아릴기, C₄∼C₉ 헤테로아릴기, C₇~C₁₀ 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, l은 1에서 8까지의 정수이다)를 나타낸다.
제18항에 있어서, 상기 방법이 a) 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매 또는 이의 용매화물의 존재하에, 물 및 유기산으로 구성되는 군에서 선택되는 친핵체와의 반응속도적 광학분할 반응을 통해, 라세믹 에폭시 화합물 중 어느 하나의 이성질체만 입체선택적으로 고리개환시키는 단계, 및 b) 반응 혼합물로부터 미반응된 키랄 에폭사이드 또는 키랄 고리개환산물을 목적하는 키랄 화합물로서 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 목적하는 키랄 화합물이 미반응된 키랄 에폭사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 친핵체가 물이고, 상기 반응속도적 광학분할 반응이 입체선택적 가수분해 반응인 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 라세믹 에폭시 화합물이 화학식 5로 표현되는 라세믹 에폭사이드이고, 상기 방법이, 입체선택적 고리개환 후에, 고리개환산물로서 생성된 키랄 화합물을 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재 하에 입체선택적으로 고리화시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

화학식 5

상기 화학식 5에서, Y는 할로겐 원자 또는 설폰기를 나타낸다.
제14항에 있어서, 상기 라세미체가 1,2-할로 알코올이고, 반응속도적 광학분 할에 의해 키랄 에폭시 화합물이 얻어지는 것을 특징으로 하는 방법.
제23항에 있어서, 상기 방법이 얻어진 키랄 에폭시 화합물을 상기 이핵체 키랄 살렌 촉매의 존재하에 가수분해 반응속도적 광학분할을 추가적으로 수행하여, 불순물로서 존재하는, 목적하는 키랄 에폭시 화합물의 거울상 이성질체를 제거하는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.