KR100473698B1 - 입체선택적개환반응 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 비라세미 키랄 촉매의 존재하에 친핵체와 키랄 또는 프로키랄 사이클릭 기질을 반응시켜 입체 이성체적으로 또는 레지오선택적으로 풍부화된 생성물을 생성시킴을 포함하는 입체 선택적 또는 레지오선택적 합성방법에 관한 것이다.

Description

입체 선택적 개환반응{STEREOSELECTIVE RING OPENING REACTIONS}
최근에 거울상 이성체적으로 순수한 화합물의 수요가 급속하게 성장하고 있다. 그러한 키랄의 비라세미 화합물의 한가지 중요한 용도는 약제 산업에서 합성의 중간체로 사용하는 용도이다. 예를 들어, 거울상 이성체적으로 순수한 약물은 라세미 약물 혼합물에 비해 많은 이점이 있다는 것은 점진적으로 명확해지고 있다. 이러한 이점(문헌: Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, pp. 46-79에서 검토됨)은 거울상 이성체적으로 순수한 화합물이 부작용이 거의 없으며 효능이 우수함을 포함한다.
종래의 유기 합성 방법은 종종 라세미체의 생산을 최적화하여 왔다. 거울상 이성체적으로 순수한 물질의 생산은 두가지 방법중 한가지 방법으로 수행되어 왔다. 이러한 두 가지 방법은 천연 공급원("키랄 푸울"이라 칭함)으로부터 유도된 거울상 이성체적으로 순수한 출발물질을 사용하거나, 고전적인 방법으로 라세미 혼합물을 분리하는 방법이다. 각각의 이들 방법은 그러나 심각한 단점이 있다. 키랄 푸울은 자연에서 발견된 화합물로 제한되어, 특정의 구조 및 배향만을 용이하게 얻을 수 있다. 라세미체를 분리하는데는 용이하지 않으며 시간이 소요될 수 있는 분리제의 사용을 요한다. 또한, 분리는 종종 바람직하지 않은 거울상 이성체가 버려져서 물질의 절반을 페기하는 것을 의미한다.
에폭시드는 에폭시드 개환반응으로 생성시킬 수 있는 화합물의 다양성으로 인해 복잡한 유기 화합물의 입체 조절된 합성에 유용한 중간체이다. 예를 들어, α-아미노 알코올은 에폭시드를 아지드 이온으로 개환시키고, 생성된 α-아지드 알코올을 환원(예, 수소화)시킴으로써 간단하게 수득할 수 있다. 다른 친핵체의 반응은 유사하게 유용한 물질로 전환될 수 있는 기능화된 화합물을 생성시킨다. 루이스산이 첨가되어 에폭시드 활성화제로 작용할 수 있다.
에폭시드의 유용성은 에폭시드의 실질적인 비대칭 촉매적 합성방법이 밝혀짐과 함께 방대하게 확장되어 왔다[문헌: Johnson, R.A.; Sharpless, K.B. In Catalytic Asymmetric Synthesis. Ojima, I., Ed.: VCH: New York, 1993; Chapter 4.1. Jacobsen, E.N. Ibid. Chapter 4.2]. 프로키랄 및 키랄 올레핀의 에폭시화에 추가하여, 거울상 이성체적으로 풍부화된 화합물의 합성에 에폭시드를 사용하는 것에 대한 연구는 라세미 에폭시드의 반응속도론적 분리를 포함한다[Maruoka, K.; Nagahara, S.; Ooi, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett 1989, 30, 5607. Chen, X.-J.; Archelas, A.; Rurstoss, R. J Org Chem 1993, 58, 5528. Barili, P.L.; Berti, G.; Mastrorilli, E. Tetrahedron 1993, 49, 6263].
특히 바람직한 반응은 대칭 에폭시드의 비대칭 개환반응, 즉, 용이하게 제조된 아키랄 출발물질을 사용하는 기술이고, 기능화된 생성물에서 동시에 두 개의 입체형성 중심을 설정시킬 수 있다. 키랄시약에 의한 에폭시드의 비대칭 개환반응이 보고되었지만, 대부분의 종래의 공지된 경우에 있어서는, 생성물의 거울상 이성체의 순도가 불량하였다. 또한, 종래의 많은 보고된 방법은 화학양론적 양의 키랄시약을 필요로하여, 대량생산에서는 비용이 증가한다. 에폭시드의 촉매 비대칭 개환반응이 보고되었지만[문헌: Nugent, W.A., J Am Chem Soc 1992, 114, 2768]; 촉매가 비용을 증가시킨다. 또한, 양호한 비대칭의 유도(〉90%)는 몇몇의 기질에서만 관찰되었고, 루이스산 첨가제의 사용이 요구되었다. 또한, 촉매류가 잘 특정화되지 않아, 촉매에 대한 합리적인 메카니즘-기재 변화가 어렵다.
도 1은 에폭시드를 키랄촉매로 레지오 선택적 개환반응시키는 반응도식이다.
도 2는 키랄 트리덴테이트 촉매의 합성도식을 도시하는 도면이다.
도 3 내지 도 5는 아지리딘의 비대칭 개환반응에 사용된 촉매를 형성시키는데 사용되는 리간드의 구조를 나타내는 도면이다.
도 6은 프로스타글란딘의 합성에 유용한 중간체의 합성도식을 나타내는 도면이다.
도 7 및 도 8은 카르보사이클릭 뉴클레오시드 유사체의 합성에 유용한 중간체의 합성도식을 나타내는 도면이다.
도 9는 밸라놀의 역합성 분석을 나타내는 도면이다.
도 10 및 도 11은 밸라놀의 합성에서의 합성단계를 도시하는 도면이다.
발명의 상세한 설명
입체중심을 선택적으로 유도하거나 라세미 혼합물을 분리하는 능력은 농업 및 약제산업 뿐만 아니라 중합체 산업에 광범위하게 적용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 친핵체 중재된 개환반응에 관련된 입체 선택적 및 레지오선택적 합성에 적합한 방법 및 시약을 이용할 수 있게 한다. 보다 상세하게 설명하는 본 발명의 방법의 주요 구성요소는 특정의 테트라덴테이트 또는 트리덴테이트 구조의 키랄 금속 촉매; 하나 이상의 친전자성 고리원자를 지닌 카르보사이클 또는 헤테로사이클 부분을 포함하는 키랄 또는 프로키랄 "기질"; 및 친전자성 고리원자의 위치에 첨가되도록 요구되는 친핵성 반응물이다.
I. 정의
편의를 위해서, 상세한 설명, 실시예 및 특허청구의 범위에 사용된 특정의 용어를 이하 설명하고자 한다.
본원에 사용된 용어 "친핵체"는 반응성 전자쌍을 지니는 화학잔기를 나타내는 것으로 본 기술분야에서는 인지될 수 있는 용어이다. 친핵체의 예에는 아민, 메르캄탄 및 알코올과 같은 비하전된 화합물, 및 알콕시드, 티올레이트, 카르반이온관 같은 하전된 잔기, 및 다양한 유기 및 무기 음이온이 포함된다. 예시적 음이온성 친핵체에는 아지드, 시아나이드, 티오시아네이트, 아세테이트, 포르메이트 또는 클로로포르메이트, 및 바이술피트와 같은 단순 음이온이 포함된다. 유기구리염, 유기아연염, 유기리튬염, 그리그나드 시약, 엔올레이트, 및 아세틸리드 등과 같은 유기금속 시약이 적절한 반응 조건하에서 적당한 친핵체일 수 있다. 하이드라이드가 또한 기질의 환원이 요구될 때 적합한 친핵체일 수 있다.
용어 "친전자체"는 본 기술분야에서 인지될 수 있는 용어이며, 상기된 친핵체로부터의 전자쌍을 수용할 수 있는 화학잔기를 나타낸다. 본 발명의 방법에 유용한 친전자체에는 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 사이클릭 술페이트, 카르보네이트, 락톤 및 락탐등과 같은 시클릭 화합물이 포함된다. 비사이클릭 친전자체에는 술페이트, 술포네이트(예, 토실레이트), 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "친전자성 원자", "친전자성 중심" 및 "반응성 중심"은 친핵체에 의해 공격을 받고, 친핵체와 새로운 결합을 형성시키는 기질의 원자를 나타낸다. 대부분(전부는 아님)의 경우에, 이러한 원자는 이탈기가 떨어져 나가는 원자일 것이다.
본원에 사용된 용어 "전자 끌기 기"는 본 기술분야에서 인지되는 용어이며, 수소원자가 동일한 위치에서 전자를 끌어들이는 것 이상으로 자신에게 전자를 끌어들이는 작용기를 의미한다. 예시되는 전자 끌기 기에는 니트로, 케톤, 알데히드, 술포닐, 트리플루오로메틸, -CN 및 클로라이드 등이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "전자 공여 기"는 수소원자가 동일한 위치에서 전자를 끌어들이는 것 이하로 자신에게 전자를 끌어들이는 작용기를 의미한다. 예시되는 전자 공여 기에는 아미노 및 메톡시등이 포함된다.
용어 "고리 팽창"은 시클릭 화합물의 고리에서 원자의 수가 증가되는 반응을 나타낸다. 예시되는 고리 팽창반응의 예로는 에폭시드를 CO2와 반응시켜 사이클릭 카르보네이트를 수득하는 반응이 있다.
용어 "메조 화합물"은 본 기술분야에서 인지되는 용어이며, 둘 이상의 키랄 중심을 지니지만 대칭평면으로 인해 아키랄인 화합물을 의미한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비중첩성을 지니는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄(achiral)"은 거울상 파트너에 중첩되는 분자를 나타낸다. "프로키랄 분자"는 특정한 공정으로 키랄 분자로 전환될 수 있는 분자이다.
용어 "입체 이성체"는 동일한 화학구성을 지니지만 공간적으로 원자 또는 기의 배열에 있어서는 상이한 화합물을 나타낸다. 특히, "거울상 이성체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 두 입체 이성체를 나타낸다. 반면, "부분입체 이성체"는 둘 이상의 비대칭중심을 지니며, 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성체를 나타낸다.
또한, "입체 선택적 방법"은 반응 생성물중의 다른 가능한 입체 이성체 보다 특정의 입체 이성체를 생성시키는 방법이다. 용어 "거울상 선택적 방법"은 반응생성물중 두가지의 가능한 거울상 이성체중 하나를 생성시키는 것을 선호하는 반응이다. 생성물중 특정의 입체 이성체의 수율이 키랄 촉매의 부재하에 수행된 동일한 반응으로부터의 입체 이성체의 수율에 비해 통계적으로 현저한 양 만큼 증가되는 때에 본 발명의 방법은 "입체 선택적으로 풍부화된" 생성물(예, 거울상 선택적으로 풍부화된 또는 부분 입체 선택적으로 풍부화된)을 생성시킨 것으로 나타내어진다. 예를 들어, 키랄 촉매중 한가지의 촉매에 의해 촉매된 거울상 선택적 반응은 키랄 촉매가 없는 반응의 e.e. 보다 큰 특정의 거울상 이성체에 대한 e.e.를 생성시킬 것이다.
용어 "레지오이성체"는 동일한 분자식을 지니지만 원자의 결합성은 상이한 화합물을 나타낸다. 따라서, "레지오선택적 방법"은 다른 이성체에 비해 특정의 레지오이성체를 더 생성시키는 방법이며, 예를 들어, 반응은 특정의 레지오이성체의 수율을 통계적으로 현저하게 증가시킨다.
용어 "반응 생성물"은 친핵체와 기질의 반응으로 생성되는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 용어 "반응 생성물"은 본원에서 안정하고 분리될 수 있는 화합물을 나타내는 용어이고, 불안정한 중간체 또는 전이 상태의 화합물을 나타내는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "착물"은 독립적으로 존재할 수 있는 하나 이상의 전자적으로 부족한 분자 또는 원자와 독립적으로 존재할 수 있는 하나 이상의 전자적으로 풍부한 분자 또는 원자의 결합으로 형성된 배위 화합물을 의미한다.
용어 "기질"은 본 발명에 따라 친핵체와 반응하거나 고리 팽창 시약과 반응하여 적어도 입체생성 중심을 지닌 생성물을 생성시키는 화합물을 나타내고자 하는 용어이다.
용어 "촉매량"은 기술분야에서 인지되는 용어이고, 반응물에 대한 근사화학양론적 양의 촉매를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같이, 촉매량은 반응물에 대해 0.0001 내지 90mol% 촉매, 바람직하게는 0.001 내지 50mol%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mol%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 5mol%를 의미한다.
이하 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명의 반응은 거울상 선택적, 부분입체 선택적, 또는 레지오선택적 반응을 포함한다. 거울상 선택적 반응은 아키랄 반응물이 한가지의 거울상 이성체가 풍부화된 키랄 비라세미 생성물로 전환되는 반응이다. 거울상 선택성은 일반적으로 다음과 같이 정의되는 "과량의 거울상 이성체 비율(enantiomeric excess)" (e.e., 때로는 "광학적 순도" 또는 "광학적 활성도"로 나타낸다)로 정량된다:
상기 식에서,
A 및 B는 형성된 거울상 이성체의 양이다.
거울상 선택적 반응은 0을 초과하는 e.e.를 나타내는 생성물을 생성시킨다. 바람직한 거울상 선택적 반응은 e.e.가 20%를 초과, 바람직하게는 50%를 초과, 더욱 바람직하게는 70%를 초과, 가장 바람직하게는 80%를 초과하는 생성물을 생성시킨다.
부분입체 선택적 반응은 키랄 반응물(라세미 또는 거울상이성체적으로 순수할 수 있다)을 한가지의 부분입체 이성체가 풍부한 생성물로 전환시키는 반응이다. 키랄 반응물이 라세미체라면, 키랄 비라세미 시약 또는 촉매의 존재하에, 한가지의 반응물 거울상 이성체는 다른 거울상 이성체보다 서서히 반응할 수 있다. 이러한 반응을 반응속도론적 분리라고 하는데, 여기서 반응물 거울상 이성체는 상이한 반응속도로 분리되어 한가지의 거울상 이성체적으로 풍부화된 생성물을 생성시킨다. 반응속도론적 분리는 일반적으로 충분한 시약을 사용하여 한가지만의 반응물 거울상 이성체(즉, 라세미 기질의 몰당 1/2몰의 반응물)와 반응시키는 것이다. 라세미 반응물의 반응속도론적 분리에 사용되는 촉매반응의 예에는 샤플리스 에폭시화 및 노이오리 수소화반응이 포함된다.
레지오 선택적 반응은 다른 반응성 중심보다는 하나의 반응성 중심에서만 우선적으로 발생되는 반응이다. 예를 들어, 비대칭적으로 치환된 에폭시드 기질의 레지오 선택적 반응은 두 에폭시드 고리 탄소중 한 탄소에서 우선적인 반응을 유도할 수 있다.
키랄 촉매에 있어서의 용어 "비라세미체"는 50%를 초과하는 요구되는 입체 이성체, 더욱 바람직하게는 75% 이상의 요구되는 입체 이성체를 지닌 촉매제제를 의미한다. 용어 "실질적으로 비라세미체"는 촉매의 요구되는 입체 이성체에 대해 90%를 초과, 더욱 바람직하게는 95%를 초과하는 ee를 갖는 촉매 제제를 의미한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (알리시클릭)기, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한 포화 지방족기의 라디칼을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 주쇄내에 30 이하의 탄소원자(예를들어, 직쇄의 경우 C1 내지 C30, 분지쇄의 경우 C3 내지 C30), 더욱 바람직하게는 20 이하의 탄소원자를 지닌다. 또한, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조에 4 내지 10 의 탄소원자, 바람직하게는 5, 6 또는 7의 탄소원자를 지닌다.
또한, 본원 명세서 및 청구항에 사용된 용어 알킬은 치환되거나 비치환된 알킬을 포함하는 것이며, 치환된 알킬은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소에서 수소를 치환하는 치환체를 지닌 알킬 잔기를 의미한다. 그러한 치환체에는, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐, 알콕실 및 에스테르, 포스포릴, 아민, 아미드, 이민, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 술포닐, 아미노, 니트로, 또는 유기금속잔기가 포함된다. 본 기술분야의 전문가라면, 탄화수소 쇄상에서 치환된 잔기가 적절한 경우 자체로 치환될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환체에는 치환되거나 비치환된 형태의 아민, 이민, 아미드, 포스포릴(포스포네이트 및 포스핀을 포함), 술포닐(술페이트 및 술포네이트를 포함) 및 실릴기 뿐만 아니라, 에테르, 티오에테르, 셀레노에테르, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트 및 에스테르를 포함), -CF3, 및 -CN등이 포함될 수 있다. 예시되는 치환된 알킬이 이하 기재된다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕시, 티오알킬, 아미노알킬, 카르보닐 치환된 알킬, CF3 및 CN등으로 더 치환될 수 있다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 상기된 알킬의 길이와 유사하고 치환될 수 있으며, 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 나타낸다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "저급 아킬"은 상기 정의된 알킬기를 의미하는 것으로, 주쇄 구조에 탄소수 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 의미한다. 또한, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"이 유사한 쇄의 길이를 지닌다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미하고; 용어 "니트로"는 -NO2를 의미하며; 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미하고; 용어 "티올"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미하고; 용어 "유기금속"은 디페닐메틸실릴기와 같이 탄소원자에 직접적으로 결합하는 금속원자(예, 수은, 아연, 납, 마그네슘 또는 리튬) 또는 아금속(예, 규소, 비소 또는 셀렌)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아민"은 치환되거나 비치환된 아민이 결합되어 있는 상기 정의된 알킬기를 의미한다. 예시되는 구체예에서, "아민"은 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R7, -C(=O)-알킬, -C(=O)-알케닐, -C(=O)-알키닐, 또는 -C(=O)-(CH2)m-R7이거나, R8과 R9은 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 고리구조에 4 내지 8원의 헤테로사이클을 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m은 0 또는 정수 1 내지 8이다.
또한, 용어 "알킬아미드"는 치환되거나 비치환된 아미드 기가 결합되어 있는 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "아미드"는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00009
상기 식에서,
R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬이민"은 치환되거나 비치환된 이민이 결합되어 있는 알킬기를 의미한다. "이민"은 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
상기 식에서,
R8 은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "티오알킬"은 술프히드릴 또는 티오에테르 기가 결합되어 있는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. 바람직한 구체예에서, "티오에테르" 잔기는 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R7중 하나이고, 여기서, m 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐 치환된 알킬"은 치환되거나 비치환된 카르보닐기가 결합되어 있는 상기 정의된 알킬기를 의미하며, 알데히드, 케톤, 카르복실레이트 및 에스테르를 포함한다. 예시되는 구체예에서, "카르보닐"잔기는 하기 식으로 나타낸다:
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
상기 식에서,
X는 부재하거나, 산소 또는 황이며,
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R7이고, 여기서, m 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
상기 식에서, X가 산소이면, 식은 "에스테르"이고, X가 황이면, 식은 "티오에스테르"이며, X가 부재하고 R10이 수소가 아니면, 식은 "케톤" 기이고, 식중의 산소원자가 황으로 치환되면, 식은 "티오카르보닐" 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 라디칼이 결합되어 있는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다. 대표적 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 t-부톡시등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유결합된 두 탄화수소이다. 따라서, 알킬이 에테르로 되게 하는 알킬의 치환체는 알콕실이거나 알콕실과 유사하여, -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R7중 하나로 나타낼 수 있으며, 여기서, R7은 상기된 바와 같다.
또한, 본원에 사용된 용어 "포스포릴알킬"은 치환되거나 비치환된 포스포릴기가 결합되어 있는 상기 정의된 알킬기를 의미한다. "포스포릴"은 일반적으로 하기식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
Q1은 황 또는 산소이고,
R46은 수소, 저급알킬 또는 아릴이다.
알킬을 치환하는데 사용할 경우, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00015
상기 식에서,
Q1은 황 또는 산소이고,
R46은 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 아릴이며,
Q2는 산소, 황 또는 질소이다.
용어 "메탈로알킬"은 치환되거나 비치환된 유기금속 기가 결합되어 있는 상기 정의된 알킬기이다. "실릴 알킬"은 치환된 규소가 결합되어 있는 알킬이다. 바람직한 구체예에서, 알킬상에서 치환될 수 있는 "실릴" 잔기는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
R10, R'10 및 R"10은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R7이고,
m 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
또한, "셀레노알킬"은 치환된 셀레노기가 결합되어 있는 알킬기를 나타낸다. 알킬상에서 치환될 수 있는 예시적인 "셀레노에테르"는 -Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐 및 -Se-(CH2)m-R7중 하나로부터 선택되고, m 및 R7은 상기된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "술포네이트"는 알킬 또는 아릴기에 결합된 상기된 술포닐기를 의미한다. 바람직한 구체예에서 술포네이트는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00017
상기 식에서,
R11은 알킬 또는 아릴이다.
본원에 사용된 용어 술페이트는 히드록시 또는 알콕시기에 결합된 상기 술포닐기를 의미한다. 바람직한 구체예에서, 술페이트는 하기 식으로 나타낼 수 있다.
상기 식에서,
R40 및 R41은 독립적으로 부재하거나, 수소, 알킬, 또는 아릴이다.
또한, R40 및 R41은 술포닐기 및 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께 5 내지 10원의 고리구조를 형성할 수 있다.
알케닐 및 알키닐기에 유사하게 치환되어, 예를 들어, 알케닐아민, 알키닐아민, 알케닐아미드, 알키닐아미드, 알케닐이민, 알키닐이민, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐 치환된 알케닐 또는 알키닐, 알켄옥실, 알킨옥실, 메탈로알케닐 및 메탈로알키닐이 형성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 0 내지 4의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4-, 5-, 6- 및 7-원 단일고리 방향족, 예를 들어, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘등이 포함된다. 고리구조에 헤테로원자를 지니는 이러한 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클"이라 칭할 수 있다. 방향족 고리는 상기된 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3 또는 -CN등으로 하나이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭기"는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10원 고리구조, 더욱 바람직하게는 5 내지 7원 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릭기에는 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 이미다졸, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린이 포함된다. 헤테로사이클릭 고리는 상기된 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3 또는 -CN등으로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "폴리사이클" 또는 "폴리사이클릭기"는 둘 이상의 탄소가 두 인접한 고리에서 공통으로 되어 있는 둘 이상의 사이클릭 고리(예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클)를 나타낸다. 예를 들어, 고리는 "접합 고리"이다. 비-인접 원자를 통해 결합되어 있는 고리는 "브리지된" 고리라 한다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기된 치환체, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7, -CF3 또는 -CN등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 어떠한 원소의 원자를 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 인 및 셀렌이다.
용어 "브릿지 치환체"는 치환부위 사이에서 공유 브릿지를 형성하도록 동일한 치환체에 의해 촉매의 코어구조상의 둘 이상의 부위에서 치환되는 것을 나타낸다. 예를 들어, 브릿지 치환체는 화학식 -R15-R16-R17-로 나타낼 수 있으며, 여기서 R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 바람직하게는 C1 내지 C10이며, R16은 부재하거나, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 카르보닐, 실릴, 산소, 술포닐, 황, 셀렌 또는 에스테르이다. 예시적인 브릿지 치환체는 예를 들어, 이하 기재되는 포르포린 촉매의 "피크닉 바스켓" 형태로 주어진다.
본 발명에 있어서, 원소는 문헌[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]의 내부 표지에 있는 원소주기율표와 동일하다. 또한 본 발명에 있어서, 용어 "탄화수소"는 하나 이상의 수소와 하나 이상의 탄소원자를 지니는 모든 가능한 화합물을 포함하는 것이다. 광범위한 관점으로, 가능한 탄화수소에는 치환되거나 비치환될 수 있는 비사이클 및 사이클, 분지쇄 및 비분지쇄, 카르보사이클 및 헤테로사이클, 방향족 및 비방향족 유기 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 모든 가능한 유기화합물의 치환체를 포함하는 것이다. 광범위한 관점으로, 가능한 치환체에는 유기 화합물의 비사이클 및 사이클, 분지 및 비분지쇄, 카르보사이클 및 헤테로사이클, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 예시되는 치환체에는 예를 들어 상기 기재된 치환체들이 포함된다. 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 본 발명에 있어서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 가능한 치환체를 지닐 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 가능한 치환체로 한정하고자 하는 것이 아니다.
II. 촉매 반응
본 발명의 한가지 관점으로, 본 발명은 하나 이상의 입체 생성 중심을 지닌 화합물을 입체 선택적으로 생성시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 이점은 거울상 이성체적으로 풍부화된 생성물이 아키랄 또는 라세미 반응물로부터 합성될 수 있다는 것이다. 본 발명의 또 다른 이점은 바람직하지 않은 거울상이성체의 생성과 관련된 수율 손실이 실질적으로 감소된다는 것이다.
일반적으로, 본 발명은 친핵성 반응물, 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질 및 적어도 촉매량의 특정 특성의 비-라세미 키랄 촉매(이하 기재됨)를 혼합함을 포함하는 입체 선택적 개환방법에 특징이 있다. 반응의 시클릭 기질에는 친핵체의 공격에 민감한 친전자성 원자를 지니는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 포함될 것이다. 혼합물은 친핵성 반응물과의 반응에 의한 친전자성 원자에서의 시클릭 기질의 입체 선택적 개환반응을 촉매하는 키랄 촉매에 적절한 조건하에 유지된다. 이러한 반응은 거울상 선택적 방법 뿐만 아니라 부분입체 선택적 방법에 적용될 수 있다. 또한 반응은 레지오선택적 반응에도 적용될 수 있다. 본 발명에 따라 촉매될 수 있는 거울상 선택적 반응, 반응속도론적 분리 및 레지오선택적 반응의 예를 이하 기재하고자 한다.
예시적인 구체예에서, 에폭시드 고리는 본 반응의 키랄 촉매의 존재하에서 친핵체, 예를 들어, 트리메틸실릴 아지드(TMS-N3)로 개환될 수 있다:
키랄 촉매의 존재하의 메조 에폭시드의 개환반응은 거울상 이성체적으로 풍부화된 실릴 아지도알코올을 생성시키며, 생성물은 이어서 표준처리에 의해 다수의 생성물로 전환될 수 있는데, 몇몇의 예가 상기 도시되어 있다. 이러한 생성물은 이하 도시되는 세가지의 카르보사이클릭 뉴클레오시드 유사체와 같은 유망한 항바이러스 활성을 나타내는 화합물의 합성에 유용하다. 이러한 화합물중 일부가 임상시험중에 있다:
Figure pct00020
본 발명은 또한 프로스타글란딘의 상업적 사용되는 주요 중간체를 포함한 프로스타글란딘의 전구체를 합성하는 실질적인 방법을 제공한다. 이하 도시되는 바와 같이, 메조 에폭시드의 개환반응은 유용한 중간체로 용이하게 전환될 수 있는 거울상 이성체적으로 풍부화된 생성물을 생성시킨다:
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명은 이하 도시되는 바와 같이 밸라놀, 효능적인 단백질 키나아제 C 억제제를 합성하는 방법을 제공한다.
Figure pct00022
또 다른 예시적인 구체예에서, 반응은 이하 예시되는 친핵체 암모니아에 의한 것과 같이 아지리딘의 입체 선택적 개환반응을 촉매시키는데 사용될 수 있다:
Figure pct00023
이러한 경우에, 키랄 디아민은, 예를 들어, 본원에 기재된 촉매의 특정 키랄 리간드를 합성하는데 유용하다. 예를 들어, 그러한 키랄 디아민은 본 발명의 방법에 유용한 메탈로샐레네이트 촉매를 제조하는데 사용될 수 있다.
이하 도시되는 바와 같이, 키랄 촉매의 존재하에 아민에 의한 에피술피드의 개환반응은 입체 선택적으로 수행될 수 있는 방법의 또 다른 예시적인 반응이다:
생성물 아미노 티올은, 예를 들어, 페니실린 유사체의 합성에 유용하다.
또 다른 구체예에서, 아세틸리드에 의한 사이클릭 술페이트의 개환반응은 하기 예시되는 바와 같이 본 발명의 방법의 키랄 촉매의 존재하에 수행될 수 있다:
생성물중의 술페이트기는 제거되어 호모프로파길알코올로 되거나, 추가의 합성 단계에서 보호기로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법으로 가능한 또 다른 개환반응은 본 발명의 키랄 촉매중 한 촉매의 존재하에 메르캅탄으로 시클로프로판을 개환시키는 반응이다:
생성물은, 예를 들어, 가수분해 및 탈카르복실화에 의해 3,4-치환된 카르복실산으로 전환될 수 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 반응은 분자내 개환반응에 관련된 반응에 이용될 수 있다. 예를 들어, 하기 예시된 바와 같이, 에폭시드는 본 발명의 방법에 따라 키랄 촉매의 존재하에 동일 분자내 알코올 잔기에 의해 개환될 수 있다:
생성물 1,2-에폭시 디올은 당 및 당 유사체와 같은 다양한 천연 및 합성의 생성물로 용이하게 전환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예시적인 개환반응 도식은 일반적으로 아민으로 사이클릭 카르보네이트를 개환반응시키는 것으로 예시된다:
Figure pct00028
두 가지의 상이한 생성물은 카르보닐 탄소 또는 히드록실 탄소에서의 친핵성 공격이 선호되는지 따라 이러한 개환반응으로부터 수득될 수 있다. 생성물의 비율은 사용된 친핵체, 키랄 촉매, 반응조건과 같은 인자의 조작으로 한가지 또는 다른 한가지가 생성되도록 조절될 수 있다. 두 생성물은 통상의 방법에 의해 합성적으로 유용한 생성물로 전환될 수 있다.
또 다른 거울상 선택적 반응은 이하 도시되는 바와 같이 키랄 촉매의 존재하에 유기구리 시약에 의한 에폭시드의 개환반응에 의해 입증된다:
본 발명의 또 다른 관점에서, 거울상 이성체가 라세미 기질의 개환반응의 키랄 촉매에 의한 촉매반응으로 반응속도론적으로 분리된다. 라세미 기질에 대한 금속 중재된 반응속도론적 분리에서, 한가지의 거울상 이성체가 미반응된 기질로서 회수될 수 있으며, 다른 거울상 이성체가 요구되는 생성물로 변형될 수 있다. 물론, 반응속도론적 분리는 바람직하지 않은 거울상 이성체를 친핵체와 반응시켜 제거하고 반응 혼합물로부터 변화되지 않은 요구되는 거울상 이성체를 수거함으로써 수행될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 이러한 방법의 한가지 현저한 이점은 고가의 거울상 이성체적으로 순수한 출발 화합물을 사용하는 것이 아니라 저렴한 라세미 출발물질을 사용할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 프로필렌 옥시드는 기능화된 3-탄소 단위를 분자에 도입시키는 다능성 시약이다. 그러나, 순수한 (S)-프로필렌 옥시드는 라세미 혼합물 보다 300배까지 비싼 고가이다. 따라서, 본 발명의 방법에 따른 반응속도론적 분리는 시약의 절반은 버리게 되지만, 라세미 혼합물을 사용함으로써 많은 비용이 절감될 수 있을 것이다. 그러한 반응속도론적 분리의 예가 하기 도시된다.
예를 들어, 본원에 기재된 키랄 옥시란의 촉매 중재된 반응속도론적 분리(예, 키랄 인식)는 종래의 비대칭 에폭시화 방법(프로키랄 인식)에 대한 중요한 대안적 방법인데, 그러한 이유는 라세미 옥시란이 용이하게 입수될 수 있으며 종종 대규모로 생산되어 50%의 안티포드 손실을 허용하게 하기 때문이다. 옥시란의 반응 속도론적 분리에서의 본 반응 방법에 의한 입체선택성은 촉매의 키랄성에 의해 결정된다.
예시적인 구체예에서, 라세미 에폭시드의 반응속도론적 분리반응을 이하 도시한다:
스티렌 에폭시드의 한 거울상 이성체가 키랄 촉매의 존재하에 트리메틸실릴 시아나이드에 의해 우선적으로 소모된다. 나머지 거울상 이성체는 이어서 TMS-아지드와 반응하여 한쌍의 실릴 아지도알코올 중 하나를 생성시킨다. 요구되는 이성체는 적절한 반응조건의 선택으로 주 생성물을 형성할 수 있다. α-페닐아지드 이성체는 통상의 반응을 통해 아미노산 (S)-페닐글리신으로 전환될 수 있다. 이러한 전환을 수행하는 능력은 대단한 상업적인 가치가 있는데, 그 이유는 광학적 활성 아미노산 및 아미노산 유사체가 생물학적으로 중요하며 농업분야 및 약제산업에서 많이 유용하기 때문이다. β-페닐아지드 이성체는 또한 약제학적으로 유용한 생성물로 전환될 수 있다.
아민에 의한 사이클릭 술페이트의 개환반응에 이어서 염기로 처리하는 것은 샤플리스의 미국특허 제5,321,143호에 기재된 바와 같이 아지리딘을 생성시키는 유용한 방법이다. 따라서, 본 발명에 따른 키랄 촉매의 존재하에 아민으로 라세미키랄 사이클릭 술페이트를 개환반응시킨 다음 염기로 처리하는 것은 거울상 이성체적으로 풍부화된 아지리딘을 제조하는 방법이다.
또 다른 예시적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 항협심증 약물 딜티아젬(diltiazem)의 합성에 유용한 거울상 이성체적으로 풍부화된 화합물을 생성시키는데 사용될 수 있다:
트랜스-에폭시드의 라세미 혼합물은 키랄 촉매의 존재하에 2-니트로티오페놀과 반응시켜 분리시키고, 거울상 이성체적으로 풍부화된 개환 생성물을 비반응된 에폭시드로부터 분리한다. 이어서, 개환 생성물을 표준 기술로 딜티아젬으로 전환시킨다.
본 발명의 반응으로 반응속도론적으로 분리시키는 또 다른 예는 용화억제호르몬의 합성과 관련된다. 반응 도식에서, (S)-에폭시드에 대해 거울상 선택적인 본 키랄 촉매중 한 촉매의 존재하에 라세미 에폭시드를 TMS-아지드등으로 처리한 후에 분리하면 광학적으로 순수한 (R)-에폭시드가 생성될 수 있다:
또 다른 예시적인 구체예에서, 방법은 에폭시리모넨 전구체로부터의 합성동안 α-비스아볼롤 입체 이성체의 반응속도론적 분리에 사용될 수 있다. (-)-α-비스아볼롤 거울상 이성체는 소염특성, 살균특성 및 항진균특성을 나타내기 때문에 다양한 피부보호 크림, 로숀 및 연고의 제조에 대량으로 사용된다. 하기의 반응도식에서, 4(S)-리모넨 (Husstedt et al. (1979) Synthesis 966)으로부터 생성된 (4S,8R)- 및 (4S,8S)-8,9-에폭시-p-멘트-1-엔을 함유한 혼합물을 본원에 기재된 키랄 촉매의 존재하에 (3-메틸부트-2-엔일)마그네슘 클로라이드와 반응시킨다:
Figure pct00033
생성된 (-)-α-비스아볼롤을 예를 들어 플래쉬 크로마토그래피로 미반응된 (4S,8R)-에폭시드로부터 분리할 수 있다. 또한, 라세미 리모넨 에폭시드 혼합물을 예시된 반응도식에서 사용된 안티포달(antipodal) 키랄 촉매의 존재하에 TMS-아지드등과 반응시켜 (4S,8R)-에폭시드를 제거할 수 있다. 연속하여 나머지 (4S,8S)-에폭시드를 요오드화구리의 존재하에 (3-메틸부트-2-엔일)마그네슘 클로라이드와 반응시킨다.
반응속도론적 분리반응의 또 다른 구체예에서, 락탐을 친핵체로 개환반응시키는 반응도식이 제공된다. 예를 들어, 티오페놀을 본 발명에 따른 키랄 촉매의 존재하에 락탐과 반응시킬 수 있다:
본 발명의 이러한 관점은 저렴한 라세미 출발물질로부터 기능화된 비라세미 생성물을 용이하게 합성하는 방법을 제공한다. 락탐은 두가지의 유망한 개환 방식을 아실 탄소 및 질소 함유 sp3 탄소에서 지닌다는 것을 주지해야 한다. 어느 방식이나 본 발명에 따른 반응속도론적 분리에 적합하다. 두가지의 반응 방식 중 어느 것이 우세할지는 특정 기질, 친핵체, 촉매 및 반응조건에 좌우될 수 있으며, 통상의 실험에 의해 요구되는 반응에 대하여 결정되고 조절될 수 있다. 일반적으로, 보다 강하게 긴장된 작은 고리(예, 3- 또는 4-원 락탐)가 sp3탄소에서 용이하게 분리될 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 도시된 바와 같이 키랄촉매의 존재하에 페닐 셀레니드 음이온과 같은 그러한 친핵체로 개환시킴으로써 락톤을 반응속도론적으로 분리시키는 방법을 제공한다:
상기 도시된 락탐의 예에서와 같이, 두가지의 가능한 개환반응은 라세미 기질을 반응속도론적으로 분리시킬 수 있다. 상기 주지된 바와 같이, 보다 긴장된 기질이 sp3 탄소에서 보다 더 분해되는 경향이 있다. 그러나, 페닐셀레니드와 같은 특정의 친핵체가 적절한 조건하에 보다 큰 고리의 락톤에서도 sp3 탄소에서의 분해를 우선시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 거울상 이성체의 반응속도론적 분리는 라세미 기질의 고리 팽창반응을 키랄 촉매로 촉매반응시킴으로써 수행된다. 그러한 반응속도론적 분리반응의 예를 이하 도시한다:
Figure pct00036
라세미 프로필렌 옥시드는 키랄 촉매의 존재하에 이산화탄소와의 반응에 의해 분리된다. 분리된 프로필렌 옥시드는 키랄 물질의 합성에 사용되는 유용한 시약이지만, 거울상 이성체적으로 순수한 형태를 구매하기에는 비용이 많이 든다. 본 발명은 거울상 이성체적으로 풍부화된 상기 물질을 생성시키는 아주 경제적인 방법을 제공한다.
또 다른 관점에서, 부분입체 이성체의 반응속도론적 분리는 키랄 촉매의 존재하에 기질의 부분입체 이성체 혼합물을 친핵체와 반응시킴으로써 수행된다. 예시적인 그러한 부분입체 선택적 반응의 예를 이하 도시한다:
상기 예에서, 부분입체 이성체의 혼합물은 키랄 알켄을 MCPBA로 에폭시화시킴으로써 생성된다. 이어서, 부분입체 이성체의 혼합물을 키랄 촉매의 존재하에 트리메틸실릴 아지드와 반응시켜 분리한다. 이어서, 분리된 부분입체 이성체는 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분해방법은 증류 또는 크로마토그래피와 같은 그밖의 방법으로 용이하게 분해될 수 없는 부분입체 이성체를 분리하는 간단한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 키랄 촉매의 존재하에 기질을 친핵체와 반응시키는 것은 레지오선택적인 방법으로 수행된다. 예시적인 레지오선택적 반응의 예를 이하 도시한다:
상기 예에서, 스테로이드성 비스-에폭시드를 이중 지질층에서 키랄 촉매의 존재하에 트리메틸실릴 아지드와 반응시킨다. 상기 예에서의 키랄 촉매는 스테로이드성 기로 유도되고, 촉매의 극성 및 반응의 선택성이 최적화되도록 알킬 또는 그밖의 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 두 에폭시드 잔기중 하나만이 친핵체에 의해 개환되고, 부분입체 이성체중 하나만이 반응성이다. 이러한 반응은 레지오선택적이며 부분입체 선택적이다.
본 발명의 방법은 아주 높은 입체 선택성(예, 거울상 선택성 또는 부분입체 선택성) 또는 레지오선택성을 지닌 광학적 활성의 생성물을 제공할 수 있다. 거울상 선택적 반응의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 반응에 의한 과량의 거울상이성체량은 바람직하게는 50%를 초과, 더욱 바람직하게는 75%를 초과, 가장 바람직하게는 90%를 초과할 수 있다. 또한, 레지오선택적 반응에 있어서, 본 발명의 반응에 의해 얻어지는 바람직한/바람직하지 않은 레지오이성체의 몰비는 바람직하게는 5:1을 초과, 더욱 바람직하게는 10:1을 초과, 가장 바람직하게는 25:1을 초과할 수 있다. 이러한 본 발명의 방법은 또한 대량사용에 적합한 아주 높은 바람직한 비율로 수행될 수 있다.
상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 비대칭 합성 방법에 의해 생성된 키랄 생성물은 추가로 반응되어 그의 바람직한 유도체를 생성시킬 수 있다. 가능한 유도체화 반응은 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 유망한 유도체화 반응에는 에스테르화, 알데히드로의 알코올의 산화, 아미드의 N-알킬화, 아미드에 알데히드의 첨가, 니트릴 환원, 에스테르에 의한 케톤의 아실화 및 아민의 아실화 반응등이 포함된다. 추가로 더 예시하자면, 입체 선택적 반응을 포함한 반응도식으로 합성될 수 있는 약제류의 예에는 심혈관약물, 비스테로이드성 소염 약물, 중추신경계 제제 및 항히스타민제가 있다.
III. 촉매
본 발명의 방법에 사용된 촉매는 특정의 바람직한 구체예에서 친핵체와의 반응시에 하나 또는 둘의 새로운 입체 중심을 생성시키도록 결합된 카르보사이클 또는 헤테로사이클의 비대칭 개환반응을 위하여 조절된 입체 환경을 제공하는 키랄 착물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명에서 사용하고자 하는 촉매는 많은 특징으로 특정화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용되는 각각의 촉매의 특징은 분자의 촉매성 부위 근처에서 견고한 또는 반-견고한 환경을 제공하는 금속성 리간드를 사용하는 것과 관련된다. 킬레이트된 금속에 구조적인 견고성을 부여한 결과에 기인된 이러한 특징은 기질을 촉매성 부위에 선택적으로 접근시켜 개환반응에서 입체 선택성 및/또는 레지오선택성을 유도하는데 이용될 수 있다. 또한, 리간드는 바람직하게는 금속의 배위구에 제한을 가한다.
촉매의 또 다른 특징은 촉매에 사용되는 금속 원자의 선택에 관련된다. 일반적으로, 어떠한 전이금속(예, d 전자를 지니는 금속)이 촉매를 형성시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 주기율표 3 내지 12족중 하나 또는 란탄계로부터 선택된 금속이 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 구체예에서, 금속은 배위적으로 불포화되고 최대의 산화상태가 아닌 금속중심을 형성하도록 레이트 전이금속 그룹, 예를 들어, 바람직하게는 5 내지 12족으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 적합한 금속에는 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni가 포함된다. 특히 바람직한 금속은 6족으로부터 선택되며, 특히 Cr(III)이다.
A. 키랄 테트라덴테이트 촉매
바람직한 특징과 일관되게, 특히 바람직한 키랄 촉매중 한 종류의 촉매는 구조가 약간 왜곡될 수 있지만 실질적으로 사각 평면, 또는 사각의 피라미드 구조로 전이금속을 배위결합하는 키랄 테트라덴테이트 리간드이다. 다시 설명하자면, 이러한 사각의 구조는 루이스 염기원자가 실질적으로 동일한 평면에 존재하고, 금속 원자 또한 그 평면내에(사각평면) 또는 평면의 상하(사각 피라미드)에 존재하는 테트라덴테이트 리간드를 나타낸다.
본 발명에 사용될 수 있는 바람직한 사각의 테트라덴테이트 촉매는 화학식 (100)으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 질소(예, 이민, 아민 및 아미드), 산소, 인(예, 포스핀, 또는 포스피니트), 비소(아르신) 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 바와 같은 루이스 염기이다.
C1 잔기(Z1, Z3 및 M과 함께) 및 C2 잔기(Z2, Z4 및 M과 함께)는 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 상기 화학식에 도시된 C1 및 C2 구조는 금속 M과의 공유결합이 부족하여 공유결합으로 폐쇄된 고리가 아닐 수 있지만, 본 발명의 설명을 위하여, 금속 촉매원자 M을 포함하는 이러한 구조 및 유사한 구조는 헤테로사이클릭 고리라 칭하며, 이의 치환체는 헤테로사이클 명명법으로 참조될 수 있다(예, "접합 고리" 또는 "브릿지된 고리")는 것을 이해해야 할 것이다. R1, R2, R'1 및 R'2에서의 치환에 추가하여, C1 및 C2 고리는 물론 R40 및 R41로 예시되는 바와 같이 다른 고리 위치에서 적절하게 치환될 수 있다. 또한, 특정 구체예에서 C1의 둘 이상의 치환체는 서로 공유결합되어 C1고리원자를 포함한 접합된 고리 또는 브릿지된 고리를 형성할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 유사한 구조가 C2 고리상에도 형성될 수 있다.
따라서, 예시된 화하식(100)에서, R1, R2, R' 1 및 R'2는 독립적으로 부재하거나, 원자가 요건에 부합되는 범위내에서 루이스 염기 원자의 일부 치환체를 나타내며, 이러한 치환체는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7에 의해 이루어질 수 있고, R40 및 R41은 각각 독립적으로 부재하거나, 그들이 결합되는 고리 원자의 원자가 요건에 부합하는 유기 또는 무기 치환체에 의한 C1 및 C2의 하나 이상의 공유 치환체를 나타내거나, 둘이상의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 함께 브릿지 치환체를 형성할 수 있고; 단, 하나 이상의 R1, R'1 및 R41은 하나 이상의 R2, R'2 및 R40과 브릿지 치환체를 형성하여 테트라덴테이트로서 C1 및 C2를 형성시키며; R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이고; m이 0 또는 정수 1 내지 8이다.
C1 및 C2의 실질적인 치환체는 특정의 반응도식에 대한 필요에 따라 광범위하게 다양할 수 있지만, 한가지 중요한 조건은 C1의 하나 이상의 치환체가 C2의 하나이상의 치환체와 공유결합을 형성하여 M과 사각의 착물을 형성하는 테트라덴테이트 리간드를 형성시켜야 한다는 것이다. 즉, 리간드는 C1 및 C2를 포함하는 브릿지된 사이클 또는 폴리사이클이다. 또한, 촉매가 키랄이 되게, 예를 들어, 입체 선택적 반응을 촉매시킬 수 있도록, C1 및 C2의 R1, R2, R'1, R'2 및 그밖의 치환체는 하나 이상의 입체 중심 또는 불완전대칭축을 제공하여, 예를 들어, 리간드가 비대칭이 되도록 선택된다.
일반적인 화합물(100)에서 M은 주기율표의 3 내지 12족 또는 란탄계의 전이금속이며, 최대의 산화상태가 아닌 금속이온이 바람직하다. 가장 바람직한 구체예에서, M은 레이트 전이금속의 그룹, 예를 들어 5 내지 12족 금속으로부터 선택될 수 있다. 보다 더 바람직하게는, M은 Cr(III) 일 수 있다. 또한, 금속은 주변음이온(counteranion) 또는 친핵체와 배위결합될 수 있다(이하 기재된 에이징된 촉매에서와 같이).
예시적인 이러한 종류의 촉매는, 예를 들어, 샐렌, 포르피린, 크라운 에테르, 아자크라운 에테르, 시클람 및 프탈로시아닌 등으로부터 유도된 리간드로 구성된다.
특히 바람직한 구체예에서, 반응에는 키랄 리간드의 이민, 바람직하게는 디이민 브릿지를 통해 착화된 금속을 지니는 키랄 촉매가 사용된다. 따라서, 다양한 화합물(100)이 구체예에서 생성될 수 있는데, 여기서 하나 이상의 루이스 염기는 이민이고, 메탈로-쉬프 염기 형태의 이민이 아주 바람직하다.
상세히 설명하자면, 본 발명의 방법에 유용한 테트라덴테이트 촉매는 키랄 샐렌 또는 샐렌 유사 리간드(이하 "샐레네이트"라 칭함)를 사용하여 유도할 수 있다. 비대칭의 메탈로샐레네이트 촉매는 하기된 메탈로포르피리네이트와 같은 그밖의 많은 키랄 테트라덴테이트 촉매에 비해 샐레네이트 리간드가 금속으로부터 단지 2개 결합 거리만큼 이격된 입체 생성 중심을 지닌다는 점에서 독특한 이점이 있다. 키랄 중심이 반응성 부위에 인접하면 높은 입체선택성이 발생될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 샐렌 착물은 에폭시드 및 그밖의 시클릭 화합물을 친핵체로 입체 선택적인 개환반응시키는데 아주 효과적인 촉매이다. 이러한 반응은 높은 거울상 선택성 및 생성물의 유용성 뿐만 아니라 촉매과정으로서의 현저한 효율 면에서 현저하다.
또한, 키랄 샐레네이트의 합성방법이 기술분야에서 잘 특정화되어 있으며, 150 가지 이상의 상이한 키랄 메탈로샐레네이트가 문헌에 보고되어 있다[참조, Collman et al. (1993) Science 261:1404-1411]. 이러한 리간드는 용이하게 구입할 수 있는 물질로부터 출발하여 대량으로 용이하고 저렴하게 합성된다[참조, Larrow et al. J Org Chem (1994) 59:1939-1942]. 중요하게는, 메탈로샐레네이트 합성의 일반적인 친밀성 및 용이성은 치환체가 규칙적으로 용이하게 변화되게 하여 리간드의 입체적 또는 전자적인 특성을 조절한다. 이러한 특징은 특정 형태의 반응 또는 기질에 최적화되는 리간드의 합성을 가능하게 한다. 그러한 입체적 및 전자 "튜닝"(이하 기재됨)이 비대칭 반응에서 형성된 생성물의 수율 및 e.e.에 상당한 영향을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 벌크 차단 치환체를 사용하는 것이 비대칭 개환반응에서 높은 생성물 e.e.를 얻는데 요구된다. 또한, 입체 생성 잔기는 용이하게 변형되어 거울상 선택성이 개선될 수 있다.
일반적으로, 키랄 메탈로샐레네이트 촉매로서 본 발명의 방법에 유용한 샐레네이트 리간드는 하나 이상의 입체 생성중심을 지닌 테트라덴테이트 리간드를 형성하도록 결합되는 두가지의 치환된 β-이미노카르보닐로서 특정화될 수 있다. 예시되는 구체예에서, 본 발명의 비대칭 개환반응에 유용한 메탈로샐레네이트 촉매는 하기 화학식의 두가지의 치환된 β-이미노카르보닐을 지니는 금속 착물로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
각각의 치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체는 함께 고리 구조에 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, 상기 고리 구조는, 예를 들어, X1 및 X2가 고리를 형성하는 경우에 접합고리이거나, R1 및 R2, X2 및 X4, 또는 Y1 및 X2가 단일 치환체의 상이한 말단인 경우에는 브릿지 고리일 수 있으며, 단, 하나 이상의 R1, Y1, X1 및 X2는 하나 이상의 R2, Y2, X3 및 X4에 공유결합되어 테트라덴테이트 리간드로서 β-이미노카르보닐을 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
M은 전이금속을 나타내고,
A는 반대이온 또는 친핵체를 나타내며,
β-이미노카르보닐의 각각의 치환체, 예를 들어, R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
각각의 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4의 선택은 전자 및 입체적 상황, 예를 들어, 특정한 기질 및 친핵체에 대한 촉매의 튜닝 뿐만 아니라, 반응이 수행되는 용매계 및 친핵체의 반응성을 고려하여 선택된다.
샐레네이트 리간드의 키랄성은 하나 이상의 키랄원자(예, 탄소, 황, 인, 또는 그밖의 키랄성을 가능하게 하는 원자)가 존재하는 것으로부터 유래되거나, 제한된 회전, 나선성, 분자 결절 또는 키랄 금속의 착화에 기인된 비대칭축으로 인해 유래될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 키랄 리간드는 하나 이상의 키랄 원자 또는 제한된 회전에 기인된 비대칭 축을 지닌다. 치환체의 특정의 선택에 관하여 보다 상세하게 본원에 기재되어 있다.
바람직한 구체예에서, R1, R2, X1, X2, X3 및 X4를 선택하면 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 한 종류의 키랄 촉매가 형성된다:
상기식에서, B1 잔기는 디이민 브릿지, 예를 들어, 각각의 β-이미노카르보닐의 이미노 질소를 결합시키는 브릿지 치환체를 나타내며, 바람직하게는 샐렌 리간드의 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 예를 들어, B1은 β-이미노카르보닐의 금속-배위 이민과 함께 알킬, 알케닐, 알키닐의 디이민 또는 -R15-R16-R17-의 디이민을 나타낼 수 있으며, 여기서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, R16은 부재하거나, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 산소, 황, 술포닐, 셀렌, 또는 에스테르이며; 각각의 B2 및 B3는 독립적으로 고리구조에 4 내지 8의 원자를 포함하는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군중에서 선택된 고리이다. 치환체 R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7과 B1, B2 및 B3의 하나 이상의 공유치환체를 나타낸다(치환체 R12는 -R15-R16-R17-의 하나 이상의 위치에서 발생된다). 또한, 치환된 둘 이상의 R12, R13, R14, Y1 및 Y2는 함께 브릿지 치환체를 형성하여 두 β-이미노카르보닐을 브릿지하고/거나 동일한 β-이미노카르보닐의 상이한 위치를 브릿지할 수 있다. 상기된 바와 같이, 키랄 촉매를 형성시키기 위해서는, B2 및 B3(이들의 치환체를 포함) 및/또는 B1상의 치환체(예, B1은 입체생성 중심을 지닌다)를 선택하여 키랄 리간드를 형성시켜야 한다. A는 주변음이온 또는 친핵체를 나타낸다.
특히, 실시예에 기재된 바와 같이, 샐레네이트 리간드는 치환된 살리실알데히드를 치환된 디아민, 바람직하게는 키랄 디아민의 한 입체 이성체와 축합시키고, 이어서 바람직한 금속과 반응시켜 샐렌 (N,N'-비스(살리실리덴아미노)알킬)금속 착물을 형성시킴으로써 유도될 수 있다. 샐렌 리간드를 생성시키는 예시적인 반응은 문헌[Zhang and Jacobsen (1991) J Org Chem 56:2296-2298] 및 자코브센등의 PCT WO93/03838호를 근거로 하는 반응이다:
기술분야에 일반적으로 공지된 이러한 반응 및 그밖의 반응도식을 이용하면 하기 화학식의 샐렌류를 형성시킬 수 있다:
상기 식에서,
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체는 함께 고리 구조내 4원 이상의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
M은 전이금속을 나타내고,
R5가 부재하면, R1 및 R2중의 하나 이상의 치환체는 R3 및 R4중의 하나 이상의 치환체와 공유결합을 형성하고; 샐레네이트 리간드의 치환체는 샐레네이트가 하나이상의 입체생성 중심을 지니도록, 예를 들어, 비대칭이 되도록 선택된다. 또한, 금속은 주변음이온 또는 친핵체와 배위결합될 수 있다(하기 에이징된 촉매에서와 같이).
키랄 리간드를 생성시키는데 있어서, 특정의 치환체를 선택할 때 샐레네이트 리간드가 예를 들어 리간드의 4개의 배위결합 원자의 평면에 대하여 촉매의 두 "측면"상에 효능적인 촉매 부위를 지닌다는 것을 주지하는 것이 중요하다. 따라서, 상기 구체예에서 β-이미노카르보닐에 대한 적절한 치환체를 선택할 때, (1) 촉매의 두 측면이 동일한 입체 선택성을 제공하는 입체 생성 중심을 지니거나, (2)적절한 입체선택성의 입체 생성 중심을 지닌 측면이 접근가능하고 다른 측면은 금속의 접근을 실질적으로 불가능하게 하는 차단 구조를 지닌다는 것이 중요하다.
이러한 선택사항중 첫 번째가 바람직하다. 달리 설명하자면, 샐레네이트 리간드의 각각의 측면상에 하나 이상의 입체 생성중심을 지녀서, 동일한 R/S형태를 지니는 것이 바람직하다. 예를 들어, 실시예 1에 기재된 (R,R)-1,2-디페닐-1,2-비스(3-t-부틸살리실리드아미노)에탄은 촉매의 각각의 측면에 동일한 입체 선택적 면을 생성시키는 디이민 브릿지상에 두 개의 입체 생성중심을 함유한다. 이러한 비스-면 촉매는 "누출" 반응에 민감하지 않은 이점이 있는데, 그 이유는 기질이 비록 제한적이기는 하나 선택성의 손실 없이 어느 면에서나 접근될 수 있기 때문이다.
반면, 모노-면 촉매의 반응성은 요구되지 않는 면으로의 기질의 접근을 입체적으로 차단하여 조절할 수 있다. 예를 들어, R1, R2 및 R3이 양성자이고, R4가 페닐인 샐레네이트 (R)-2-페닐-1,2-비스(3-t-부틸살리실리드아미노)에탄, 예를 들어, 화합물(106)은 거울상 선택성면에서 두 개의 불균등한 면을 지닌다. 따라서, "자유"면(예, 디이민의 C1 및 C2 양성자를 모두 지니는 면)에 대한 접근을 차단하는 기로서 샐레네이트 리간드를 유도하면 하나의 거울상 이성체성 면을 지닌 키랄 촉매로서의 리간드를 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 리간드의 "피크닉 바스켓" 형태가 형성될 수 있는데, 여기서, 디이민 브릿지의 페닐잔기는 촉매의 "전면"에 있고, X4 및 X8은 공유결합되어 촉매의 "후면"에 브릿지를 형성하며, 이러한 브릿지 치환은 후면으로부터의 금속 이온에 대한 접근을 불가능하게 한다. 당업자는 다른 단일- 또는 이중-면 구체예를 인식할 수 있을 것이다[참조예, Collman et al. (1993) Science 261:1404).
본 발명의 방법에 유용할 수 있는 메탈로샐레네이트 또는 이의 전구체의 합성도식은 문헌으로부터 알 수 있다. 참조예[Zhang et al. (1990) J Am Chem Soc 112:2801; Zhang et al.(1991) J Org Chem 56:2296; Jacobsen et al. (1991) J Am Chem Soc 113:7063; Jacobsen et al. (1991) J Am Chem Soc 113:6703; Lee et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:5055; Jacobsen, E.N. In Catalytic Assymetric Synthesis, Ojima, I., Ed., VCH: New York, 1993, Chapter 4.2; E.N. Jacobsen PCT Publications WO81/14694 and WO93/03838; Larrow et al. (1994) J Am Chem Soc 116:12129; Larrow et al.(1994) J Org Chem 59:1939; Irie et al. (1990) Tetrahedron Lett 31:7345; Irie et al. (1991) Synlett 265; Irie et al. (1991) Tetrahedron Lett 32; 1056; Irie et al. (1991) Tetrahedron Assymetry 2:481; katsuki et al. U.S. Patent 5,352,814; Collman et al.(1993) Science 261;1404; Sasaki et al. (1994) Tetrahedron 50:11827; Palucki et al.(1992) Tetrahedron Lett 33:7111; and Srinivasan et al.(1986) J Am Chem Soc 108:2309]. 상기 참조 예에 기재된 예시적인 샐레네이트 리간드를 이하 예시하며, 실시예에서도 기재한다. 여기서, Ph는 페닐이고, tBu는 t-부틸이다:
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서, 화합물(100)의 테트라덴테이트 촉매가 금속원자와 함께 하기 화학식의 키랄 테트라덴테이트 리간드로서 유도된다:
Figure pct00045
상기 식에서,
D1, D2, D3 및 D4는 각각 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 이미다졸, 또는 피라진등이고,
구조에서 생성되는 각각의 R18은 인접한 헤테로사이클을 결합하는 브릿지 치환체이며, 바람직하게는 리간드의 하나 이상의 입체 생성 중심을 함유하며, 예를 들어, R18은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -R15-R16-R17-이고, 여기서, R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, R16은 부재하거나, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 산소, 황, 술포닐, 셀렌, 또는 에스테르이며,
R19는 각각 독립적으로 부재하거나, 헤테로사이클에 결합되어 있는 하나 이상의 헤테로사이클의 치환체이며, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체 R18 및 R19는 공유결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
M은 전이금속을 나타내고,
각각의 치환체 R18 및 R19는 촉매가 비대칭이 되도록, 예를 들어 촉매가 하나 이상의 입체생성 중심을 함유하도록 선택된다.
금속은 일반적으로 주변음이온 또는 친핵체와 배위(하기 에이징된 촉매에서와 같이) 결합된다.
바람직한 구체예에서, D1 내지 D4는 치환된 피롤이고, 촉매는 키랄 포르피린 또는 포르피린 유사 리간드(이하 "포르피리네이트"라 한다)이다. 상기 샐레네이트 리간드에 있어서와 같이, 방대한 수의 포르피리네이트의 합성은 문헌에 보고되어 있다. 일반적으로, 대부분의 키랄 포르피린은 세가지 방법으로 제조된다. 가장 일반적인 방법은 키랄 단위를 아미노 또는 히드록시 치환된 포르피린 유도체와 같은 미리 형성된 포르피린에 결합시킴을 포함한다[문헌: Groves et al. (1983) J Am Chem Soc 105:5791]. 또한, 키랄 치환체는 포르피린 형성 단계에서 키랄 알데히드를 피롤과 축합시켜 도입될 수 있다[문헌: O'Malley et al. (1989) J Am Chem Soc 111:9116]. 키랄 포르피린은 또한 키랄기의 결합없이 제조될 수 있다. 상기 샐레네이트에 대해 기재한 브릿지된 거울상 이성체성 면과 유사하게, 브릿지된 포르피리네이트는 인접 및/또는 반대의 피롤 위치를 가교결합시키고, 생성된 모노-면 거울상 이성체를 키랄 정지상을 이용하는 제조 HPLC로 분리함으로써 생성될 수 있다[문헌: Konishi et al. (1992) J Am Chem Soc 114:1313]. 최종적으로는, 키랄 샐레네이트 리간드의 제조에서와 같이, 생성된 포르피리네이트는 키랄이 되도록 거울면을 지니지 않아야 한다.
화합물(100)을 참조하면, 화합물(108)에 추가하여, 메탈로포르피리네이트 촉매가 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 질소이고, C1 및 C2가 그들의 치환체(R1, R'1, R2 및 R'2를 포함)와 함께 Z1, Z2, Z3 및 Z4를 포함하는 4 치환된 피롤고리를 형성하는 경우에는 화합물(100)으로 일반적으로 나타낼 수 있다는 것이 이해될 것이다. 사각의 테트라덴테이트 리간드가 되게 하기 위해서, 각각의 피롤 고리는 두 개의 인접한 피롤 고리에 공유결합된다.
바람직한 구체예에서, 메탈로포르피리네이트 촉매는 하기의 화학식으로 나타낸다:
상기 식에서,
화합물(110)에서 발생되는 각각의 R20은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고,
화합물(110)에서 발생되는 각각의 R19 및 R'19은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나,
동일한 피롤상의 어떠한 두 R19 및 R'19 치환체는 함께 고리구조에 4 내지 7의 원자를 지니는 접합된 카르보사이클 또는 접합된 헤테로사이클을 형성하거나,
어떠한 둘 이상의 R19, R'19 및 R20 치환체는 공유결합적으로 가교결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며,
m은 0 또는 정수 1 내지 8이고,
M은 전이금속이며,
R19, R'19 및 R20은 촉매가 하나 이상의 입체 생성 중심을 갖도록, 예를 들어 가 비대칭이 되도록 선택된다.
이러한 금속은 일반적으로 주변음이온 또는 친핵체(하기 에이징된 촉매에서와 같이)와 배위결합될 수 있다.
상기된 샐레네이트 리간드에 있어서와 같이, 반응 수율 및 e.e.을 최적화하도록 포르피린 리간드를 입체적으로 및 전자적으로 "튜닝"하는 것이 가능하다. 적합한 포르피린 리간드의 예 및 이의 합성방법이 문헌에 기재되어 있다. 참조예[Chang et al. (1979) J Am Chem Soc 101:3413; Groves et al. (1989) J Am Chem Soc 111:8537; Groves et al. (1990) J Org Chem 55:3628; Mansuy et al. (1985) J Chem Soc Chem Commun p155; Nauta et al. (1991) J Am Chem Soc 113: 6865; Collman et al. (1993) J Am Chem Soc 115:3834; and Kruper et al. (1995) J Org Chem 60:725].
화합물(100)으로 나타내며 본 발명의 비대칭 합성반응에 유용한 또 다른 부류의 테트라덴테이트 촉매는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
각각의 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체는 함께 고리 구조내 4원 이상의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
M은 전이금속을 나타내고,
R5가 부재하면, R1 및 R2중의 하나 이상의 치환체는 R3 및 R4중의 하나 이상의 치환체와 공유결합하고,
치환체는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
금속은 일반적으로 주변음이온 또는 친핵체와 배위(하기 에이징된 촉매에서와 같이) 결합될 것이다.
화합물(112)의 예시적인 촉매에는 하기 화합물이 포함된다:
이러한 촉매 및 그밖의 관련된 촉매를 합성하는 방법이 문헌에 기재되어 있다[참조 예: Ozaki et al. (1990) J Chem Soc Perkin Trans 2:353; Collins et al.(1986) J Am Chem Soc 108:2088; and Brewer et al. (1988) J Am Chem Soc 110:423].
또 다른 구체예에서, 화합물(100)의 테트라덴테이트 촉매가 하기 화학식의 리간드를 지닌 아자마크로사이클류로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00049
상기 식에서,
R21 및 R22는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고,
R20은 부재하거나, 피리딘에 결합되는 피리딘의 하나 이상의 치환체이며, 여기서, 각각의 치환체는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 부재하거나, 1,3-디이미노프로필에 결합되는 1,3-디이미노프로필의 하나 이상의 치환체이고, 여기서, 각각의 치환체는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
둘 이상의 R20, R21, R22, R23 및 R24 치환체는 공유결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
치환체 R20, R21, R22, R23 및 R24는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
샐레네이트와 유사한 이러한 종류의 테트라덴테이트 촉매에 대한 한가지 이점은 리간드가 메탈로-쉬프 염기 착물을 형성한다는 사실로부터 유래된다. 또한, 입체 생성 중심은 금속 중심으로부터 두 결합길이내에 위치한다. 화합물(114)의 예시적인 리간드에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다:
화합물(114)의 이러한 구체적인 합성 및 그밖의 합성방법은 문헌[Prince et al. (1974) Inorg Chim Acta 9:51-54]에 기재되어 있으며, 본원에서는 상기된 문헌을 참조로 인용한다.
본 발명의 방법에 사용되는 테트라덴테이트 리간드의 또 다른 종류는 하기 화학식으로 나타내는 바와 같은 시클람이다:
Figure pct00051
상기 식에서, 각각의 치환체 Q8은 독립적으로 부재하거나, 수소 또는 저급알킬을 나타내며, 각각의 R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 에틸 또는 프로필 디이민에 결합되는 에틸 또는 프로필 디이민상의 하나 이상의 치환체이고, 이들 치환체는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 둘 이상의 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하고; R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며; m은 0 또는 정수 1 내지 8이고; 치환체는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다. 본 발명에 유용한 키랄 시클람의 예시적인 구체예 및 합성도식은 본 기술분야로부터 채택할 수 있다. 참조예[Burrows et al. U.S. patent 5,126,464, Kimura et al. (1984) Inorg Chem 23:4181; Kimura et al.(1984) J Am Chem Soc 106:5497; Kushi et al. (1985) J Chem Soc Chem Commun 216; Machida et al. (1986) Inorg Chem 25:3461; Kimura et al. (1988) J Am Chem Soc 110:3679; and Tabushi et al.(1977) Tetrahedron Lett 18:1049].
B. 키랄 트리덴테이트 촉매
본 발명의 방법의 또 다른 구체예에서, 반응에 제공되는 키랄 촉매는 실질적으로 평면으로 전이금속을 배위결합하는 트리덴테이트 리간드를 지닌 키랄 촉매류로부터의 촉매이며, 상기된 바와 같이 이들의 구조에는 약간의 왜곡이 있을 수 있다. 따라서, 이러한 평면 구조는 루이스 염기원자가 실질적으로 동일 평면상에 위치하고, 금속이 동일 평면내 또는 그 평면의 약간 위에 또는 아래에 있는 트리덴테이트 리간드를 나타낸다.
본 발명의 반응에 사용될 수 있는 바람직한 평면 트리덴테이트 촉매는 하기 화학식의 화합물(140)으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
Z1, Z2 및 Z3는 각각 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 바와 같은 루이스 염기이고; E1 잔기는 Z1, Z2 및 M과, 및 E2 잔기는 Z2, Z3 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하고; R80 및 R81는 각각 독립적으로 부재하거나, 그것이 결합되는 고리원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체에 의한 E1 및 E2의 하나 이상의 공유치환이거나, 둘이상의 R80 및 R81 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하며; M은 전이금속을 나타내고; 각각의 R1, R2, R'1, R'2, R80 및 R81 치환체는 트리덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체 생성 중심을 형성하도록 선택된다. 바람직한 구체예에서, 화합물(140)에서 생성되는 각각의 R80 및 R81는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며; R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며; m은 0 또는 정수 1 내지 8이다. 금속은 일반적으로 주변음이온 또는 친핵체와 배위(하기 에이징된 촉매에서와 같이)결합될 것이다.
예를 들어, 입체 선택적인 반응에 유용한 키랄 트리덴테이트 촉매는 하기 화학식의 리간드를 지닐 수 있다:
상기 식에서,
R100, R102 및 R104는 각각 독립적으로 부재하거나, 그것이 결합되는 헤테로사이클의 하나 이상의 공유 치환체이거나, 둘이상의 치환체가 함께 브릿지 치환체를 형성하고; 각각의 R100, R102 및 R104 치환체는 존재하는 경우에는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 또는 정수 1 내지 8이다.
또한, 화합물(142)의 치환은 트리덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체 생성 중심을 제공하고자 하는 것이다. 2,2':6',2"-터피리딘 리간드(142) 및 이의 합성방법의 예시적인 구체예는 예를 들어 문헌[Potts et al. (1987) J Am Chem Soc 109:3961; Hadda et al. (1988) Polyhedron 7:575; Potts et al. (1985) Org Synth 66:189; and Constable et al. (1988) Inorg Chim Acta 141:201]를 참조할 수 있다. 예시되는 2,6-비스(N-피라졸릴)피리딘 리간드 (144)는, 예를 들어, 문헌[Steel et al. (1983) Inorg Chem 22:1488; and Jameson et al. (1990) J Org Chem 55:4992]을 참조할 수 있다.
본 발명의 입체 선택적 반응에 유용한 또 다른 종류의 평면 트리덴테이트 촉매는 하기 화학식의 리간드(146)를 지닐 수 있다:
상기 식에서,
R106, R108 및 R110은 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며, R112은 부재하거나, 그것이 결합되는 헤테로사이클의 하나 이상의 공유 치환체이거나,
둘 이상의 R106, R108, R110 및 R112 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0또 는 정수 1 내지 8이다.
화합물(146)의 치환체의 선택은 키랄성을 증진시키고자 하는 것이다. 살리실알데히드-유도된 리간드(146) 및 이의 합성방법의 예시적인 구체예가 문헌[Desimoni et al. (1992) Gazzetta Chimica Italiana 122:269]에 기재되어 있다.
바람직한 구체예에서, 트리덴테이트 리간드는 하기 화학식의 화합물(150)으로 나타낸다:
상기 식에서,
R106은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고,
R112 및 R'112 각각은 부재하거나, 그것이 결합되는, R106과 같은 헤테로사이클의 하나 이상의 공유 치환체이고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m은 0 또는 정수 1 내지 8이다.
예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이, 바람직한 살리실알데히드-유도된 리간드는 하기 화학식의 화합물(152)로 나타낸다:
Figure pct00056
상기 식에서,
R112 각각은 독립적으로 선택된다.
본 발명의 입체 선택적 반응에 유용한 또 다른 종류의 평면 트리덴테이트 촉매는 하기 화학식(148)의 리간드를 지닐 수 있다:
상기 식에서,
R100은 상기된 바와 같으며,
R116 및 R114는 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 둘 이상의 치환체가 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m은 0 또는 정수 1 내지 8이다.
화합물(148)의 치환체의 선택은 트리덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체생성 중심을 제공하고자 하는 것이다. 살리실알데히드 유도된 리간드(148) 및 이들의 합성 방법의 예시적인 구체예는 문헌[Marangoni et al. (1993) Polyhedron 12:1669]에 기재되어 있다.
C. 촉매의 튜닝
리간드 치환체는 반응선택성 및 촉매 안정성을 최적화하도록 선택된다. 메탈로샐레네이트 촉매된 개환반응의 정확한 작용 메카니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 그러나, 기질과 촉매 사이의 입체 선택적 비결합된 상호작용이 요구되는 것이 본 발명 반응의 키랄 평면 촉매 및 그밖의 키랄 평면 촉매의 특징이며, 이러한 특징은 유사한 촉매에 의한 올레핀 에폭시화의 메카니즘에 비교되는 것으로 사료된다. 어떠한 특정의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 개환반응은 입체 특이적으로 비결합된 촉매와 기질쌍의 형성, 즉, 유입되는 기질과 키랄 촉매의 리간드 사이의 입체 및 전자적인 상호작용에 의한 비대칭을 유도하는 두 요인과 연루되어 있다. 일반적으로 "튜닝"은 리간드의 입체적인 벌크를 변경시켜 기질과 리간드 치환체 사이의 입체적인 반발을 이용한 기질의 접근의 제한 및 리간드의 전자 특성을 변경시켜 기질과 리간드 사이의 전자의 상호작용 뿐만 아니라 촉매 반응의 속도 및 메카니즘에 영향을 주는 것을 나타낸다. 예를 들어, "차단기"로서 적절한 치환체를 선택하는 것은 특정의 접근 구조를 실행시키고 그밖의 사항은 불리하게 하는 것이다.
또한, 치환체의 선택은 촉매의 안정성에 영향을 줄 수 있다; 일반적으로, 보다 벌크 치환체는 보다 많은 촉매 턴오버 수를 제공하는 것으로 밝혀졌다. Mn(샐렌) 착물에 의한 올레핀의 비대칭 에폭시화에 있어서, t-부틸기(또는 다른 3차기)는 입체 선택성을 최적화하고 촉매 턴오버를 증가시키는 적합한 벌크 잔기이다.
상기된 각각의 구체예에 대한 바람직한 구체예는 분자량이 10,000g/m(a.m.u.) 미만, 더욱 바람직하게는 5000g/m 미만, 보다 더 바람직하게는 2500g/m 미만인 촉매를 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 코어 리간드의 치환체 또는 리간드에 추가하여 금속에 배위결합된 분자중 어느 것도 1000g/m을 초과하는 분자량을 지니는 것이 없으며, 바람직하게는 500g/m 미만이고, 더욱 바람직하게는 250g/m 미만이다. 리간드상에서의 치환체를 선택하는 것은 특정의 용매계에서 촉매의 용해도에 영향을 주는데 이용될 수 있다.
상기 요약된 바와 같이, 리간드 치환체를 선택하는 것은 촉매의 전자적인 특성에 영향을 줄 수 있다. 리간드를 전자 풍부한(전자 공여) 잔기(예를들어, 알콕시 또는 아미노기를 포함)로 치환하면 리간드 및 금속 중심에서의 전자 밀도가 증가된다. 반면, 리간드상에서의 전자 끌기 잔기(예를들어, 클로로 또는 트리플루오로메틸)은 리간드 및 금속 중심이 낮은 전자 밀도를 지니게 한다. 리간드의 전자 밀도는 기질과의 상호작용(예, pi-스태킹(stacking))의 가능성으로 인해 중요하다[문헌: Hamada et al. Tetrahedron (1994) 50:11827]. 금속중심에서의 전자밀도는 금속의 루이스 산도 또는 금속에 배위되는 경우의 친핵체의 친핵성에 영향을 줄 수 있다. 따라서 적절한 치환체를 선택하는 것은 반응속도 및 반응의 입체 선택성의 "튜닝"을 가능하게 한다.
친핵체
본 발명의 반응에 유용한 친핵체는 기술분야의 전문가라면 몇가지의 기준에 따라 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 적합한 친핵체는 하기된 하나 이상의 특성을 나타낸다: 1)바람직한 친핵성 부위에서 기질과 반응할 수 있고, 2) 기질과의 반응으로 유용한 생성물을 생성시킬 수 있으며, 3) 바람직한 친전자성 부위가 아닌 작용기에서는 기질과 반응하지 않을 수 있고, 4) 키랄 촉매에 의해 촉매되는 메카니즘을 통해 적어도 부분적으로 기질과 반응할 수 있으며, 5) 바람직한 반응으로 기질과 반응한 후에 추가의 바람직하지 않은 반응이 실질적으로 진행되지 않고, 6) 기질의 전환율보다 높은 비율로 촉매와 반응하거나 촉매를 분해시키지 않는다. 바람직하지 않은 부반응(예, 촉매분해반응)이 발생될 수 있지만, 그러한 반응의 속도는 반응물의 선택 및 조건을 조작하여 바람직한 반응의 속도에 비해 느려지게 할 수 있다.
상기된 기준을 충족시키는 친핵체는 각각의 기질에 대하여 선택될 수 있으며, 기질의 구조 및 원하는 생성물에 따라 달라질 것이다. 통상의 실험이 주어진 변환용으로 바람직한 친핵체를 결정하는데 요구될 수 있다. 예를 들어, 질소원자를 기질에 결합시키고자 한다면, 아지드, 암모니아, 프탈이미드, 하이드라진, 또는 아민과 같은 질소 친핵체가 사용될 수 있다. 유사하게, 물, 히드록시드, 알코올, 알콕시드, 실록산, 카르복실레이트, 또는 퍼옥시드와 같은 산소 친핵체를 사용하여 산소를 도입시킬 수 있고; 메르캅탄, 티올레이트, 바이술피트 및 티오시아네이트등을 사용하여 황 함유잔기를 도입시킬 수 있다. 할라이드, 셀렌, 또는 인과 같은 그밖의 원자를 도입시키는 친핵체는 자명하다.
또한, 시아나이드, 아세틸리드, 1,3-디티안 음이온, 또는 에놀레이트와 같은 안정화된 카르보 음이온과 같은 탄소 친핵체들이 본 발명에서 사용될 수 있다.
음이온으로서 존재하는 상기된 모든 친핵체에 대하여, 반대이온이 알칼리 및 알칼리토 금속 양이온 및 암모늄 양이온을 포함하여, 다양한 통상의 양이온일 수 있다. 몇몇 경우에, 비이온성 시약이 사용될 수 있다; 예를 들어, 트리메틸실릴아지드(TMS-N3)가 아지드 친핵체를 전달하는데 사용될 수 있다.
단순한 또는 고차 유기구리산염 또는 유기아연종과 같은 유기금속 시약이 또한 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 그리그나드 시약 또는 유기리튬 시약이 친핵체로서 사용될 수 있다.
특정 구체예에서, 친핵체는 기질의 일부가 되어 분자내 반응을 일으킬 수 있다.
특정 구체예에서, 하이드라이드가 친핵체일 수 있는데, 예를 들어 수소화시아노붕소산나트륨을 사용할 때 그러하다.
기질
상기된 바와 같이, 광범위하게 다양한 기질이 본 발명의 방법에서 유용하다. 기질의 선택은 사용하려는 친핵체와 원하는 생성물과 같은 인자에 의존할 것이며, 적합한 기질은 당업자에게는 자명할 것이다. 기질이 어떤 방해 작용기도 함유하지 않는 것이 바람직하다고 이해될 것이다. 일반적으로, 적합한 기질은 친핵체가 공격하는 반응성 친전자성 중심을 함유할 것이다. 친핵체의 공격은 친전자성 원자와 이탈기 원자 사이의 결합을 끊고 기질과 친핵체간의 결합을 형성시킬 것이다. 모든 친전자체가 모든 친핵체와 반응하는 것은 아니라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해 고려되는 대부분의 시클릭 친전자체는 3 내지 5개의 원자를 지닌 하나 이상의 고리를 함유한다. 그러한 작은 고리는 종종 팽팽해져 친핵체에 의한 개환반응을 더 용이하게 한다. 그러나, 일부 구체예에서, 시클릭 기질은 팽팽해지지 않을 수도 있으며, 보다 큰 친전자성 고리를 가질 수도 있다. 우수한 이탈기를 지닌 시클릭 친전자체(예를 들어, 시클릭 술페이트) 또는 sp2 반응 중심을 지닌 시클릭 친전자체(예를 들어, 카르보네이트 또는 무수물)는 5개 이상의 원자, 예를 들어 6 내지 9개의 원자를 갖는 친전자성 고리를 가질 수도 있다. 특정의 치환된 시클로프로판(예를 들어, 전자 끌기 기로 치환된 시클로프로판)과 같은 고활성화된 카르보사이클은 친핵체와 반응하여 개환되기 때문에 본 발명의 방법에서 사용된다. 더욱이, 특정 구체예에서, 알릴 이중 결합에서의 공격에 의해 "SN2'-타입" 형태로 개환될 수 있는 알릴 작용기를 지닌 기질을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
개환되어질 수 있는 적합한 시클릭 기질의 예로는 에폭시드, 아지리딘, 에피술파이드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭술페이트, 시클릭 무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤등이 포함된다.
특정의 바람직한 구체예에서, 시클릭 기질은 메조 화합물일 것이다. 다른 바람직한 구체예에서, 시클릭 기질은 키랄 화합물일 것이다. 특정 구체예에서, 기질은 라세미 혼합물일 것이다. 특정 구체예에서, 기질은 부분입체이성체의 혼합물일 것이다.
예시적인 구체예에서, 본 발명에서 사용하기에 적합한 시클릭 기질은 하기 화학식의 화합물(118)을 갖는다:
상기 화학식에서,
Y는 O, S, N(R50), C(R52)(R54)를 나타내거나, 화학식 A-B-C를 지니며; 여기에서, R50은 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트를 나타내며, R52 및 R54는 각각 독립적으로 니트로, 케톤, 알데히드, 술포닐, 트리플루오로메틸, -CN, 클로라이드등과 같은 전자 끌기 기를 나타내며; A 및 C는 독립적으로 부재하거나 C1-C5 알킬, O, S, 카르보닐, 또는 N(R50)을 나타내며; B는 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며;
R30, R31, R32 및 R33은 화합물(118)의 탄소 원자와 공유 결합을 하며 Y를 포함한 안정한 고리 구조를 형성하는 모든 유기 또는 무기 치환체일 수 있다. 예를 들어, R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 니트로, 티올, 아미노, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH2)m-R7이거나;
치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내며;
m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다.
바람직한 구체예에서, R30, R31, R32 및 R33은 생성된 화합물이 대칭면을 지니도록 선택된다. 이탈기는 결합이 끊어질 때 하나의 전자쌍과 함께 일탈하는 작용기이다. 일반적으로, 우수한 이탈기는 약 염기로서의 기질로부터 이탈되어지는 잔기이다. 예를 들어, 술페이트, 술포네이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트등은 우수한 이탈기이다. 또한, 몇몇 잔기는 프로톤화되거나 루이스산과 착화될 때, 우수한 이탈기가 될 수 있다. 예를 들어, 알콕시드 이온은, 일반적으로, 불량한 이탈기이지만, 알코올은 우수한 이탈기이다. 몇몇 경우에, 고리 스트레인에 의해 에폭시드, 아지리딘등의 경우에서와 같이 오리혀 불량한 이탈기가 이탈될 수 있다는 점을 주지해야 한다. 국한시키려는 의도는 아니지만, 20kcal/mol 이상의 고리 스트레인(시클로헥산에 필적하는 수치)을 갖는 다수의 화합물은 일반적으로 적합한 기질일 것이다.
특정 구체예에서, 친전자성 원자가 헤테로원자일 수 있다.
반응 조건
본 발명의 비대칭적인 반응은 광범위한 조건하에서 수행될 수 있으며, 본원에 기재된 용매 및 온도 범위가 제한적이지 않고 단지 본 발명 방법의 바람직한 형태에만 해당된다고 이해될 것이다.
일반적으로, 반응은 기질, 촉매, 또는 생성물에 역효과를 미치지 않을 온화한 조건을 사용하여 수행되는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 반응 온도는 반응물 및 촉매의 안정성 뿐만 아니라 반응 속도에도 영향을 미칠 것이다. 반응은 보통 -78℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃, 보다 더 바람직하게는 -20℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 비대칭 합성 반응은 액체 반응 매질에서 수행된다. 반응은 용매의 첨가없이 수행될 수 있다(하기 실시예 8 참조). 또한, 상기 반응은 비활성 용매, 바람직하게는 촉매를 포함한 반응 성분이 실질적으로 용해될 수 있는 용매중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매로는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란등과 같은 에테르; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화된 용매; 벤젠, 톨루엔, 헥산, 펜탄등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매; 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부타논과 같은 에스테르 및 케톤; 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드등과 같은 극성의 비양자성 용매; 또는 둘 이상의 용매의 조합물이 있다. 더욱이, 특정 구체예에서, 사용되는 조건하에서 기질에 불활성이 아닌 용매, 예를 들어, 에탄올이 원하는 친핵체일 때, 용매로서 에탄올을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 물 및 히드록시드가 바람직한 친핵체가 아닌 구체예에서, 반응은 무수 조건 하에서 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 에테르성 용매가 바람직하다.
본 발명은 또한 용매의 2상 혼합물내의 반응, 에멀션 또는 현탁액중에서의 반응, 또는 지질 소포 또는 이중층에서의 반응을 고려한다. 특정 구체예에서, 고체상에서 촉매 반응을 수행시키는 것이 바람직할 수 있다.
몇몇 바람직한 구체예에서, 반응은 반응성 기체의 분위기하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 시아나이드 친핵체에 의한 개환이 HCN 기체 분위기 하에서 수행될 수 있다. 유사하게도, 이산화탄소에 의한 에폭시드의 고리 팽창 또는 유사한 반응이 요망되는 구체예에서, 반응은 이산화탄소, 또는 이산화탄소와 다른 기체와의 혼합물의 분위기 하에서 수행될 수 있다. 반응 기체의 분압은 0.1 내지 1000 기압, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100 기압, 가장 바람직하게는 약 1 내지 10 기압일 수 있다.
특정 구체예에서, 질소 또는 아르곤과 같은 기체의 불활성 분위기하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 비대칭 합성 방법은 연속적, 반연속적 또는 회분식(batch)으로 수행될 수 있으며, 요망에 따라 액체 재순환 및/또는 기체 재순환 조작을 포함할 수도 있다. 본 발명의 방법은 회분식으로 수행되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 반응 성분, 촉매 및 용매의 첨가 방식 및 순서는 중요하지 않으며 어떠한 통상의 형태로도 수행될 수 있다.
반응은 단일 반응 영역에서 또는 다수의 반응 영역에서 직렬 또는 병렬 형태로 수행될 수 있거나, 세장형 관상 영역 또는 일련의 상기 영역에서 회분식으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 사용된 구성 물질은 반응중에 출발 물질에 대하여 불활성이어야 하며 제작된 장비는 반응 온도 및 압력에 내구성이 있어야 한다. 반응 과정중에 회분식으로 또는 연속적으로 반응 영역내로 도입되는 출발 물질 또는 성분의 도입 및/또는 수량 조절 수단은 공정중에 편리하게 사용되어 요망되는 출발물질의 몰비를 유지시킬 수 있다. 반응 단계는 하나의 출발 물질을 나머지에 점증적으로 첨가함으로써 수행될 수 있다. 또한, 반응 단계는 광학적 활성 금속-리간드 착물 촉매에 출발 물질을 공동으로 첨가함으로써 조합될 수 있다. 완전한 전환이 요망되지 않거나 수득될 수 없을 때, 출발 물질은 생성물로부터 분리된후, 다시 반응 영역으로 재순환된다.
상기 방법은 라이닝된 유리, 스테인레스강 또는 유사한 형태의 반응 장비에서 수행될 수 있다. 반응 영역은 과도한 온도 변동을 조절하거나 임의의 가능한 "일탈" 반응 온도를 억제하기 위해 하나 이상의 내부 및/또는 외부 열교환기를 구비할 수 있다.
더욱이, 키랄 촉매는 예를 들어 리간드의 하나 이상의 치환체와의 유도화에 의해 중합체 또는 그 밖의 불용성 매트릭스중으로 고정 또는 혼입될 수 있다. 고정된 리간드는 바람직한 금속과 착화되어 키랄 금속 촉매를 형성할 수 있다. 촉매, 특히 본원에 기술된 "에이징된" 촉매(하기 실시예 8 참조)는 예를 들어 여과 또는 원심분리에 의해 반응 이후에 용이하게 회수된다.
발명의 요약
본 발명의 한가지 관점으로, 본 발명은 일반적으로 비라세미 키랄 촉매의 존재하에 친핵체와 키랄 또는 프로키랄 시클릭 기질을 반응시켜 입체 이성체적으로 풍부화된 생성물을 생성시킴을 포함하여, 입체 선택적 화학 합성방법을 제공한다. 시클릭 기질은 친핵체에 의한 친핵성 공격에 민감한 반응성 중심을 지닌 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하고, 키랄 촉매는 금속원자와 착화된 비대칭의 테트라덴테이트 또는 트리덴테이트 리간드를 포함한다. 테트라덴테이트 리간드의 예에서, 촉매 착물은 사각형의 평면 또는 사각형의 피라미드 구조를 지닌다. 트리덴테이트 리간드-금속 착물은 평면구조를 취한다. 바람직한 구체예에서, 리간드는 촉매의 금속코어와 착화된 하나 이상의 쉬프(schiff) 염기 질소를 지닌다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 리간드는 금속에 배위되는 리간드원자의 두 결합내에 하나 이상의 입체 생성 중심을 제공한다.
일반적으로, 금속원자는 3 내지 12족 또는 란탄계열로부터의 전이금속이며, 바람직하게는 최대의 산화상태가 아니다. 예를 들어, 금속은 5 내지 12족 전이금속으로부터 선택되는 바와 같은 레이트(late) 전이금속일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 금속원자는 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 친핵체에 의해 작용하는 기질은 하기 화학식의 화합물(118)로 나타낸다:
상기식에서,
Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 식 A-B-C를 나타내며,
R50은 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
A 및 C는 독립적으로 부재하거나, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
B는 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
R30, R31, R32 및 R33은 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성되게 하며 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다.
예를 들어, 치환체 R30, R31, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리 구조에서 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다. 상기 화학식에서, R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며, m이 0 또는 정수 1 내지 8이다. 특정의 구체예에서, R30, R31, R32 및 R33은 기질이 대칭평면을 지니도록 선택된다.
목적하는 반응에 적합한 시클릭 기질의 예에는 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭 술페이트, 시클릭 무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤 및 술톤이 포함된다.
바람직한 구체예에서, 방법은 친핵성 반응물, 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질 및 본원에 기재된 바와 같은 비라세미 키랄 촉매를 혼합하고, 키랄 촉매에 적합한 조건하에 혼합물을 유지시켜 친핵성 반응물과 반응시킴으로서 친전자성 원자에서의 시클릭 기질의 입체 선택적 개환반응을 촉매시킴을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 상기 반응에 사용된 키랄 촉매는 하기 화학식의 화합물(100)으로 나타낸다:
상기 식에서,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 루이스 염기이고;
C1 잔기는 Z1, Z3 및 M과, C2 잔기는 Z2, Z4 및 M과 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하며;
R1, R2, R'1 및 R'2는 독립적으로 각각 부재하거나, 이들 각각이 결합되는 전자 공여체 원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체에 의한 공유 치환을 나타내고,
R40 및 R41은 각각 독립적으로 부재하거나, 이들 각각이 결합되는 고리원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체에 의한 C1 및 C2의 하나 이상의 공유 치환을 나타내거나,
둘 이상의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
단, C1은 R1, R'1, 또는 R41에 의해 한 위치 이상에서 치환되며, C2는 R2, R'2, 또는 R40에 의해 한 위치 이상에서 치환되고, 하나 이상의 R1, R'1 및 R41은 하나 이상의 R2, R'2 및 R40과 함께 테트라덴테이트로서의 Z1, Z2, Z3 및 Z4를 생성하도록 브릿지 치환체를 형성하며,
M은 레이트 전이금속이고;
A는 반대이온 또는 친핵체이며,
각각의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 테트라덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체생성 중심을 제공하도록 선택된다.
예시적인 구체예에서, R1, R2, R'1 및 R'2는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고, 화합물(100)중에서 발생되는 각각의 R40 및 R41은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며, R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로부터 선택되고, m은 0 또는 정수 1 내지 8이다.
예를 들어, 촉매는 하기 화학식의 화합물로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체가 함께 고리 구조에서 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
단, 하나 이상의 R1, Y1, X1 및 X2는 하나 이상의 R2, Y2, X3 및 X4에 공유결합하여 테트라덴테이트 리간드로서 결합하는 β-이미노카르보닐을 생성시키고, 하나이상의 Y1 및 Y2는 수소이며;
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 또는 정수 1 내지 8이고;
M은 레이트 전이금속이며;
A는 반대이온 또는 친핵체이며;
치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
예를 들어, 바람직한 종류의 촉매는 하기 화학식의 화합물로 나타낸다:
상기 식에서,
B1 잔기는 -R15-R16-R17-로 나타내는 디이민 브릿지 치환체이며,
R15 및 R17이 각각 독립적으로 부재하거나 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, R16이 부재하거나 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 카르보닐, 실릴, 산소, 황, 술포닐, 셀레늄, 카르보닐, 또는 에스테르이며,
각각의 B2 및 B3은 독립적으로 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 고리구조에 4 내지 8개의 원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7를 나타내고,
R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 부재하거나, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7에 의한 B1, B2 및 B3의 하나 이상의 공유 치환을 나타내고, 여기서 R12는 -R15-R16-R17-의 하나 이상의 위치에서 발생될 수 있거나, 둘 이상의 R12, R13, R14, Y1 및 Y2는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 또는 정수 1 내지 8이고;
M은 전이금속이며;
A는 반대이온 또는 친핵체이며;
R12, R13, R14, Y1 및 Y2는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 촉매는 하기 화학식의 메탈로샐레네이트 촉매(106)이다:
상기 식에서,
각각의 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체는 함께 4 내지 10원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
M은 전이금속을 나타내고,
A는 반대이온 또는 친핵체를 나타내며,
R5가 부재하면, R1 및 R2중의 하나 이상의 치환체는 R3 및 R4중의 하나 이상의 치환체와 함께 브릿지 치환체를 형성하고, 화합물(106)의 각각의 치환체는 샐레네이트가 비대칭이 되도록 선택된다.
대안적으로, 촉매는 하기 화학식의 화합물(140)의 리간드와 같은 트리덴테이트 리간드를 지닐 수 있다:
상기 식에서,
Z1, Z2 및 Z3은 각각 루이스 염기이고;
E1 잔기는 Z1, Z2 및 M과 함께, E2 잔기는 Z2, Z3 및 M과 함께, 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하며;
R80 및 R81은 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체 R80 및 R81는 함께 브릿지 치환체를 형성하고;
R7은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
m은 0 또는 정수 1 내지 8이고;
M은 전이금속이며;
A는 반대이온 또는 친핵체이며,
여기에서 트리덴테이트 리간드는 비대칭이다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 방법은 시클릭 화합물의 거울상 선택적 개환반응, 부분입체 선택적 개환반응(반응속도론적 분리를 포함) 뿐만 아니라, 고리의 팽창반응을 수행하는데 사용될 수 있다.
본 발명이 지금 일반적으로 기술되어 있지만, 하기 실시예를 참조로 보다 용이하게 이해될 수 있을 것이며, 실시예들은 단지 본 발명의 특정 양태 및 구체예를 설명하고자 포함되며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
(R,R)-1,2-디페닐-1,2-비스(3-3차-부틸살리실리드아미노)에탄의 제법.
3㎖의 EtOH중의 360.5mg(2.0mmol)의 3-3차-부틸살리실알데히드 용액을 5㎖의 EtOH중의 213.3mg(1.0mmol)의 (R,R)-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄 용액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 물(5㎖)을 첨가하였다. 분리시킨 오일을 정치시켜서 응고시켰다. MeOH/H2O로부터 재결정시켜 융점이 73-74℃인 485.8mg(91%)의 황색 분말이 수득되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.42(s, 18H, CH3), 4.72(s, 2H, CHN=C), 6.67-7.27(m, 16H, ArH), 8.35(s, 2H, CH=N), 13.79(s, 2H, ArOH)ppm; 13C NMR (CDCl3) δ 29.3, 34.8, 80.1, 117.8, 118.5, 127.5, 128.0, 128.3, 129.6, 130.1, 137.1, 139.5, 160.2, 166.8ppm. C36H40N2O2에 대한 분석 계산치: C, 81.17; H, 7.57; N, 5.26. 실측치: C, 81.17; H, 7.60; N, 5.25.
실시예 2
(R,R)-1,2-디페닐-1,2-비스(3-디페닐메틸실릴살리실리드아미노)에탄의 제법.
수립된 절차에 따라 5 단계로 2-브로모페놀로부터 3-(디페닐메틸실릴)살리실알데히드를 제조하였다. 5㎖의 에탄올중의 348.3mg(1.09mmol)의 3-(디페닐메틸실릴)살리실알데히드와 116.0mg(0.546mmol)의 (R,R)-1,2-디아미노-1,2-디페닐에탄 용액을 0.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 용액으로부터 밝은 황색 오일을 분리하였고 정치시켜 응고시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 황색 고형물을 2x 5㎖ 에탄올로 세척하였다. 1H NMR 분석에 의해 순수하게 분리된 생성물의 수득량(수율)은 416mg(97%)이었다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.95(s, 3H), 4.68(s, 2H), 6.72-7.55(m, 36H, ArH), 8.37(s, 2H), 13.34(s, 2H)ppm.
실시예 3
2,2'-비스(3-3차-부틸살리실리드아미노)-1,1'-비나프틸의 제법.
6㎖의 EtOH중의 725mg(4.0mmol)의 3-3차-부틸-살리실알데히드 용액을 5㎖의 EtOH중의 569mg(2.0mmol) (+)-2,2'-디아미노-1,1'-비나프틸 용액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 가열하여 환류시킨 후에, 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 용리액으로서 헥산중의 20% CH2Cl2을 사용하여, 80g의 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피를 하여 잔류물을 정제하였다. 유동성 황색 분획을 수집하여 진공하에서 용매를 제거하였더니 황색 분말로서 725mg(1.20mmol, 수율 59%)의 디이민이 수득되었다.
실시예 4
(S,S)-1,2-비스(3,5-디-3차-부틸살리실리드아미노)시클로헥산(2)의 제법.
문헌[Larrow, J.F.; Jacobsen, E.N.; Gao, Y.; Hong, Y.; Nie, X.; Zepp, C.M.J Org Chem 1994,59,1939]에 따라, 싸게 구입할 수 있는 2,4-디-t-부틸페놀로부터 제조된) 3,5-디-t-부틸살리실알데히드(2.0 당량)를 고형물로서 무수 에탄올중의 (S,S)-1,2-디아미노시클로헥산(1.0 당량)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)의 0.2M 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시킨 후에, H2O를 냉각된 밝은 황색 용액에 한방울씩 첨가하였다. 생성된 황색 결정 고형물을 여과 수집하고 소량의 95% 에탄올로 세척하였다. 이러한 방식으로 수득된 분석학적으로 순수한 샐렌 리간드 2의 수율은 90-97%였다.
샐렌 리간드에 대한 분광학적 및 분석학적 자료: 1H NMR (CDCl3) δ 13.72(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.30(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.98(d, J=2.3Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 2.0-1.8(m, 2H), 1.8-1.65(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.24(s, 9H), 13C NMR (CDCl3) δ 165.8, 158.0, 139.8, 136.3, 126.0, 117.8, 72.4, 34.9, 33.0, 31.4, 29.4, 24.3. C36H54N2O2에 대한 분석 계산치: C, 79.07; H, 9.95; N, 5.12.
실측치: C, 79.12; H, 9.97; N, 5.12.
실시예 5
(R,R)- 및 (S,S)-[1,2-비스(3,5-디-3차-부틸살리실리드아미노)시클로헥산]망간(III) 클로라이드의 제법.
실시예 4에서 합성된 샐렌 리간드를 고온의 무수 에탄올중에 재용해시켜서 0.1M 용액이 되도록 한다. 고형물 Mn(OAc)2·4H2O(2.5 당량)을 일분획으로 첨가하고 상기 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 그런후, 약 5 당량의 고체 LiCl을 첨가하여 생성된 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 갈색의 에탄올성 용액의 용적과 같은 용적의 물을 첨가하여 암갈색 분말로서 Mn(III) 착물을 생성시키고, 이것을 H2O로 완전히 세척하고, 여과하여 81-93% 수율분리하였다. 촉매의 허용 가능한 C, H, N, Cl 및 Mn 분석물을 수득(± 0.4%)하였지만, 이들은 분말 생성물에의 물 및 에탄올 혼입의 정도에 따라 달랐다. 촉매의 용매 함량은 이의 효과에 영향을 미치지 못했다.
상기 촉매에 대한 분석 자료: C36H52ClMnN2O2· C2H5OH에 대한 분석 계산치: C, 67.19; H, 8.31; Cl, 5.22; Mn, 8.09; N, 4.12: 측정치: C, 67.05; H, 8.34; Cl, 5.48; Mn, 8.31; N, 4.28.
실시예 6
(R,R)-[1,2-비스(3,5-디-3차-부틸살리실리드아미노)시클로헥산]-크롬(III)클로라이드((R,R)-1)의 제법.
하기 과정은 화합물 1에 재생성 촉매 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 질소 분위기하에서, 0.309g(2.52mmol)의 CrCl2(무수, 99.9%, 알파(Alfa)/존슨 마테이(Johnson Matthey))를 무수 상태의 탈기된 THF(45㎖)중의 실시예 4에서 합성된 (R,R)-리간드 2(1.25g, 2.29mmol)에 첨가하였다. 생성된 암갈색 용액을 3시간 동안 N2하에서 교반한 후에, 추가의 3시간 동안 공기중에서 교반하였다. 그런후, 250㎖의 t-부틸 메틸 에테르를 사용하여 상기 용액을 희석시키고 포화 NH4Cl(3x 150㎖)와 염수(3x 150㎖)를 사용하여 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 감압하에서 제거하여, 갈색 고형물로서 1.41g(87% 수율)의 화합물 1을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석(옥타데실 역상, 100% CH3CN)하였더니 이의 순도가 98%를 초과(＞98%)하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 개환 반응에서 사용하였다. 아세토니트릴로부터 재결정시켜 63% 수율로 고질의 오렌지색-갈색 결정을 수득하였다: 융점 375-398℃(dec). IR (KBr, cm-1) 3610(br), 3420(br), 2951(s), 2866, 1619(s), 1531, 1434, 1390, 1321, 1255, 1170, 1030, 837, 785, 748, 563, 543. C38H59N2O4CrCl 1· 3/2H2O· 1/2THF에 대한 분석 계산치: C, 65.64; H, 8.55; N, 4.03; Cr, 7.48; Cl, 5.10. 실측치: C, 65.72; H, 8.53; N, 4.04; Cr, 7.45; Cl, 5.15. MS (FD): m/z 631 ([M]+). HRMS (FAB): [C36H52N2O2Cr]+([1 - Cl]+)에 대해 계산된 m/z 596.3418, 실측치 596.3434. μ eff=3.97 μB.
컨덕턴스(CH3CN, 0.0045M) 0.57Ω -1cm2mol-1.
실시예 7
Cr(샐렌) 착물에 의해 촉매화된 메조-에폭시드의 개환
TMS-N3와 시클로헥센 옥시드의 모델 반응을 위한 촉매로서, 용이하게 구입할 수 있는 키랄 샐렌 리간드 2의 금속 착물을 스크린하였다. Al, Ti 및 Mn의 착물은 각각 상기 반응을 촉매하였지만, 아지도 실릴에테르 생성물 4는 라세미 형태로 생성되었다. 이에 반하여, 상응하는 Cr 착물 1은 개환반응을 촉매하여 80% ee이상(＞80%) 까지 4를 생성시켰다. 또한, 미량의 부산물 5 및 6이 촉매의 농도(2mol%)와 유사한 몰농도로 관찰되었다. 다양한 반응 조건하에서 및 광범위한 용매에서 상기 반응을 수행할 수 있었지만, 가장 높은 거울상 선택도는 에테르성 용매(t-부틸 메틸 에테르, THF, Et2O)를 사용하여 수득되었다:
Me3SiN3와 다양한 메조 에폭시드의 반응은 하기의 일반 과정에 따라 촉매 1(표 1)로 스크린시켰다:
42mg(0.060mmol)의 1 및 1.0mL의 Et2O로 5mL 플라스크를 충전시켰다. 에폭시드(3.00mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이때 Me3SiN3(0.418mL, 3.15mm)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 지시된 시간 동안 실온에서 교반시켰다(표 1). 그런후, 상기 용액을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 100mL의 5-20% EtOAc/헥산으로 실리카겔의 10mL 플러그를 통하여 여과시켰다. 상기 여액을 농축시키고 생성된 잔류물을 GC 또는 HPLC를 사용하여 분석하여 실릴화된 아지도알코올의 거울상이성체 조성을 결정하였다.
탈실릴화: 상기에서 기술된 바와 같이 수득된 생성물을 메탄올(5mL)중에 용해시켰다. (1S)-(+)-10-캄포르술폰산(35mg, 0.15mmol)을 첨가하여 생성된 용액을 30분 동안 교반시킨 후에, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 아지도알코올을 수득하였다.
5-원 고리 에폭시드는 매우 높은 수준의 거울상선택도로 개환되었지만, 6-원 고리 및 비시클릭 에폭시드는 다소 감소된 선택도를 나타냈다. 에테르, 올레핀 및 카르보닐 함유 작용기는 모두 허용되었다(번호 2-4, 7). 흥미롭게도, 3,4-에폭시테트라히드로푸란(번호 2)은 본 연구에서 가장 반응성 있는 에폭시드중 하나였고, 이는 루이스 염기가 촉매 활성을 억제하지 않는다는 것을 나타낸다.
[표 1]
1A를 지닌 메조 에폭시드의 거울상선택적 개환반응
a모든 반응은 3.0mmol 규모의 에폭시드상에서 수행되었다. 제 1번 6번 및 8번으로 부터의 생성물에 대한 완전한 형태는 문헌[H. Yamashita Bull Chem Soc Jpn(1988) 61:1213]에서와 같이 측정되었다. 잔류 생성물의 완전 형태는 유추하여 나타낸다.
b 달리 설명되지 않는한 아지도알코올의 분리 수율
c모든 ee는 키랄 크로마토그래피로 측정하였다
d트리메틸실릴에테르의 분리 수율
실시예 8
무용매 거울상선택적 개환반응
에폭시드 개환반응의 거울상선택성은 초기 시약농도에 아주 둔감하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명자들은 어떠한 반응 부산물도 생성되지 않는 무용매 반응을 조사하였다(표 2). 5 mmol의 시클로헥산 옥시드를 2mol% 촉매(1) 및 5.25mmol(1.05당량)의 TMSN3과 18시간 동안 반응시킨 후에, 감압하에 짧은 경로의 증류를 수행하여, 84% e.e.로 TMS-보호된 아지도 알코올을 86% 수율로 수득하였다(사이클 1). 예상했던 바와 같이, 이러한 생성물은 소량(각각 ≤ 2%)의 실릴화된 클로로히드린(5) 및 비스-실릴화된 디올(6)로 오염되었다. 잔류 촉매를 추가량의 시클로헥산 옥시드(5mmol) 및 TMSN3(5.25mmol)로 처리하여 부산물이 전혀 없는 88% 수율의 생성물(87%ee)을 생성시켰다(사이클 2). 추가의 촉매 재순환은 91% 수율 및 88%ee의 생성물을 생성시켰다(사이클 3). 이어서, 제 4 반응을 시클로펜탄 옥시드로 수행하여, 상응하는 생성물을 81% 수율 및 94%ee로 수득하였다(사이클 4). 최종적으로, 1,4-시클로헥사디엔 모노에폭시드를 제 5 사이클에 사용하였다(75% 수율, 83%ee; 사이클 5). 모든 경우에 있어서, 에폭시드가 지정된 시간에 완전히 전화되었음이 관찰되었다.
[표 2]
트리메틸실릴아지드 및 재순환된 촉매(R,R)-1a로 메조 에폭시드의 무용매 거울상선택성 개환
a 모든 사이클은 5.00μ mol의 에폭시드 및 5.25mmol의 TMSN3로 수행된다.
b 증류된 TMS 보호된 아지도알코올의 분리 수율
c 키랄 GC로 측정
이러한 결과를 근거로 하면, 제 1 반응은 촉매의 "에이징"으로 사료될 수 있다. 제 1 반응에서만 실릴화된 클로로히드린(5)의 관찰과 일관되게 "에이징된" 촉매가 원소분석 결과 염소를 함유하지 않았다. 이러한 에이징된 촉매는 또한 적외선 스펙트럼에서 2058cm-1의 흡광도를 나타냈고, 이러한 결과는 Cr-N3 N=N 스트레치와 일관된 것이다. 따라서, 본 발명자들은 활성 촉매가 (샐렌)Cr-N3라는 결론을 얻었다. (샐렌)Cr-N3(테트라히드로푸란 관련된 분자를 지님)의 X-레이 결정구조를 얻어, 아지드가 금속중심과 관련됨을 확인하였다. 어떠한 특정의 이론으로 국한시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 결과는 촉매작용이 크롬 중심에 의한 루이스산 활성화, 또는 Cr-N3 중간체에 의한 아지드의 친핵성 전달, 또는 둘 모두와 관련됨을 나타낸다. Cr-N3 중간체의 명백한 개재(intermediacy)는 상기의 이론을 대체적으로 지지한다.
실시예 9
키랄 라세미 에폭시드의 반응속도론적 분리
본 발명자들은 또한 키랄 라세미 에폭시드의 반응속도론적 분리에 대한 촉매(1)의 용도를 조사하였다. 예비 결과를 표 3에 나타낸다. 3mmol의 스티렌 옥시드를 0.70당량의 TMSN3 및 2mol%의 촉매(1)로 처리하여 에폭시드가 생성물의 복합 혼합물로 76% 전환(가용한 거울상이성체 기준)을 나타냈다. 비반응 스티렌 옥시드의 ee는 98%였다. 유사하게, 에피클로로히드린은 0.60 당량의 TMSN3 및 2mol%의 촉매(1)로 처리된 경우 80%전환(가용한 거울상이성체 기준) 되었다. 비반응 에피클로로히드린의 ee는 97%였다. 에피클로로히드린은 0.60 당량의 TMSN3 및 2mol%의 촉매(1)로 처리된 경우 80%전환(얻을 수 있는 거울상이성체를 기준)되었다. 비처리된 에피클로로히드린의 ee는 97%였다.
[표 3]
(R,R)-1a로 촉매된 트리메틸실릴아지드
a 모든 반응은 1.0ml Et2O중의 3.00mmol의 에폭시드, 0.060mmol 촉매 및 소정량의 TMSN3로 수행되었다.
b 내부 표준으로 노난을 사용하는 GC로 측정
c 키랄 GC로 측정
표 3에 나타낸 바와 같이, 라세미 에폭시드의 반응속도론적 분리는 트리메틸실릴 아지도알코올을 제공하며, 이것은 이어서 1-아미노-2-올로 전환될 수 있다. 전체 공정은 효율적이며 표 4에 나타낸 바와 같이 높은 거울상선택적 및 레지오선택적으로 진행된다.
[표 4]
(R,R)-1에 의해 촉매된 에폭시드의 반응속도론적 분리를 통한 1-아미노-2-올의 합성
a 반응은 1mol% 촉매 및 0.5 당량 TMSN3로 수행되었다.
실시예 10
에폭시드의 레지오선택적 개환반응
고유의 입체적인 특성 또는 전자 편재가 거의 없는 에폭시드의 선택적 개환에 대한 촉매(1)의 용도를 조사하였다. 도 1의 상부 도식에 나타낸 바와 같이, 라세미 에폭시드의 개환은 아키랄 촉매가 사용되는 경우에 거의 선택성이 없이 진행되지만, 광학적으로 풍부화된 에폭시드의 개환은 키랄 촉매의 거울상이성체의 존재 하에 우수한 레지오선택성으로 진행된다.
아키랄 촉매로 광학적으로 순수한 스티렌 에폭시드를 처리하면 에폭시드의 보다 덜 치환된 탄소원자에 우선적인 친핵성 공격이 유발된다. 이러한 고유의 레지오화학적 우선성은 키랄 촉매의 적절한 안티포드의 선택에 의해 증진되거나 역전될 수 있다. 따라서, 촉매(1)의 (R,R)-거울상이성체는 친핵성 공격의 레지오선택성을 역전시키지만, 촉매(1)의 (S,S)-거울상이성체는 개환반응의 기존 레지오선택성을 증진시킨다.
실시예 11
고체 지지체상의 에폭시드의 선택적인 개환반응
고체 지지체에 부착된 기질에서의 키랄 개환반응을 시험하기 위해서, 메조에폭시드를 수지 비드상에 고정시켰다. 고정된 에폭시드는 하기된 구조를 나타낸다:
상기식에서,
X는 -N, -OCH, 또는 -OCH2CH를 나타낸다. 카르보사이클릭 에폭시드의 두 부분입체이성체를 사용하였다. 고정된 에폭시드를 20 내지 50mol%의 크롬 샐렌 촉매의 존재하의 에테르중의 트리메틸실릴 아지드로 처리하고, 반응을 진행시켰다. 개환 화합물은 메틸렌클로라이드중의 트리플루오로아세트산/트리플루오로 아세트산 무수물로 처리함으로써 고체 지지체로부터 방출되었다. 방출된 생성물은 다음 구조를 지닌다:
Figure pct00069
상기식에서,
X는 상기된 바와 같다. 방출된 생성물의 ee를 측정하였고, 그 결과는 고체 지지된 메조 에폭시드가 우수한 광학적 수율 및 전환율로 개환될 수 있다는 것을 입증한다. ee는 91 내지 96%였고 수율은 높았다.
실시예 12
산소 및 황 친핵체에 의한 에폭시드의 레지오선택적 개환반응
산소 및 황 친핵체로 거울상선택적 개환반응을 촉매하는 샐렌 촉매의 능력을 조사하였다. 클로로헥산 에폭시드(1,2-에폭시시클로헥산)를 Cr-샐렌 촉매의 존재 하에 벤조산, 메탄올, 또는 티오페놀로 처리하였다. 그 결과를 하기에 나타낸다:
각각의 경우에, 반응은 깨끗하게 및 온화한 거울상선택적인 상태로 진행시켰다.
실시예 13
이산화탄소에 의한 에폭시드의 고리 팽창반응
에폭시드의 고리를 팽창시키는 촉매(1)의 용도를 하기된 도식에 따라 기질로서 1,2-에폭시헥산을 사용하여 조사하였다:
1 기압의 이산화탄소하에 및 1mol%의 촉매 (R,R)-1의 존재하에, 라세미 1,2-에폭시 헥산을 선택적으로 반응시켰다. 90% 전환시에, 미반응된 출발 에폭시드가 (R)-거울상이성체(90% ee)로 풍부화된 것으로 밝혀졌다. 폴리카르보네이트 생성물을 가열하여 폐환시키고, 생성된 탄산염을 분석한 결과 광학적으로 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 14
리간드 (S,S)-203의 크롬 착물인 촉매 200의 합성
트리덴테이트 촉매를 하기된 바와 같이 합성하였고 도 2에 도시한다. 60ml의 EtOH중의 (S,S)-201 ((S,S)-1-아미노-2-히드록시인단)(0.857g, 5.75mmol)의 용액에 화합물 202(1.829g, 5.75mmol)을 질소 분위기하에 가하였다. 생성된 용액을 N2하에 12시간 동안 환류시켰다. 이어서 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 농축물을 헥산으로부터 재결정시켜 정제함으로써 2.15g - 2.46g(83%-95% 수율)의 하기 화합물 (203)을 수득하였다.
질소 분위기하의 건조 쉬렝크(Schlenk) 플라스크에서 상기 (S,S)-203(0.765g, 1.7mmol)을 무수 THF (30ml)에 용해시켰다. 2,6-루티딘 (0.730g, 6.81mmol, CaH2상에서 증류)을 플라스크에 가한 다음, 0.638g(1.70mmol) 크롬(III) 클로라이드: 테트라히드로푸란 복합체(1:3, 97%, 알드리치;Aldrich)를 가하였다. 생성된 암갈색 용액을 N2 하에 12시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 200ml의 t-부틸 메틸 에테르로 희석시키고 포화 NH4Cl(4x150ml) 및 염수(3x150ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 리간드 (S,S)-203의 크롬 착물인 촉매-200(0.890mg, 95% 수율)을 암갈색의 고형물로 수득하였다(상기 반응도 참고).
질소 대기하의 건조 쉬렝크 플라스크에서, 촉매-200 (0.653g, 1.22mmol)을 아지도트리메틸실란(3ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 N2하에 12시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압하에 농축시켜 과량의 아지도트리메틸실란 및 TMSC1을 제거하였고, 생성된 Cr-N3 아지드 촉매(204)를 더 이상 정제하지 않고 사용할 수 있었다.
실시예 15
촉매 200에 의한 아지리딘 개환반응
아지리딘의 개환반응을 촉매하는 촉매 200의 효능을 두가지의 상이한 방법으로 시험하였다. 본 실시예에서, 모든 개환반응에 아지리딘 (205)(도 5 참조)를 사용하였다.
방법 A: N2 하의 0.5ml의 아세톤중의 1.34mg(0.0025mmol)의 촉매 200 용액에 아지리딘 205(13.2mg, 0.05mmol)을 가하였다. 균일한 용액을 N2하의 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아지도트리메틸실란(6.64㎕, 0.05mmol)을 가하였다. 상이한 시간 간격으로 분취액을 취하여 ee 및 생성물 전환율을 측정하였다. 반응을 정상적으로 4 시간 동안 수행시켰다. 생성물중의 과량의 거울상이성체는 67%였고 전환율은 95%를 초과하였다.
방법 B: N2 하의 0.5ml의 아세톤중의 5.42mg(0.001mmol)의 촉매 204 용액에 아지리딘 205(26.3mg, 0.10mmol)을 가하였다. 균일한 용액을 N2하에 -20℃로 냉각시켰다. 아지도트리메틸실란(13.3㎕, 0.10mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 -20℃에서 21시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(헥산중의 15% 에틸 아세테이트로 용리)상에서 크로마토그래피하여 82% ee를 나타내는 24.8mg(81% 수율)의 생성물을 수득하였다. 과량의 거울상 이성체를 HPLC상의 키랄팩 AS 칼럼으로 측정하였다.
도 3 내지 도 5는 아지리딘 개환반응에서 시험된 그밖의 촉매의 구조를 도시하는 도면이며, 생성물중의 과량의 거울상이성체는 아지리딘 (205)를 각각의 촉매로 처리하여 수득하였다. 일반적으로, ee는 적절하게 양호하였으며 전환율은 높았다.
실시예 16
(R)-4-((트리메틸실릴)옥시)-2-시클로펜텐온의 합성
노이오리(Noyori)의 문헌[Noyori, R. "Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1994, pp. 298-322)의 3-성분 커플링 방법이 프로스타글란딘 및 이의 관련 화합물의 합성에 유용한 수단이다. 중심 원소, 즉, O-보호된 (R)-히드록시-2-시클로펜텐온이 중요한 합성 물질이다. 에폭시드의 비대칭 개환 반응은 이러한 종류의 중간체에 잠재적으로 유용한 합성 경로를 제공한다. 이러한 합성 경로가 하기에 기재되어 있으며, 도 6에 도시한다[참조예: J. L. Leighton and E.N. Jacobsen, J. Org. Chem., (1996) 61:389-390].
거울상선택적 개환반응에 대한 필수 에폭시드(211)를 노이오리의 문헌[Suzuki, M.,; Oda Y., Noyori, R. J. Am Chem. Soc. 1979, 101, 1623-1625]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 그리하여 3-시클로펜텐온을 3,4-에폭시시클로펜텐의 Pd(O)-촉매된 자리옮김 반응으로 합성하였다. 반응은 촉매반응의 효율 및 실험 절차의 용이성 면에서 현저하게 우수하다. 3-시클로펜텐온의 에폭시화는 트리플루오로퍼아세트산으로 수행하였고, 증류후에 60% 분리수율로 3,4-에폭시시클로펜텐온(211)을 수득하였다. 본 발명의 발명자들은 트리플루오로아세트산 무수물을 과산화수소 우레아 부가 화합물로 처리하는 것이 90% H2O2를 사용하는 노이오리 방법으로 트리플루오로퍼아세트산을 제조하는 문헌의 방법에 대한 또 다른 유용한 방법이라는 것을 발견하였다. 결론적으로, 상기 두 단계 연속방법은 크로마토그래피 정제 단계가 요구되지 않는 순수한 형태의 수그램의 에폭시드(211)을 생성시킨다.
리간드 (S,S)-2:
에폭시드(211)의 비대칭 개환반응은 (샐렌)CrN3 복합체 (S,S)-212 (즉, 상기 리간드 (S,S)-2 [(S,S)-1,2-비스(3,5-디-3차-부틸살리실리드아미노)시클로헥산(2)]의 크롬-아지드 복합체)를 사용하여 수행시켰다. 복합체 (212)는 TMSN3에 의한 에폭시드의 개환반응을 클로라이드 복합체(1)와 실질적으로 동일한 거울상선택적으로 촉매한다; 예비적인 메카니즘 연구에서는 클로라이드 복합체(1)가 실질적으로 전촉매이고 212가 활성촉매라는 것을 나타낸다[상기 참조예, 실시예 8 및 문헌: Martinez, L.E.; Leighton J.L., Carsten, D.H.; Jacobsen, E.N. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897-5898]. 촉매 개환반응에서 촉매 (212)를 사용하는 것에 대한 독특한 합성 이점은 촉매(1)을 사용할 때에 관찰되는 클로라이드 부가 부산물이 생성되지 않는다는 것이다. 아지드 복합체 (S,S)-212의 1-포트(pot) 합성법은 복합체(1)를 CH3CN중의 AgClO4로 처리한 다음, 여과하여 AgCl을 제거하고, 여액을 NaN3로 처리함으로써 수행되어 ≥ 90% 수율로 212를 생성시킨다.
에폭시드(211)를 아지드 촉매 (S,S)-212와 함께 상기된 개환조건[참고문헌: Martinez, L.E.; Leighton J.L., Carsten, D.H.; Jacobsen, E.N. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897-5898]에 가하면 아지도 실릴 에테르(213)가 생성되는데, 이러한 아지도 실릴 에테르는 약 10%의 4-((트리메틸실릴)옥시)-2-시클로펜텐온(214)로 일정하게 오염되었다. 이러한 혼합물을 염기성 알루미나로 처리한 결과, 아지드가 선택적으로 제거되어 요구되는 엔온 (R)-214가 순수하게 생성되었다. 그러나, 이러한 물질((R,R) 휄크-0, 97:3 헥산:2-프로판올, 1.0ml/분)을 HPLC분석으로 분석한 결과, 전체 거울상선택성이 단지 80%였음을 나타냈다.
본 발명자들은 에폭시드 개환반응으로 수득된 엔온 부산물(214)이 212로부터의 비-거울상선택적 β-제거 및 생성된 알코올의 TMSN3에 의한 실릴화 반응에 기인될 수 있다고 보고, 이러한 경로를 억제하고 214의 최종 생성에서의 거울상선택성을 증진시키고자 몇가지의 반응 파라메터에 관하여 시험하였다. 개환반응이 -10℃에서 22시간 동안 수행되고 3 시간에 걸쳐 10℃로 서서히 가온되었을 때, 213은 약 90% 수율로 수득되었으며, 조생성 혼합물을 1H NMR 분석으로 단지 약 2%의 엔온 214 가 오염되었음을 밝혀냈다. 염기성 알루미나 촉진된 아지드 제거반응에 이어서 감압하에 증류한 결과 94% ee에서 및 시클로펜타디엔으로부터의 4 단계로 바람직한 엔온 214가 생성되었다. 이와 같이, 이러한 비대칭 촉매방법은 기존의 효소 기재 방법에 대한 매력적인 대안임을 나타낸다.
복합체 (S,S)-212.
분액깔대기가 장착된 200ml 둥근바닥 플라스크를 2.18g(10.5mmol)의 AgClO4 및 30ml의 CH3CN으로 충전시켰다. 분액깔대기를 20ml의 CH3CN중의 6.75g(10.0mmol)의 (샐렌)CrCl 복합체 (S,S)-1의 용액으로 충전시켰다. 이러한 용액을 5분에 걸쳐 AgClO4 용액에 가하였다. 침전이 거의 즉각적으로 형성되기 시작하였다. 불균일한 갈색의 혼합물을 16시간 교반시키고 25ml CH3CN로 2회 세척하여 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 약 30ml 용적으로 농축시켰다. 고체 NaN3(1.30g, 20.0mmol)을 가하고, 갈색 용액을 24시간 동안 교반하였다. 이때 혼합물은 불균일하게 되었다. 반응 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르(300ml)로 희석시키고, H2O(3x300ml)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜 5.92%(90%)의 212를 갈색 분말로 수득하였다. 이 물질을 하기된 에폭시드의 비대칭 개환반응에 사용하였다.
특정의 목적을 위해서, 212의 분석용 샘플을 다음과 같이 제조하였다. N2-충전된 드라이박스에서, 상기 제조된 1.0g의 212를 Et2O(2.0ml) 및 TMSN3(1.0ml)로 처리하였다. 초기에 균일한 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반동안 침전물이 침전되었다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 생성된 갈색 분말을 장착된 깔대기에 넣어 Et2O(5x5ml)로 세척하였다. 회수된 고형물질을 진공에서 건조시켜 복합체 212를 갈색분말로 수득하였다:
IR(KBr) 2953, 2907, 2866, 2084, 1620, 1530, 1434, 1391, 1321, 1254, 1169, 837cm-1
C36H52CrN5O2에 대한 분석(에이취. 콜베(H. Kolbe); Ar/V2O3)
이론치: C, 67.69; H, 8.20; N, 10.96; Cr, 8.14
실측치: C, 67.75; H, 8.16; N, 10.95; Cr, 8.08
3,4-에폭시시클로펜탄온 (211)
CH2-Cl2(100ml)중의 H2O2-우레아 부가 화합물(9.27g, 98.5mmol)의 냉각(0℃)된 현탁액에 16.1ml(23.9g, 114mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 3분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시켰고, 교반동안 혼합물은 약간 탁해지며 2상으로 되었다. 분액깔대기가 장착된 1L 둥근바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드(160ml)중의 3-시클로펜텐온(6.22g, 75.8mmol)을 충전시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3(20.7g, 246mmol)을 가하였다. 2상의 산화제 용액을 분액깔대기로 옮겨, 3-시클로펜텐온 용액에 5분에 걸쳐 가하였다. 생성된 불균일 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 Na2S2O3·5H2O(20.7g, 83.4mmol) 및 H2O(300ml)를 가하여 급냉시킨 다음, 5분 동안 격렬하게 교반시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(150ml)로 추출하였다. 회수된 유기층을 건조(Na2SO4)시켜, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 증류(짧은 경로, 약 250mTorr, 비점 46 내지 50℃)시켜 4.43g(60%)의 에폭시드 211을 오일로 수득하였고, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
(R)-4-((트리메틸실릴)옥시)-2-시클로펜텐온(214).
Et2O(2.0ml)중의 에폭시드 211(1.30g, 13.3mmol)의 용액에 촉매 212(0.173g, 0.266mmol)을 가하였다. 5분 후에, 용액을 -10℃로 냉각시키고, TMSN3(1.86ml, 1.61g, 14.0mmol)을 주사기로 가하였다. 용액을 -10℃에서 22시간 동안 교반시키고, 10℃로 3시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 패드(약 20ml)를 통해 20:80 EtoAc/헥산(200ml)으로 여과시켰다. 여액을 농축시켜 1H NMR 분광분석으로 분석한 결과 약 2%의 214가 오염된 아지도 실릴 에테르 3을 수득하였다.
화합물 213에 대한 분석
1H NMR(CDCl3) δ 4.30(m,1H), 4.05(m,1H), 2.74-2.52(m,2H), 2.25-2.13(m,2H), 0.16(5, 9H);
13C NMR(CDCl3) δ 211.8, 73-4, 64.9, 45.6, 41.5, -0.2;
IR(박막) 2958, 2105, 1757, 1254, 1134, 1082, 879cm-1
상기된 바와 같이 얻은 아지도 실릴 에테르 213을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고 10g의 염기성 알루미나(피셔:Fisher, 브룩크만(Brockman) 활성 1)로 처리하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 이어서, 150 ml의 95:5 CH2Cl2:EtOAc로 염기성 알루미나 패드(약 20ml)를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 증류 정제(짧은 경로, 약 250mTorr, 비점 54 내지 55℃)하여 엔온 214를 오일로 수득하였고, 1H NMR 분석으로 측정한 결과 〉 98%의 순도를 지녔다(1.74g, 에폭시드 211로부터 총수율 77%). HPLC 분석((R,R) 웰크-O-컬럼, 97:3 헥산:2-프로판올, 1.0 ml/분:205nm)으로 분석한 결과 과량의 거울상이성체가 94%(t, (부분획)=10.7분, t,(주분획)=11.9분)인 것으로 밝혀졌다.
IR(박막) 2958, 2900, 1723, 1357, 1253, 1109, 1071, 904, 844cm-1;
1H NMR(CDCl3) 7.46(dd, 1H, J=2.2 및 5.7Hz), 6.20(dd, 1H, J=1.2 및 5.7Hz), 4.96(m, 1H), 2.71(dd, 1H, J=6.0 및 18.2Hz), 2.25(dd, 1H, J=2.3 및 18.2Hz), 0.18(s, 9H);
13C NMR (CDCl3) δ 206.3, 163.6, 134.6, 70.4, 44.8, 0.0
214의 완전한 형태는 소량의 214(80% ee) 샘플을 탈실릴화하여 (R)-4-히드록시-2-시클로펜텐온을 수득하였다[α]23 D+73.7°(c 0.700, CHCl3)lit. [α]22 D+81°(c 0.1035, CHCl3)(Gill, M. et al., Tet. Lett. 1979:1539-42)].
실시예 17
카르보시클릭 뉴클레오시드 유사체의 합성
비대칭 개환반응은 상기 기재된 바와 같이 및 도 7 및 도 8에 도시된 바와 같이 카르보시클릭 뉴클레오시드 유사체에 합성 경로를 제공한다.
도 7에 도시된 바와 같이, 에폭시드 215가 2mol%의 Cr-아지드 촉매 212의 존재하에 트리메틸실릴아지드로 처리됨으로써 높은 수율 및 우수한 광학적 순도로 개환될 수 있다. 생성되는 아지도 중간체 216은 220 및 221과 같은 카르보시클릭 뉴클레오시드 유사체의 합성에 유용한 추가의 생성물(예, 217 내지 219)로 효율적으로 전환될 수 있다(도 8 참조).
실시예 17
밸라놀 합성을 위한 중간체의 합성
비대칭 개환반응은 상기 기재된 바와 같이 및 도 9 내지 도 11에 도시된 바와 같이 단백질 키나아제 C 억제제 밸라놀의 합성 경로를 제공한다.
도 9는 밸라놀의 중심 헤테로시클릭 고리의 합성에 요구되는 일반적인 역합성 도식을 도시하는 도면이다. 도 10은 밸라놀의 비대칭합성을 위한 광학적으로 풍부화된 생성물을 얻는데 요구되는 합성단계를 나타내는 도면이다. 따라서, 에폭시드 222을 촉매 1 및 트리메틸실릴아지드로 비대칭 개환(ARO)시키고, 이어서 탈실릴화하면 고수율 및 광학적으로 순수한 아지도알코올 223이 생성된다. 이어서 통상적으로 처리하면 아지도엔온 224(TIPS=트리이소프로필실릴)가 생성되고, 이를 225로 전환시킨 후에, 베크만 자리옮김 반응으로 반응시켜 양호한 수율(약간의 비 반응된 출발물질(SM)이 회수됨)로 화합물 226을 수득하였다. 이러한 화합물은 양호한 수율로 227로 전환된다. 추가로 처리하면 밸라놀을 수득할 수 있다.
실시예 18
키랄 포르피린 리간드의 합성
피롤(1.0 당량) 및 살리실알데히드(1.2 당량)을 프로피온산(1 L/20ml 피롤)에 용해시키고, 용액을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하루 동안 정치시켰다. 혼합물을 여과하고 생성물을 재결정하여 5,10,15,20-테트라키스(2'-히드록시페닐)포르피린을 수득하였다.
상기된 포르피린을 디메틸포름아미드에 용해시켜, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(4 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서, DMF중의 D-트레이톨 1,4-디토실레이트(알드리치 케미칼 캄파니)의 용액을 서서히 가하였다. 첨가를 완료한 경우, 반응 혼합물을 30분 이상 동안 교반하고, 주의해서 급냉시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 키랄 포르피린을 수득하였다.
상기된 모든 참조내용 및 공지문헌을 본원에서 참조로 인용한다.
균등물
본 기술분야의 전문가라면 통상의 실험으로 상기된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다양한 균등물을 인지할 수 있을 것이다. 그러한 균등물도 본 발명의 특허청구범위에 포함되는 것으로 인지되어야 할 것이다.

Claims (51)

  1. 비-라세미 키랄 촉매의 존재하에 친핵체와 키랄 또는 프로키랄시클릭 기질을 반응시켜 입체 이성체적으로 풍부화된 생성물을 생성시킴을 포함하고,
    상기 시클릭 기질이 친핵체의 친핵성 공격에 민감한 반응중심을 지닌 하기 화학식의 화합물(118)이며,
    상기 키랄 촉매가 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 금속원자(M)와 착화된 비대칭 테트라덴테이트 리간드를 포함하며, 상기 테트라덴테이트 리간드가 하기 화합물 (102), 화합물 (108), 화합물 (112), 화합물 (114) 및 화합물 (116)으로 나타내는 키랄 리간드 및 키랄 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 착물은 사각평면 또는 사각 피라미드 구조를 지님을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법:
    상기식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 식 A-B-C를 나타내며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성되게 하며 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    상기 식에서,
    각각의 치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 상기 치환체의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, 단, R1, Y1, X1 및 X2중의 하나 이상은 R2, Y2, X3 및 X4중의 하나 이상에 테트라덴테이트 리간드로서 공유결합하여 β-이미노카르보닐을 생성시키고, 하나 이상의 Y1 및 Y2는 수소이며;
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    A는 반대이온 또는 친핵체를 나타내며,
    각각의 치환체, R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    D1, D2, D3 및 D4는 각각 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 이미다졸, 또는 피라진이고,
    R18은 치환되거나 비치환된 형태의, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -R15-R16-R17-이고, 여기서 R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R16은 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 산소, 황, 술포닐, 셀렌, 또는 에스테르이며,
    R19는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체 R18 및 R19는 공유결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    각각의 치환체 R18 및 R19는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    각각의 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4원 이상의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    R5가 부재하면, R1 및 R2중의 하나 이상의 치환체는 R3 및 R4중의 하나 이상의 치환체와 공유결합하고,
    치환체는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고,
    R20은 부재하거나, 그것이 결합되는 피리딘의 하나 이상의 치환체이며, 여기서, 각각의 치환체는 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 부재하거나, 1,3-디이미노프로필에 결합되는 1,3-디이미노프로필의 하나 이상의 치환체이고, 여기서, 각각의 치환체는 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    둘 이상의 R20, R21, R22, R23 및 R24 치환체는 공유결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    치환체 R20, R21, R22, R23 및 R24는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    Q8은 독립적으로 부재하거나, 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,
    각각의 R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 에틸 또는 프로필 디이민에 결합되는 에틸 또는 프로필 디이민상의 하나 이상의 치환체이고, 이들 치환체는 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 둘 이상의 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    치환체는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 테트라덴테이트 리간드가 금속원자와의 하나 이상의 쉬프 염기 착물을 지님을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  3. 제 1항에 있어서, 키랄 촉매의 분자량이 10,000a.m.u. 미만임을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물(118)에서 치환체 R30, R31, R32 및 R33이 각각, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7-이거나;
    치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며,
    m은 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물(118)의 R30, R31, R32 및 R33은 기질이 대칭평면을 지니도록 선택됨을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  6. 제 1항에 있어서, 시클릭 기질이 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭 술페이트, 시클릭무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤 및 술톤으로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  7. 제 1항에 있어서, 촉매가 불용성 매트릭스상에 고정됨을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  8. 제 1항에 있어서, 거울상선택적 반응임을 특징으로 하는 입체 선택적 고리개환반응에 의한 화학 합성방법.
  9. 제 1항에 있어서, 부분입체선택적 반응임을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  10. 제 9항에 있어서, 부분입체선택적 반응이 반응속도론적 분리(resolution)반응임을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법.
  11. 비라세미 키랄 촉매의 존재하에 친핵체와 키랄 또는 프로키랄 시클릭 기질을 반응시켜 입체이성체적으로 풍부화된 생성물을 생성시킴을 포함하고,
    상기 시클릭 기질이 하기 화학식의 화합물(118)이며,
    상기 키랄 촉매가 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 금속원자(M)와 착화된, 하기 화학식의 화합물(140)로 표현된 비대칭 트리덴테이트 리간드를 포함하고, 착물이 평면형임을 특징으로 하는 입체 선택적 고리 개환반응에 의한 화학 합성방법:
    상기식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 식 A-B-C를 나타내며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성되게 하며 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    Figure pct00081
    상기 식에서,
    Z1, Z2 및 Z3는 각각 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 루이스 염기이고,
    E1 잔기는 Z1, Z2 및 M과, 및 E2 잔기는 Z2, Z3 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하고,
    R80 및 R81는 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며, 여기에서 R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며, m은 0 또는 정수 1 내지 8이며, 둘 이상의 R80 및 R81 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하며,
    각각의 R80 및 R81 치환체는 트리덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체 생성 중심을 형성하도록 선택된다.
  12. 친핵체에 의한 공격에 민감한 친전자성 원자를 지닌 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질인 하기 화학식의 화합물(118),
    Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 최대의 산화 상태가 아닌 레이트 전이금속(M)으로 착화된, 하나 이상의 시프 염기 질소를 지니는 하기 화학식의 화합물(140) 또는 화합물(102)의 키랄 리간드를 포함하는 비라세미 키랄 촉매,
    및 친핵성 반응물을 혼합하고,
    키랄 촉매에 적합한 조건하에 혼합물을 유지시켜 친핵성 반응물과의 반응으로 친전자성 원자에서의 화합물(118)의 입체선택적 개환반응을 촉매함을 포함하는 입체 선택적 개환 방법:
    상기식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 식 A-B-C를 나타내며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성되게 하며 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    상기 식에서,
    Z1, Z2 및 Z3는 각각 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 루이스 염기이고,
    E1 잔기는 Z1, Z2 및 M과, 및 E2 잔기는 Z2, Z3 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하고,
    R80 및 R81는 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며, 여기에서 R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며, m은 0 또는 정수 1 내지 8이며, 둘 이상의 R80 및 R81 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하며,
    각각의 R80 및 R81 치환체는 트리덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체 생성 중심을 형성하도록 선택된다;
    상기 식에서,
    치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 상기 치환체의 둘 이상의 치환체는 함께 고리 구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, 단, R1, Y1, X1 및 X2중의 하나 이상은 R2, Y2, X3 및 X4중의 하나 이상에 테트라덴테이트 리간드로서 공유결합하여 β-이미노카르보닐을 생성시키고, Y1 및 Y2중의 하나 이상은 수소이며,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m은 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    A는 반대이온 또는 친핵체이고,
    치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
  13. 제 12항에 있어서, 치환체 R30, R31, R32 및 R33이 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며, m이 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33은 기질이 대칭평면을 지니도록 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 시클릭 기질이 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭 술페이트, 시클릭 무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤 및 술톤으로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 거울상선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응이 반응속도론적 분리방법임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 12항에 있어서, 키랄 촉매의 분자량이 10,000a.m.u.미만임을 특징으로 하는 방법.
  20. 친핵체에 의한 공격에 민감한 반응성 중심을 지닌 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질의 하기 화학식의 화합물(118),
    Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 최대의 산화 상태가 아닌 레이트-전이금속(M)으로 착화된 키랄 테트라덴테이트 리간드를 포함하며, 여기에서 테트라덴테이트 리간드가 하기 화합물(100), 화합물 (102), 화합물(108), 화합물 (112), 화합물 (114) 및 화합물 (116)으로 나타내는 키랄 리간드 및 키랄 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 비라세미 키랄 촉매,
    및 친핵체를 혼합하고,
    키랄 촉매에 적합한 조건하에 혼합물을 유지시켜 친핵체에 의한 친핵성 공격으로 반응성 중심에서의 화합물(118)의 입체선택적 개환반응을 촉매함을 포함하는 입체 선택적 개환반응 촉진 방법.
    상기식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 식 A-B-C를 나타내며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성되게 하며 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    Figure pct00086
    상기 식에서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 루이스 염기이고;
    C1잔기는 Z1, Z3 및 M과, C2 잔기는 Z2, Z4 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하며;
    R1, R2, R'1 및 R'2는 각각 독립적으로 부재하거나, 이들이 결합되는 전자 공여체 원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체와의 공유 치환체를 나타내고,
    R40 및 R41은 각각 독립적으로 부재하거나, 이들이 결합되는 고리원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체와의 C1 및 C2의 하나 이상의 공유 치환체를 나타내거나,
    R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41중의 둘 이상의 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    단, C1은 R1, R'1 또는 R41에 의해 한 부위 이상 치환되며, C2는 R2, R'2 또는 R40에 의해 한 부위 이상 치환되고, 하나 이상의 R1, R'1 및 R41은 하나 이상의 R2, R'2 및 R40과 함께 테트라덴테이트로서의 Z1, Z2, Z3 및 Z4를 생성하도록 브릿지 치환체를 형성하며,
    A는 반대이온 또는 친핵체이며;
    각각의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 테트라덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체생성 중심을 제공하도록 선택된다;
    상기 식에서,
    각각의 치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 상기 치환체의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, 단, R1, Y1, X1 및 X2중의 하나이상은 R2, Y2, X3 및 X4중의 하나 이상에 테트라덴테이트 리간드로서 공유결합하여 β-이미노카르보닐을 생성시키고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    A는 반대이온 또는 친핵체를 나타내며,
    각각의 치환체, R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    Figure pct00088
    상기 식에서,
    D1, D2, D3 및 D4는 각각 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페리딘, 이미다졸, 또는 피라진이고,
    R18은 치환되거나 비치환된 형태의, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -R15-R16-R17-이고, 여기서 R15 및 R17은 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, R16은 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 산소, 황, 술포닐, 셀렌, 또는 에스테르이며,
    R19는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체 R18 및 R19는 공유결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    각각의 치환체 Rl8 및 R19는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    각각의 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4원 이상의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    R5가 부재하면, R1 및 R2중의 하나 이상의 치환체는 R3 및 R4중의 하나 이상의 치환체와 공유결합하고,
    치환체는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    R21 및 R22는 각각, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고,
    R20은 부재하거나, 이것이 결합되는 피리딘의 하나 이상의 치환체이며, 여기서, 각각의 치환체는 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 부재하거나, 1,3-디이미노프로필에 결합되는 1,3-디이미노프로필의 하나 이상의 치환체이고, 여기서, 각각의 치환체는 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
    둘 이상의 R20, R21, R22, R23 및 R24 치환체는 공유결합되어 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    치환체 R20, R21, R22, R23 및 R24는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다;
    상기 식에서,
    Q8은 독립적으로 부재하거나, 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급알킬을 나타내며,
    각각의 R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 에틸 또는 프로필 디이민에 결합되는 에틸 또는 프로필 디이민상의 하나 이상의 치환체이고, 이들 치환체는 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 둘 이상의 치환체는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    치환체는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
  21. 제 20항에 있어서, 화합물(100)에서 R1, R2, R'1 및 R'2는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고, 화합물(100)중에서 발생되는 각각의 R40 및 R41은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며, R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이고, m은 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 화합물(100)에서 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 화합물(118)에서 치환체 R30, R31, R32 및 R33이 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m이 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20항에 있어서, 화합물(118)에서 R30, R31, R32 및 R33은 기질이 대칭평면을 지니도록 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 기질이 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭 술페이트, 시클릭 무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤 및 술톤으로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 15항에 있어서, 거울상선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 15항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응이 반응속도론적 분리를 생성함을 특징으로 하는 방법.
  29. 친핵체에 의한 공격에 민감한 반응성 중심을 지닌 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질의 하기 화학식의 화합물(118),
    Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택된 최대의 산화 상태가 아닌 레이트 전이금속(M)으로 착화된, 하기 화학식의 화합물(140)의 키랄 트리덴테이트 리간드를 포함하는 비라세미 키랄 촉매,
    및 친핵체를 혼합하고,
    키랄 촉매에 적합한 조건하에 혼합물을 유지시켜 친핵체에 의한 친핵성 공격으로 반응성 중심에서의 화합물(118)의 입체선택적 개환반응을 촉매함을 포함하는 입체 선택적 개환반응 촉매 방법:
    상기식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 식 A-B-C를 나타내며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성되게 하며 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    상기 식에서,
    Z1, Z2 및 Z3은 각각 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 루이스 염기이고,
    E1 잔기는 Z1, Z2 및 M과, E2 잔기는 Z2, Z3 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하며,
    R80 및 R81은 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘이상의 치환체 R80 및 R81는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며,
    m은 0 또는 정수 1 내지 8이며,
    각각의 R80 및 R81는 트리덴테이트 리간드내에 하나 이상의 입체생성 중심을 제공하도록 선택된다.
  30. 하기 화학식(102)의 키랄 촉매의 존재하에서, 및 키랄 촉매가 친핵체에 의한 하기 화학식(118)의 키랄 시클릭 기질의 친핵성 공격으로 키랄 시클릭 기질의 거울상선택적 개환반응을 촉매시켜 키랄 촉매의 부재하에 생성된 라세미 혼합물에 비해 거울상이성체적으로 풍부화된 생성물을 생성시키는 조건하에서, 친핵체를 프로키랄 또는 키랄 시클릭 기질(118)과 반응시킴을 포함하여 거울상이성체적으로 풍부화된 화합물을 합성하는 방법:
    상기 식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 화학식 A-B-C이며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하며 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    상기 식에서,
    치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 둘 이상의 치환체가 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, 단, 하나 이상의 R1, Y1, X1 및 X2는 하나 이상의 R2, Y2, X3 및 X4에 테트라덴테이트 리간드로서 공유결합하여 β-이미노카르보닐을 생성시키고, 하나 이상의 Y1 및 Y2는 수소이며,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며,
    m은 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    M이 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A는 반대이온 또는 친핵체이며,
    치환체 R1, R2, Y1, Y2, X1, X2, X3 및 X4는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
  31. 제 30항에 있어서, 키랄 촉매가 하기 화학식의 화합물(104)임을 특징으로하는 방법:
    상기 식에서,
    B1 잔기는 -R15-R16-R17-로 나타내는 디이민 브릿지 치환체이며,
    R15 및 R17이 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, R16은 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 카르보닐, 실릴, 산소, 황, 술포닐, 셀렌, 카르보닐, 또는 에스테르이며,
    각각의 B2 및 B3은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 고리구조내 4 내지 8원의 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7를 나타내고,
    R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7과의 B1, B2 및 B3의 하나 이상의 공유 치환체이고, 여기서, R12는 -R15-R16-R17-의 하나 이상의 위치에서 발생될 수 있거나, 둘 이상의 R12, R13, R14, Y1 및 Y2는 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 또는 정수 1 내지 8이고;
    M이 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A는 반대이온 또는 친핵체이며;
    R12, R13, R14, Y1 및 Y2는 촉매가 비대칭이 되도록 선택된다.
  32. 제 30항에 있어서, 치환체 R30, R31, R32 및 R33이 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며, m이 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33은 기질이 대칭평면을 지니도록 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 30항에 있어서, 시클릭 기질이 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭 술페이트, 시클릭 무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤 및 술톤으로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 30항에 있어서, 거울상선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 30항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응이 반응속도론적 분리를 생성함을 특징으로 하는 방법.
  38. 촉매량 이상의 하기 화학식의 화합물(106)로 나타낸 키랄 메탈로샐레네이트 촉매의 존재하에 친핵체를 시클릭 화합물과 반응시킴을 포함하여, 하기 화학식의 시클릭 화합물(118)의 고리를 입체선택적으로 개환시키는 방법:
    상기 식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 화학식 A-B-C이며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하며 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    상기 식에서,
    각각의 치환체 R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, X1, X2, X3, X4, X6, X7 및 X8은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나,
    R5는 치환되거나 비치환된 형태의, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤 또는 에스테르이며,
    R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며,
    둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 10원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고,
    m이 0 또는 정수 1 내지 8이고,
    M이 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A는 반대이온 또는 친핵체를 나타내며,
    R5가 부재하면, R1 및 R2중의 하나 이상의 치환체는 R3 및 R4 중의 하나 이상의 치환체와 함께 브릿지 치환체를 형성하고, 화합물(106)의 각각의 치환체는 샐레네이트가 비대칭이 되도록 선택된다.
  39. 제 38항에 있어서, 치환체 R30, R31, R32 및 R33이 각각 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이거나, 치환체 R30, R31, R32 및 R33의 둘 이상의 치환체는 함께 고리구조내 4 내지 8원의 카르보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며, m이 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 38항에 있어서, R30, R31, R32 및 R33은 기질이 대칭평면을 지니도록 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 38항에 있어서, 기질이 에폭시드, 아지리딘, 에피술피드, 시클로프로판, 시클릭 카르보네이트, 시클릭 티오카르보네이트, 시클릭 술페이트, 시클릭무수물, 시클릭 포스페이트, 시클릭 우레아, 시클릭 티오우레아, 락탐, 티오락탐, 락톤, 티오락톤 및 술톤으로 이루어진 군중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 38항에 있어서, 거울상선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 38항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응임을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 부분입체선택적 개환반응이 반응속도론적 분리를 생성함을 특징으로 하는 방법.
  45. 하기 화학식의 키랄촉매(100)의 존재하에서, 및 하나의 거울상 이성체의 고리가 선택적으로 개환되어 다른 거울상 이성체가 실질적으로 불변하는 조건하에서, 하기 화학식의 키랄 시클릭 화합물(118) 및 이의 거울상이성체의 혼합물을 고리구조와 반응할 수 있는 친핵체와 반응시킴을 포함하여, 키랄 시클릭 화합물의 라세미 혼합물로부터 거울상 이성체를 분리하는 방법:
    상기 식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 화학식 A-B-C이며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하며 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    상기 식에서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 루이스 염기이며
    C1 잔기는 Z1, Z3 및 M과, C2 잔기는 Z2, Z4 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하고
    치환체 R1, R2, R'1 및 R'2는 각각 독립적으로 부재하거나, 이들이 결합되는 전자 공여원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체와의 공유 치환체를 나타내며,
    R40 및 R41은 각각 독립적으로 부재하거나, 이들이 결합되는 고리 원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체와의 C1 및 C2의 하나 이상의 공유 치환체를 나타내며,
    둘 이상의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    단, C1은 R1, R'1, 또는 R41에 의해 한 부위 이상 치환되며, C2는 R2, R'2, 또는 R40에 의해 한 부위 이상 치환되고, 하나 이상의 R1, R'1 및 R41은 하나 이상의 R2, R'2 및 R40과 함께 테트라덴테이트로서의 Z1, Z2, Z3 및 Z4를 생성하도록 브릿지 치환체를 형성하며,
    M이 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A는 반대이온 또는 친핵체이며;
    각각의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 테트라덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체생성 중심을 제공하도록 선택된다.
  46. 제 45항에 있어서, R1, R2, R'1 및 R'2는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고; 화합물(100)중에서 발생되는 각각의 R40 및 R41은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며; R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이고, m은 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 45항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  48. 하기 화학식의 키랄촉매(100)의 존재하에서, 하나의 거울상 이성체의 고리가 선택적으로 개환되고 다른 거울상 이성체는 실질적으로 불변하는 조건 하에서, 및 시클릭 화합물(118)의 고리가 입체선택적으로 팽창되는 조건하에서, 고리팽창제를 하기 화학식의 화합물(118)과 반응시킴을 포함하여, 시클릭 화합물(118)의 고리를 입체 선택적으로 팽창시키는 방법:
    상기 식에서,
    Y는 산소, 황, N(R50), C(R52)(R54), 또는 화학식 A-B-C이며,
    R50은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 알킬, 카르보닐 치환된 알킬, 카르보닐 치환된 아릴, 또는 술포네이트이고,
    R52 및 R54는 각각 독립적으로 전자 끌기 기이며,
    A 및 C는 독립적으로 부재하거나, 치환되거나 비치환된 형태의, C1-C5 알킬, 산소, 황, 카르보닐, 또는 N(R50)이고,
    B는 치환되거나 비치환된 형태의, 카르보닐, 티오카르보닐, 포스포릴, 또는 술포닐이며,
    R30, R31, R32 및 R33은 화합물(118)의 C1 또는 C2 탄소 원자와 공유결합을 형성하며 Y를 포함한 안정한 고리구조를 형성하는 유기 또는 무기 치환체이다;
    Figure pct00102
    상기 식에서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 루이스 염기이며
    C1 잔기는 Z1, Z3 및 M과, C2 잔기는 Z2, Z4 및 M과 함께 각각 독립적으로 헤테로사이클을 형성하고,
    치환체 R1, R2, R'1 및 R'2는 각각 독립적으로 부재하거나, 이들이 결합되는 전자 공여체 원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체와의 공유 치환체를 나타내며,
    R40 및 R41은 각각 독립적으로 부재하거나, 이들이 결합되는 고리 원자의 원자가 요건에 의해 허용되는 유기 또는 무기 치환체와의 C1 및 C2의 하나 이상의 공유 치환체를 나타내거나,
    둘 이상의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 함께 브릿지 치환체를 형성하고,
    단, C1은 R1, R'1, 또는 R41에 의해 한 부위 이상 치환되며, C2는 R2, R'2, 또는 R40에 의해 한 부위 이상 치환되고,
    하나 이상의 R1, R'1 및 R41은 하나 이상의 R2, R'2 및 R40과 함께 테트라덴테이트로서의 Z1, Z2, Z3 및 Z4를 생성하도록 브릿지 치환체를 형성하며,
    M이 Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru 및 Ni로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A는 반대이온 또는 친핵체이며;
    각각의 R1, R2, R'1, R'2, R40 및 R41은 테트라덴테이트 리간드에 하나 이상의 입체생성 중심을 제공하도록 선택된다.
  49. 제 48항에 있어서, R1, R2, R'1 및 R'2는 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고; 화합물(100)중에서 발생되는 각각의 R40 및 R41은 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이며; R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이고; m은 0 또는 정수 1 내지 8임을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 48항에 있어서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 질소, 산소, 인, 비소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 29항에 있어서, 키랄 촉매의 키랄 트리덴테이트 리간드가 하기 화학식의 화합물(150)임을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R106은 독립적으로, 치환되거나 비치환된 형태의, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 티오에테르, 술포닐, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르 또는 -(CH2)m-R7이고, R112 및 R'112는 부재하거나, 이들이 결합되는 헤테로사이클의 하나 이상의 공유 치환체를 나타내며, R7은 치환되거나 비치환된 형태의, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이고, m이 0 또는 정수 1 내지 8이다.
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