KR100472572B1 - 라세믹화합물의 비대칭 개환반응에 의한 키랄화합물의제조방법 - Google Patents

라세믹화합물의 비대칭 개환반응에 의한 키랄화합물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 살렌금속촉매하에서 라세믹 에폭시화합물의 비대칭 개환반응을 수행하여 입체선택성이 우수한 키랄 에폭사이드 또는 키랄 알코올과 같은 키랄화합물을 제조하는 방법에 있어, 키랄 살렌금속촉매의 활성화 및 안정화를 목적으로 때로는 반응용매겸 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 추가로 함유시키는데 그 특징이 있고, 이로써 고 광학순도의 키랄화합물을 얻으면서도 사용된 키랄살렌금속촉매를 고온에서도 안정한 상태로 보존하며 촉매를 분리하여 재사용시 촉매의 활성을 유지시키는 효과를 갖는다. 따라서, 키랄 살렌금속촉매와 화학식 1의 화합물이 함께 포함된 본 발명의 반응계는 기존의 키랄 살렌금속촉매 반응계와는 달리 첫 반응은 물론 재사용시에도 촉매를 활성화시키는 첨가물이 별도로 첨가될 필요없는 경제적이고 실용적인 시스템이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R, Y, n 및 A는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

라세믹화합물의 비대칭 개환반응에 의한 키랄화합물의 제조방법{Preparation of Chiral Compounds by Asymmetric Ring Opening of Racemates}
본 발명은 키랄 살렌금속촉매하에서 라세믹 에폭시화합물의 비대칭 개환반응을 수행하여 입체선택성이 우수한 키랄 에폭사이드 또는 키랄 알코올과 같은 키랄화합물을 제조하는 방법에 있어, 키랄 살렌금속촉매의 활성화 및 안정화를 목적으로 때로는 반응용매겸 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 추가로 함유시키는데 그 특징이 있고, 이로써 고 광학순도의 키랄화합물을 얻으면서도 사용된 키랄살렌금속촉매를 고온에서도 안정한 상태로 보존하며 촉매를 분리하여 재사용시 촉매의 활성을 유지시키는 효과를 갖는다. 따라서, 키랄 살렌금속촉매와 화학식 1의 화합물이 함께 포함된 본 발명의 반응계는 기존의 키랄 살렌금속촉매 반응계와는 달리 첫 반응은 물론 재사용시에도 촉매를 활성화시키는 첨가물이 별도로 첨가될 필요없는 경제적이고 실용적인 시스템이다.
상기 화학식 1에서 : R은 할로겐원자, 알킬기, 아릴기 또는 할로알킬기이고; Y는 산소원자 또는 질소원자이며, 이때 Y가 산소원자이면 n은 1이고, Y가 질소원자이면 n는 2이며; A는 카운터이온으로서 수소원자, 할로겐원자, 알칼리금속원자, 또는 4급암모늄을 나타낸다.
키랄화합물은 의약산업, 농약산업 및 향료산업 등에서 그 수요가 급증하고 있다. 특히, 1992년 미국의 식품 의약품 안전청(FDA)의 키랄의약품(chiral drugs) 허가에 대한 정책 중 신약후보물질의 경우, 라세미체 보다는 광학적으로 순수한 키랄 제품의 개발을 유도하며 또한 기존에 라세미체(racemic mixture)로 판매되던 제품도 하나의 거울상 이성질체(enantiomer)가 효능이 뛰어나거나 부작용이 적은 것을 증명하면 신약으로 허가해주거나 특허기간이 만료된 경우 5년간의 독점권을 인정해주는 정책을 발표한 이후로 의약산업에서의 키랄화합물 제조기술(chirotechnology)에 대한 수요가 폭발적으로 늘어나고 있다.
현재 사용되고 있는 키랄화합물의 제조방법은 전통적인 방법인 키랄풀(Chiral pool)을 이용하는 방법과 광학분할(resolution)을 이용하는 방법, 그리고 최근 발전하는 키랄촉매를 사용하는 방법으로 나뉜다.
키랄풀을 이용하는 방법은 전통적인 유기합성법을 이용하여 천연에 존재하는 당 또는 천연 아미노산과 같은 키랄화합물을 출발물질로 하여 제조하는 방법이다. 그러나 이러한 방법은 키랄풀의 종류가 한정되어 있고, D-체의 당이나 L-체의 아미노산과 같이 광학 편광성이 제한되는 단점이 있다.
또 다른 방법인 광학분할방법은 광학분할 시약을 이용하여 분할하는 방법으로, 분할 후 남아있는 이성질체의 별다른 용도가 없을 경우 라세미체의 50% 이상을 버려야하는 단점이 있고 광학분할시약을 회수 및 재활용하는 추가공정이 필요한 특성이 있어 산업적으로 활용이 제한적이다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 최근에는 키랄촉매를 사용하여 원하는 키랄화합물을 얻는 방법들이 개발되었다. 특히 키랄촉매로서 키랄 살렌금속촉매를 사용한 방법은 기술적 측면과 반응산물의 공업적 이용 측면에서 볼 때 가장 성공적인 방법 중 하나로서, 상기 촉매를 이용하여 라세믹 또는 메조 에폭시화합물의 비대칭 개환반응을 통해 원하는 키랄화합물의 제조가 가능해졌다[E. N. Jacobsen and M. H. Wu, Ring Opening of Epoxides and Related Reactions, in Comprehensive Asymmetric Catalysis III, ed. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz and H. Yamamoto, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1999, p.1309].
상기 반응식 1에서 : * 은 광학활성 위치를 의미하고; R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 공유결합을 하는 치환기로서 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 티올기, 아민기, 이민기, 아미드기, 포스포릴기, 포스포네이트기, 포스핀기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 술포닐기, 셀레노에테르기, 케톤기, 알데히드기, 에스테르기, 또는 이웃하는 치환기가 서로 결합하여 -(CH2)m-R15(이때, R 15는 아릴 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수를 나타냄)를 형성한다.
상기 반응식 1에 나타낸 에폭시화합물의 비대칭 개환반응은 키랄 살렌금속촉매하에 친핵체(nucleophiles)와 반응시켜 다양한 관능기를 갖는 키랄화합물을 제조할 수 있는데 적용되는 일반적 반응의 예이다. 이때, 반응물로 사용되는 에폭시화합물은 프로키랄화합물로서 친핵체(Nu)에 의해서 쉽게 공격 받을 수 있도록 친전자성 원자를 가지고 있어야 한다. 그리고, 친핵체로는 N3 -, NH3, H2NR', HN(R')2, H2O, R'OH, PhOH, R'SH, H-, R'CH2 - (이때, R'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릭 등을 나타냄) 등을 사용한다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 비대칭 개환반응에는 다양한 형태의 키랄 살렌금속촉매가 유용하게 이용되었다[E. N. Jacobsen and M. H. Wu, Ring Opening of Epoxides and Related Reactions, in Comprehensive Asymmetric Catalysis III, ed. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz and H. Yamamoto, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York, 1999, p. 1309; Jacobsen et al., US 5,665,890 (1997); Jacobsen et al., US 5,929,232 (1999); Jacobsen et al., WO 96/28402 (1996); Jacobsen et al., WO 00/09463 (2000); Jacobsen et al., Science, 1997, 277, 936; Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7420; Jacobsen et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 5252]. 키랄 살렌금속촉매는 전이금속원자와 착화된 비대칭의 테트라덴테이트의 리간드를 포함하는 구조를 가지며, 구체적으로 다음 화학식 2로 표시될 수 있다.
상기 화학식 2에서 : R21, R22, R23, R24, R25 , Y21, Y22, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27 및 X28은 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 티올기, 아민기, 이민기, 아미드기, 포스포릴기, 포스포네니트기, 포스핀기, 카르보닐기, 카르복실기, 실릴기, 에테르기, 티오에테르기, 술포닐기, 셀레노에테르기, 케톤기, 알데히드기, 에스테르기 또는 -(CH2)m-R26(이때, R26는 아릴 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수를 나타냄)이거나, 또는 이웃하는 치환기와 서로 결합하여 탄화수소고리 또는 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 형성하며; M은 전이금속을 의미한다.
상기 반응식 1에 따른 키랄 살렌금속촉매를 이용한 에폭시화합물의 비대칭 개환반응은 라세믹 에폭시화합물의 속도론적 광학분할법과 메조 에폭시화합물의 비대칭 개환반응으로 구분할 수 있다.
속도론적 광학분할법(kinetic resolution)이라 함은 친핵체에 대한 각각의 거울상 이성질체의 서로 다른 반응성을 이용하여 키랄촉매의 존재하에 친핵체와 선택적으로 하나의 거울상 이성질체만 반응시켜 다양한 키랄화합물을 제조하는 방법이다. 예를 들면, 다음 반응식 2에서와 같이 라세믹 에폭시화합물에 친핵체로 물을 사용하는 반응(Hydrolytic Kinetic Resolution, 이하 'HKR'라 함)의 경우, 한쪽 거울상 이성질체는 물에 의해 개환되어 각종 정밀화학 산업에서 매우 중요한 중간체인 키랄 디올이 생성되고 다른 한쪽의 거울상 이성질체는 반응하지 않고 그대로 에폭시화합물로 남아있게 된다[Tokunaga, M.; Larrow, J. F; Kakiuchi, F; Jacobsen. E. Science, 1997, 277, 936]. HKR 반응은 의약산업이나 농약산업에서 매우 유용한 중간체 및 빌딩블럭인 키랄 에폭사이드를 경제적으로 제조할 수 있는 경제적인 방법이다.
터미널 에폭사이드는 일반적으로 라세믹화합물을 저렴하게 상업적으로 얻을수 있으므로 HKR 반응은 키랄 에폭사이드를 생산하는 매우 유용한 방법이다. 이 경우 촉매의 키랄성에 따라 생성되는 에폭사이드의 키랄이 결정되므로 목적하는 키랄성을 손쉽게 조절할 수 있다.
기존의 키랄 에폭사이드를 합성하는 방법은 알켄을 비대칭 에폭시화 반응하거나 카르보닐 화합물에 카벤을 부가하는 반응 등이 알려져 있으나 광학순도면이나 경제성 등에서 산업계의 요구에 미치지 못하고 있다. 반면 HKR 반응은 높은 광학순도를 갖는 에폭사이드와 디올을 좋은 수율로 얻을 수 있으며 경제적이고 환경친화적인 공정이다.
메조 에폭시화합물의 비대칭 개환반응(enantioselective ring opening reaction of meso epoxides)은 메조 에폭시화합물을 키랄 살렌금속촉매의 존재하에 다양한 친핵체와 반응시켜 다양한 키랄화합물을 제조하는 방법이다[J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5897]. 상기 반응의 예로서, 메조 에폭시화합물을 아자이드 또는 물과 같은 친핵체와 반응시킬 경우 광학적으로 농축된(enantiomerically enriched) 베타-아지도 알코올 또는 키랄 디올을 얻을 수 있으며 이들 화합물들은 의약 및 각종 정밀화학 산업에서 매우 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
상기의 라세믹 에폭시화합물과 메조 에폭시화합물의 비대칭 개환반응은 산업적으로 유용한 키랄 물질을 높은 수준의 광학 순도로 제조할 수 있는 우수한 방법임에도 불구하고 사용되는 키랄 살렌금속촉매가 까다로운 반응조건에서 다단계 제조공정을 거쳐 제조되고 매우 고가이기 때문에 산업적으로 이용하기에 어려움이 남아있었다. 이러한 문제점을 해결하고자 비대칭 개환반응 후 키랄 살렌금속촉매를 회수하고, 이를 재사용 하고자 하는 연구가 다각적으로 진행되고 있다. 그러나 현재까지 연구 보고된 바에 의하면, 비대칭 개환반응 후 목적하는 키랄화합물을 얻고, 사용된 키랄 살렌금속촉매를 회수하는 공정은 매우 까다롭고, 공업적 적용이 거의 불가능한 것으로 알려져 있다. 한편 키랄 살렌금속촉매를 고체 지지체에 고정화시켜 상기 촉매의 회수를 용이하게 하고 반복적으로 사용할 수 있도록 하며 연속 공정에도 사용할 수 있도록 하는 다양한 방법에 대한 연구가 많이 이루어져 왔다. 일 예로, 키랄 살렌금속촉매의 화학구조를 일부 변형시켜 고체 지지체인 실리카겔이나 폴리스타이렌의 말단기에 화학적으로 결합시켜 고체 형태로 합성한 다음, 비대칭 개환반응 후 여과하여 상기 키랄 살렌금속촉매를 회수하는 방법이 개발되었다[S. Peukert, E. N. Jacobsen, Organic Letters. 1999, 1, 1245 ; D. A. Annis, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4147∼4154]. 그러나, 상기 방법은 키랄 살렌금속촉매의 구조를 변형시켜야 하며 고체 지지체와 같은 고정상에 부착시키는 방법 등 매우 까다로워 경제성이 떨어지는 단점이 있다. 특히 HKR 반응에서는 키랄 살렌금속촉매를 구성하는 중심금속으로 Co를 사용하는데 이 경우 반응시에 촉매를 활성화시키기 위하여 아세트산을 첨가한다. 촉매를 고체상에 부착시킨 경우는 반응후 촉매를 분리한 뒤 다시 아세트산을 사용하여 촉매를 활성화시키는 추가공정이 필요하게 된다. 따라서 고체지지체에 촉매를 고정시키는 방법은 상용화에 어려움이 많다.
또한, 살렌금속촉매를 분리하여 재사용하기 위해서는 살렌금속촉매가 열에 불안정하기 때문에 반응생성물을 증류 방법으로 분리할 때에는 반응계의 온도를 올리지 못하고 고진공에서 증류를 해야한다. 이러한 특성은 대량 생산을 어렵게 하는 원인이 되는데 예를 들어 에폭사이드가 에피클로로히드린의 경우 반응후 에피클로로히드린을 분리하기 위해서는 액체질소를 사용하여 냉각하여 포집하므로 경제성과 생산성이 떨어지므로 상업적인 생산공정으로는 적합하지 않다[Jacobsen et al., US 6,262,278, 2001].
이에 본 발명자들은 키랄 살렌금속촉매의 화학구조를 변형시키지 않고 에폭시화합물의 비대칭 개환반응 후 촉매가 고온에서도 안정하여 용이하게 촉매를 회수하고 촉매를 활성화하기 위해 아세트산 등의 첨가제를 첨가하는 공정 없이도 재사용 할 수 있는 방법을 개발하고자 연구 노력하였다.
그 결과, 라세믹 에폭시화합물의 비대칭 개환반응을 수행하여 입체선택성이 우수한 키랄화합물을 제조하는 반응에 적용되는 일반적인 키랄 살렌금속촉매의 반응계에 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 추가로 포함시키면 촉매가 고온에서도 안정하여 반응 후에도 촉매의 활성을 그대로 유지한 상태로 키랄화합물의 분리가 용이하여 상업적 생산이 가능하고, 반응 후 키랄 살렌금속촉매의 분리 및 재사용이 가능하며 기존의 방법과 달리 촉매를 활성화 시키는 추가공정이 필요없다는 것을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 키랄 살렌금속촉매가 사용되는 반응계에 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함시켜 촉매의 활성화 및 안정화를 도모하여 고 광학순도의 키랄화합물을 고수율로 얻는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
특히, 본 발명에 따른 반응계에서는 키랄 살렌금속촉매의 고온 안정성이 우수하므로 고온에서도 키랄화합물의 분리가 가능하고, 또한 반응 후에도 키랄 살렌금속촉매의 활성이 우수하므로 공업적으로 용이하게 회수하여 재사용할 수 있는 우수성이 있다.
본 발명은 키랄 살렌금속촉매 반응계에서 라세믹 에폭시화합물의 비대칭 개환반응에 의하여 입체선택성을 가지는 키랄 에폭사이드 또는 키랄 알코올의 키랄화합물을 제조하는 방법에 있어, 상기 키랄 살렌금속촉매 반응계에 다음 화학식 1로 표시되는 화합물이 추가로 함유되는 것을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R은 할로겐원자, 알킬기, 아릴기 또는 할로알킬기이고; Y는 산소원자 또는 질소원자이며, 이때 Y가 산소원자이면 n은 1이고, Y가 질소원자이면 n는 2이며; A는 카운터이온으로서 수소원자, 할로겐원자, 알칼리금속원자 또는 4급암모늄을 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 키랄 살렌금속촉매를 이용한 라세믹 에폭시화합물의 개환반응에 의한 키랄화합물의 제조방법을 수행함에 있어, 키랄 살렌금속촉매를 활성화하고 고온안정성을 부여하도록 공기와 수분에 안정한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유시키는데 그 기술구성상의 특징이 있다.
본 발명이 특징적으로 첨가 사용하고 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 살렌금속 촉매와 착물을 형성하여 금속의 루이스 산도를 높여 반응성을 높이며, 형성된 착물은 화학적인 안정도가 기존의 촉매보다 뛰어나서 고온에서도 안정하다. 그리고, 사용후 분리하여 재사용이 가능하고 재사용시에는 촉매활성화를 위한 별도의 첨가제를 사용하지 않아도 되는 우수성을 가지고 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 일반적인 키랄 살렌금속촉매에 적용되어서는 항상 목적하는 효과 즉, 촉매 활성화 및 안정화 효과를 달성하게 된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 살렌금속촉매에 대하여 당량 내지 용매량 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 키랄 살렌금속촉매에 대하여 1 ∼ 3 당량범위로 사용하는 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, R은 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 할로알킬기 등의 전자끌개 그룹을 나타내고, 바람직하기로는 트리플로로메틸기, 메틸기, 페닐기, 또는 알킬 또는 할로겐이 치환된 아릴기이다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, A는 카운터이온으로서 수소원자, 할로겐원자, 알칼리금속원자 또는 4급암모늄을 나타내고, 바람직하기로는 수소원자, 알칼리금속원자, 또는 탄소수 1 내지 18 사이의 알킬기가 치환된 이미다졸리윰이며, 더욱 바람직하게는 1번과 3번 질소에 서로 독립적인 알킬기가 치환된 이미다졸리윰으로 구체적으로 1-에틸-3-메틸-이미다졸리윰, 1-프로필-3-메틸-이미다졸리윰, 1-부틸-3-메틸-이미다졸리윰, 1-펜틸-3-메틸-이미다졸리윰, 1-헥실-3-메틸-이미다졸리윰, 1-헵틸-3-메틸-이미다졸리윰, 1-에틸-3-에틸-이미다졸리윰, 1-프로필-3-에틸-이미다졸리윰, 1-부틸-3-에틸-이미다졸리윰, 1-펜틸-3-에틸-이미다졸리윰, 1-헥실-3-에틸-이미다졸리윰, 1-헵틸-3-에틸-이미다졸리윰 등이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 적용되어지는 키랄 살렌금속촉매는 기존에 보고된 모든 키랄 살렌금속촉매를 일컫는 것이며, 전술한 바와 같은 전이금속원자와 착화된 비대칭의 테트라덴테이트의 리간드를 포함하는 구조의 것으로서 다음 화학식 2로 표시될 수 있다.
화학식 2
상기 화학식 2에서 : R21, R22, R23, R24, R25 , Y21, Y22, X21, X22, X23, X24, X25, X26, X27, X28 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명이 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 키랄 살렌금속촉매는 치환체 구조를 일부 변형하여 고분자에 고정화하거나 키랄살렌금속 화합물을 불용성 매트릭스에 삽입하여 사용할 수도 있다.
거듭 주장하지만, 본 발명은 일반적인 구조를 가지는 키랄 살렌금속촉매를 활성화 및 안정화하는 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용한데 그 특징이 있고, 촉매 구조변경에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 첨가효과에는 커다란 차이가 없으므로 키랄 살렌금속촉매의 선택에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 반응계를 이용한 라세믹 에폭시화합물의 비대칭 개환반응은 상기 종래기술에서 전술한 반응식 1을 따른다.
한편, 라세믹 에폭시 화합물의 선택적 개환반응의 일예로서 친핵체로 물을 사용하는 HKR(Hydrolytic Kinetic Resolution) 반응을 수행함에 있어, 일반적으로 공지된 HKR 반응이 0 ∼ 25 ℃ 온도에서 수행되는데 반하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 포함되는 본 발명의 키랄 살렌금속촉매 반응계에서는 -78 ∼ 100 ℃의 광범위한 온도영역에서 반응을 수행할 수 있고 특히 고온에서도 안정한 장점이 있어 상용화가 용이하다.
또한, 본 발명의 반응계를 적용한 비대칭 개환반응은 여러 가지 다양한 용매에서 반응진행이 가능하며 때로는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 용매량 사용함으로써 별도의 용매 사용없이도 개환반응의 진행이 가능하다. 비대칭 개환반응에 적당할 수 있는 용매는 일반적인 것으로 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 다이글라임, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로퓨란 등과 같은 에테르류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠과 같은 할로겐화류, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 에틸아세테이트, 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤류, 에스터류, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드와 같은 극성용매는 물론이고, 물과 에탄올, 메탄올 같은 양성자성 용매도 사용 가능하다. 상기한 반응용매는 각각 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.
한편, 본 발명의 반응계는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 추가로 함유되어 있어 키랄 살렌금속촉매의 촉매활성 증진 및 촉매비활성화를 억제하므로 반응이 완결된 후에는 반응혼합물로부터 촉매를 회수하여 별도의 활성화를 위한 첨가제의 첨가없이 재사용이 가능하며, 그 뿐만 아니라 키랄 살렌금속촉매의 고온 안정성의 부여로 생성된 키랄화합물은 고온조건에서도 용이하게 분리가 가능하다. 즉, 기존 반응계내에서의 촉매는 고온 안정성이 열악하므로 촉매 및 반응생성물을 분리할 경우 고진공이 필요하며 콘덴서의 냉방력이 우수한 설비가 필요하고 유기용매 추출 방법을 적용할 수 밖에 없었는데 반하여, 본 발명의 반응계는 고온안정성이 우수하므로 유기용매 추출법 또는 직접증류 등 고온분리 방법을 적용하더라도 촉매의 광학순도와 활성을 그대로 유지할 수 있고 또한 촉매를 활성화 하는 추가의 처리공정 없이 재사용할 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명은 다음의 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 다음의 제조예 및 실시예에서는 몇몇 일예에 국한되어 적용 실시하고 있으나 본 발명이 이러한 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예] 화학식 1 화합물의 제조
제조예 1 : 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 비스트리플릭아미드의 합성
2 L 플라스크에 N-메틸이미다졸(159 mL, 2 mol)과 n-부틸클로라이드(250 mL, 2.4 mol)을 혼합한뒤 교반하며 75 ℃로 가열하였다. 24시간 경과후 온도를 실온으로 내리고 200 mL의 물을 가하였다. 비스트리플로로메탄설폰이미드 리튬염(LiNTf2; 574 g, 2 mol)을 200 mL의 물에 녹여 가한다음 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종료되면 디클로로메탄 200 mL을 가한 뒤 유기층을 분리하고 소듐설페이트를 가해 건조한 후, 여과 건조하였다.(813 g, 수율 97%)
제조예 2 : 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 제조
질소기류하에서 1-부틸이미다졸(66.63 mL, 0.55 mol)을 1,1,1-트리클로로에탄(300 mL)에 희석시킨 후 메틸트리플로로메탄술포네이트(100 g, 0.61 mol)을 서서희 적가한 뒤 상온에서 24시간 교반한뒤 감압증류하여 얻었다.(148.1 g, 수율 93%)
제조예 3 : 3-에틸-1-메틸이미다졸리윰 비스트리플릭아미드의 합성
2 L 플라스크에 N-메틸이미다졸(159 mL, 2 mol)과 에틸브로마이드(179 mL, 2.4 mol)을 혼합한뒤 교반하며 75 ℃로 가열하였다. 24시간 경과 후 온도를 실온으로 내리고 200 mL의 물을 가하였다. 비스트리플로로메탄설폰이미드 리튬염(LiNTf2; 574 g, 2 mol)을 200 mL의 물에 녹여 가한다음 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종료되면 디클로로메탄 200 mL을 가한 뒤 유기층을 분리하고 소듐설페이트를 가해 건조한 후, 여과 건조하였다.(751 g, 수율 96%)
제조예 4 : 3-에틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 제조
질소기류하에서 1-에틸이미다졸(52.9 g, 0.55 mol)을 1,1,1-트리클로로에탄 (300 mL)에 희석시킨 후 메틸트리플로로메탄술포네이트(100 g, 0.61 mol)을 서서희 적가한 뒤 상온에서 24시간 교반한뒤 감압증류하여 얻었다.(123.7 g, 수율 95%)
제조예 5 : 3-헥실-1-메틸이미다졸리윰 비스트리플릭아미드의 합성
2 L 플라스크에 N-메틸이미다졸(159 mL, 2 mol)과 n-헥실클로라이드(329 mL, 2.4 mol)을 혼합한뒤 교반하며 75 ℃로 가열하였다. 24시간 경과후 온도를 실온으로 내리고 200 mL의 물을 가하였다. 비스트리플로로메탄설폰이미드 리튬염(LiNTf2; 574 g, 2 mol)을 200 mL의 물에 녹여 가한다음 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종료되면 디클로로메탄 200 mL을 가한 뒤 유기층을 분리하고 소듐설페이트를 가해 건조한 후, 여과 건조하였다.(823 g, 수율 92%)
제조예 6 : 3-헥실-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 제조
질소기류하에서 1-헥실이미다졸(83.8 g, 0.55 mol)을 1,1,1-트리클로로에탄 (300 mL)에 희석시킨 후 메틸트리플로로메탄술포네이트(100 g, 0.61 mol)를 서서희 적가한 뒤 상온에서 24시간 교반한뒤 감압증류하여 얻었다.(148.7 g, 수율 94%)
[실시예] 키랄 살렌금속촉매 반응계에서의 비대칭 개환반응 실시
다음의 실시예에 따른 비대칭 개환반응을 수행하는데 사용하는 키랄 살렌금속촉매로는 [(R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디터셔리부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(Ⅱ)](이하, '촉매 1'이라 함)과 그것의 거울상 이성체를 사용하였다. 비교 반응계는 기존반응조건인 Jacobsen 방법으로 '촉매 2'를 사용하였다. 촉매 2는 촉매 1을 디클로로메탄에 용해하고, 2 당량의 아세트산을 가하고 공기중에서 3시간 교반한 후 디클로로메탄을 감압하에서 제거함으로써 제조하였다.
실시예 1 : 키랄 스티렌 옥사이드의 분리
10 mL 플라스크에 키랄 살렌금속촉매로서 '촉매 1' [(R,R)-(-)-N,N'- 비스(3,5-디터셔리부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(Ⅱ)] (24.2 mg, 0.04 mmol), 스티렌 옥사이드(0.57 mL, 5 mmol), 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트(23 mg, 0.08 mmol) 및 테트라히드로퓨란(0.01 mL)를 넣고 공기중에서 교반하였다. 물(0.063 mL, 3.5 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 감압증류로 테트라히드로퓨란을 제거하고 진공증류로 스티렌옥사이드를 252.3 mg(수율 42%, 96%ee) 얻었다. 스티렌 옥사이드의 광학 순도를 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 크롬팩 키랄덱스-CB이며, 80 ℃ 등온 조건에서 각각의 거울상 이성질체를 분리하였다(7.8 분(R), 8.7 분(S)). 잔류물에 물 10 mL와 디클로로메탄 10 mL를 가하고 격렬하게 교반하였다. 물 층을 분리하여 물 층에 디에틸 에테르를 가하여 1-페닐-1,2-에탄디올을 추출한 뒤 건조 및 용매를 제거하여 1-페닐-1,2-에탄디올 262.5 mg(수율 38%, 96%ee)을 얻었다. 디에틸 에테르 층의 1-페닐-1,2-에탄디올의 광학 순도 역시 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 크롬팩 키랄덱스-CB이었고, 120 ℃(20분)에서 분당 1 ℃의 가온으로 140 ℃(5분)까지 상승시키는 조건으로 각각의 거울상 이성질체를 분리하였다(28 분(S), 29.3 분(R)). 유기층은 진공 농축하면 키랄 살렌금속촉매와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 혼합물이 존재하는 바, 이 혼합물은 별도의 분리 혹은 정제 공정 없이 다음 반응에 재사용하였다.
다음 표 1은 본 발명의 반응계(화학식 1의 화합물 함유)와, 이의 비교반응계(화학식 1의 화합물이 함유되지 않음)에서 상기 실시예 1의 비대칭 개환반응을 반복실시하였을 때, 생성된 키랄화합물의 수율 및 광학순도를 비교한 표이다.
실시예 2 : 키랄 에피클로로히드린의 분리(증류법)
50 mL 플라스크에 키랄 살렌금속촉매로서 '촉매 1' (R,R)-(-)-N,N'- 비스(3,5-디터셔리부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(Ⅱ) (301.8 mg, 0.5 mmol)와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트(288.29 mg, 1 mmol)를 디클로로메탄 10 mL에 녹인 후 3시간 공기 기류하에서 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 제거후 테트라히드로퓨란 10 mL을 가하고 교반하였다. 에피클로로히드린(7.8 mL, 100 mmol)을 가하고 물(1 mL, 55 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 하에서 테트라히드로퓨란을 제거하고 순차적으로 에피클로로히드린과 3-클로로-1,2-프로판디올을 직접 분별 증류하여 얻어냈다. 에피클로로히드린의 광학 순도를 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 키랄덱스 γ-TA이었고, 50℃ 등온 조건에서 각각의 거울상 이성질체를 분리하였다(16.0 분(S), 20.6 분(R)). 그리고 3-클로로-1,2-프로판디올의 광학 순도는 3-클로로-1,2-프로판디올을 촉매량의 p-톨루엔술폰산 존재 하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 케탈 유도체로 합성한 뒤 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 크롬팩키랄덱스-CB 로 분리하였다(11.2 분(S), 12.7 분(R)). 분별 증류로 얻어진 (S)-에피클로로히드린은3.05 g(수율 33%, 99%ee)을 얻었고, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 4.86 g(수율 44%, 96%ee)을 얻었다. 증류후 반응용기에는 사용된 키랄 살렌금속촉매와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 혼합물이 존재하며, 이 혼합물은 별도의 정제 및 분리과정 없이 다음 반응에 재 사용하였다.
다음 표 2는 본 발명의 반응계(화학식 1의 화합물 함유)와, 이의 비교반응계(화학식 1의 화합물이 함유되지 않음)에서 상기 실시예 2의 비대칭 개환반응을 반복 실시하였을 때, 생성된 키랄화합물의 수율 및 광학순도를 비교한 표이다.
(계속)
실시예 3 : 키랄 에피클로로히드린의 분리(추출법)
50 mL 플라스크에 키랄 살렌금속촉매로서 '촉매 1' (R,R)-(-)-N,N'- 비스(3,5-디터셔리부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(Ⅱ) (301.8 mg, 0.5 mmol) 및 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트(419.37 mg, 1 mmol)를 디클로로메탄 10 mL에 녹인 후 3시간 공기기류하에서 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 제거 후 테트라히드로퓨란 10 mL을 가하고 교반하였다. 에피클로로히드린(7.8 mL, 100 mmol)을 가하고 물(1 mL, 55 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 하에서 테트라히드로퓨란을 제거하고 에피클로로히드린을 감압증류하여 분리하였다. 잔류물에 8 mL의 디클로로메탄과 8 mL의 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 분리하고 4 mL의 디클로로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 농축하면 사용된 키랄 살렌금속촉매와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 혼합물이 존재하며, 이 혼합물은 별도의 정제 및 분리과정 없이 다음 반응에 재 사용하였다. 물층은 물을 제거하거나 에테르로 추출하여 3-클로로-1,2-프로판디올을 분리하였다. 에피클로로히드린의 광학 순도를 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 키랄덱스 γ-TA이었고, 40 ℃ 등온 조건에서 각각의 거울상 이성질체를 분리하였다(16.0 분(S), 20.6 분(R)). 그리고 3-클로로-1,2-프로판디올의 광학 순도는 3-클로로-1,2-프로판디올을 촉매량의 p-톨루엔술폰산 존재 하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 케탈 유도체로 합성한 뒤 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 크롬팩키랄덱스-CB로 분리하였다(11.2 분(S), 12.7 분(R)). 분별증류로 얻어진 (S)-에피클로로히드린은 3.05 g(수율 33% 수율, 99%ee)을 얻었고, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 4.86 g(수율 44%, 96%ee)을 얻었다.
다음 표 3은 본 발명의 반응계(화학식 1의 화합물 함유)와, 이의 비교반응계(화학식 1의 화합물이 함유되지 않음)에서 상기 실시예 3의 비대칭 개환반응을 반복실시하였을 때, 생성된 키랄화합물의 수율 및 광학순도를 비교한 표이다.
(계속)
실시예 4 : 키랄 에피클로로히드린의 분리(추출법)
50 mL 플라스크에 키랄 살렌금속촉매로서 '촉매 1' (R,R)-(-)-N,N'- 비스(3,5-디터셔리부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(Ⅱ) (60.4 mg, 0.1 mmol) 및 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트(82 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄 3 mL에 녹인 후 3시간 공기기류하에서 교반하였다. 디클로로메탄을 감압하에서 제거 후 테트라히드로퓨란 10 mL을 가하고 교반하였다. 에피클로로히드린(7.8 mL, 100 mmol)을 가하고 물(5 mL, 270 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압 하에서 테트라히드로퓨란을 제거하고 에피클로로히드린을 감압증류하여 분리하였다. 잔류물에 8 mL의 디클로로메탄과 8 mL의 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 분리하고 4 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 유기층을 농축하면 사용된 키랄 살렌금속촉매와 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트의 혼합물이 존재하며, 이 혼합물은 별도의 정제 및 분리과정 없이 다음 반응에 재 사용하였다. 물층은 물을 제거하거나 에테르로 추출하여 3-클로로-1,2-프로판디올을 분리하였다. 에피클로로히드린의 광학 순도를 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 키랄덱스 γ-TA이었고, 40 ℃ 등온 조건에서 각각의 거울상 이성질체를 분리하였다(16.0 분(S), 20.6 분(R)). 그리고 3-클로로-1,2-프로판디올의 광학 순도는 3-클로로-1,2-프로판디올을 촉매량의 p-톨루엔술폰산 존재 하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 케탈 유도체로 합성한 뒤 기체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때 사용한 컬럼은 크롬팩키랄덱스-CB로 분리하였다(11.2 분(S), 12.7 분(R)). 분별 증류로 얻어진 (S)-에피클로로히드린은 3.05 g(수율 33%, 99%ee)을 얻었고, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 4.86 g(수율 44%, 96%ee)을 얻었다.
다음 표 4는 본 발명의 반응계(화학식 1의 화합물 함유)와, 이의 비교반응계(화학식 1의 화합물이 함유되지 않음)에서 각각 상기 실시예 4의 비대칭 개환반응을 반복실시하였을 때, 생성된 키랄화합물의 수율 및 광학순도를 비교한 표이다.
(계속)
실시예 5 : 촉매시스템의 열적 안정성 비교(반응전 온도 안정성)
본 발명의 반응계와 기존 반응계의 반응전 온도 안정성을 비교하기 위하여 다음과 같이 실시하였다. 촉매 1과 3-부틸-1-메틸이미다졸리윰 트리플로로메탄설포네이트(화학식 1의 화합물)가 포함된 본 발명의 반응계와, 상기에서 제조한 촉매 2의 반응계 각각에 대한 반응전 촉매 안정성을 알아보기 위하여, 각각 80 ℃에서 2시간 가열하고 디클로로메탄 용매하에서 에피클로로히드린의 HKR 반응을 실시하였다.
두 반응계에 대한 반응전 안정성은 HKR 반응을 1회 실시하였을 때 생성된 키랄 에피클로로히드린의 광학순도로서 비교하였고, 그 결과는 다음 표 5에 나타내었다.
또한, 상기 HKR 반응에 사용된 반응계에서 2회 재생 반복실시하였을 때 생성된 키랄 에피클로로히드린의 광학순도를 비교하였고, 그 결과는 다음 표 6에 나타내었다.
본 발명은 라세믹 에폭시화합물을 친핵체를 이용한 비대칭 개환반응하여 키랄화합물을 제조함에 있어 사용되어온 키랄 살렌금속촉매와 함께 상기 화학식으로 표시되는 화합물을 첨가하므로써 촉매 활성화를 도모하여 키랄화합물에 대한 선택성을 높이고, 고온안정성이 우수하므로 고온반응한 후에더라도 간단히 회수하여 재사용이 가능하며, 반복하여 재사용하더라도 촉매활성을 그대로 유지하는 등 키랄화합물의 공업적 합성방법으로 유용하다.

Claims (4)

  1. 키랄 살렌금속촉매 반응계에서 라세믹 에폭시화합물의 비대칭 개환반응을 수행하여 입체선택성을 가지는 키랄 에폭사이드 또는 키랄 알코올의 키랄화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 키랄 살렌금속촉매 반응계는 중심금속이 코발트(Ⅱ)인 키랄 살렌금속촉매에 다음 화학식 1로 표시되는 화합물이 추가로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 키랄화합물의 제조방법 :.
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서: R은 할로겐원자, 알킬기, 아릴기 또는 할로알킬기이고; Y는 산소원자 또는 질소원자이며, 이때 Y가 산소원자이면 n은 1이고, Y가 질소원자이면 n는 2이며; A는 카운터이온으로서 4급암모늄을 나타낸다
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 살렌금속촉매에 대하여 1 당량 내지 용매량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 키랄화합물의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 키랄 살렌금속촉매에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 키랄화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서의 R은 메틸기, 트리플로로메틸기, 페닐기, 톨릴기, 또는 할로겐이 치환된 페닐기이고; Y는 산소원자 또는 질소원자이며; A는 카운터이온으로서 탄소수 1 내지 18 사이의 알킬기가 치환된 이미다졸리윰을 나타내는 것을 특징으로 하는 키랄화합물의 제조방법.
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