KR100910067B1 - 신규 바이메탈 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의제조방법 - Google Patents

신규 바이메탈 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의제조방법 Download PDF

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Abstract

신규한 바이메탈 살렌 촉매가 제공된다. 상기 바이메탈 살렌 촉매는 Sal(M1)M2(X)n로 표현되며, 여기서, Sal은 키랄 살렌 리간드를 의미하며, M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다. 상기 바이메탈 살렌 촉매는, 반응속도적 광학분할을 통해, 라세미체로부터 고광학순도의 키랄 화합물을 효율적으로 제공한다. 상기 바이메탈 살렌 촉매는 살렌 리간드와 전위금속의 1:1 배위착물 보다 현저히 향상된 반응속도 및 반응활성을 나타내었다. 따라서, 상기 바이메탈 살렌 촉매는 반응속도적 광학분할을 통해 키랄 화합물의 합성에 보다 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 바이메탈 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의 제조방법{NOVEL BIMETALLIC SALEN CATALYST AND METHOD FOR THE SYNTHESIS OF CHIRAL COMPOUNDS USING THE SAME}
본 발명은 바이메탈 살렌 촉매 및 이를 이용한 키랄 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
최근에 개발되거나 시판되는 의약품들은 대부분 키랄 의약품들이다. 이것은 특정 이성질체는 매우 우수한 약효를 나타내는 반면, 반대의 입체구조를 갖은 이성질체는 약효를 감소시키거나 때때로 심각한 부작용을 나타내기 때문이다. 따라서, 안전성 및 약효가 우수한 입체이성질체만으로 구성된 의약품의 수요가 증가하고 있다.
그 결과로서, 키랄 의약품의 제조에 있어서 필수요소인 고광학순도의 키랄 화합물을 효과적으로 제조할 수 있는 다양한 기술들의 개발에 대한 연구가 집중되고 있다 [C&EN, 2001 ,79,45; C&EN, 2001 ,79,79; C&EN, 2004, 82,47].
이 의약품들 중에는 심바스타틴, 프로바스타틴과 같이 생물학적 전환기술로서 최종 키랄 화합물이 제조되는 것들도 있으나, 대부분의 경우, 키랄체의 기본골 격을 갖고 있는 키랄 중간체를 원료로 사용하여 목적하는 키랄 화합물을 제조하고 있다.
한편, 고광학순도를 갖는 키랄 중간체를 만드는 기술도 매우 중요하지만 이와 동시에 상기 키랄체를 경제성이 있게 제조하는 기술을 개발하는 것도 매우 어려운 일 중의 하나이다. 이 분야의 기술을 카이로테그놀로지(chirotechnology)라고 일컬는다. 2001년 화학 분야의 노벨상이 본 분야의 기술 개발에 공헌한 사람들에게 수상되었을 만큼, 카이로테크놀로지는 인체의 건강과 안전에 직결되는 의약분야에 있어 중요하며 또한 어려운 기술이다 [Press release: The 2001 Novel prize in Chemistry, The Royal Swedish Academy of Sciences].
키랄 화합물을 제조할 수 있는 방법으로는, 크게 (1) 천연물로부터 제조하는 방법, (2) 라세믹 화합물을 광학적으로 분할하는 방법, (3) 효소나 미생물을 이용한 비대칭 합성법, (4) 키랄 보조제를 이용한 비대칭 합성법, 및 (5) 키랄 촉매를 이용한 비대칭 합성법 등으로 나누어질 수 있다 [Asymmetric Synthesis, Academic Press Inc, 1983, pp 1~11; Asymmetric Synthesis:Construction of Chiral molecules using Amino Acid, John Wiley & Sons, 1987; Chirality in industry, John Wiley & Sons, 1992, Chirotechnology:industrial synthesis of optically avtive compounds, Marcel Decker, Inc. 1993; Comprehensive Asymmetric Catalyst, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1999, Catalytic Asymmetric Synthesis, 2nd Ed. Wiley-VCH Inc, 2000].
상기의 키랄 화합물을 제조하는 방법들은 얻고자 하는 화합물의 구조와 종류 에 따라 각각의 방법들이 유용하게 사용될 수 있다. 즉, 어느 한 가지 방법만이 다른 방법보다 월등히 우수하다고는 평가될 수 없으며, 목적하는 화합물에 따라 가장 효과적이고 경제적인 방법이 결정되는 것이다.
한편, 현재 출시되었거나, 출시 예정인 키랄 의약품들의 종류가 다양해지고 필요로 하는 키랄 중간체들의 종류가 다양해지기 때문에 지금까지 사용되어져 온 전통적인 방법들보다는 더욱 효과적인 새로운 키랄 제조기술이 요구되고 있다.
최근에 의약 분야에서 요구되어지는 키랄 중간체의 광학순도는 최소한 99% ee 또는 그 이상이다. 카이로테그놀로지(chirotechnology)에서 고려되어야 할 중요한 요소는 키랄체의 높은 광학순도, 제조공정의 가격경쟁력 및 대량생산 적합성이다. 다시 말해, 부작용을 최소화하고, 가격이 저렴한 제품을 대량으로 만들 수 있는 제조기술을 의미하는 것이다.
지금까지 다양한 키랄 화합물이 개발되어 왔지만, 그 중에서도 특히, 에피할로히드린, 프로필렌 옥사이드, 스티렌 옥사이드, 글리시돌, 글리시데이트 등의 에폭시 화합물은, 다양한 친핵체에 의한 광범위한 화학적 변형 가능성 등으로 인해, 다양한 키랄 화합물을 제조하기 위한 매우 유용한 출발물질 또는 중간체이다 [J. Org. Chem., 1979 , 44, 1826; J. Med. Chem., 1981 , 24, 1320; Chem. Pharm. Bull. 1981 , 29, 2157; Bull. Soc. Chim. Fr., 1982 , 304; Tetrahedron Lett., 1986 , 27, 6329; Tetrahedron Lett., 1987 , 28, 1783; Chem Lett., 1987 , 2017; J. Org. Chem., 1990 , 55, 4849; Chem. Pharm. Bull. 1990 , 38, 2092; Chemistry and Industry 1991, 3, Oct, 615; Chemical Reviews 1991 , 91, 437; 스위스 특허 제 495983(1968)호]
키랄 에폭시 화합물의 중요성으로 인해, 이를 효율적으로 제조하기 위한 다양한 제조 기술 개발이 개발되어 있지만, 그러나 지금까지 개발되어진 제조 방법들은 상기한 요구조건, 고광학순도, 경제적인 제조공정 및 대량생산에의 적용가능성을 모두 만족시키는 제조공정은 거의 드문 상황이다. 이로 인해 키랄 에폭시 화합물의, 다양한 산업적 유용성 및 응용성에도 불구하고, 고광학활성을 가지는 키랄 에폭시 화합물들의 사용이 매우 제한적일 수밖에 없었다. 따라서 고 광학순도를 가진 키랄 에폭시 화합물의 효과적인 제조 방법의 개발은 매우 중요한 과제중의 하나이다.
키랄 에폭시 화합물의 대표적인 화합물인 키랄 에피클로로히드린에 대한 다양한 제조방법이 알려져 있다: (1) 천연물 혹은 키랄 풀(pool)로부터의 제조; (2) 미생물 혹은 효소를 이용한 반응속도적 광학분할(kinetic resolution); (3) 키랄 금속 촉매를 사용한 비대칭 에폭시화 반응(asymmetric epoxidation); 그리고 (4) 키랄 촉매를 이용한 반응속도적 광학분할(kinetic resolution).
천연물 혹은 키랄 풀(pool)로부터 제조하는 대표적인 방법들로는 만니톨 유도체로부터 얻어진 키랄 설포닐옥시 할로알콜 유도체를 원료 물질로하여 제조하는 방법 [미국특허 제4,408,063호; J. Org. Chem. 1978, 43, 4876, 1978], 그리고 키랄 3-할로-1,2-프로판디올을 이용하여 제조하는 방법 [Synlett 1999, 12, 1927] 등이 공지되어 있다. 이들 방법들은, 고광학순도의 키랄 에폭시 화합물을 제조할 수 있다는 장점은 있으나, 키랄 에폭시 화합물을 다단계 반응을 통해 제조하기 때문 에, 상업적으로 이용하기에는 생산성 또는 경제성이 떨어진다는 단점이 있다.
미생물 혹은 효소를 이용한 광학분할을 이용하여 키랄 에폭사이드 혹은 키랄 에폭사이드의 전구체를 제조하는 방법들도 알려져 있다. 라세믹 에폭사이드 전구체인 1,2-디할로프로판올 혹은 1,3-디할로프로판올을 효소 및 미생물을 이용하여 광학 분할한 후, 염기를 사용한 고리화 반응을 통해 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법들이 알려져 있다[Tetrahedron Lett., 1992 , 33, 1211; J. Ind. Microbiol. 1992 , 9, 97; J. Ind. Microbiol. 1992 , 10, 37 ; 유럽특허 제431,970호; 일본공개특허공보 제90-257895호, 제94-211822호].
또한 라세믹 에폭사이드 화합물들을 효소나 미생물 존재 하에서 물을 친핵체로 이용하여 반응속도적 광학분할(kinetic resolution) 반응에 의해, 어느 하나의 이성질체만 입체선택적으로 가수분해시킴으로서, 반응에 참여하지 않거나 매우 느린 키랄 에폭사이드 이성질체를 수득하는 방법들이 공지되어 있다[J. Am. Chem. Soc. 1984 , 106, 7250; Tetrahedron Asymmetry 1991 , 2, 481; Enzyme Microb. Technol. 1991 , 13, 306; Biotech.Tech, 1998 , 12, 225; Tetrahedron 1994 , 40, 8885; Biotech. Bioeng, 1996 , 49, 70; Acta Chem, Scand. 1996 , 50, 249; Tetrahedron Asymmetry 1997 , 8, 639; Biotech. Tech, 1998 , 12, 225].
상기와 같은 미생물 혹은 효소를 이용하는 반응의 경우, 동 반응들의 특성상 반응기의 크기 또는 규모에 비해 생산성이 낮거나 다단계 제조 공정이 요구되어질 뿐 아니라, 대량의 효소 및 미생물을 조달하는데 비용이 많이 들기 때문에, 산업적 대량생산에 적용할 때, 경제성 측면에서 바람직하지 못하다는 단점이 있다.
이러한 효소나 미생물 공정의 단점을 극복하기 위해, 에폭사이드 화합물의 전구체인 3-할로-1,2-디올의 라세미체를 키랄 분할제를 사용하여 고광학순도의 키랄 에폭시 화합물을 얻기 위한 방법이 시도되었다. 그 예로서 골딩(Golding)등은 D-캠퍼(camphor) 혹은 D-캠퍼퀴논(D-camphorquinone)과 과량의 3-클로로-1,2-디올을 반응시켜 입체선택적으로 디옥소란(dioxolane) 화합물을 제조하였다. 상기 화합물로부터 목적하는 키랄 에피클로로히드린을 얻기 위해 45% HBr-아세트산 용액을 처리하여 아세톡시 브로마이드 화합물을 제조함과 동시에 고리화 반응이 수행되어 목적하는 화합물을 제조하였다 [J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984, 1600; J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1991 . 747; 유럽 특허 제 171832 호]. 상기 방법은, 고광학순도의 키랄 에폭시 화합물을 제조할 수 있는 장점이 있으나, 제조 과정이 매우 복잡하고 낮은 수율을 나타내어, 산업적 대량생산으로의 응용은 매우 곤란하다는 문제점을 내포하고 있다.
상기에서 언급된 효소 및 화학 정량적 키랄 분할제를 사용하는 단점을 극복하기 위해, 키랄 촉매를 이용하여 이중 결합을 입체 선택적으로 산화시킴으로서 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법들이 공지되어 있다.
샤프리스(Sharpless) 등은 키랄 디이소프로필 주석산-Ti 금속촉매의 존재하에, t-부틸히드로퍼옥사이드를 사용한 알릴알코올의 입체선택적 에폭시화 반응을 통해, 원하는 키랄 에폭시 알코올을 얻는 방법을 개발하였다[미국특허 제4,471,130호; 미국특허 제4,594,439호; J. Am. Chem. Soc. 1980 , 102, 5974; J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 464; Tetrahedron Letter 1985, 2543]. 이 방법은 특정된 기능기 (알릴알코올기)를 갖는 기질에만 적용되는 한계가 있으며, 광학순도가 반응조건에 민감하고, 99%ee 이상의 고광학순도를 갖는 키랄 에폭시 화합물을 얻기에는 한계가 있다.
그룹스(Groves), 맨슈이(Mansuy) 그리고 코다텍(Kodadek) 등은 독립적으로 키랄 포르피린화합물을 리간드로 사용한 키랄촉매를 이용하여 비대칭 에폭시화 반응을 수행하여 키랄 에폭사이드를 제조하는 기술을 개발하였다 [미국특허 제5,563,263호; J. Am. Chem. Soc. 1983 , 105, 5791]. 구체적으로, 키랄 바이나프틸기가 포함되어 있는 포르피린의 금속 배위착물의 존재하에, 산화제에 의한 이중결합의 비대칭 에폭시화를 통해, 광학 활성의 키랄 에폭사이드가 제조되었다.
최근 들어 제이콥슨 (Jacobsen) 및 카쥬키(Katsuki)등은, 키랄 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 배위착물을 촉매로 사용하여, 산화제에 의한 이중결합의 비대칭 에폭시화 반응을 통해, 키랄 에폭사이드를 제조하는 방법을 보고하였다 [제이콥슨: 미국특허 제5,637,739호; 미국특허 제5,663,393호; J. Am. Chem. Soc. 1990 , 112, 2801, 카츄키: 미국특허 제5,639,889호; 미국특허 제5,599,957호; 미국특허 제5,352,814호; Tetrahderon lett., 1990 , 31, 7345 ]. 이 제조 방법은, 종래의 샤프리스 등에 의해 개발되어진 비대칭 에폭시화 반응과는 달리, 특정한 기질에 제한되지 않고 이중 결합을 포함하는 화합물에도 적용이 가능하다는 장점이 있다. 그러나, 상기 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 배위촉매(제이콥슨 촉매)에 의한 비대칭 에폭시화 반응은 아직까지 입체 선택성이 충분히 높지 못하는 단점이 있으며, 특히 고광학순도(99%ee 이상)의 키랄 에폭시 화합물들을 제조하기에는 아직 기 술적인 완성도가 미흡하다. 따라서 상기 방법을 키랄 에폭시 화합물의 대량생산에 적용하기에는 아직 기술적으로 많은 어려움이 있을 뿐 아니라, 상업적으로 요구되는 높은 품질의 키랄 중간체를 제조하기에는 아직은 충분치 못한 기술들이다.
상기의 기술들과는 달리, 키랄 촉매를 사용하여 반응속도적 광학분할을 이용한 키랄 에폭시 화합물의 제조기술 개발에 대한 많은 시도가 있어 왔다. 실제로 반응속도적 광학분할을 이용한 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 고리개환반응을 통해 키랄 에폭시 화합물을 제조하는 기술에 대한 연구는 오래전부터 시도되어져 왔다.
브루너(Brunner)등은 키랄 루이스산 촉매를 사용하여 라세미 옥시란 화합물(oxiranes)을 반응속도적으로 광학분할하여 키랄 옥시란 화합물을 얻을 수 있었다. 구체적으로, 키랄 바이나프톨(binaphtol) 리간드에 지르코늄, 알루미늄 또는 티타늄과 같은 금속을 배위시켜 얻어진 키랄 촉매의 존재하에, 에피클로로히드린이나 스티렌 옥사이드와 같은 라세믹 에폭사이드 화합물들이, 아민화합물이나 또는 이산화탄소와 같은 친핵체에 의해 반응속도적으로 광학분할되었다 [Synlett 1993 , 893; Synlett 1994 , 69; J. Organomet. Chem. 1988 , 346, C7].
야마모토(Yamamoto)등은 유벤닐 호르몬(juvenile hormone)을 전합성하는 과정에서 키랄 루이스산 촉매를 이용한 라세믹 에폭사이드의 반응속도적 분할 반응 기술을 개발하였다 [Tetrahedron Lett, 1988 , 29, 1417]. 구체적으로, 키랄 바이나프톨에 디메틸알루미늄클로라이드와 리튬 메톡사이드를 반응시켜 제조된 루이스 산의 키랄 촉매하에서, 라세믹 에폭사이드를 분자내 입체선택적 고리개환 반응 및 연이은 고리화 반응에 적용시켜 광학적으로 순수한 에폭사이드를 제조하였다. 다만, 상기 방법은 α-수소를 가진 카르보닐기를 포함하는 에폭사이드 화합물의 경우에만 적용이 되는 제한이 있다.
아사미(Asami)등은 키랄 리튬아미드를 사용하여 이를 라세믹 cis-페닐-1,2-에폭시프로판 및 이들의 유도체들에 대한 반응속도적 광학분할 반응을 수행하였다 [Tetrahedron Lett, 1989 , 30, 2152]. 구체적으로, 부틸리튬과 키랄 2-(피롤리딘-1-일)-메틸피롤리딘을 혼합하여 얻어진 키랄 리튬 아미드와, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)의 존재하에, 라세믹 cis-페닐-1,2-에폭시프로판이 반응속도적으로 광학분할되었다. 이때 특정 이성질체에 대해서만 입체선택적으로 탈수소화 반응이 수행되게 함으로서, 반응에 참여하지 않은 에폭사이드가 입체선택적으로 수득된다.
그러나 상기 방법들은 사용되는 키랄 리간드 혹은 금속이 매우 고가이며 촉매의 불안정성으로 인해 대량생산에 적용하기가 어렵고 더욱이 상기 제조과정을 통해 얻어지는 키랄 에폭사이드의 광학순도가 높지는(최대 30% ee) 않아 산업적 적용과는 거리가 있다.
상기의 여러 키랄 촉매들 보다도, 키랄 살렌 촉매를 이용한 반응속도적 광학분할이 보다 많이 시도되었으며, 그의 노력과 역사는 다른 촉매를 이용한 시도에 비해서 깊이가 깊다.
키랄 살렌 촉매가 카이로 테크놀로지에 촉매로서 깊이 있게 응용되게 된 근거는 무엇보다도 살렌-금속 착물의 구조가 생체내에서 촉매 작용을 수행하는 특정효소들의 활성 부위와 유사성을 가짐으로 인해 모델 화합물로서 많은 연구가 되어 진데 기인한다. 즉, 철-포르피린 착물 구조의 활성부위로 갖고 인체내의 산화 반응에 촉매 역할을 수행하는 효소인 싸이토크롬 P-450에 대한 모델 연구는 키랄 살렌 촉매가 차후 비대칭 에폭시화반응의 효과적인 키랄 촉매로서 발전된 좋은 예라 할 수 있다. 최초 그룹스(Groves)등에 의해 상기 효소의 산화 작용에 있어서 옥소 전달 작용기전이 밝혀지게 되었으며, 이후 동 연구자들은 단백질 운반체가 없는 단순한 철-포르피린 착물에 의해서도 산화제에 의해 상기 효소와 동일한 작용기전을 가짐을 인지하게 되었다 [J. Am. Chem. Soc., 1979 , 105, 5786; J. Am. Chem. Soc., 1983 , 105, 5786]. 이로 인해 상기 효소에 대한 모델 화합물로서 활발한 연구가 시작되었고 이로 인해 키랄 메탈로포르피린 화합물이 비대칭 에폭시화 반응에 매우 효과적인 촉매임이 발견되었다 [Chemical Reviews 1989, 89, 431; Science, 1993 , 261, 1404; Pure Appl. Chem., 1994 , 66, 1519]. 그러나 키랄 메탈로포르피린의 경우 제조방법의 어려움에 의해 그 산업적 응용에 있어서 아직 많은 제약과 한계가 있다 [J. Am. Chem. Soc., 1983 , 105, 5791; J. Org. Chem., 1990 , 55, 3628; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1985 , 155; J. Am. Chem. Soc., 1983 , 105, 5786; J. Am. Chem. Soc., 1991 , 113, 6865; J. Am. Chem. Soc., 1989 , 111, 9116]. 이후에 싸이토크롬 P-450 효소의 활성 부위에 대한 연구의 모델 화합물로서 메탈로포르피린과 정전기적, 촉매 활성적으로 유사한 살렌-금속 촉매종들이 많은 화학자들로부터 관심을 받게 되었다. 이를 계기로 하여 코치(Kochi)등에 의해 다양한 메탈로살렌 촉매들이 이중 결합 화합물의 에폭시화 반응에 응용되었고 [J. Am. Chem. Soc., 1985 , 107, 7606; J. Am. Chem. Soc., 1986 , 108, 2309; J. Am. Chem. Soc., 1988 , 110, 4087], 최근들어 제이콥슨과 카쥬키는 상기 반응을 보다 개선시킨 바 있다 [Catalytic Asymmetric Synthesis VCH publishers, 1993, p159].
키랄 살렌 화합물이 카이로테크놀로지 촉매로서 주목받게 된 또 다른 근간은, 이들이 보조효소 B12(5'-데옥시아데노실코발아민)와의 구조적 유사성으로 인해 모델 화합물로서 많은 연구가 수행되어진 데 기인한다. 즉, 보조효소 B12는 6-배위되어 있는 코발트 착물로서 이의 구조 및 활성 자리에 대한 많은 연구가 수행되었다. 특히, 쉬라우저(Schrauzer)등은 코발옥심(cobaloxim) 화합물 및 코발트-살렌 착물을 모델 화합물로 이용하여 상기 보조효소 내에 포함된 코발트 원자의 작용기전에 대한 연구를 수행하였다 [J. Am. Chem. Soc., 1967 , 89, 473; Accounts of Chemical Research, 1968 , 1, 97; J. Am. Chem. Soc., 1970 , 92, 1022; J. Am. Chem. Soc., 1970 , 92, 7078; J. Am. Chem. Soc., 1971 , 93, 1503; J. Am. Chem. Soc., 1971 , 93, 1505]. 이는 살렌-코발트 착물이 다양한 유기화학 반응에서 코발트-탄소 결합의 형성과 분해에 대한 역할과 작용기전에 대한 이해의 기반과 응용에 대한 가능성을 제공하는 계기가 되었다. 이를 바탕으로 쯔루타(Tsuruta)등은 하나의 키랄 살렌 리간드를 코발트와 배위시켜 얻어진 키랄 살렌-코발트 촉매를 이용하여, 라세믹 프로필렌옥사이드의 입체선택적 광학분할을 시도하였으며, [J. Organomet. Chem. 1975 , 85, 241; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975 , 48, 1897], 최근에는 이들 키랄 살렌 촉매가 라세믹 에폭사이드 화합물의 입체선택적 광학분할에 널리 이용되고 있다.
키랄 살렌-금속촉매(간단히, 키랄 살렌 촉매)의 경우에 있어서 산업적 대량 생산에 적용될 수 있는 장점은 사용되어지는 키랄 살렌-금속 촉매가 이미 수많은 연구를 통하여 산업적으로 손쉽게 제조할 수 있다는 점이다.
즉, 리간드로서 살렌 화합물은 1931년 더브스키(Dubsky)등에 의해 하나의 디아민화합물과 두 개의 살리실알데히드 화합물 사이의 축합반응에 의해 최초 합성되었다 [Collect . Czech . Chem . Commun ., 1931 , 3, 548]. 이러한 살렌 리간드는 다양한 디아민과 다양한 치환기를 가진 살리실알데히드 화합물 사이의 축합반응을 통해, 목적하는 촉매의 구조에 따라 다양한 치환체를 갖는 살렌 리간드를 손쉽게 제조할 수 있다는 장점도 있다. 상기의 살렌 리간드는 두 개의 이민기(imine)와 두개의 히드록시기를 가지고 있으며, 이들이 평면 배열(planer array)을 가지고 다양한 전이금속에 대하여 안정된 착물 구조를 이루고 있음이 수많은 연구를 통해 밝혀졌다.
상기와 같은 이유로 인해 키랄 살렌 금속 촉매는 수많은 유기화학 반응에 효과적인 촉매로서 사용되어져 왔다. 카쥬키(Katsuki)등은, 이중결합의 비대칭 에폭시화 반응, 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 반응 뿐만 아니라 다른 유기반응(예: 설파이드기의 비대칭 산화반응, 이중결합의 아지리딘화반응, 탄소-수소 산화반응, 설피미화반응 및 시클로프로판화 반응 등)에서, 상기 키랄 살렌 촉매의 다양한 응용성을 보여준 바 있다 [설파이드기의 비대칭 산화 반응에의 응용: Tetrahderon 1994 , 50, 9609; Coordination Chemistry Review 1995 , 140, 189; Tetrahderon 1996 , 52, 13895, 이중결합의 아지리딘화 반응: Tetrahedron lett., 1996 , 37, 9245; Tetrahderon 1997 , 53, 7201, 탄소-수소 산화반응: 미국 특허 제 6,723,879호; Tetrahderon 1998 , 54, 10339; Tetrahderon 1998 , 54, 10017, 설피미화반응(Sulfimidation): Tetrahderon 1999 , 55, 13937; Applied catalyst A: General 2000 , 194~195, 475, 시클로프로판화 반응: Tetrahedron Lett., 2000 , 41, 3647; Tetrahedron 2000 , 56, 3501; Tetrahdron lett., 2001 , 42, 2521 등].
상기 키랄 살렌 촉매의 응용에 기초하여, 쯔루타(Tsuruta)등은 키랄 살렌 촉매를 이용하여 라세믹 프로필렌옥사이드에 대한 반응속도적 광학분할을 수행하여 키랄 프로필렌옥사이드를 제조하는 방법을 개발하였다 [J. Organomet. Chem. 1975 , 85, 241; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1975 , 48, 1897]. 이 제조 기술은 키랄 살렌-코발트 화합물을 촉매로 하여 한 종의 이성질체만을 입체 선택적으로 케톤 화합물로 전환시킴으로서 반응에 참여하지 않은 에폭사이드를 광학활성인 상태로 제공한다. 그러나 이 제조기술의 경우 장시간의 반응 시간 (5~10일)과 얻어지는 키랄 에폭사이드의 낮은 광학순도로 인해 산업적 제조과정에 응용하기에 어려움이 있었다.
또한 동 연구자들은 상기 키랄 살렌-금속 촉매를 이용하여 에폭사이드 화합물의 라세믹 전구체인 1,2- 혹은 1,3-디할로프로판올을, 입체선택적 고리화반응을 통해, 키랄 에폭사이드를 제조하는 기술을 보고하고 있다 [Chem. Lett. 1976 , 645; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52, 2614; Tetrahedron 1980 , 36, 3391]. 이 반응은 분자내 수산기의 입체 구조에 따른 이웃한 할로겐과의 반응속도 차이에 의한 고리화 반응인데, 이 역시 장시간의 제조 과정(15~20일 이상)을 필요로 할 뿐 만 아니라 매우 낮은 광학순도를 보여주고 있어 산업화에 적용이 매우 어려운 기술이다.
제이콥슨 등은, 살렌리간드와 전이금속의 1:1 배위착물을 이용하여, 카르복실산 또는 아지도 화합물을 친핵체로 사용하여, 라세믹 에폭사이드를 반응속도적 광학분할에 의해, 입체선택적으로 고리개환시켰다 [카르복실산 친핵체: Tetrahedron Lett, 1997, 38, 773: 아지도 친핵체: 미국특허 제5,665,890호; 미국특허 제5,929,532호; 미국특허 제6,841,667호; J. Am. Chem. Soc. 1995 , 117, 5897; J. Am. Chem. Soc. 1996 , 118, 7420; J. Org. Chem. 1997 , 62, 4197]. 구체적으로, 살렌 리간드와 전이금속이온{예: 코발트(Co) 혹은 크롬(Cr)}의 1:1 배위결합에 의해 형성된 착물의 존재하에, 라세믹 에폭사이드 중 특정 이성질체를 선택적으로, 친핵체로서 카르복실산 및 아지도 화합물과 반응시킴으로써, 키랄 디올-에스테르 혹은 키랄 아지도 알코올 화합물을 광학활성체로 제조하였다.
다른 예로서, 제이콥슨등은 카르복실산 대신에 물을 친핵체로 사용하여 특정 이성질체만을 입체선택적으로 가수분해시켜 키랄 에폭사이드 또는 키랄 디올을 제조하는 방법을 제안하였다[Science, 1997, 277, 936; Tetrahedron Asymmetry 1997 , 8, 3927; J. Org. Chem. 1998 , 63, 6776; 미국특허 제6,262,278호; 미국특허 제6,448,414호; 미국특허 제6,693,236호; 미국특허 제6,800,766호; 국제특허공개 WO 00/09463호; Jay F. Larrow, Thesis, Harvard Univ., Jan. 9th, 1998].
팻독(Paddok) 및 코우트(Coates)등은, 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물의 존재하여, 에폭사이드를 일산화탄소와 반응시켜 카보네이트 화합물을 제조하는 방법을 제공한 바 있다 [미국특허 제6,870,004호; 미국특허 제6,852,865호].
카츄키(katsuki) 등은, 키랄 살렌 리간드-지르코늄(Zr) 혹은 코발트(Co) 전 이금속 촉매의 존재하에, 산화제를 이용한 카르보닐기의 입체 선택적 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 반응을 수행하여, 키랄 부티로 락톤을 제조하는 기술을 개발하였다 [미국특허 제6,713,435호; 미국특허 제6,783,302호; Tetrahedron lett., 2001 , 42, 6911]
한편, 상기 제이콥슨 및 카츄키 등에 의한, 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매는, 재사용시 촉매의 재활성화 필수적으로 요구하는 문제점을 안고 있다. 구체적으로, 에폭시 화합물의 광학 분할에 사용되는 대표적 살렌 촉매는 살렌 리간드-Co 촉매이다. 상기 살렌 리간드-Co 촉매는 살렌 리간드의 중심에 Co 이온이 4배위되어 있다. Co 이온의 산화수가 +2일 경우, 살렌 리간드-Co 촉매는 아주 낮은 활성을 갖는다. 반면에, Co 이온의 산화수가 +3일 경우, 살렌 리간드-Co 촉매는 촉매 활성을 갖는다. 따라서, 에폭시 화합물의 광학분할에 적용하기 위해서는 Co 이온의 산화수를 +3으로 유지시켜 주어야 한다. 제이콥슨에 의한 에폭시 화합물의 광학분할에 대한 메카니즘의 보다 정밀한 연구에 따르면[J. Am. Chem. Soc. 1998 , 120, 10780], 상기 살렌 리간드-Co 촉매는 광학분할 반응이 종료된 후, Co 이온은 +2가로 전환되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 재사용을 위해서는 다시 Co 이온을 +3가로 전환시켜 주어야 한다. 결과적으로, 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매는 재활성화를 필수적으로 요구하게 된다. 더 나아가, 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매는 촉매 활성이 비교적 낮다. 따라서, 촉매 활성이 개선된 살렌 촉매가 요구되고 있다.
더 나아가, 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매는 키랄 에폭사이드의 수율 저하 및 라세미화의 진행이 야기되는 문제점을 안고 있다. 구체적으로, 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매는 라세믹 에피할로히드린을 0.5 당량의 물과 반응시키면, R 또는 S 형태 중 어느 하나의 광학 이성질체가 입체선택적으로 가수분해되고, 가수분해산물인 키랄 할로-1,2-프로판디올과 가수분해반응에 참여하지 아니한 키랄 에피할로히드린이 생성된다. 이 때, 가수분해산물인 할로-1,2-프로판디올은, 상기 살렌리간드-전이금속이온의 1:1 배위촉매에 의해, 다시 고리화되어 원하지 않는 부산물(side product)로서 글리시돌과 할로겐 자유 이온을 생성한다 [Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979 , 52, 2614; Tetrahedron 1980 , 36, 3391]. 또한, 생성된 할로겐 자유이온은 가수분해반응에 참여하지 아니한 목적하는 키랄 에피할로히드린을 고리개환시키고, 원하지 않는 부산물로서 1,3-디할로프로판올이 생성된다 [Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 3589]. 생성된 1,3-디할로프로판올은, 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매에 의해, 다시 고리화 반응을 수행하게 되는데, 이로 인해 에피할로히드린의 라세미화가 일어나는 문제점이 발생한다 [WO 00/09463; Tetrahedron:Asymmetry 2003 , 14, 3589; J. Org. Chem. 1998 , 63, 6776; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937].
상기 라세미화 부반응은, 장시간의 반응 시간, 반응 온도의 상승, 분별 증류를 위한 정제과정에서, 더욱 심화되는 것을 확인되었다. 이것은 키랄 화합물의 대량생산에 치명적인 장애 원인으로 작용한다. 특히, 산업적 대량 생산의 경우에는, 정제에 소요되는 시간이 반응물의 양에 비례하여 증가되고, 이에 비례하여 부반응물(라세미 에피할로히드린)의 생성량이 증가되므로 인해, 결과적으로 생산량에 비례하여 목적하는 키랄 화합물의 광학순도가 저하된다. 이것은, 의약용 또는 식품첨가용으로 사용하기 적합한 고광학순도의 키랄 화합물을 대량생산에, 공지된 제이콥슨 촉매를 적용하는 것은 한계가 있음을 보여준다. 이러한 문제를 개선하기 위하여 라로우(Larrow) 등은 아스코빅산을 사용하여 이러한 문제점들을 개선한 바 있다. 그러나 이 방법은 아스코빅 산에 의해 목적하는 생성물의 분리 정제가 어려워지는 또 다른 문제점을 야기시킴으로 인해 완전한 해결책이라고 볼 수는 없다 [Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 3589; 미국 특허 제6,630,687호].
결론적으로, 기존의 반응속도적 광학분할을 위해 사용된 제이콥슨등에 의해 개발된 키랄 살렌촉매는 그 촉매 자체의 저하된 안정성 및 부반응성이 존재하고, 이는 이 분야의 키랄 촉매의 기술 개발이 아직은 완전하지 못한 것을 의미한다.
한편, 두개의 단분자체 키랄 살렌 금속촉매의 살렌 리간드를 공유결합으로 상호 연결한 이합체 키랄 살렌 금속촉매가 공지되어 있다. 커레시(Kureshy)등은 이합체의 키랄 살렌 리간드 제조과정에서 1당량의 디아민화합물에 0.5 당량의 살리실알데히드를 축합시킨 후 이를 5,5′-메틸렌-디-tert-부틸살리실알데히드와 반응시켜 키랄 살렌의 페닐기가 공유결합으로 상호연결되어 있는 이핵체 키랄 살렌-망간 촉매를 제안하였다 [Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 2915; J. Mol. Catalyst A: Chemical 2003 , 203, 69; J. Catalysis 2004 , 224, 229]. 동 발명자는 상기의 촉매를 이용하여 이중결합의 비대칭 에폭시화 반응에 적용하여 촉매활성의 증가와 재사 용에 대한 효과의 증가현상을 보고하였다.
또한 닝(Ning)등은 1당량의 디아민화합물에 0.5당량의 살리실알데히드를 축합시켜 제조된 화합물에 o-t-부틸-비스-페놀로부터 제조된 5,5-이소프로필리덴-비스-살리실알데히드와 반응시켜 C2-대칭성이 결여된 이핵체 신규 키랄-살렌 금속촉매를 제조하고, 이를 비대칭 에폭시화 반응에 응용하여 촉매의 재활용의 증진을 보고한 바 있다 [J. Mol, Catalysis A: Chemical 2004 , 212, 353].
제이콥스(Jacobsen) 등은 커레시(Kureshy)와 동일한 방법을 통해 이합체의 키랄 살렌 리간드를 제조하고 크롬(Cr) 금속을 배위시켜 라세믹 에폭시 부탄의 비대칭 고리개환 반응에의 응용을 보고한 바 있다 [Applied Catalyst A: General 2005 , 282, 181]. 또한, 이합체, 소중합체, 중합체의 키랄 살렌-금속 촉매들을 제조하고 이를 라세믹 에폭사이드의 속도론적 분할에 적용한 바 있다 [J. Am. Chem. Soc. 1998 , 120, 10780; J. Am. Chem. Soc. 1998 , 123, 2687; J. Am. Chem. Soc. 1999 , 121, 4154; Angew. Chem. Int. Ed, Engl. 2000 , 39, 3604; Angew. Chem. Int. Ed, Engl. 2002 , 41, 1374; Tetrahedron Asymmetry. 2003 , 14, 3633].
그러나, 상기에 기재된 이합체 키랄 살렌-금속 촉매는 공유 결합을 통하여 각각의 키랄 살렌-금속 분자들이 연결되어 있다. 따라서 상기 선행 촉매들은 복잡한 제조공정을 요구하고, 제조비용이 비싸게 되므로 산업적 대량 생산에 적용하기 곤란하다는 문제점을 내포하고 있다.
다른 대안으로, 노쓰와 젱은, 두개의 키랄 살렌-티타늄 금속촉매가 산소를 매개로하여 연결된 이핵체 키랄 살렌 촉매를 사용하여, 알데히드의 입체 선택적 시안화 반응에 응용한 바 있다 [노쓰의 공지 문헌: Tetrahedron 2004 , 60, 10433; Tetrahedron Lett., 2004 , 45, 7625; Tetrahedron 2001 , 57, 771; Tetrahedron Lett., 1999 , 40, 8747, 젱의 공지 문헌: Tetrahedron 2004 , 60, 10469; Tetrahedron Lett., 2004 , 45, 4763]. 그러나 상기한 이핵체 키랄 살렌촉매는 충분한 활성을 나타내지 못하였다.
상기 언급된 바와 같이 종래의 살렌리간드와 전이금속이 1:1로 배위된 키랄 살렌 촉매 및 이합체 키랄살렌촉매는, 입체선택적 광학분할을 통한 키랄 화합물의 제조에 잠재력을 갖고 있음에도 불구하고, 라세미화, 낮은 광학순도, 불순물의 생성, 촉매의 재사용성, 그리고 복잡한 촉매 제조공정 등에서 적어도 하나 이상의 문제점을 갖고 있다. 이것은, 상기 촉매들을 이용한 키랄 화합물의 산업적 생산에 중대한 장애요인이다. 더 나아가, 촉매의 재사용성에 대한 제한으로 인해, 중금속 폐기물이 다량 발생하며, 환경비친화적이다. 따라서 이와 같은 미완성된 종래 기술의 문제점을 극복하기 위해 새로운 키랄 살렌 촉매의 개발 필요성이 요구되어 왔다.
본 발명자들은, 이전의 연구에서, 새로운 구조의 이합체 살렌 촉매를 제공한 바 있다 [Tetrahedron Lett. 2003 , 45 7429; 미국특허 제6,884,750호; 유럽특허 제1,292,602호 ]. 상기 문헌에 개시된 이핵체 살렌 촉매의 구조를 살펴보면, 키랄 살렌 리간드와 전이금속의 배위결합에 의해 얻어진 두개의 착물 사이에, 중성 보론 화합물 또는 중성 알루미늄 화합물이 샌드위치된 구조를 갖는다. 상기 구조 및 조성을 갖는 이합체 살렌 촉매는 반응이 종료된 후에도, 중성 보론 화합물 및 중성 알루미늄 화합물이 그대로 존재하며, 이것은 촉매의 재사용을 현저히 증가시켰다. 또한 상기 촉매는 높은 입체선택성을 나타내었으며, 고광학순도의 키랄 화합물을 제공한 바 있다.
본 발명자들은 촉매 활성, 제조 원가 등을 보다 개선한 새로운 살렌 촉매의 개발하고자 부단히 노력하였다. 이러한 광범위한 노력을 통해, 본 연구에서, 새로운 구조와 조성을 갖는 바이메탈 살렌 촉매의 유용성을 보고하고자 한다. 본 발명에 따른 신규 바이메탈 살렌 촉매는 라세믹 에폭사이드의 광학분할에 유용하게 적용되며, 고광학순도의 키랄 화합물을 경제적으로 대량생산할 수 있도록 한다.
본 발명에 따르면, Sal(M1)M2(X)n으로 표현되는 바이메탈 살렌 촉매 또는 이의 용매화물이 제공된다. 여기서, Sal은 키랄 살렌 리간드를 의미하며, M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다. 상기한 구조를 갖는 바이메탈 금속 촉매는 살렌 리간드를 전이금속이온 M1과 배위시킨 후, 다시 M2(X)n으로 표현되는 전이금속염과 배위시킴으로써 얻어진다.
상기한 구조 및 조성을 갖는 바이메탈 살렌 촉매는, 종래의 살렌 리간드와 전이금속 사이의 1:1 결합에 의해 얻어진 살렌 촉매(제이콥슨 촉매)와는 달리, 촉 매활성, 입체선택성, 재사용성의 측면에서 향상된 효과를 제공하였으며, 또한 친핵체(nucleophile)로서, 물, 유기산, 무기산 뿐만 아니라 페놀성 알코올, 보호된 아민 등에 의해서도 입체선택적 광학분할을 통해 키랄 화합물을 효과적으로 제공하였다. 또한, 이합체 키랄 살렌 촉매보다도 높은 촉매 활성을 나타내었으며, 낮은 원가에 의해 향상된 경제성을 제공한다. 결과적으로, 상기한 구조 및 조성을 갖는 바이메탈 살렌 촉매는, i) 높은 촉매 활성 및 입체선택성을 나타내며, ii) 바이메탈 살렌 촉매의 제조 과정이 매우 단순하고 경제적이고, iii) 반응속도적 광학분할을 통한 키랄 화합물의 제조에 있어서, 친핵체의 범위를 확장시킬 수 있으며, iv) 높은 재사용성을 갖는다는 장점을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 아래의 화학식 1로 표현되는 바이메탈 살렌 촉매 또는 이의 용매화물이 제공된다:
Sal(M1)M2(X)n
상기 화학식 1에서, Sal은 키랄 살렌 리간드를 의미하며, M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다.
본 명세서에서, "살렌 리간드"라 함은 두 분자의 살리실알데히드 화합물과, 한분자의 디아민 화합물의 축합반응에 의해서 생성된 리간드를 말한다. 상기 살렌 리간드는 두 개의 이민기와 두개의 히드록시기를 가지고 있으며, 이들은 평면 배열을 갖는다. 키랄 살렌 리간드의 제조방법은 종래에 널리 공지되어 있다: J. Am. Chem. Soc., vol. 108, No. 9, (1986); Synlett, Sep. 1991, pp. 691-692; Am. J. Org. Chem., 1991, vol. 56, No. 7, pp. 2296-2298; Tetrahedron:Assymetry, vol. 2, No. 7, pp. 481-494, 1991; Synlett, Apr. 1991, pp. 265-266; 및 Tetrahedron Letters, vol. 32, No. 8, pp. 1055-1058, 1991.
본 발명에서, 상기 살렌 리간드는 두 개의 전이금속이온과 배위되어 있다. 상기 화학식 1에서, 전이금속이온 M1은 살렌리간드의 중심에 배치된다. 전이금속이온 M2는 전이금속염의 형태로 첨가된다. 상기 전이금속이온 M2는 상기 살렌 리간드의 두 개의 산소원자에 배위된 것으로 믿어진다. 전이금속이온 M1과, 전이금속염의 형태로 첨가된 전이금속이온 M2는 서로 동일하거나 다를 수 있다. 전이금속이온 M1의 바람직한 예로는 코발트(Co), 망간(Mn), 크롬(Cr), 바나듐(V), 철(Fe), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru) 또는 니켈(Ni)의 이온을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 코발트(Co)이다. 이 때, 상기 코발트 이온은 산화수 +2를 갖고 있으며, 본 발명의 구체적 실험결과에 따르면, 코발트 이온이 +2가의 상태에서도 우수한 촉매 활성을 나타낸다. 이것은, 종래의 제이콥슨 촉매(살렌 리간드-전이금속이온 사이의 1:1 배위착물)과 달리, 촉매 활성을 부여하기 위해 +3가의 상태로 전환시키는 공정 이 불필요하다. 전이금속이온 M2는 전이금속염의 형태로 첨가된다. 전이금속이온 M2의 예로는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni), 구리(Cu), 망간(Mn), 크롬(Cr), 바나듐(V), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru)의 이온이 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 전이금속이온 M2의 바람직한 예로는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni), 구리(Cu)이다. 가장 바람직하게는, 코발트(Co), 철(Fe) 및 아연(Zn)의 이온이다.
전이금속이온 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온(X)은 특별히 제한되지 아니한다. 할라이드 이온(F-, Cl-, Br- 및 I-), NO3 -, CO3 2-, CH3COO-, OH- 등의 음이온이 널리 사용될 수 있다. 바람직하게는, 할라이드 이온(F-, Cl-, Br- 및 I-) 또는 NO3 -이다. n은 M2의 산화수에 대응되는 값는다. 예를 들면, M2의 산화수가 +2이고, 1가의 음이온이 사용될 때, n은 2이다. M2의 산화수가 +3이고, 1가의 음이온이 사용될 때, n은 3이다. 이와 같은 방식으로, n의 값이 정해진다. n은 통상 1-4의 정수, 바람직하게는 1-3의 정수, 가장 바람직하게는 2-3의 정수이다.
이 때, 상기 바이메탈 살렌 촉매는 물, 에테르 등과 같은 용매가 결정구조에 삽입되어 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 한편, 종래의 제이콥슨 촉매(살렌 리간드와 코발트 금속의 배위착물)는 코발트가 3가인 상태에서 활성을 나타내고, 이 때, 중심금속 코발트 이온(Co3+)에 아세테이트 음이온이 결합된다. 상기 제이콥슨 촉매는 반응 중에, 아세테이트 음이온이 클로라이드 음이온(Cl-)에 의해 대체되는 것으로 보고되어져 있다. 클로라이드 음이온에 의해 대체된 제이콥슨 촉매는 촉매활성이 현저히 저하된다. 그러나, 본 발명에 따른 화학식 1의 바이메탈 살렌 촉매는 Co2+ 상태에서도 높은 활성을 나타내었다.
상기한 구조 및 조성을 갖는 바이메탈 살렌 촉매는, 라세미체의 입체선택적 광학 분할에 의한 키랄 화합물의 합성에, 현저히 향상된 효과를 제공하는 것으로 확인되었다. 구체적으로, 친핵체에 의한 라세믹 에폭사이드의 입체선택적 광학분할 반응을 수행할 때, 라세믹 에폭사이드 중 어느 하나의 이성질체만 선택적으로 고리개환시켜, 키랄 화합물(키랄 고리개환산물 또는 고리개환되지 아니한 키랄 에폭시 화합물)을 고광학순도로 얻을 수 있음이 확인되었다. 더 나아가, 상기 촉매는 친핵체(nucleophile)로서 물 뿐만 아니라, 유기산 및 무기산과 같은 친핵체들도 높은 입체선택성과 반응성을 제공하였다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 아래의 화학식 2를 갖는 바이메탈 살렌 촉매 또는 이의 용매화물이 제공된다.
Figure 112007054141613-pat00001
상기 화학식 2에서, R1, R2, R'1, R'2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소원자, C1~C6 알킬기, C2~C6 알켄기, C2~C6 알킨기, C1~C6 알콕시기, C3~C6 사이클로알킬기, C3~C6 헤테로사이클로알킬기, C6~C10 아릴기, C4~C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH2)k-R3(이때, R3은 C1~C6 알킬기, C2~C6 알켄기, C2~C6 알킨기, C1~C6 알콕시기, C3~C6 사이클로알킬기, C3~C6 헤테로사이클로알킬기, C6~C10 아릴기, C4~C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실 기, C2∼C11 아실옥시기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, k는 1에서 8까지의 정수이다)이거나, 또는 어느 두 개 이상의 근접한 R1, R2, R'1, R'2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 및 Y2가 고리를 이루어 4개 내지 10개의 원자로 구성된 카보사이클 혹은 헤테로사이클을 형성할 수 있고; R3은 직접 결합(direct bond), -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, -O-, 또는 -S-를 나타내고; M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다.
바람직하기로는, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소원자, C1~C6 알킬기 및 C1~C6 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 것이고, 가장 바람직하기로는 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8는 서로 독립적으로 수소원자 또는 t-부틸기이고, Y1 및 Y2는 수소원자이다.
상기 화학식 2에서 R1 및 R'1 는 서로 동일하거나 서로 다를 수 있으나, 서로 동일한 것이 바람직하며, R2 및 R'2도 서로 동일하거나 다를 수 있으나, 서로 동일한 것이 바람직하다. R1 및 R'1가 서로 동일하고, R2 및 R'2도 서로 동일할 경우, 키랄 중심은 RR 또는 SS 배향을 갖는다.
R1, R2, R'1 및 R'2의 바람직한 예로는 R1 및 R'1가 서로 조합하여 C4~C6의 카보사이클을 형성하고 R'2 및 R2가 수소원자, C1~C6 알킬기 또는 C1~C6 알콕시기이거나; 또는 R'1 및 R1가 수소원자, C1~C6 알킬기 및 C1~C6 알콕시기이고 R2 및 R'2가 서로 조합하여 C4~C6의 카보사이클을 형성하는 경우이다.
전이금속이온 M1의 바람직한 예로는 코발트(Co), 망간(Mn), 크롬(Cr), 바나듐(V), 철(Fe), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru) 또는 니켈(Ni)의 이온을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 코발트(Co)이다. 이 때, 상기 코발트 이온은 산화수 +2를 갖고 있으며, 본 발명의 구체적 실험결과에 따르면, 코발트 이온이 +2가의 상태에서도 우수한 촉매 활성을 나타낸다. 전이금속이온 M2는 전이금속염의 형태로 첨가된다. 전이금속이온 M2의 예로는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni), 구리(Cu), 망간(Mn), 크롬(Cr), 바나듐(V), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru)의 이온이 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 전이금속이온 M2는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni), 구리(Cu)의 이온이다. 가장 바람직하게는, 전이금속이온 M2는 코발트(Co), 철(Fe) 및 아연(Zn)의 이온이다.
전이금속이온 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온(X)의 바람직한 예로는 할 라이드 이온(F-, Cl-, Br- 및 I-) 또는 NO3 -이다. n의 바람직한 예로는 2 또는 3이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 바이메탈 살렌 촉매의 제조공정은 다음과 같다: 키랄 살렌 리간드를, 적절한 유기용매 하에서, 전이금속화합물(예: 코발트아세테이트)과 반응시켜 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물을 형성한다. 얻어진 키랄 살렌 리간드-전이금속 배위착물을, 적절한 용매하에서, 전이금속염 M2Xn과 반응시켜, 목적하는 바이메탈 살렌 촉매가 얻어진다. 상기 반응은 온화한 조건에서 이루어지고, 특별한 제조 노하우를 요구하지 아니하며, 고수율로 용이하게 제조될 수 있다. 때때로, 상기 반응에 사용된 용매가 상기 바이메탈 살렌 촉매의 결정구조에 포함되어, 상기 바이메탈 살렌 촉매는 수화물, 에테르화물 등과 같은 다양한 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
상기 바이메탈 살렌 촉매의 회수를 보다 용이하게 하기 위해, 상기 촉매는 MCM-41과 같은 고체상에 결합된 채 사용될 수 있다. 보다 상세한 구체적 예는, 본 발명자들에 의해 발표된 Journal of Organometallic Chemistry 691 (2006) 1862-1872를 참조하기 바란다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예에 따르면, 상기 바이메탈 살렌 촉매는 아래의 화학식 3을 갖는 것이다:
Figure 112007054141613-pat00002
상기 화학식 3에서, 두개의 별표(*)는 RR 또는 SS 배향을 갖는 키랄 센터를 의미하며, M1, M2, X 및 n의 정의는 화학식 2에서 정의된 바와 같다.
상기한 구조 및 조성을 갖는 바이메탈 살렌 촉매는, 라세미체의 입체선택적 광학 분할에 의한 키랄 화합물의 합성에, 현저히 향상된 효과를 제공한다. 구체적으로, 라세미체의 어느 하나의 이성질체만을 반응물질과 선택적으로 반응시켜 얻어진 반응혼합물로부터, 반응산물 또는 미반응산물이 키랄 화합물로서 고광학순도로 제공된다. 라세미체로서, 에폭시 화합물, 1,2-할로 알코올, 1,2-설포닐 알코올, 1,3-할로알코올 및 1,3-설포닐 알코올이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매는, 특히, 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할에 유용하게 적용될 수 있다. 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할에 의한 키랄체의 제조경로의 예는 다음과 같다:
(a) 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, 친핵체를 이용하여 라세믹 에폭시 화합물의 특정 이성질체만 선택적으로 고리개환시켜, 고리개환산물 또 는 고리개환되지 아니한 에폭시 화합물을 입체선택적으로 제조하는 경로;
(b) 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, 친핵체를 이용하여 라세믹 에폭시 화합물의 특정 이성질체만 선택적으로 고리개환시킨 후, 고리개환산물을 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, 다시 고리화하여, 키랄 에폭시 화합물을 제조하는 경로; 및
(c) 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, 라세믹 에폭시 화합물의 특정 이성질체만 선택적으로 CO2와 반응시켜, 반응 산물인 시클릭 카보네이트를 제조하는 경로.
이 때, 에폭시 화합물의 예로는 특별히 제한되지 아니한다. 바람직하게는, 상기 에폭시 화합물은 말단 에폭시 화합물(terminal epoxy compounds)이다. "말단 에폭시 화합물"이라 함은, 에폭시 고리를 형성하는 2개의 탄소 원자 중 어느 하나의 탄소원자에만, 수소 대신에 다른 치환체로 치환되어 있는 화합물을 말한다. 다양한 치환체가 상기 탄소원자에 치환될 수 있다. 예를 들면, 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 할로알킬기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로사이클기, 히드록시기, 니트로기, 실릴기, 알콕시알킬기, 아실옥시알킬기, 실릴옥시알킬기, 카르보닐기, 카르복실기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기 등 상기 반응에 영향을 미치지 아니하는 다양한 치환체가 상기 에폭시 고리를 형성하는 2개의 탄소원자 중 어느 하나에 치환되어 있을 수 있다. 에폭시 화합물의 구체적 예로서는 화학식 4의 화합물을 포함한 다.
Figure 112007054141613-pat00003
상기 화학식 4에서, R은 C1∼C10의 알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C3∼C8의 싸이크로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C6∼C10 아릴기, C4∼C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH2)l-R4(이때 R4는 C1∼C10의 알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C3∼C8의 싸이크로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C6∼C10 아릴기, C4∼C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, l은 1에서 8까지의 정수이다)를 나타낸다.
친핵체로서는 분자내에 비공유전자쌍을 갖는 화합물이 널리 사용될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따르면, 물, 무기산, 유기산, 아민, 알코올 및 페놀 등이 친핵 체로서 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할에 유용하였다.
상기한 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할을 수행함에 있어서, 치환기에 따라 바뀔 수는 있지만 RR 배향을 갖는 키랄 바이메탈 살렌 촉매는 라세미체 중 (R)-배향의 에폭사이드만 선택적으로 촉매에 결합하며, 친핵체 공격에 의해, 고리개환되어 고리개환산물을 제공한다. (S)-배향의 에폭시 화합물은 반응에 관여하지 않고, 미반응된 채, 그대로 반응 혼합물에 존재한다. 반면 촉매로서 SS 배향을 갖는 키랄 바이메탈 살렌 촉매를 사용하게 되면, (S)-배향의 에폭사이드만 선택적으로 고리개환반응을 경험하고, (R)-배향의 에폭시 화합물은 미반응된 채, 반응 혼합물에 존재한다. 결과적으로 원하는 에폭시 화합물(또는 고리개환산물)이 고광학순도로 제공된다.
이하, 에폭시 화합물의 입체선택적 광학분할 반응에 대하여 보다 상세히 설명한다.
1. 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, 친핵체에 의한 비대칭 고리화 반응을 통한, 라세미체의 광학분할에 의한 키랄 화합물의 합성
본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매는 라세믹 에폭시 화합물의 입체선택적 고리개환 반응에 이용될 수 있다. 광학분할 반응의 대표적 예는 아래의 반응식 1로 정리될 수 있다.
Figure 112007054141613-pat00004
상기 반응식 1에서, R은 화학식 4에서 정의된 것과 동일하다.
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매는, 친핵체에 의한 에폭시 화합물의 비대칭 고리화 반응을 통해, 키랄 화합물의 합성에 유용하게 사용될 수 있다. 에폭시 화합물의 비대칭 고리화(Asymmetric Ring Opening, "ARO")를 수행할 때, 촉매의 사용량은 약 5 mol% - 0.05 mol%의 양으로 사용되어도 무방하다. 특히, 종래의 제이콥슨 촉매(살렌 리간드와 전이금속이온의 1:1 배위착물)의 경우, 7 mol% - 0.2 mol%의 양으로 사용되었다. 제이콥슨 촉매가 대략 0.3 mol%의 양으로 사용될 때, 반응시간은 통상 12-48시간의 범위이다. 본 발명자들의 이전의 보고에 따른 이합체 살렌 촉매는, 대략 0.3 mol%의 양으로 사용될 때, 6 - 12 시간의 범위이다. 반면에, 본 발명에 따른 이합체 키랄 살렌 촉매는, 0.3 mol%의 양으로 사용될 때, 3 - 5 시간 내에 반응이 종결되었다. 특히, 종래의 제이콥슨 촉매와 달리, 0.05 mol%의 양으로 사용되어도 12 시간 내에 반응이 종결되었다. 이것은 상기 바이메탈 촉매가 현저히 향상된 촉매활성을 갖고 있음을 의미한다. 친핵체로서 물, 무기산, 유기산, 알코올, 아민 및 페놀 등이 사용될 수 있다. 특히, 물 뿐만 아니라, 페놀 및 보호된 아민과의 반응에서도 높은 활성을 나타내었다. 구체적으로 BOCNH2 (BOC = t-부틸옥시카르보닐기)를 이용하여 에폭시 화합물의 비대칭 고리개환시킨 결과, 6-8시간에 95 - 99 ee%의 광학순도로서 키랄 고리개환산물을 얻을 수 있었다.
본 발명의 바이메탈 살렌 촉매는 조합적 입체선택적 광학분할{combinational stereoselective chiral resolution)을 통해, 키랄 에폭시 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로, 라세믹 에피할로히드린과 같이, 3-번 위치에 이탈기를 포함하는 라세믹 에폭사이드를 입체선택적 광학분할 반응에 적용한 후, 미반응된 키랄 에폭시 화합물을 수득한 후, 잔존의 고리개환산물을, 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, 다시 고리화시킴으로써, 키랄 글리시돌 화합물이 고광학순도로 제공될 수 있다.
2. 본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매의 존재하에, CO 2 와의 커플링 반응을 통한, 키랄 시클릭 카보네이트의 합성
본 발명에 따른 바이메탈 살렌 촉매는, 에폭시 화합물과 CO2와의 커플링 반응을 통해 키랄 시클릭 카보네이트의 합성에 이용될 수 있다. 광학분할 반응의 대표적 예는 아래의 반응식 2로 정리될 수 있다.
Figure 112007054141613-pat00005
상기 반응식 2에서, R은 화학식 4에서 정의된 것과 동일하다.
상기 CO2와의 커플링 반응은 상기 바이메탈 살렌 촉매 단독으로, 또는 테트라알킬암모늄염, K2CO3 등과 같은 종래의 공지된 조촉매(co-catalyst)와 함께, 사용될 수 있다. 상기 반응도 종래의 제이콥슨 촉매보다 온화한 조건에서 수행되며, 비교적 높은 광학순도로 키랄 시클릭 카보네이트를 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 위해 제시되는 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
살렌 촉매의 대표적 예로서, M1 = Co인 살렌 배위착물을 이용하여, 다양한 바이메탈 살렌 촉매를 제조하였으며, 이들의 촉매활성을 다양한 에폭시 화합물에 대하여 테스트하였다.
실시예 I: 바이메탈 살렌 촉매의 제조
실시예 a: (R,R)- N,N' -비스(3,5-디- t -부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II)-CoCl 2 바이메탈 살렌 촉매의 제조
(R,R)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II) 배위착물(1.00 g, 0.0016 moles, 1 당량)을 15 ml 테트라하이드로푸란(THF)에 용해하고, 상기 용액에 5 ml THF에 용해된 CoCl2·6H2O(0.473 g, 0.0019 mole, 1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 대기압에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 목적하는 바이메탈 살렌 촉매를 진한 갈색 고체로서 얻었다(1.19 g, 0.00162 moles, 98% 수율)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28(s; 18H), 1.50-1.62(m; 2H), 1.72(s; 18H), 1.80-1.95(m; 4H), 1.96-1.98(m; 2H), 3.1-3.2(m; 2H), 3.5-3.7(m; 2H), 7.40(d; J=2.4Hz, 2H), 7.45(d; J=2.4Hz 2H), 7.78(s; 2H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 25.8, 31.1, 32.2, 36.4, 67.6, 69.9, 119.2, 129.3, 136.4, 142.3, 162.5.
FT-IR (KBr): [cm-1] 2954, 2866, 1637, 1611, 1525, 1465, 1369, 1249, 1202, 1165, 1023, 925, 835, 782, 754, 636, 595.
원소분석: 분자식 C36H52Cl2Co2N2O2 계산치 C, 58.94; H, 7.14; Cl, 9.67; Co, 16.07; N, 3.82; O, 4.36. 실측치 C, 59.03; H, 7.00; Cl, 9.52; Co, 16.00; N, 3.79; O, 4.45.
MS(ESI) m/z: 731.6 (계산치: 732 C36H52Cl2Co2N2O2)
실시예 b: (R,R)- N,N' -비스(3,5-디- t -부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II)-FeCl 3 바이메탈 살렌 촉매의 제조
(R,R)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II) 배위착물(1.00 g, 0.0016 moles, 1 당량)을 15 ml 테트라하이드로푸란(THF)에 용해하고, 상기 용액에 5 ml THF에 용해된 FeCl3(0.322 g, 0.0019 mole, 1.2 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 대기압에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 목적하는 바이메탈 살렌 촉매를 진한 갈색 고체로서 얻었다(1.2 g, 0.00150 moles, 95% 수율)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27(s; 18H), 1.55-1.68(m; 2H), 1.71(s; 18H), 1.86-1.95(m; 4H), 1.96-2.20(m; 2H), 3.0-3.2(m; 2H), 3.5-3.8(m; 2H), 7.41(d; J=2.4Hz, 2H), 7.59(d; J=2.4Hz 2H), 7.76(s; 2H).
13C-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 24.5, 25.8, 29.3, 30.9, 31.5, 35.7, 69.21, 119.3, 128.4, 134.1, 142.3, 158.5, 162.1, 164.8.
FT-IR(KBr): [cm-1] 2954, 2866, 1634, 1609, 1511, 1459, 1365, 1251, 1208, 1169, 1035, 985, 834, 785, 734, 640, 597.
원소분석: 분자식 C36H52Cl3CoFeN2O2 계산치 C, 56.90; H, 7.10; Cl, 13.62; Co, 7.55; Fe, 7.15; N, 3.59; O, 4.10. 실측치 C, 56.85; H, 7.13; Cl, 13.66; Co, 7.60; Fe, 7.20; N, 3.62; O, 4.09.
MS(ESI) m/z: 764.8 (계산치: 765 C36H52Cl3CoFeN2O2).
실시예 c: (R,R)- N,N' -비스(3,5-디- t -부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II)-Zn(NO 3 ) 2 바이메탈 살렌 촉매의 제조
(R,R)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트( II) 배위착물(1.00 g, 0.0016 moles, 1 당량)을 15 ml 테트라하이드로푸란(THF)에 용해하고, 상기 용액에 5 ml THF에 용해된 Zn(NO3)2·6H2O(0.591 g, 0.0019 mole, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 대기압에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 목적하는 바이메탈 살렌 촉매를 진한 갈색 고체로서 얻었다(1.26 g, 0.00160 moles, 96% 수율)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25(s; 18H), 1.54-1.64(m; 2H), 1.71(s; 18H), 1.80-1.90(m; 4H), 1.95-1.97(m; 2H), 3.1-3.2(m; 2H), 3.5-3.6(m; 2H), 7.40(d; J=2.4Hz, 2H), 7.42(d; J=2.4Hz 2H), 7.74(s; 2H).
13C-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 24.3, 25.1, 29.5, 30.5, 31.5, 33.5, 67.0, 69.2, 118.5, 128.6, 129.0, 135.8, 141.7, 161.8, 164.4.
FT-IR(KBr): [cm-1] 2950, 2863, 1635, 1608, 1523, 1461, 1361, 1253, 1200, 1172, 1026, 926, 833, 783, 744, 640, 597.
원소분석: 분자식 C36H52CoN4O8Zn 계산치 C, 54.52; H, 6.61; Co, 7.43; N, 7.06; O, 16.14; Zn, 8.24. 실측치 C, 54.50; H, 6.65; Co, 7.39; N, 7.10; O, 16.20; Zn, 8.20.
MS(ESI) m/z: 791.8 (계산치: 792 C36H52CoN4O8Zn)
실시예 d: (R,R)- N,N' -비스(3,5-디- t -부틸살리실리덴)-1,2-싸이크로헥산디아민-코발트(II)-Co(NO 3 ) 2 바이메탈 살렌 촉매의 제조
Zn(NO3)2·6H2O 대신에 Co(NO3)2·6H2O를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 c에 기재된 절차와 동일하게 수앵하여, 목적하는 바이메탈 살렌 촉매를 진한 갈색 고체로서 얻었다(95% 수율)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24(s; 18H), 1.55-1.68(m; 2H), 1.69(s; 18H), 1.86-1.95(m; 2H), 1.96-2.20(m; 2H), 3.0-3.2(m; 2H), 3.5-3.8(m; 2H), 7.40(d; J=2.4Hz, 2H), 7.59(d; J=2.4Hz 2H), 7.74(s; 2H).
13C-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 24.3, 25.1, 29.5 30.4, 31.5, 33.5, 35.7, 66.9, 69.2, 118.5, 128.6, 129.0, 135.8, 141.6, 161.8, 164.4.
FT-IR(KBr): [cm-1] 2950, 2863, 1635, 1608, 1523, 1461, 1361, 1253, 1200, 1172, 1026, 926, 833, 783, 744, 640, 597.
원소분석: 분자식 C36H52Co2N4O8 계산치 C, 54.96; H, 6.66; Co, 14.98; N, 7.12; O, 16.27, 실측치 C, 54.55; H, 6.67; Co, 15.00; N, 7.15; O, 16.3.
전이금속염의 종류를 달리하여, 상기와 동일한 방법으로 하기의 바이메탈 살 렌 촉매를 제조하였으며, 아래의 표 1에 정리되어 있다.
실시예 바이메탈 살렌 촉매 수율
e M1= Co, M2 = Fe3+, X = Cl, n=3 94%
f M1= Co, M2 = Zn2+, X = NO3, n=2 95%
g M1= Co, M2 = Ni2+, X = NO3, n=2 94%
h M1= Co, M2 = Co2+, X = NO3, n=2 96%
실시예 II : 바이메탈 살렌 촉매를 이용한 에폭시 화합물의 광학분할
실시예 II -1: 가수분해 반응속도적 광학분할( Hydrolytic kinetic resolution)
가수분해 반응속도적 광학분할 반응은 종래의 방법과 동일하게 수행되었다. 일반적 절차는 다음과 같다. 25 ml 플라스크에 충진된 라세믹 에폭시 화합물(40 mmol, 1.0 당량)과 실시예 a 내지 h에서 얻어진 (R,R)-바이메탈 살렌 촉매(0.05 - 1.0 mol%)를 교반하였다. 여기에 H2O(0.55 당량)를 천천히 적가하였다. 반응은 약간 발열반응이었다. 반응 혼합물을 광학적으로 순수한 에폭시 화합물이 출현할 때까지 천천히 교반하였다. 반응혼합물을 키랄 GC (휴렛 패커드 6890 시리즈 II 분석장치)를 이용하여 주기적으로 점검하였다. 에폭시 화합물의 가수분해 반응속도적 광학분할은 아래의 표 2에 요약되어 있다.
Figure 112007054141613-pat00006
실시예 II-2: 페놀에 의한 에폭시 화합물의 비대칭 고리화
친핵체로서 물을 사용하는 대신에, 페놀을 사용하여 반응속도적 광학분할 반응을 수행하였으며, 그 결과를 다음의 표 3에 정리하였다.
Figure 112007054141613-pat00007
실시예 II-3: HCl 에 의한 에폭시 화합물의 비대칭 고리화
친핵체로서 물을 사용하는 대신에, HCl을 사용하여 반응속도적 광학분할 반응을 수행하였으며, 그 결과를 다음의 표 4에 정리하였다.
Figure 112007054141613-pat00008
실시예 II-4: 이소프로필 아민에 의한 에폭시 화합물의 비대칭 고리화
친핵체로서 물을 사용하는 대신에, 이소프로필아민을 사용하여 반응속도적 광학분할 반응을 수행하였으며, 그 결과를 다음의 표 5에 정리하였다.
Figure 112007054141613-pat00009
실시예 II-5: CO 2 와의 커플링에 의한 에폭시 화합물의 고리 확장
에폭시 화합물과 CO2와의 커플링 반응은 종래의 방법과 동일하게 수행되었다. 일반적 절차는 다음과 같다. 50 ml 고압 반응기(CO2 = 6 atm)에, 라세믹 프로필렌 옥사이드를 첨가하고, (R,R)-촉매(0.001-0.4 mol%) 단독, 또는 (R,R)-촉매와 조촉매(0.0005 mol%)의 존재하에, CO2와의 커플링 반응에 적용시켰다. 에폭시 화합물의 CO2와의 커플링 반응은 아래의 표 6에 요약되어 있다.
Figure 112007054141613-pat00010
본 발명에 따른 신규의 바이메탈 살렌 촉매는 종래의 살렌 리간드와 전이금속의 1:1 배위착물과는 구조적으로 상이한 신규의 촉매이다. 다시 말해, 살렌 리간드가 두개의 전이금속이온에 착화된 형태를 갖는다. 상기한 구조 및 조성을 갖는 바이메탈 살렌 촉매는, i) 높은 촉매 활성 및 입체선택성을 나타내며, ii) 바이메탈 살렌 촉매의 제조 과정이 매우 단순하고 경제적이고, iii) 반응속도적 광학분할을 통한 키랄 화합물의 제조에 있어서, 친핵체의 범위를 확장시킬 수 있으며, iv) 높은 재사용성을 갖는다는 장점을 제공한다. 더욱이 본 발명의 바이메탈 살렌는 종래의 살렌 리간드와 전이금속의 1:1 배위촉매와는 달리, 사용 후 최초의 촉매 활성을 유지하고 있다는 특징이 있다. 이로 인해 부가적인 재생 처리 과정 없이 재사용이 가능하므로 키랄 에폭사이드의 제조에 있어서 매우 경제적이고 효과적이라는 장점이 있다.

Claims (20)

  1. 아래의 화학식 1로 표현되는 조성 및 구조를 갖는 바이메탈 살렌 화합물 또는 이의 용매화물로 이루어진 바이메탈 살렌 촉매:
    화학식 1
    Sal(M1)M2(X)n
    상기 화학식 1에서, Sal은 키랄 살렌 리간드를 의미하며, M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 전이금속이온 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 전이금속이온 M1은 살렌리간드의 중심에 배치되고, 상기 전이금속이온 M2는 상기 살렌 리간드의 두 개의 산소원자에 배위된, 바이메탈 살렌 촉매.
  3. 제1항에 있어서, 상기 전이금속이온 M1이 코발트(Co), 망간(Mn), 크롬(Cr), 바나듐(V), 철(Fe), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W), 루테늄(Ru) 및 니켈(Ni)로 구성되는 군에서 선택되는 금속이온인, 바이메탈 살렌 촉매.
  4. 제1항에 있어서, 상기 전이금속이온 M1은 산화수 +2를 갖는 코발트 이온(Co2+)인 것을 특징으로 하는 바이메탈 살렌 촉매.
  5. 제1항에 있어서, 상기 전이금속이온 M2는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni), 구리(Cu), 망간(Mn), 크롬(Cr), 바나듐(V), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W) 및 루테늄(Ru)으로 구성되는 군에서 선택되는 금속이온인, 바이메탈 살렌 촉매.
  6. 제5항에 있어서, 상기 전이금속이온 M2는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni) 및 구리(Cu)로 구성되는 군에서 선택되는 금속이온인, 바이메탈 살렌 촉매.
  7. 제6항에 있어서, 상기 전이금속이온 M2는 코발트(Co), 철(Fe) 및 아연(Zn)으로 구성되는 군에서 선택되는 금속이온인, 바이메탈 살렌 촉매.
  8. 제1항에 있어서, 전이금속이온 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온(X)은 할라이드 이온(F-, Cl-, Br- 또는 I-), NO3 -, CH3COO-, CO3 2- 또는 OH-인, 바이메탈 살렌 촉매.
  9. 제1항에 있어서, 상기 바이메탈 살렌 화합물이 아래의 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는, 바이메탈 살렌 촉매:
    화학식 2
    Figure 112008070407088-pat00011
    상기 화학식 2에서, R1, R2, R'1, R'2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소원자, C1~C6 알킬기, C2~C6 알켄기, C2~C6 알킨기, C1~C6 알콕시기, C3~C6 사이클로알킬기, C3~C6 헤테로사이클로알킬기, C6~C10 아릴기, C4~C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH2)k-R3(이때, R3은 C1~C6 알킬기, C2~C6 알켄기, C2~C6 알킨기, C1~C6 알콕시기, C3~C6 사이클로알킬기, C3~C6 헤테로사이클로알킬기, C6~C10 아릴기, C4~C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, k는 1에서 8까지의 정수이다)이거나, 또는 어느 두 개 이상의 근접한 R1, R2, R'1, R'2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 및 Y2가 고리를 이루어 4개 내지 10개의 원자로 구성된 카보사이클 혹은 헤테로사이클을 형성할 수 있고; R3은 직접 결합(direct bond), -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, -O-, 또는 -S-를 나타내고; M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 수소원자, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는, 바이메탈 살렌 촉매.
  11. 제10항에 있어서, 상기 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8는 서로 독립적으로 수소원자 또는 t-부틸기이고, 상기 Y1 및 Y2는 모두 수소원자인, 바이메탈 살렌 촉매.
  12. 제9항에 있어서, 상기 R1 및 R'1가 서로 조합하여 C4∼C6의 카보사이클을 형성하고, R'2 및 R2가 수소원자, C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알콕시기이거나; 또는 R'1 및 R1가 수소원자, C1∼C6 알킬기 및 C1∼C6 알콕시기이고, R2 및 R'2가 서로 조합하여 C4∼C6의 카보사이클을 형성하는, 바이메탈 살렌 촉매.
  13. 제9항에 있어서, 상기 전이금속이온 M1은 산화수 +2를 갖는 코발트 이온(Co2+)이고, 상기 전이금속이온 M2는 코발트(Co), 철(Fe), 아연(Zn), 니켈(Ni) 및 구리(Cu)로 구성되는 군에서 선택되는 금속이온인, 바이메탈 살렌 촉매.
  14. 제1항에 있어서, 상기 바이메탈 살렌 화합물이 아래의 화학식 3으로 표현되는 것을 특징으로 하는, 바이메탈 살렌 촉매:
    화학식 3
    Figure 112008070407088-pat00012
    상기 화학식 3에서, 두개의 별표(*)는 RR 또는 SS 배향을 갖는 키랄 센터를 의미하며, M1 및 M2는, 서로 독립적으로, 살렌 리간드에 배위된 전이금속이온을 의미하며, X는 M2와 결합하여 염을 형성하는 음이온을 의미하며, n은 전이금속이온 M2의 산화수에 대응되는 값을 갖는다.
  15. 키랄 촉매의 존재하에, 라세미체 중 어느 하나의 이성질체만 반응물질과 반응시키고, 얻어진 반응혼합물로부터 목적하는 키랄 화합물을 수득하는 단계를 포함하여 이루어진, 반응속도적 광학분할에 의해 키랄 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 키랄 촉매가 청구항 1 내지 14 중 어느 하나의 항에 기재된, 바이메탈 살렌 촉매인 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 라세미체가 라세믹 에폭시 화합물, 라세믹 1,2-할로 알코올, 라세믹 1,2-설포닐 알코올, 라세믹 1,3-할로알코올 및 라세믹 1,3-설포닐 알코올로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 반응물질이 물, 무기산, 유기산, 알코올, 아민 및 페놀 로 구성되는 군에서 선택되는 친핵체인 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 친핵체가 물인 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 라세믹 에폭시 화합물이 다음 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법:
    화학식 4
    Figure 112008070407088-pat00013
    상기 화학식 4에서, R은 C1∼C10의 알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C3∼C8의 싸이크로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C6∼C10 아릴기, C4∼C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 설포닐기, 또는 (CH2)l-R4(이때 R4는 C1∼C10의 알킬기, C2∼C6 알켄기, C2∼C6 알킨기, C3∼C8의 싸이크로알킬기, C1∼C10의 알콕시기, C6∼C10 아릴기, C4∼C9 헤테로아릴기, C7~C10 아르알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 티올기, 니트로기, 아민기, 이민기, 아미드기, C2∼C11 아실기, C2∼C11 아실옥시기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 셀레노에테르기, 키톤기, 알데히드기, 에스터기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기 또는 설포닐기를 나타내고, l은 1에서 8까지의 정수이다)를 나타낸다.
  20. 제15항에 있어서, 상기 반응물질이 CO2인 것을 특징으로 하는 키랄 화합물의 제조방법.
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