CZ287097A3 - Reakce k stereoselektivnímu otevření kruhu - Google Patents

Description

Reakce k stereoselektivnímu otevření kruhu

Oblast technik?/

Vynález se týká způsobu stereoselektivního otevírání kruhů a stereoselektivních chemických syntéz.

Dosanadní stav techniky

V posledních letech prudce vzrostla potřeba enantiomerně čistých látek. Jedním z důležitých oborů použití takových chirálních, neracemických sloučenin jsou meziprodukty pro syntézy na úseku farmaceutického průmyslu» Tak například je stále zřetelněji patrné, že enaniiomarné čistá léčiva piají ve srovnání s racemickými směsmi četné výhody.

Mezi tyto výhody patří méně postranních účinků a vyšší účinnost enantiomerně čistých látek, viz k tomu Stinson S.C., Chem.Bng.News, září, 28., 1992, str.46-39»

Tradiční postupy organických syntéz byly často směřovány k optimálním výsledkům se zřetelem na získání racemického materiálu» Enantiomerně Čisté látky byly, historicky vzato , získávány jednou ze dvou možných cest. Jednak to bylo použití enantiomerně čistého materiálu, jak byl získán z přírodních zdrojů (tzv.chirální získání), jednak šlo o štěpení recemických směsí klasickými postupy. Každý z těchto způsobů měl - bohužel - svoje nevýhody. Chirální získání je omezeno na sloučeniny, nalezené v přírodě a v tom případě jsou dostupné skutečně jen některé struktury a konfigurace# Štěpení racemátů zhusta vyžaduje použití pomocných štěpíeích činidel, štěpení bývává obtížné a časově velmi náročné. Navíc štěpení obvykle znamená, že nežádoucí enantiomsr není k potřebě, takže je to ztráta materiálu.»

Epoxidy jsou cennými meziprodukty pro stereokontrolovanou syntézu komplexních organických sloučenin v důgledku variability sloučenin, které lze připravit reakcemi v souvislosti s otevíráním kruhu. Tak například Q^-aminoalkoholy lze jednoduše připravit otevřením epoxidu azidovým iontem s následnou redukcí -azidoalkoholu, například hydrogenové·«

-2ním. Reakce s jinými nukleofily vedou podobně k dalším funkčním sloučeninám, které lze převádět na použitelné látky. Jako pomocné činidlo při aktivování epoxidových reakcí lze přidat některou z Lewis-ových kyselino

Použití epoxidů se prudce zvýšilo v závislosti na prakticky proveditelných katalytických postupech jejich syntéz, vis k tomu Johnson R.A., Sharpless K.B., Catalytic Asymmetric Synthesis’,' vydavatel Ojima I., VCH, New York 1993, kapitola 4.1·i dále Jacobsen B.R., tamže, kapitola 4.2. navíc k epo_ xidování prochirálních a chirálních olefinů zahrnují další postupy k využití epoxidů při syntéze enantiomerně obohacených sloučenin kinetická štěpení racemických epoxidů, viz Maruoka K., Ragahara S., Ooi T., Yamamoto H., Tetrshedr. Letters 30, 5607 (1989), dále Chen X.-J, Archelas A., Rurstoss R., J.Org.Chem. 58. 5528 (1993), Jařili P.L., Berti G., Mastrorilli E., Tefcrahedron 49, 6263 (1993).

Zvláště vhodnou a žádoucí reakcí je asymetrické otevření kruhu symtrických epoxidů, tedy postup využívající snadno přístupné achirální výchozí látky, který může současně zavést dvě stereogenní centra do funkčního produktu,» Ačkoliv bylo popsáno asymetrické otevření kruhu epoxidu chirálním činidlem, pak v néjvětším počtu známých případů byla enantiomerní čistota produktů chabá. Dále pak četné z dříve popsaných postupů vyžadovaly stechimetrická množství chirálních činidel, a to je ve větším měřítku velmi nákladné.

Bylo popsáno katalytické asymetrické otevření epoxidu, viz Rugent W.A., J.Am.Chem.Soc. 114, 2768 (1992), ale použitý katalyzátor se připravuje nákladnýma postupem. Dále pak dobrá asymetrická indukce, tedy nad 90%, byla pozorována pouze v několika málo případech a vyžadovala použití přísady Lewis-ovy kyseliny. Dále pak bylo katalytické činidlo nedobře charakterizováno, takže racionální mechanizmy v případě modifikací katalyzátoru byly obtížné.»

Podstata vynálezu

Podle jednoho předmětu tohoto vynálezu se popisuje způ-3-

• A· *· A A

A · · W • A A V « • AAA

A A A A A « A sob stereoselektivní chemické syntéze, zahrnující reakci nukleofilu a chirální nebo prochirální cyklické látky aa přítomnosti neracemického chirálního katalyzátoru, čímž se získá stereoisomerně obohacený produkte Cyklickou látkou se míní karbocyklická nebo heterocyklická látka s reaktivním centrem, podléhajícím nukleofilní reakci působením nukleofilu, a chirálním katalyzátorem se míní asymetrický čtyř— či trojvazný ligand v komplexu s kovovým atomem₀ Tak například V čtyřrazném ligandu má katalyzátorový komplex pravidelnou plenární geometrii, nebo i čtyřvaznou i pyrimidální geometrii, trojvazný komplex ligandu s kovem má planární geometrii. Při výhodném provedení má ligand nejméně jeden dusíkový atom Schiffovy zásady v komplexu s kovovým jádrem katalyzátoru. Podle dalšího výhodného provedení ligand zajištuje nejméně jedno stereogenní centrum se dvěma vazbami na ligancovém atomu, koordinovaném na kov₀

Kovový atom je, obecně řečeno, přechodný kov ze skupin 3 až 12 nebo ze serie lanthanidů a s výhodou není ve svém nejvyšším oxidačním stupni. Tak například to může být přechodný kov, některý ze skupiny 5 až 12 a podle výhodného provedení bude takový kovový atom zvolen ze skupiny, kterou tvoří chrom, mangan, vanad, železo, molybden, wulfram, ruthenium a niklo

Dle výhodného provedení takový substrát, reagující s nukleofilem, odpovídá obecnému vzorci 118

kde

Y znamená kyslík,síru, N(R^q), 0(1^)(1^) nebo ma vzorec A-B-C, kde R^q znamená vodík, alkylovou skupinu, karbonylem substituovanou alkylovou či arylovou skupinu nebo sulfonát, •· * ·4 « ¢9 9 9

9 9 9 < ♦ * · 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9 9 • V ♦ « · 9 9 9999 9 · 9 9 9 9 9»

9999 999 99 999 99 99

-4^a R54 vždy vzájemně nezávisle znamenají skupinu, odtrhávající elektrony, A a C jsou vzájemně nezávisle nepřítomné, něco znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, kyslík, síru, karbonylovou skupinu nebo K(R^q), a B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfonylovou, a ^R30’ ^R31* ^32 ^{a R}33 ^znamenají organický či anorganický substituent, tvořící kovalentní vazbu s uhlíkovými atomy Cl a C2 obecného vzorce 118 a dovolující tvorbu stálé cyklické struktury se zahrnutím Y. Tak například substituenty R^q,

R3I» R32 ^a ^33 ^m0R°^u vzájemně nezávisle znamenat vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, skupiny thiolové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonové, aldehydické, esterové nebo skupiny vzorce nebo kterékoli dva či více ze substituentů R^q, ^31* ^32 ^a R33 tvoří dohromady karbocyklický nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až osmi atomy v cyklické struktuře, V takovém případě znamená R? skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou heterocyklickou nebo polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do osmi. Při některých provedeních se ^30’ &31* ^32 ^{8 R}33 volí tak, že substrát má pak rovinu symetrie o

Příklady cyklických substrátů pro předmětnou reakci zahrnují epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sulfáty, cyklické anhydridy, cyklické fosfáty, cyklické močoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony_o

Podle výhodného provedení záleží postup v tom, že se spojí nukleofilní reagens, prochirální nebo chirální cyklická látka a neracemický chirální katalyzátor, jak je zde popisován a směs se udržuje za takových podmínek, aby chirální ka• · * · 9 «

• · · ·

• · 9 9 « · · · • · · · « · · · · « • · iW ♦ Q

-5talyzátor katalyzoval stereoselektivní otevření cyklické látky na elektrofilním atomu reakcí s nukleofilním činidlem.

Při výhodných provedeních má chirální katalyzátor, jak se použije při předmětné reakci, tento obecný vzorec 100

kde každý ze symbolů. Z^, Zg, Z^ a Z^ znamená Levás-ovu zásadu, dohromady s Z^, Z^ a M, jakož i Cg dohromady s Zg, Z^ a M tvoří, ale vzájemně nezávisle, heterocyklus,

Rp Rg, R^ a Rg, každé z nich vzájemně nezávisle, bud tamze nejsou nebo znamenají kovalentní substituci s organickým či anorganickým substituentem, což je umožněno valencními nároky elektronově donorového atomu, na který je ten či onen z výše uvedených substituentů vázán,

Ή p _{v z} ^d 41 vzájemně nezávisle tamže bud nejsou, nebo znamenají jednu či více kovalentních substitucí a Cg organickým či anorganickým substituentem, což je umožněno valencními nároky atomu v knuhu, na kterém jsou napojeny, nebo kterékoli dva či více ze substituentů R^, Rg, R-^, Rg*,

R40 a R^^ tvoří dohromady můstkový substituent, to za omezení, že 0^ je substituován nejméně z jedné strany substituentem R-^R-^ nebo R^ a C^ je substituován nejméně z jedné strany substituentem Rg, Rg* nebo R^q a nejméně .jSden ze substituentů R^, R^ a R^ dohromady s nejméně jedním ze substituentů Rg, Rg* a R^_o tvoří můstkový substituent, takže tím Ζ_χ, Zg, a Z^ tvoří čtyřvazný systém,

M znamená přechodný kov a

A znamená protiion nebo nukleofil, kdeže každý ze symbolů R_p Rg, R^, Rg', _a r^ _{je zvolEn} ·

« · · · « f

9· ··

-6· tak, že je tím zajištěno nejméně jedno stereogenní centrum v čtyřvazném ligandu.

Při příkladném.; provedení znamenají R^, R₂, R^s R₂ vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, triolové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonové, aldehydové nebo obecného vzorce -(CIL·) -R™, έ'τη. 7’ každý ze symbolů R^q a R^ ve struktuře obecného vzorce 100 znamená vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thiolové,aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonové, aldehydové, esterové nebo obecného vzorce -(CIL·) -Rr,, 'm i*

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cy kloalkenylovou, heterocykličkou nebo polycykličkou,

Ζ^, Z^, Z^ a Z^ jsou vzájemně nezávisle zvoleny ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík, fosfor, arsen a síra, a m znamená nulu, nebo celé kladné číslo od 1 až do osmic

Tak například může katalyzátor odpovídat obecnému vzorci

^R2* ^Yl* ^Y2^:

X_n , , •1» kde substituenty R^ vzájemné nezávisle

X~ a X„ znamenají ď.' d 4 vodík, halogeny skupiny nitře v každém přípdde vz.aj«muo ----alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, n skupiny, thiolové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátov ' ¹—'------> -·~_f karboxylové, silylové, etherove, thi

- ’ ’-------- ketonové, aldehydové, fosfinové, karbonylové ;herové, sulfunyl esterové nebo obec etherové, sulfunylové, selenoetherové,

--i-- -'---ného vzorce -(CHg^-Ry, nebo

-Ίkterékoli dva či více ze substituentů tvoří dohromady karbocyklic&ý nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až osmi atom?/' ve struktuře, to za omezení, že nejméně jeden ze substituentů R^, Y^, X^ a Ó^e kovalentně vázán na nejméně jeden ze substituentů R2, ^2* ^3 ^a ^4 ^za vzniku ý3-iminokarbonylove skupiny, na kterou je vázán formou tetravazného ligandu a nejméně jeden ze symbolů Y^ a Y2 znamená vodík,

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné až do osmi,

M znamená přechodný kov, a A znamená protiion nebo nukleofil, přičemž každý ze substituentů R^, R₂, Y₂> Xp X₂, X^ a

X^ je zvolen tak, že katalyzátor je asymetrický.

Jako příklad lze uvést katalyzátory obecného vzorce

^R!4 kde část znamená diiminový můstkový substituent ve smyslu spojení “^R]_5“^Ri6-^R17“^j' ^{kde R}15 ^{a R}17 ^v^dy vzájemně nezávisle tam buď nejsou nebo znamenají skupinu alkylovou, alkenylovou či alkinylovou, R-^ buď chyí nebo znamená skupinu aminovou, iminovou, amidovou, fosforxlovou, karbonylovou, silylovou, kyslík, síru, skupinu aulfonylovou, selen, skupinu karbonylovou či esterovou, každý ze symbolů B₂ a vzájemně nezávisle znamená kruhový útvar, zvolený ze skupin cykloalkylových, cykloalkenylových, arylových a heterocyklických s tím, že každý z kruhů obsahuje

-8·· 99 • · · I

2'm “7’ , R^ a R.^ vzájemně nezávisle bud tamže chybí, nebo znameStyři až osm ₈tomů,

Y^ a Yg znamenají vzájemně nezávixle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupinu, nitro· skupinu, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosíinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonové, alčehydové, esterové nebo obecného vzorce -(CH,J^-R_r ^R12, nají jeden čá více kovalentně substituovaných Bg a halogeny, skupinami alkylovýipi alkenylovými, alkinylovými, hydroxylovými, aminoskupinami, nitroskupinami, skupinami thiolovými, aminovými, iminovými, amidovými, fosforylovýijii, fosfonátovýrci, fosfinovými, karbonylovými, karboxylovými, allylovými, etherovými, thioetherovými, sulfonylovými, selenoetherovými, ketonovými, aldehydovými, esterovými nebo obecného vzorce -(CHg)_m~Ry s tím, že R^g může být v jednom Si více postaveních na -Ř^^-R^-R^y, nebo kterékoli dva či více z R^g, ^14* ^1 ^a ^2 ^SP°^-^U dohromady tvoří můstkový substituent,

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, eykloalkenylovou, heterocyklickou nebo pólycyklickou, m znamená nulu nebo celé.,kladné číslo od jedné až do osmi,

M znamená přechodný kov, a

A znamená protiion nebo nukleofil, kdeže ^R12’ ^R13* ^R14’ ^Y1 a Yg jsou voleny tak že katalyzátor je asymetrický.

Podle ještě dalšího provedení odpovídá kovový katalyzátor obecnému vzorců 106 Y

R.

X.

• · · · · · φ ···· · • · · · φ · φ · ···· ··· >» ··· φφ φφ

-9kde každý ze substituentů R^, Rg, R^, R^, R^, Y^, Y^> %·±> Xg,

Xp X^, X5, Xg, Χγ a Χθ zněměná vzájemně nezávisle vodík,halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylove, aminoskupinu, nitroskupinu, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fósforylové, fosfonátové, fosfinové, kasbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenotherové, ketonové, aldehydové, esterové nebo obecného vzorce ~(CH_O) -íU, nebo m 1 kterékoli dva ze substituentu tvoří spolu dohromady karbocyklický nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až deseti atomy v cyklu,

R? znamená skupinu arylovou, cykloalkjlovou, c./kloalkenylovou, heterocyklickou nebo pólycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné až do osmi,

M znamená přechodný kov a A znamená protiion nebo nukleofil, přičemž není-li zde R^ pak nejméně jeden ze szbstituentů R^ a Rg tvoří nejméně s jedním ze substituentů R^ a R^ můstkový substituent a každý ze substituentů struktury 106 je volen tak, že látka je asymetrická.

Jinak může mít katalyzátor strukturu trojvazného ligandu ve smyslu obecného vzorce 140

140

R

kde

Z^, Zg a Z^ zbamenají Lewis-ovu zásadu, část E^ spolu s Z^, Zg a M, jakož i část Eg spolu s Zg, Z^ a M tvoří vždy heterocyklus, • ·· · «4

-10• · · · » 9 9 • t · · · · · • 9 9 9 9 9

9 9 · · · · ·

9 9 9 9

9 9 9 9 99 99

RgO ^a vzájemně nezávisle buď tamže nejsou, nebo znamenají vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylově, sminoskupinu, nitroskupinu, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonové, aldehydové, esterové nebo obecného vzorce -(CH_o)_m-Ry, nebo kterékoli dva či více ze substituentů Rqq ^a tvoří dohromady můstkový substituent,

Ηγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné až do osmi,

M znamená přechodný kov, a

A znamená protianion nebo nukleofil, kdeže trojvazný ligand je asymetrický»

Jak je to zde popisováno, navrhovaný způsob se může použít při provádění enantioselektivního otevření kruhu, diastereoselektivního otevření kruhu (počítaje v to kinetická štěpení) jakož i rozšíření kruhu cyklické sloučeniny»

Vysvětlení k vyobrazením:

Na vyobr»l je regioselektivní otevření kruhu epoxidů chirálním katalyzátorem, na vyobr.2 je zachycena syntéza chirálního trojvazného katalyzátoru, na vyobr. 3 až 5 jsou struktury ligandů, použitých k přípravě katalyzátorů při asymetrickém otevření kruhu aziridinů, na vyobr. 6 je syntéza meziproduktu, vhodného pro syntézu prostagladinu, na vyobr. 7 a 8 je syntéza meziproduktů, použitelných při syntéze karbosyklických obdob nukleosidů_ř na vyobr.9 je retrosyntetická analýza balanolu, na vyobr. 10 a 11 jsou syntetické stupně přípravy balanolu.

Možnost zavést selektivně stereocentrum nebo rozštěpit racemickou směs má široké použití, zvláště v průmyslu agrikultury a farmaceutickém, jakož i v průmyslu polymerů» Jak je ♦ φ

-11to zde popisováno, tímto vynálezem jsou dostupné způsoby e dále činidla pro stereoselektivní a regioselektivní syntézy, zálažející v nukleofilně ovlivněných reakcích otevření kruhů. Primárními složkami při postupu - jak je ještě dále popisován v následném textu - jsou chirální kovové katalyzátory specifické čtyřvazné nebo trojvazné geometrie; chirální nebo prochirální ''podklad” zahrnuje karbocyklickou nebo heterocyklickou část s nejméně jedním elektrofilním atomem v cyklu, dále je nutné nukleofilní činidlo, jež je třeba přidat v místě elektrofilního ti tomu v kruhu.

Pro bližší porozumění jsou vysvětleny některé pojmy, jak byly použity v popisu, příklecbch i ve stati nároků.

Výraz ”nukleofil” je obecně znám, a jak je zde používán, znamená chemickou částici s reaktivním párem elektronů. Příklady nukleofilů zahrnují sloučeniny bez náboje, jako jsou aminy, merkaptany a alkoholy, jakož i částice s nábojem, jako jsou alkoxidy, thioláty, karbamiohty a četné druhy organických i anorganických aniontů, Jako příklady aniontových nukleofilů lze uvést jednoduché anionty, jako jsou azidy, kyanidy, thiokyanáty, ostány, mravencany nebo chloromravenčany, jakož i bisulfity. Z organometalických sloučenin pak organické sloučeniny mědi, zinku a lithia, grignardova činidla, enoláty, acetylidy a četné podobné mohou být za vhodných reakčních podmínek použitelnými nukleofily. Také mohou být vhodnými nukleofily hydridy, je-li zde žádoucí redukce substrátu.

Výraz elektrofil je rovněž běžně znám a týká se chemických částic, které jsou schopné přijmout elektronový pár od nukleofilů, jak byly zde právě výše definovány», í.íezi elektrofily, použitelné ve smyslu postupu dle tohoto vynálezu, patří cyklické sloučeniny, jako jsou epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklické sulfáty, karbonáty, laktony, laktamy apod. Mezi necyklické elektrofily patři sulfáty, sulfonáty (např. tosyláty), chloridy, bromidy, jodiďy apod.

Výrazy elektrofilní atom”, elektrofilní centrum” a reaktivní centrum”, jak jsou zde používány, se týkají atomu substrátu, který je napaden a tvoří novou vazbu s nukleofilem

-12·· ΒΒ

Β Β Β 4

V největším poetu případů (nikoli však vždy) to bude také atom, ze kterého se odděluje odštěpující se skupina.

Výraz elektrony odštěpující skupina je znám a jak se používá zde, znamená funkční skupinu, která přitahuje na sebe elektrony více než vodíkový atom ve stejném postavení.

Jako příklady elektrony odštěpujících skupin lze uvést nitroskupinu, skupiny ketonické, aldehydické, sulfonylové, trifluormethylové, kyanidové, chloridy apod₀ Výraz skupina poskytující elektrony, tedy donor, jak se zde používá, znamená funkční skupinu, jež na sebe přitahuje elektrony méně než vodíkový atom v tomtéž postavení. Jako jejich příklady lze jmenovat aminoskupiny, skupiny metho&ylové apod₀

Výraz rozšíření kruhu se týká postupu, kdy se zvýší počet atomů v kruhu cyklické sloučeniny. Jako názorný příklad lze uvést rozšíření kruhu při reakci epoxidů s oxidem uhličitým fea vzniku cyklických uhličitanůo

Výraz meso-sloučenina je rovněž známý a znamená chemickou sloučeninu, jež obsahuje nejméně dvě chirální centra, ale se zřetelem k rovině symetrie je achirální.

Výraz chirální se týká molekul, které se vyznačují tou vlastností, že jsou neztotožnitelné se zdrcadlovým obrazem, zatím co výraz achirální se týká molekul, které jsou za takových okolností ztotožnitelné se zrcadlovým obrazem. Prochirální molekula je taková molekula, jež má potenciální možnost přeměny na chirální molekulu při vhodném postupu.

Výraz stereoisomery ae týká sloučenin, které mají shodné chemické složení, ale liší se se zřetelem na uspořádání atomů izebo skupin. Zvláště pak výraz enantiomery se týká dvou stereoisomerů sloučeniny, kde obě dvě formy jsou obrazovězrcadlově neztotožnitelnéo Na druhé straně diastereoisomery jsou stereoisomery se avěmy či více centry asymetrie, jejichž molekuly nejsou vzájemně zrcadlovými obrazy_c

Dále pak stereoselekti·. ní postup je takový postup, kdy se získává ten či onen stereoisomer reakčního produktu přednostně před dalšími ostatními stereoisomery takového

13produktu. Bnantioselektivním postupem je takový způsob, který upřednostňuje vznik jednoho z obou možných enantiomerů reakčního produktUo Postupem, označeným jako subject method, je příprava stereoselektivnč obohaceného produktu (tedy například enantioselektivně či diastereojselektivne obohaceného produktu), je-li výtěžek toho či onoho stereoisomeru produktu vyšší, než je statisticky zjištěné množství produktu ve vztahu k výtěžku takového stereoisomeru z reakce, jež probíhá za nepřítomnosti chirálního katalyzátoru. Tak například enantioselektivní reakce, katalyzovaná jedním z předmětných chirálních katalyzátorů, poskytuje případný enantiomer ve větším výtěžku ve srovnání s reakcí bez chirálního kabalyzátoru_o

Výraz regioisomery se týká sloučenin, které mají totožnou molekulární formulý, ale liší se vzájemným propojením atomů. Podle toho je regioselektivní postup takový, který podporuje vznik toho či onoho regioisomeru ve srovnání s ostatními, tedy na příklad při reakci, kdy se statisticky podstatně zvýší výtěžek určitého regioisomeru.

Výraz reakční produkt znamená sloučeninu, jež je výsledkem reakce nukleofilu se substrátem. Obecně se používá výraz reakční produktu k označení stálého izolovaného produktu, nikoli však v případě meziproduktů nebo přechodných stavů.

Výraz komplex, jak zde se používá,, znamená koordinační sloučeninu, jež vznikla spojením jedné či více elektronově bohatých yloučenim, tedy molekul nebo atomů, schopných nezávislé existence, a to s jednou či více elektronově chudými molekulami Či atomy, když každá taková lám/ije schopná rovněž nezávislé existence_o

Výraz substrát znamená chemickou látku, jež je schopná reagovat s nukleofilem, nebo s činidlem rozšiřujícím kruh dle tohoto vynálezu, to za vzniku nejméns produktu se stereogenním centrem.

Výraz katalytické množství je znám a znamená nižší než stechiometrické množství katalyzátoru ve vztahu k reakčním složkám. Jak se zde tento výraz používá, jde o katalyzátor v

-14množství od 0,0001 do 90 mol% ve vztahu k reagující složce, s výhodou &d 0,001 do 50 mol%, ještě výhodněji od 0,01 do 10 mol% a nejvýhodněji od 0,1 do 5 mol% katalyzátoru ve vztahu k reagující složce.

Jak to bude dále ještě diskutováno, reakce zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou typu enantioselektivního, diastereojselektivního nebo regioselektivního. Snantioselektivní reakcí je taková reakce, jež převádí achirální reakční složku na chirální, neracemický produkt, obohacený jedním z enantiomerů. Bnantioselektivita se obecně kvantifikuje jako enantiomerní nadbytek (někdy též jako optická čistota nebo optická aktivita) s tím, že enantiomerní nadbytek (enantiomeric excess, e_oe.) je definován takto

e. e. = (A-B)

100 (A+B) kde A a B znamenají množství vzniklých enantiomerů. Bnantiomerní reakcí vzniká produkt s e.e. vyšší než je nula. Výhodnými enantioselektivními reakcemi se získá produkt s e.e. nad 20%, s výhodou nad 50%, ještě výhodněji nad 70% a nejvýhodněji nad 80%.

Diastereojselektivní reakce převádí chirální reakční složku (a ta může být racemická nebo enontiomerně čistá) na produkt, obohacený jedním z diastereoisomerů..Je-li chirální složka racemická, pak za přítomnosti chirálního neracemického reagens či katalyzátoru může reagovat jeden z reakčních enantiomerů pomaleji ve srovnání s druhým,, To je označováno jako kinetické štěpení, kdy se reagující enantiomery štěpí různými reakčními rychlostmi za vzniku enontiomerně obohaceného produktu. Kinetické štěpení se obvykle provádí za použití dostatečného množství reagující látky, aby totiž reagovala pouze s jed reakčním enantiomerem (to jest polovina reagens na mol racemického substrátu).Jako příklady katalytických reakcí,, které lze použít při kinetických štěpeních racemátů, lze jmenovat Sharpless-ovo epoxidování a Koyori-ho hydrogenování.

-15·· ·· • · · ♦ • « *·

99 9 9

9 9

99

Regioseiektivní reakcí je taková reakce, jež probíhá s toýhodou na jednom reaktivním centru spise než na jiném.

Tak například regioselektivní reakce nesymetricky substituovaného epoxidu jako substrátu bude preferenčně probíhat na jednom z obou dvou epoxidových uhlíkových atomů v cyklu.

Výraz neracemický se zřetelem na ..fahirální katalyzátor znamená přípravu katalyzátoru s obsahem nad 50% potřebného stereoipomeru, s výhodu nejméně nad 75%. Výraz v podstat© neracemický” se týká přípravy katalyzátoru, který obsahuje nad 90% potřebného stereoisomeru katalyzátoru, s výhodou nad 95% es.

Výraz alkylová skupina” znamená nasycenou alkylovou skupinu, počítaje v to alkylové skupiny s řetězcem přímým i větveným, dále pak cykloalkyíové skupiny (tedy alicyklické) alkylem substituované cykloalkyíové skupiny s cykloalkyíové substituované alkylové skupiny. Při výhodném provedení obsahuje přímý nebo větvený alkylový řetězec 30 nebo méně uhlíkových atomů ve svém základu, tedy jeden až 30 atomů uhlíku v řetězci přímém a tři až třicet atomů uhlíku v řetězci větveném, s výhodou dvacet či méně. Podobně výhodný cykloalkylový systém obsahuje čtyři až 10 atomů uhlíku v kruhu, s výhodou pak pět, šest nebo sedm.

Dále pak výraz alkylová skupina, jak se používá v tomto textu i v nárocích znamená jak nesubstituovaná alkylové skupiny, tak i substituované, přičemž v posléze uvedeném případě jde o alkylové zbytky se substitucí na jednom či více atomech uhlíku náhradou za vodík. Substituentem může být například halogen, skupina hydroxylová, kařbonylová, alkoxylové, esterová, fosforylová, aminová, amidová, iminová, thiolová, thioetherová, thioesterová, sulfonylová, nitroskupina nebo organometslický podíl. Odborníkům je pochopitelně jasné, že substituující skupiny na uhlíkovém řetězci mohou být samy dále substituovány, je-li to vhodné. Tak například substituenty substituovaných alkylových skupin mohou zahrnovat substituované nebo nesubstituované formy aminů, iminů, amidů, fosforylované zahrnutím fosfonátů a fosfinů, sulfonylované se z^ahrnutím • 4 • 44 ···· ··· • 4

I ► 4 44 • 4 4 4 «

4 «

4 44 sulfátů a sulfonátů, jakož i silylové skupiny, dále pak ethery, thioethery^i selenoethery, karbonylovó skupiny se zahrnutím ketonických, alcehydických, karboxylátových a esterových, skupinu trifluormethylovou, nitrilou apod. Příklady substituovaných alkylových skupin jsou ještě dále popsány. Cykloalkylové skupiny mohou být dále substituovány skupinami alkylovými, alkenylovými, alkoxylovýni, thioalkylovými, aminoalkylovými, alkylovými se substitucí karbonylovou skupinou, skupinou trifluormethylovou, nitrilovou apod.

Výrazy skupina alkenylová a alkinylová se týkají nenasycených alifatických skupin podobné délky a s možnou substitucí, jak to bylo uvdeno u alkylových skupin zde výše. Ovšem obsahují nejméně jednu dvojnou či trojnou vazbu.

Pokud není počet uhlíkových atomů, přesně uveden, pak výraz nižší alkylová skupina, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu, jak je výše definována, ale s obsahem jednoho až deseti atomů uhlíku, výhodněji s jedfaím až šesti atomy uhlíku. Podobnou délku řetězce mají nižší alkenylová a nižší alkinylové skupiny,

Výraz aminoskupina, jak je zde používán, znamená skupinu -NHg., výraz nitroskupina skupinu -HOg, halogenem je míněn gluor, chlor, brom, nebo jod., výraz thiolová skupina znamená -SH, hydroxylová -OH, sulgonylová -SOg-, výraz orgav nometalická skupina se týká atomu kovu (jako je rtut, zinek, olovo, hořčík či lithium) nebo metaloidu (jako je křemík, arsen či selen) s přímou vazbou na tom uhlíku, jako je tomu třeba v difenylmethylsilylové skupině.

Výrazem alkylaminoskupina, jak se zde používá, je míněna alkylová skupina, jak je definována zde výše, se substituovaným či nesubstituovaným aminem, navázaným na ni. Jako příklad aminu lze uvést vyjádření obecným vzorcem

R_r

-ΪΓ

X.

Rr kd e Rg a R^ vzájemně nezávisle znamenají vodík, skupinu alky· • · • · • ·

-17lovou, alkenylovou, -(CH₂)_m-Ry, -C(=0)-alkylovou, -C(=O)-alkenylovou, -C(=O)-alkinylovou, -0(=0)-(011^)^^, nebo R_Q a Rg spolu dohromady a s atomem dusíku, na kterém jsou vázány, tvoří heterůcyklus se čtyřmi až osmi atomy v cyklu, Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykličkou nebo polycyklickou a m znamená nulu, nebo cele kladné číslo v rozmezí od jedné do osmi.

Podobně skupina alkylamidová znamená alkylovou skupinu, s navázanou substituovanou či nesubstítuovanou amidovou skupinou. Tak například amid mlze být charakterizován dále uvedeným obecným vzorcem x^R8

-C-N

II j?

^K9 kde Rg ή Rg magií zde již dříve uvedené významy.

Výrazem alkylimin se míní alkylová skupina s napojenou substituovanou či nesubstítuovanou iminovou skupinou, jak to lze vyjádřit obecným vzorcem =N

R_p σ-*' 8 nebo -N kde Rg má zde již dříve uvedené významy.

Výraz thioalkylová skupina se týká alkylových skupin, definovaných zde již dříve, s navázanou sulfhydrylovou či thioetherovou skupinou; při výhodném provedení to znamená jednu ze skupin, jako je -S-alkylová, -S-alkenylová, -S-alkinylová a S-CCHg^-Ry, kde m a Ry mají zde již dříve uvedené významy.

Výrazem karbonylem substituovaná alkylová, skupina se míní alkylová skupina, jak zde byla již definována, s navázanou substituovanou či nesubstítuovanou karbonylovou skupinou a zahrnuje aldehydy, ketony, kar boxylaty i estery. Jako příklad karbonylové skupiny lze uvést skupinu obecného vzorce

-C-X-R₁₀ nebo -X-£-R₁₀ kde Σ bhď není nebo znamená kyslík či síru,

R₁₀ znamená vodík, • ·

18skupinu alkylovou či alkenylovou nebo -(CHg^-Ry, kde n a Ry mají zde již dtíve uvedené významy. Pokud Σ znamená kyslík, pak vzorec znamená ester, pokud X zbamená síru, jde o thioaster<> Pokud X zde není a R^q neznamená vodík, je to skupina ketonická, pokud kyslík je ve vzorci nahrazen sírou, pak to znamená skupinu thioksrbonylovou.

Výraz alkoxy či alkoxylová skupina, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu, jak byla definována s navázaným kyslíkatým zbytkem. Jako příklad lze uvést skupiny methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, terč.butoxylovou apod„ Etherem jsou dva uhlovodíkové zbytky, vázané naváájem kyslíkenu Podle toho substituemtem alkylové skupiny, jež mění alkylovou skupinu na etherovou, je skupina alkoxylová, jako je tomu v případě vzorců -ϋ-alkyl, -O-alkenyl, -O-alkinyly kae m

KDE o Ry mají již zde dříve uvedené významy o

Výraz fosforylalkylová skupina, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu, zde již dříve definovanou, s navázanou substituovanou či nesubstituovanou fosforylovou skupinou. Fosforylovou skupinu lze vyjádřit vzorcem:

^Q1 a ~

-P°^R46 kde znamená síru či kyslík a R znamená vodík, nižší alkylovou či arylovou skupinu. Pokud se použije k substituování alkylového zbytku, pak fosforylalkylovou skupinu lze vyjádřit obecném vzorcem _Λ ^yl

-Q₂-P-°R₄₆

Q znamená síru nebo kyslík a každý symbol R^ znamená vodík, nižší alkylovou či arylovou skupinu, Q₂ znamená kyslík, síru nebo dusíko

9 • · • · • 4 » · 9 9 9

-19Výrazem metaloalkylová skupina se míní alkylová skupina, jak zde již byla definována, s navázanou substituovanou či nesubstituovanou organometalickou skupinou. Takže silylalkylová skupina je alkylová skupina s navázaným substituovaným křemíkem. Při výhodném provedení lze takovou silylovou skupinu, jež může být na alkylu substituována, vyjádřit vzorcem ^R1O

-Ši-R kde R

10’ ^R10 ^{a R}' vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou či alkenylovou skupinu nebo skupinu-(CHg)_m-Ry, kde m a Ry mají zde již dříve uvedené významy.

Podobně selenoalkylová skupina je alkylovou skupinou s navázanou substituovanou selenovou skupinou. Příklady selenoetherů, které mohou být substituovány na. alkylové části, jsou skupiny -Se-alkylové, -Se-alkenylové, -Se-Alkinylové a -SE-(CH₂)_m-Ry, kde m a Ry mají zde již dříve uvedené významy.

Výrazem sulfonát’’, jak se zde používán, se míní sulfonylová skupina navázaná na alkylový či arylový zbytek, tedy struktury

-S<D ^lll cde R znamená alkylovou či arylovou skupinu.

Výraz sulfát, jak se zde používá, znamená zde již ie±inovanou aulfonylovou skupinu* _{vazanou na} hydroxylovou ;i alkoxylovou skupinu, tedy seskupení obecného vzorce ^R40”⁰‘“^~°“^R41 ;de R^q a R^ vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou íi arylovou skupinu, případně tam nejsou. Dále pak R^_Q a dohromady se sulfonylovou skupinou a kyslíkovým atomem íi kyslíkovými atomy, na nichž jsou vázány, mohou tvořit • ·

-20cyklickou strukturu s pěti až deseti členy_o

Obdobné sůbstituce mohou být na alkenylových a alkinylových skupinách za vzniku například alkenylamini- alkinylaminů, alkinylamidů, alkenylamidů, elkenyliminů, alxinyliminů, thioalkenylů, thioalkinylů, karbonyΙ-substituovaných alkenylových i bikinylových skupin, skupin alkenoxylových, alkinoxylových, metaloBílkenylových a metaloalkinylových.

Výraz arylová skupina, jek se zde používá, zahrnuje nonocyklické aromatické sloučeniny ε skupiny se čtyřmi, pěti, šesti ε sedmi atomy uhlíku, které mohou být substituovány až čtyřmi heteroatomy, jako je například benzen, pyrrol, furan, thiofen, imidazol, oxazol, thiazol, triazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin a pod_o Takové arylové skupiny s heteroatomem v kruhu lze označovat také jako arylheterocykly. Aromatické kruhy tohoto typu mohou být substituovány v jednom či více míxtech substituenty, jak zde již byly výše popsány, a jsou to například halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitro·»· skupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, allylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydickg, esterové, nebo vzorce -(CíHg^-Ry, trifluormethylové, nitrilové apod.

Výraz heterocyklus nebo heterocyklická skupina se týká čtyř- až desetiělenných cyklických struktur, s výhodou pěti- až sedmičlenných s jedním až čtyřmi heteroatomy v cyklu. Patří sem skupiny pyrrolidinová, oxolanová, thiolanová, imidazolová, oxazolová, piperidinová, piperazinová a morfolinová. Nohou být substituovány jednou či vícekráte tahovými substituenty, jak zde byly výše popsány, jako jsou halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, ezherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -R₇, trifluormethylová, nitrilové apod., <\ -,

-zlVýrazy ”polycyklus nebo pólycyklická skupina se vztahují k sloučeninám, obsahujícím dva či více cyklů.

(například cykloalkylových, cykloalkenylových, cykloalkinylových, arylových a/nebo heterocyklu) kde dva či více uhlíkových atomů jsou společné pro dva sousedící kruhy, přičemž kruhy, kde oba dva spojené atomy spolu nesousedí, se označují jako můstkové kruhy₀ Každý z těchto kruhů polycyklu může být subtituován substituentem, jak zde již byly popsány, například halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetgerové, ketonické, alďehydické, esterové, nebo -(CHg^-Ry, trifluormethylové, nitrilové apod_o

Výrazem heteroatom, jak se zde používá, je míněn kterýkoli jiný než je uhlík či vodík s tím, že výhodnými jsou dusík, kyslík, síra, fosfor a selen.

Můstkovým substituentem je označována substituce na dvou (či více) místech základní struktury katalyzátoru stejným substituentem, takže vznikne kovalentní můstek mezi substituovanými pixhsiflxx polohami. Tak například můstkový substituent lze vyjádřit obecným vzorcem -R^^-R^-R^y, kde ^a vždy vzájemně nezávisle bud tamže nejsou nebo znamenají skupinu alkylovou, alkenylovou či alkinylovou, s výhodou s jedním až deseti atomy uhlíku, buď tamže chybí nebo znamená skupinu aminovou iminovou, amidovou, fosforylovou, karbonylovou, silylovou, kyslík, sulfonylovou skupinu, síru, selen či esterovou skupinu. Jako příklady můstkových substituentů. lze uvést porphorynové katalyzátory, popsané zde dále₀

Pro úcel-y tohoto vynálezu jsou chemické prvky uváděny v souladu s periodickou soust₀vou prvků. Pro účely tohoto vynálezu výraz uhlovodík zahrnuje všechny možné sloučeniny nejméně s jedním atomem vodíku a jedním atomem uhlíku. Možnými jsou uhlovodíky acyklické i cyklické, větvené a nevětvené, karbocyklické, aromatické a nearomatické, případně substituované.

·· • · ···· • Ct

-22·

Výraz substituent”, jak se zde používá, je míněn tak, že zahrnuje všechny možné a přípustné substituenty organických sloučenin. Široce řečeno mohou to být acyklické i cyklické, větvené či přímé, karbosyklické či heterocyklické aromatické či nearomatické substituenty organických sloučenin. Jako příklady lze uvést ty, jak zde již byly popisovány. Substituent může být jedině či jich může být více, a v tom případě mohou být totožné nebo různé. V případě tohoto vynálezu může heteroatom, jako je dusík, r- ž obsahovat substituovaný vidík a v takovém případě jakýkoli ze substituentů, jak zde již byly uvedeny, pokud to vyhovuje valenčním možnostem dusíku či heteroatomu. Není zde -úmysl omezovat rozsah vynálezu jakýmkoli možným substituentem organických sloučenin.

Podle jedniho předmětu tohoto vynálezu je tedy popisován způsob stereoselektivní přípravy sloučenin s nejméně jedním stereogenním centrem. Výhodou tohoto vynálezu je možnost přípravy enantiomerně obohaceného produktu syntézou z achirálních nebo racemických reagujících složek. Další výhodou pak je to, že ztráty na výtěžku ve spojitosti se vznikem nežádoucího enantiomerů se podstatné omezí.

Obecně řečeno se vynález týká stereoselektivního otevření kruhu s tím, že postup zahrnuje kombinaci nukleofilního reagens, prochirální nebo chirální cyklické sloučeniny a nejméně katalytického množství neracemického chirálního katalyzátoru specifických charakteristických vlastností (jak je to ještě dále popisováno). Cyklickou sloučeninou je míněna karbocyklická či heterocyklická látka s elektrofilním atomem, schopným napadení nukleofilem. Kombinace reagujících složek se udržuje za podmínek vhodných k tomu, aby chirální katalyzátor katalyzoval stereoselektivní otevření cyklické látky na elektrofilním atomu reakcí s nukleofilním reagens. Takovou reakci lze použít jak k enantioselektivním postupům, tak i pro diastereoselektivní způsoby. Tak ji lze upravit pro regioselektivní reakce,.

· 9 t ·· « * · « · a » · · • 9 · « ·

-23Jako příklady enantioselektivních reakcí lze uvést kinetická štěpení a regioselektivní reakce, které lze katalyžovat podle tohoto vynálezu.

Jako příkladné provedení lze uvést reakci, kdy epoxidový kruh se otevírá nukleofilem, například trimethylsilylazidem (TřčS-N^) za přítomnosti chirálního katalyzátoru při takové reakci:

Otevření meso-epoxidu za přítomnosti chirálního katalyzátoru vede k enantiomerně obohacenému silylazidoalkoholu, který lze pak převést použitím běžných postupů na různé produkty a několik málo příkladů je uvedeno zde výše. Produkty jsou použitelné při syntézách sloučenin s potenciální antivirovou účinností, jako je tomu v případě tří dále uvedených karbocyklických nukleosidových obdob, z nichž některé procházejí klinickými testy_o

X = OH Karbovir X = NH- 1592U89

i • 9 • · · • 99 9 • · !*'

9· ·<>

• * 9 ·

V 9 9 9 • > · o

99 9 9 9

9 9

Tento vynález popisuje rovněž p raktický způsob syntéze výchozích sloučenin pro prostaglandiny, což zahrnuje i klíčové sloučeniny pro komerční výrobu prostaglandinů. Jak uvedeno dále otevření kruhu meso-epoxidu vede k enantiomerně obohacenému produktu, který lze snadno ořevést na použitelné meziprodukty

Jako další názorné provedené- je podle tohoto vynálezu způsob syntézy balanolu, mohutného inhibitoru protein-kinasy C:

TMS-N-3

-l_y kataly zátor

redukce —-i acylace

řízené hydroborování

->

oxidace

P = chránící skupinu

-25.» · ♦ Φ Φ »1 • φ φ φ • φ φ · φ φ φ φ φ • φ« φ ·

beckmann-uv přesmyk redukce

OTMS

/v rv ^\=/

A v ještě dalším příkladném provedení se může reakce použít při katalytickém stereoselektivnímm otevření kruhu aziridinu nukleofilně amoniakem, viz dále

-26• * * · ♦ · ρ · e · « · « · · ♦ · · « ;»· *

*i ·» · · • ♦ ♦ · e ♦ · · · · · ·· · · « » · 0 · • · · I» « ·

V takovém případě jsou chirální dlaminy použitelné na příklad při syntéze některých chirálních ligandu zde popisovaných katalyzátorů. Tqk; najbříklad se mohou takové chirální óiaminy použít při přípravě metalojselenátových katalyzátorů postupem cle tohoto vynálezu,,

Otevření kruhu episulfidu ního katalyzátoru, vis dále, je reoselektivity této reakce,.

aminem, za přítomnosti chiráldalší příkladnou reakcí ste-

(ch₃)₂nh

7~2 katalyzátor

Reakění produkt, tedy aminothiol, je použitelný například při syntéze obdob penicilinu.

Při dalším provedení se dá provést otevření cyklického sulfátu acetylidem za přítomnosti chirálního kataůyzátoru dle předmětného postupu, vis tedy:

ii

Li-=-0H₃ katalyzátor

OSO^

.//

Sulfátovou skupinu z produktu lze odstranit za vzniku homopropsrgylalkoholu, nebo ji lze využít jako chránící skupinu při dalších syntézách.

A ještě další otevvení kruhu v rozsahu tohoto postupu se týká otevvení cyklopropa nového cyklu merkaptanem za přítomnosti některého z předmětných katalyzátorů:

KG CH

X

CH₃(GH₂)₃SH

MALYZ8T0R

S(CH₂)₃CH₃

-27• · • · φ φ

• «φφφ « ·· «φ • * · φ » φφφ φφφφ φ φ ♦ φ φφ φφ

Produkt lze převést třeba na 3,4-substituovanou karboxylovou kyselinu hydrolýzou a dekarboxylaci.

Při některých provedení se dá naše reakce použit při postupech, zahrnujících intramolekulární otevření kruhu. Tak například, jak je to uvedeno zde dále, lze otevřít epoxid alkoholickou, skupinou téže vlastní molekuly za přítomnosti chirálního katalyzátoru ve shodě s tímto postupem:

HO

0,

HO

H katalyzátor HO o

Produkt, jímž je 1,2-epoxydil, se dá dále převést na celou řadu přírodních i jiných látek, jako jsou sacharidy a látky této skupiny«

A dalším příkladným otevřením kruhu dle schématu tohoto vynálezu je dále uvedené otevření cyklického uhličitanu aminem.:

mhc₆h₅ (+co₂)

5 2 katalyzátor

II

HO

Je samozřejmé, že produktem takového otevření kruhu mohou být dvě různé látky v závislosti na tom, zda k nukleofilnímu napadení dojde na uhlíkovém atomu karbonylové či hydroxylové skupiny. Poměr produktů lze upravit ve prospěch jedné či druhé látky podobnými faktory, j_n o je nukleofil, chiráíní katalyzátor a použití reakční podmínky. Oba produkty se dají převést ný.ch ření za přítomnosti katal zátoru, viz dále:

na látky, synteticky použitelné dále, a to vyuziuím bezpostupů.

A ještě další enantioselektivní reakcí je kruhové otevv enoxidu činidlem, obsahujícím organicky vázanou měd,to

Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu probíhá kinetické štěpení enantiomerů. katalýzou chirálním katalyzátorem za otevření kruhu racemické sloučeniny. Při postupu kinetického štěpení, podmíněného kovem,se dá z racemického substrátu získat zpět jeden enantiomer jako nezreagovaný substrát, zatím co druhý je přejeden na očekávaný a nutný produkte Samozřejmě je žádoucí, aby kinetické štěpení bylo možno provést za odstranění nežádoucího enantiomerů reakcí s nukleofilem a současně izolovat očekávaný enantiomer nezměněný z reakční gimesi. Jednou podstatnou výhodou tohoto postupu je možnost použít nenákladnou racemickou výchozí látku než nákladný enantiomerně čistý výchozí materiál. Tak například propylenoxid je použitelným reakčním činidlem při vnášení funkčních tříuhlíkatých částí do molekuly. Avšak čistý (S)-propylenoxid je velmi nákladný, jeho cena je až třistakrát vyšší ve srovnání s racemickou směsí. Takže i když kinetické štěpení podle naší předmětné metody může vyústit ve ztrátu poloviny výchozí sloučeniny, lze tak dosáhnout velkých úspor použitím racemické směsi. Příklady takových kinetických štěpení jsou uvedeny’ ještě dále₀

Například tedy kinetické štěpení, podmíněné katalyzátorem, chirálních oxiránů, jak je to zde popisováno, představuje závažný jiný přístup k asymetrickému epoxidování (prochirální postup) ve srovnání s předchozími postupy, protože racemické oxirany jsou snadno dostupná, často jsou vyráběny ve velkých množstvích přímo průmyslově a ztráta 50% jednoho z antipodů je přijatelnáo Stereoselektivita kinetického štěpení oxiranů při postupu dle tohoto vynálezu je dána chiralitou katalyzátoru.

-29????

• · ··> · · • · ** 0 9 • * 0 9 ♦ 9 9 9 9 • 9 9 9

9999 9 00 « »

9 9

9 99

909 0

9

00

Jedno z příkladných provedení kinetického stečení racemického epoxidu je uvedeno právě zde:

TMS-CN katalyzátor

TMS-N₃

X.

-₇

N~

OTMS

QTIvlS

Jeden enantiomer styrenepoxidu preferenčně reaguje s trimethylsilylkyanidem za přítomnosti chirálního katalyzátoru Zbylý enantiomer pak reaguje s TMS-azidem za vzniku každého z páru silylazidoalkoholůo Potřebný isomer lze získat jako hlavní produkt volbou vhodných reakčních podmíneko Isomer oó-f enylazidu lze převést použitím vhodných reakcí na aminokyselinu (S)-fenylglycin. Možnost provést takovouto konverzi mé velký hospodářský význam, protože opticky aktivní aminokyseliny a jejich obdoby jsou biologicky důležitými látkami s tím, že mají četné aplikace jak v zemědělství, tak i ve farmaceutickým průmyslu. Isomerní ^-fenylazid je možno rovněž převést na farmaceuticky použitelné produkty.

-30u* ·»

I » I ř · · · «♦ · « « • · « • · « ·

Otevření cuklu cyklických sulfátů působením aminů s následným působením nějaké báze je vhodným postupem pro přípravu aziridinu, viz US pat.spis 5 32k 143 (Sharpless). Takže otevření kruhu racemického chirálního cyklického sulfátu aminem za přítomnosti chirálního katalyzátoru dle tohoto vynálezu s následnou reakcí s bází je vhodným způsobem přípravy enantiomerně obohacených aziridinu.

Podle dalšího významného provedení se může náš postup využít při přípravě enantiomerně obohacených sloučeninn za dalšího využití při syntéze antianginálního léku diltiazemu.

CELO ³ \

000H

CH^O

Η ' \/ \COOCH, (2Sm 3R) ^A3

CH₃0

OCH

GOOCH₃ ) V>

COOCH

V °2^N—\\ z/ (2S, 3R)

CH₂CH₂R(CH₃)₂

Cilthiazem « 9 • W · · · * · · 9 9 · · * · 9 9 9 9 9 99 • » · · · · · «· · · 9 • · · · · · · 9 •999 999 99 999 99 ·9

-31Racemická směs trans-epoxidů se štěpí reakcí s 2-nitro thiofenolem za přítomnosti chirálního katalyzátoru a enantiomerně obohacený produkt s otevřeným kruhem se oddělí od nezreagovaného epoxidu. Produkt s otevřeným kruhem se potom převede běžnými postupy na diltiazem.

Dalším příkladem kinetického štějbšní použitím reakce dle tohoto vynálezu je syntéza juvenilhího hormonu. V reakčním schématu:

katalyzátor

TMSO je reakce racemického epoxidu s TMS-azidem nebo podobnými látkami za přítomnosti jednoho z předmětných chirálních katalyzátorů, což je enantioselektivní pro (S)-epoxidy a lze tak získat - po oddělení -opticky čistý (R)-epoxid.

A při ještě, dalším příkladném provedení se dá náš postup použít pro kinetické štěpení «^-bisabolových stereoisomerů v průběhu syntézy z výchozích epoxylimonenů. Uvedený (-)-p^bisabolový enantiomer se používá v průmyslovém měřítku k přípravě různých krémů, postřiků a mastí k ochraně kůže, protože působí protizánětlivě, baktexcidnš a antimykoticky. Lze to vyjádřit reakčním schématem:

-32·· ·· * 9 9 9

9 99

999 9 9

9 9

9 9 9

katalyzátor

Směs, obsahující (4S,8R)- a (4S,8S)-8,9-epoxy-p-menth-len, jak se získá z 4(S)-limonenu (viz Hussedt a spol., Synthesis 1979, 966) reaguje s (3-methylbut-2-enyl).-magnesiumchloridem za přítomnosti chirálního katalyzátoru, jak je zde popisován. Vzniklý (-)-oL-bisabolol lze izoloval od nezreagovaného (4S,8R)~epoxidu například bleskovou chromátografí. Jinak je možno provést reakci racemické limonen-epoxidové směsi s TMS-azidem či podobnými látkami za přítomnosti antipodního chirálního katalyzátoru, který byl použit při výše uvedené reakci se zřetelem na odstranění (4S_s8R)-epoxidu s následnou reakcí zbylého (4S,8S)-epoxidu s (3-methylbut-2-enyl)magnesiumchloridem za přítomnosti jodidu mědi,

Podle dalšího provedení kinetické štěpné reakce je připojeno schéma otevření kruhu laktamu nukleofilem. Tak například thiofenol může reagovat s laktamem za přítomnosti chirálního katalyzátoru podle tohoto vynálezu» ·« * »9 • * ♦ · » · · * · · · ·

Z tohoto pohledu znamená vynález možnost snadné syntézy funkčních neracemických produktů z nenákladných racemických výchozích materiálů. Je třeba poznamenat, že laktamy mají dvě možná místa potenciálního otevření kruhu^ tedy na acylovém uhlíkovém atomu a na dusíku na sp -uhlíku. Jakýkoli způsob je vhodný pro kinetická štěpení dle tohoto vynálezu. Kterýkoli postup je vhodný pro kinetická štěpení dle tohoto vynálezu. Který ze dvou možných postupů reakce bude převažovat, to bude záviset na tom či onom substrátu, na nukleofilu, katalyzátoru i na použitých reakčních podmínkách, a to lze stanovit a upravit ve shodě s žádoucím průběhem reakce běžným experimentováním. Obecn; řečeno, malé kruhy s větším pnutím (tedy laktamy se třemi nebo čtyřmi členy) budou snáze podléhat štěpení na sp -uhlíku.

Podle dalšího příkladného provedení se tento vynález týká kinetického štěpení laktonů za otevření takovými nukleofily, jako jsou fenylselenidové anionty za přítomnosti chirálního katalyzátoru, viz dále:

• · ··· ·

Jak je to uvedeno v laktamovém příkladu výše, jsou zde možné dva způsoby otevření kruhu, jež mohou kineticky štěpit racemické substráty. Jak to již bylo uvedeno zde dříve, pak substráty s větším pnutím budou spíše náchylné ke štěpení na sp -uhlíkovém atomu. Ale některé nuhleofily, jako je fenylselenid, jsou známé, že nodporují štěoení 3 na uhlíkovém atomu sp za vhodných podmínek, a to i v případě laktonů s větším kruhem.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu dochází ke kinetickému štěpení enantiomerl katalýzou za použití chirálního katalyzátoru za rozšíření cyklu v racemické reakční směsi. Příklad takového štěpení kinetického je uveden zde dále:

CO, katalyzátor ₊ ⁰

Racemický propylenoxid tým za přítomnosti chiráíního oxid je cenou reakční složkou materiálů, ale v enantiomerně se štěpí reakcí s oxidem uhličikatalyzátoru a štěpený propylenk použití při syntéze chirálních čisté formě je velmi nákladný.

• ·

35Tímto vynálezem se popisuje vysoce ekonomický způsob přípravy takto enantiomerně obohacených materiálů.

Podle dalšího předmětu tohoto vynálezu dochází ke kinetickému št+pení diastereoisomerů reakcí diastereoiso· měrní směsi substrátu s nukleofilem za přítomnosti chirálmho katalyzátoru, názorný příklad takové diastereoisomerní reakce je připojen dále:

°6^H5

MOEBA ^c6“5

™^S~^,3 katalyzátor

V tomto příkladu vzniká směs diastereoisomerů ephxidováním chirálního alkenu působením MCPBA, potom se směs diastereoisomerů štěpí působenímtrimethylsilylazidu za přítomnosti chirálního katalyzátoru. Diastereoisomery se po štěpeiaí snadno oddělí Tento způsob štěpení představuje jednoduchý postup dělení stereoisomerů, které se nesnadno oddělují jinými postupy, jako je třeba destilace nebo chromatografie.

Podle jiného předmětu tohoto vynálezu probíhá reakce substrátu s nukleofilem za přítomnosti chirálního katalyzátoru regioselektivním způsobem. Příklad je uveden zde dále:

-36«· · • · ·· • · · • 99 9 » t t · · ·· 9 • 9

9 · · • · ··

9999 · • · · • · 9 9

+

HO

V tomto případe reaguje steroidní bis-eppxid s trimethyl silylazidem za přítomnosti chirálního katalyzátoru v lipidní dvojvrstvě. Chirální katalyzátor v tomto příkladu je převeden na derivát ge steroidními skupinami a může být dále substituován alkylovými zbytky či jinými substituenty s úmyslem optimalizovat polaritu katalyzátoru a selektivitu reakce. Pouze jeden ze dvou epoxidů se otevře působením nukleofilu, a pouze jeden z diastereoisomerů je reaktivní. Proto je tato reakce jak regioselektivní, tak i diastereoselektivní.

-3>Způsobem dle tohoto vynálezu lze získat opticky aktivní produkty s velmi vysokou stereoselektivitou (například enantioselektivitou či diastereoselektivitou) nebo regioselektivitou. Podle výhodného provedení enantioselekfcivních reakcí lze dosáhnout postupem dle tohoto vynálezu enantiomerní nadbytek s výhodou nad 50%, výhodněji nad 75% a nejvýhodněji nad 90%₀ Obdobně se zřetelem na regioselektivní reakce lze dosáhnout postupe:n dle tohoto doucí/nežáaoucí regioisomer s nad 10 : 1 a ještě výhodněji vynálezu lze také provést za vynálezu molárních poměrů žávýhodou nad 5 : 1, výhodněji nad 25 : 1. Postup dle tohoto vysoce žádaných reakčních rych??

lostí, jak je to potřebné při průmyslovém využití.

Z výše uvedeného výkladu je zřejmé a jasné, že chirální produkty, připravené asymetrickými chemickými postupy dle tohoto vynálezu, mohou být dále zpracovány reakcemi za vzniku očekávaných a potřebných derivátů» To lze provést ve shodě se známými postupy» Tak například takové možné další reakce zahrnují esterifikování, oxidování alkoholů na aldehydy, N-alkylování amidů, adici aldehydů na amidy, redukci nitrilů, acylování ketonů pomocí esterů, acylování aminů a další. Jako příklady farmaceuticky účinných látek, které lze připravit synteticky se zahrnutím stereoselektivních reakcí lze uvést kardiovaskulární látky, nesteroidní protizánětlivé látky, čiv nidla, ovlivňující centrální nervovou soustavu a antihistaminmka.

v

Katalyzátory, používanými dle zminovanch postupů, jsou chirální komplexy, které ovládají sterické okolí pro asymetrické otevření navázaného karbocyklu nebo heterocyklů a za některých výhodných provedení za vzniku jednoho či více nových stsreocenter reakcí s nukleofilem. Obecně lze katalyzátory dle tohoto vynálezu charakterizovat určitým počtem rysů»

Tak například salientní charakter každého z katalyzátorů zahrnutého do tohoto vynálezu k použití metaloligandů se týká rigidních nebo semirigidních okolí v blízkosti katalytického

X , místa molekuly. Tento rys prqvě se zřetelem na strukturní rigi-38• · t» » · · · > · ·· • · · · · • · · ditu na chelatovaném kovu se může využít k selektivnímu přiblížení substrátu ke katalytickému místu a tím tedy indukovat stereoselektivitu a/nebo regioselektivitu reakcí při otevírání kruhu. Dále pak navíc ligand s výhodou upřesní restrikci na koordinační sféře kovu.

Další rys katalyzátorů se týká volby kovového atomu pro katalyzátor. Obecně řečeno může se použít přechodný kov (například s d elektrony) pro přípravu katalyzátoru, tedy třeba kov ze skupiny 3 až 12 periodické soustavy nebo ze serie lanthanidů. Avšak při výhodném provedení se zvolí kov ze skupiny s výhodou 5 až 12 přechodných kovů, to s ohledem na zajištění kovových center, která jsou koordinačně nenasycená a nejsou v odpovídajícím nejvyšším oxidačním stupni. Vhodnými kovy jsou tedy například chrom, mangan, vanad, železo, molybden, Wolfram, ruthenium a nikl. Zvláště výhodnými kovy jsou ty ze skupiny 6, obzvláště pak trojmocný chrom.

V souladu s těmito žádoucími rysy představuje jedna skupina zvláště vhodných chirálních katalyzátorů chirální čtyřvazný ligand, který koordinuje přechodný kov v podstatě ve čtverečné planární nebo ve čtverečné pyramidální geometrii, ačkoliv určité odchylky od těchto geometrií přípustné jsou. Opakujeme, že tyto čtverečné geometrie se týkají čtyřvazných ligandů, kde Lesiwvy bázické atomy leží v podstatě v téže rovině s kovem rovněž v téže rovině (čtverečně planární) nebo nad či pod touto rovinou (čtverečně pyramidální.

Výhodnými čtverečnými čtyřvaznými katalyzátory, kterých lze využít při těchto reakcích, odpovídají obecnému vzorci 100

100 kde Z.

Z^ znamenají vždy Lewis-ovu bázi, jak je zvo'1’ ^Z2’ ^Z3 léna ze skupiny, obsahující dusík (např.iminy, aminy a amidy),

-3399 99 > · 9 1 kyslík, fosfor (např.fosfiny nebo fosfinity), arsen (arsiny) a síru.

Část (dohromady/ s Z^, Zg a M) a část Cg (dohromady s 2^, Z^ a M) tvoří, a to vzájemně nezávisle, heterocyklický kruh. Lze pochopit, že zatím co struktury C^ a Cg, jak jsou zachyceny výše uvedenými vzorci, nemusí být kovalentně uzavřené kruhy, postrádájí-li kovalentní vazbu na kov M, pak pro účely tohoto výkladu bude tato struktura a jí podobné se zahrnutím kovového katalyzátorového atomu lví pokládaná za heterocyklický kruh a substituenty na něm budou vztahovány k heterocyklickému názvosloví (tedy např. spojené kruhy, přemostěné kruhy). Navíc pak k substituentům R^,

Λ,

RÚj- a R*2 mohou být kruhy

C^ a Cg substituovány, jak je to třeba, v dalších polohách na kruhu či kruzích, to ve smyslu R^q a R^-, . Dále j

31'

Οθ samozřejmé, že při určitých provedeních dva či více ze substituentů C^ může být vzájemně kovalentně vázáno za vzniku navázaného nebo přemostěného kruhu se zahrnutím atomů C

1’

Totéž platí pro kruh Cg.

Podle toho v uvedené struktuře 100 mohou vzájemně nezávisle R^, Rg, R a R^Zg nebýt, nebo mohou znamenat určitou substituci, jak je to možné v závislosti na valenčních požadavcích Lewis-ových bázických atomů, přičemž takovou substituci mlže představovat vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylcvé, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thioaminové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové silylové, etherové, thrnoetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo obecného vzorce (CHg)_m-R^, z nichž každá vzájemně nezávislí tam být nemusí, nebo představují jednu či více kovalentních substitucí na a Cg s organickým či anorganickým substituentem, pokud to vyhovuje velenčním požadavkům atomů v cyklu, na které jsou navázány, nebo kterékoli dva či více ze substituentů Rp Rg, R-^, R g, R^^_a r tvoří spolu dohromady

-40můstkový substituent, to za předpokladu, že nejméně jeden z R^, R. a R^ tvoří můstkový substituent nejméně s jedním z R^, Ř 2 ^a ^40 ^se zřetelem formovat a Cg jako tetradentátp Ιΐγ představuje skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo póly cyklickou, a m znamená nulu nebo cele kladné číslo od jedné až do osmi.

Zatím co skutečná substituce na C^ a Cg se může značně obměňovat, jak je to nutné pro to či ono reakční schéma, jedním z nutných předpokladů je to, že nejméně jeden ze substituent& C_l musí tvořit kovalensntní vazbu s nejméně jedním substibuentem z Cg se zřetelem na tvorbu tetradentátového ligandu, který tvoří čtvercový komplex s M_o Znamená to, že ligandem je můstkový cyklus nebo polycyklus zahrnující C^ a Cg. Dále pak se zřetelem k tomu, aby katalyzátor byl chirální, tedy aby byl schopen katalyzovat např. stereoselektivní reakce, se volí substituenty R^, Rg

R _Ί a R o . , 1 2 x cu

Isx na ^C1 ^a ^2 ^Qby tím bylo zajištěno nejméně jedno stereogenní centrum nebo osa > disymetrie, to 'znamená, že ligand je asymetrickýo

Ve struktuře vzorce 100, znamená M přechodný kov ze skupiny 3 až J.2 lsnthanidové serie periodické tabulky prvků, s výhodou kov, který není ve svém nejvyšším oxidačním stupni.

S výhodou se kov volí ze skupiny přechodných kovů skupiny 5 až 12, nejvýhdněji pak M znamená trojmocný chrom. Dále pak kov může být koordinován s protianiontem nebo nukleofilem, jak je to ve starém katalyzátoru, popisovaném zde dále_o

Jako příkladné katalyzátory této skupiny lze uvést ligandy, odvozené například od salenů, porfyrinů, korunových etherů, azakorunových etherů, cyklámu, ftalocyeninů apod.

Při zvláště výhodném provedení využívá předmětná reakce chirální katalyzátor s iontem kovu, komplexně vázaným iminem na chirální ligand, s výhodou pomocí diiminového můstku.

Podle toho jsou možné četné variace ve struktuře 100, kde

-41jednou či více z Lewis-ových bází je imin, přičemž vysoce výhodnými jsou formy metalo-Schiff-ových bází iminů.

Pro další ozřejmění může být tetradentátový katalyzátor, použitý při tomto postupu, odvozen od chirálního šálenu nebo salen-podobného ligandu (nadále označení salenáty”). Asymetrické metalosalenátové katalyzátory mají zřetelné výhody ve srovnání s četnými dalšími tetradentátovými katalyzátory, jako jsou metaloporfyrináty, popisované zde dále, protože šálená fccvá vazba či salenatový ligand může mít stereogenní centra umístěná od kovu právě o dvě vazebné délky. Blízkost chirálních v

center k reaktivnímu místu může zajištovat vysoký stupen stereo™ selektivity.

-Jak se to zde uvádí, salenové komplexy jsou vysoce účinnými katalyzátory pro enantioselektivní otevření cyklu epoxidů a xxixx dalších cyklických sloučenin působením nukleofilů. Reakce je pozoruhodná nejen se zřetelem na její enantioselektivitu, ale i se zřetelem na použití v produktech, rovněž pak pro svou pozoruhodnou účinnost při katalytických postupech.

Dále pak je syntéza salenátů chirálních dobře známa, přičemž v literatuře se uvádí nad 150 různých chirálních metalosalenátů, viz přehlad, Collman a spol., Science 26l, 14041411(1991). Tyto ligandy se syntetizují snadno a nikoli nákladné na veliko za použití snadno dostupných výchozích látek, viz Larrow a spol., J.Org.Chem. 59. 1939-1942 (1994). Je důležité, že obecná dostupnost a snadnost přípravy metalosalenátů dovoluje snadnou obměnu substituentů při systematickém průzkumu se zřetelem na úpravu sterických a elektronických charakteristik ligandu. Tento rys je spojen se snadnou přípravou ligsndů, což lze optimalizovat se zřetelem na příslušné typy reakcí nebo substrátů. Byl:, zjištěno, že takové sterické a elektronické seřizování (viz dále) může mít podstatný vliv na výtěžek a

e.e. produktů, vzniklých asymetrickou reakcí, použití objemných blokujících substituentů .

Zvláště pak je žádoucí k doažení vysokého účinku při asymetrickém otevření cyklu.

-41···»

9· ·· » · · I > · ·· ·· · · « • · « ·« ··

Dále pak stereogenní část lze snadno modifikovat ke zlepšení její enantioselektivity.

Obecně řečeno salenátové ligandy, které jsou vhodnými látkami při tomto postupu jako chirální metalosalenatové katalyzátory, lze charakterizovst jako dva substituované

-iminokarbnyly, které jsou spojeny dohromady za vzniku tetradentatového ligandu s nejméně jedním stereogenním centrem. Formou příkladného provedení může být metalosalenátový katalyzátor, použitelný při asymetrickém otevření kruhu podle tohoto vynálezu, vyjádřen formou kovového komplexu dvou substituovaných jÁ-iminokarbonylů obecného

102 kde substituenty Ry, R_g, Yy, Y₂, Xy, X , Xy a X₄ znamenají vzájemně nezávisle vždy vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové aminové, nitroskupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové, obecného vzorce-£CHg)_m-Ry, nebo kterékoli dva či více z těchto stubstituentů dohromady tvoří karbosykluč nebo heterocyklus se čtyřmi až osmi atomy v cyklické struktuře s tím, že tou strukturou může být navázaný kruh, jako je tomu například v případě, kdy Xy a Xg vytvoří cyklus, nebo tou strukturou může být můstkový kruh, jako je tomu v případě, kdy Ry a Rg, Xg a X^ nebo Yy a Xg představují různé konce jediného substituentu, to za předpokladu, že

-42·· • · ·· ·· • · · 4 ·· » · · • · ·

99 nejméně jeden ze substituentů R^, Y^, X^ a Xg je kovalentně vázán na nejméně jeden ze substituentů R^, Y?, Χ_Ί a X, za vzniku (ρ -iminokarbonylů jako tetradentátový ligand,

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo pólycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedno až qo osmi,

M znamená přechodný kov a A znamená protiion nebo nukleofil, přičemž každý ze substituentů β -iminokarbonylů, tedy R^, Rg, Y^,

Yg, X^, Xg, X^ a X^ se zvolí tak, že katalyzátor je asymetrický.

rovněž

Volba každého z R^, Rg, Y^, Y₉, X^, Xg, X^ a X závisí na elektronických _R sterických požadavcích, tedy uzpůsobení katalyzátoru pro určitou sadu substrátů a nukleofilů, jakož je závislá i ηθ reaktivitě nukleofilu, soustavě rozpouštědel, ve které se reakce má provést.

Ghiralita salenátového ligandu může být výsledkem přítomnosti jednoho či více chirálních atomů (například uhlíku, síry, fosforu či jiných atomů, podléhajících chitalitě) nebo může být výsledkem osy symetrie v důsledku omezené rotace, helicity, molekulárního sepnutí nebo komplexování chirálního kovu. Při výhodném provedení má chirální ligand nejméně jeden chirální atom nebo osu symetrie v důsledku omezené rotace. Další motivy se zřetelem na tu či onu volbu substituentů jsou zde uvedeny dále.

Při výhodném provedení se volbou R^, Rg, X-,, Xg, X^ 8 X. získá skupina chirálních katalyzátorů obecného vzorce

-43104 ·♦ * ’

že substituent R_nO je v jedné či více polohách na kdeže část znamená diiminový můstek, například tedy můstek, spojující·, levý iminový dusík každého /?-iminokarbonylu a obsahuje s výhodou nejméně jedno chirální centrum salenového ligandu. Tak například může spolu s kovově-koordinujícími iminy ů-iminokarbonylu představovat diimin alkylové, alkenylové či alkinylové skupiny nebo diimin seskupeni

R^ a R^y bud tamže nejsou nebo znamenají vzájemně nezávisle skuoinu alkylovou, alkenylovou či alkinylovou, a. R-^g buď tgmže chybí, nebo znamená skupinu aminovou, iminovou, amidovou, fosfonátovou, fosfinovou, karboxylovou, silylovou, kyslík, síru, skupinu sulfonylovou, selen nebo ester, každý ze symbolů Bg a znamená vzájemně nezávisle cyklický útvar ze skupiny, kterou tvoří kruhy cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové a heterocykly vždy s obsahem čtyř až osmi atomů v cyklické struktuře. Substituenty R^> Rpj ^{a κ}χ4 vzájemně nezávisle bu*d tamže nejsou, nebo znamenají jeden či více kovalentních substitucí , B<. a B^ halogeny, skupinami alkylovými,alkenylovými, alkinylovýrai, hydroxylovými, aminovými, nitroskupinami, thiolvýni, iminovými, amidovými, fosfonátovými, fosfinovými, karbonylovými, karboxylovými, silylovými, etherovými, thioetherovými, sulfonylovými, selenoetherovými, ketonickými, aldehydickými, esterovými nebo s tím

-^R15~^B16“^R17~, dále pak které dva či více ze symbolů R-^g, ^Ri3’ ^R14’ ^1 ^{a Y}2’ substituovaných a spojených dohromady mohou tvořit můstkový substituent přemostující dva fo-iminokarbonyly a/nebo přemostovat různé části téhož -iminokar bony lu. Jak je to uvedeno

-44jiá zde výše, pak se zřetelem na přípravu chirálního katalyzátoru se volba B^ a (se zahrnutím jejich substituentu) a/nebo volba substituentu. na (například tím, že obsahuje stereogenní centrum)volí tak, že se tím ustaví chirální ligand. A pak znamená protianion nebo nukleofil.

Zvláště pak, jak je to popsáno v připojených příkladech, se může salenatový ligand vytvořit kondenzací substituovaného salicylaldehydu se substituovaným diaminern, s výhodou jedním stereoisomerem chirálního diaminu s následnou reakcí s vhodným korném tak, aby vznikl salen |n,R^z-bis(salicylidenamino)alkyll -kovový komplex. Příkladné reakce pro tvorbu selenového ligandu popsal Zhang a Jacobsen v J.Org.Chem. 56, 2296-2298 (1991). a Jocobsen a spol. v PCT W093/03838, viz reakce:

reakcí lze získat skupinu salenů ve smyslu obecného vzorce 106

106 kde každý ze szbstituentů R^, R₂, R3, ^4, ^5» ^Yi’ ^X2 ’ ^Xl’ %2· nezávisle vodík, halogeny

X^, X^, Χγ a Xq znamena vzatému

-45• ·»· · o · skupiny, alkylové.?, alkinylové, alkenylová, hydroxylové aminové, nitroskupiny, iminové, amidové, fosforylove, sofonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, erhetové, thioetherové, sulfonylcvé, selenoetherové, ketonické, aldehydickém esterové nebo obecného vzorce -(CHr,) -R-, k? m { nebo kterékoli dva či více ze substituentů tvoří spolu dohromady kar bony kličky nebo heterocýklický útvar se nejméně čtyřmi atomy v cyklické struktuře

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykličkou nebo póly cyklickou,

M znamená nulu nebo celá kladné číslo od jedné až do osmi, aM znamená přechodný kov, přičemž pokud tamže R^ není, tak nejméně neden ze substituentů R^ a Rg. je kovalentně vázán na nejméně jeden ze substituentů Rg a R^ a substituenty salenatové vazby se volí tak, že salenát má nejméně jedno stereogenní cdntrum, tedy je asymetrickýo Navíc pak kov může být koordinován s protiiontem nebo nukleofilem (jako tomu bylo v případě dřívějších katalyzátorů, popisovaných zde dále)»

Se zřetelem na tvorbu chiráíního ligandu je důležité í poznamenat, že při volbě vhodných substituentů je třeba dbát na to, aby salenatový ligand měl potenciální katalytická místa na obou stranách katalyzátoru, například relativně k rovině čtyř koordinačních atomů ligandu. Podle toho při volbě vhodných substituentů na fo -iminokarbonylech ’ v při výše uvedeném provedení je důležité bud (1) aby obě straby katalyzátoru měly stereogenní centra s projevem totožné stereoselektivity, nebo (2) aby jedna strana se stereogenním centrem vhodné stereoselektivity byla dostupná, zatím co druhá strana s blokující strukturou byla orientována tak, že v podstatě znemožňovala přístup k atomu kovu na této stranš_o

Výhodném provedením je prvá z možností,, Jiný slovy je výhodné, aby bylo nejméně jedno stereogenní centrum na každé straně salenátového ligandu a aby v každém případě šlo o R/S konfiguraci. Tak například (R,R)-l,2-difenyl-l,2-bis-(3terc.-butylsalicylidenimino)-ethan, popsaný v příkladu 1,

-46I ·· · » · · · « • « « • e *» obsahuje dvě stereogenní centra na diiminovém můstku, cos je příčinou vzniku totožného stereoselektivního rázu na obou stranách katalyzátoru,, Tento katalyzátor s dvojí tváří má výhodu v tom smyslu, že není náchylný k únikovým reakcím, protože přístup k substrátu, byt by byl zastřen, je možný z kterékoli straby bez ztráty selektivity_o

Ta rozdíl od toho může být kontrole reaktivity u katalyzátoru s jednou tváří zkomplikována stericky bráněným přístupem k nežádoucí tváři. Tak například salenát (R)-2feby1-1,2-óis-(3-terč.-butylsalicylidenamino)-ethan, tedy látka vzorce 1C-6, kde R^, Rg a R^ znamenají vodík a R^ fenylovou skupinu, má z hlediska enantioselektivity dvě nerovnocenné tvýře. Podle toho vznik derivátu salenatového ligandu se skupinou, jež blokuje přístup k volné” tváři (například té,, jež obsahuje jak ne C^, tak na Cg vodíky diiminu)gj nůže zavdat příčinu ke vzniku ligandu chirálního katalyzátoru s jednou enantiomerní ttáří. Tak nšíklad může vzniknout ligandová vazba, kde fenylová část diiminového můstku je na čelní straně katalyzátoru, kovalentně vázané X^ a Xg tvoří můstek na zadní straně katalyzátoru s tím, že takový můstek znemožňuje přístup ke kovovému iontu ze zadní strany. Obeznámení na tomto úseku rozeznají jednostranná a dvojstranná provedení, viz například Collman a spol., Science 26l, 1404 (1993).

Syntetická schémata metalosalenátů, které mohou být užitečné při tomto postupu, jakož i jejich výchozí látky, mohou být uzpůsobeny dle údajů literatury, viz například Zha.ng a spol., J.Amer.Chem.Soc. 112, 2801 (1990), Zhang a spol., J.Org.Chem. 56., 2296 (1991), Jacobsen a spol.

Sorry, zde při přenosu chyběl odstavec, bude dodán, jamikle ho vyreklamuj eme.

Při ještě dalším provedení popisovaného postupu vzniká tetradentátový katalyzátor vzorce 100 jako chirální tetradentátový ligand* odpovídající s atomem kovu obecnému vzorci 108

1B l D₂ /^N+M R..

Rl9'

-pN

R

108 *19 kde

Dp Dg* ^D3 a znamenají vždy heterocyklický utvař* jako je pyrrol, pyrrolidin* pyridin, piperidin, imidazol* pyrazin apod., každý ze symbolů R^q v této struktuře znamená můstkový substituent, který spojuje sousedící heterocykly a s výhodou obsahuje nejméně jedno stsreogenni centrum ligandu. Tak například každý ze/ symbolů R^g znamená skupinu alkylovou* alkenylovou alkinylovou nebo seskupení -R^-R^g-R^j- kde R^ _a

R^Y buS vzájemně nezávisle tamže nejsou nebo znamenají akupinu alkylovou* alkenylovou* alkinylovou a R^g buá tamže chybí nebo znamená skupinu aminovou, iminovou, amidovou* fosfonátovou*

Ί

-48fosfinovou, karbonylovou, karboxylovou, silylovou, kyslík, síru, skupinu sulfinylovou, selen Si ester,

Každý se symbolů R^^ vzájemné nezávisle, bud tamže chybí nebo znamená jeden či více substituentů heterocyklu, na který je navázán, přičemž každý ze substituentů je zvolen ze skupiny, kterou tvoří bodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonieké, aldehydieké, esterové a -(0¾)_m-R?| nebo kterékoli dva se substituentů R^g a R^ jsou kovalentně vázány za vzniku můstkového substituentu,

R? znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo pólycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do osmi, a M znamená přechodný kov, kdeže každý ze substituentůR₁₈ a R^sevolí tak, že katalyzátor je asymetrický, tedy například že katalyzátor obsahuje nejméně jedno stereogenní centrum. Kovi bývá obvykle obecně koordinován s prótiiontem nebo nukleofilem (jako je tomu v katalyzátorech starého typu, viz dále jeStěJ.

Při výhodném provedení _znamena jí symboly D^^ až D^ pyrrolová jádra a katalyzátorem je chirální porfyrin nebo poríirinu podobný ligand (zde označovaný jako proporfirin).Jako je tomu v případě salenatových ligandů zde výše, literatura uvádí syntézy velkého počtu porifirinátů. Obecně řečeno se chirální porfiriny připravují třemi způsoby. V největším počtu případů postup zahrnuje navázání chirálních jednotek na předformované porfiriny, jako jsou amino- nebo hydroxysubstituované porfirinové deriváty^viz Groves a spol·, J. Amer.Chem.Doo.i05. 5791 (1983)._ • · e · · * · I » · ♦ · · · • · · » » · · · » · · · « • · · • · · ·

-49Jinak lze zavést chirální substituenty ve stupni tvorby porfirinů tím, že se kondenzují chirální aldehydy s pyrrolem, viz O*Malley a spol·, J.Amer.Chem.Soo, lil.

9116 (1989)«. Chirální porfyriny lze také připravit bez napojení chirálních skupin· Podobně k přemostěnýmenantiotropním tváří^výše zde popsaných salenátů lze připravit přemostěné porfyrináty zesítěním sousedících a/nebo protilehlých pyrrolovýoh poloh s následným dělením vzniklých enantiomerů s jednou tváří použitím vysokotlakové kapalinové chromatografie s využitím stacionární chirální fáze, vis Konishi a spol·, J.Amer*Chem,Soc· 114. 1313 (1892). Posléze, jako je tomu v případě generování chirálních selenatovýoh ligandů, musí nemít vzniklé porfýrináty žádnou obrazovou ploohu se zřetelem, na to, aby byly pokládány za chirální·

S odkazem na obecný vzorec 100lze pochopit, že metalo-porf^rinatové katalyzátor^, navíc za vyjádření obecným vzorcem 108. mohou být reprezentovány obecně jako sloučeniny obeoného vzorce 100. kde každý ze symbolů Z^, Zg, Z^ a Z^ znamená dusík, a i Cg spolu s jejich substituenty ( v to zahrnuje R^, ^R*l» Rg, a R*g) tvoří, čtyři substituované pyrrolové kruhy se zahrnutím 3^, Z^, Z^ a Z^· Ke kompletaci Stveroového tetradentatového ligandů je každý z pyrrolovýoh kruhů kovalentně vázán na dva sousedící pyrrolové kruhy·

Ve smyslu výhodných provedení lze metaloporřyrinůvý katalyzátor vyjádřit obecným vzorcem:

• ·

4» 0

-50• · · · * 0 0 0 0 *' 0 0 0 0 0 • 0 0

0 0 0 0

kde každý se symbolů Rgg ve vzorci struktury 110 znamená vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskuplny, skupiny thiolové, iminové, amidové, fosfonatové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(ΟΗρ^Κγ?

JuQUI každý se symbolů R^ a R^v obecném vzorci 110 zde výše znamená vzájemně nezávisle vodíky halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskuplny, dále skupiny iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherotfé, ketonické, aldehydioké, esterové nebo nebo kterékoli dva se symbolů R^ _{a na téaže w}„_olo_ vém zbytku mohou spolu dohromady tvořit navázaný karbocyklioký nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až sedmi atomy v molekule, nebo kterékoli dva ze symbolů R^, R*^ a R₂q mohou být překřížené vázány za vzniku můstkového substituentu,

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykličkou nebo pólycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné do osmi a M znamená přechodný kov, přičemž substituenty R^, ^R*i9 ⁸ ®20 ^^{sou νθ}·^^βηϊ tak, že katalyzátor má nejménějednoetereogenní centrum, tedy je asymetrický « 9 • · 9 • · 9 9

9 » 9 9 • «99

9·9 9 9 9 9 «9

9 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 999 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9 ·

Kov bývává pbecně koordinován β protilontem nebo nukleofilem (jek je to ve starších katalyzátorech, dále popisovaných)·

Jako tomu bylo a dříve popisovaných sále na t ových ligandů, je mošno sterleky a elektronicky upravit poríyrinový ligand k optimalizování výtěžků reakce,, jakož i e«e« Příklady vhodných porgyrinovýoh ligandů a jejich syntézy lze adaptovat, viz Chang a spol·, J.Amer.Chem.Soo., 101. 3413 (1979), Groves a spol·, J.Amer.Chem.Soo· 111« 8537(1989), Groves a spol·, J.Org.Chem· 55· 3628 (1990), Uansuy a spol·, J*Chem· Soc·, Chem· Commun. 1985, 155, Nauta a spol·, J.Amer.Chea.

Soc· 113 (6865 (1991), Collman a spol·, J.Amer.Chem.Soc.

115. 3834 (1993) a Kruper a spol., J.Org.Chem. 60, 725 (1995)·

A ještě další skupinu tetradentátovýoh katalyzátorů obecného vzorce 100. které se hodí pro současné asymetrické syntézy, lze vyjádřit obecným vzorcem 112

kde každý ze substituentů R^, Rg» R^» ^4» ^5» R12, R^ a

R^4 znamená vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skuliny alkylové, alkenylové, alkinylové,, aminové, nitroskuj>iny, thiolové. iminóvé, amidové, fosřonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioatherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(ΟΗ^^-Ργ?

• · « ·

-52nebo kterékoli dva z těchto substituentů tvoří dohromady karbooyklioký nebo heterocyklický kruh s nejméně čtyřmi atomy v cyklické struktuře,

Βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedno do osmi, a U znamená přechodný kov, kdeže pokud zde B^ není, pak nejméně jeden ze symbolů B^ a Bg je koval®ntně vázán na jednu ze skupin B^ a B^ a substituenty se volí tak, že katalyzátor je asymetrický·

Kov je obvykle koordinován s protianiontem nebo nukleofilem (jako ve styrých příkladech, zde popisovaných),

Jako příklady katalyzátorů obecného vzorce 112 lze uvést

Přípravu těchto látek a obdobných katalyzátorů lze upravit dle údajů literatury, viz například Ozaki a spol., J.Chem.Soo., Perkin Trans· 353 (1990), dále Collins a spol·, J.Amer.Chem.Soo. 108. 2088 (1986) a Brewer a spol., J.Amer.Chem.Soc. HO, 423 (1988)·

A při ještě dalším l»rovedení lze tetradentátový katalyzátor vzorce ,100 zvolit ze skupiny azamakrocyklů s ligandem obecného vzorce 114 • ·

kde R22 a R22 znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, Iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo

R^q buá zde není nebo znamená jeden Si víoe substituentů na pyridinovém jádře, na kterém je vázán s tím, že každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze skupiny, kterou tvoří halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo ⁸ &24 ^v^y* vzájemné nezávisle bud zde nejsou, nebo znamenají jeden Si víoe ze substituentů 1,3-dimethylpropylové skupiny, na které jsou vázány s tím, že každý substituent je vzájemně nezávisle zvolen ze skupiny, kterou tvoří halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskuoiny, iminové, amidové, fosfonové, řosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydioké, esterové nebo , nebo kterékoli dvě Si více ze skupin RgQ, Bgi» ®22» ®23 ^a jsou vzájemně kovalentně spojeny za tvorby můstkového • 9 · · «

• 99 9 9 substituent*,

Ηγ znamená skupinu arylovou» cykloalkylovou» cyklo alkeny lovou, heterocykličkou nebo polycyklickou a m znamená nulu nebo celé kladné číslo cd jedné až do osmi, přičemž se substituenty Rg₀, R^, Rgg, R^ a Rg_{4 γθ1ί tak>} že katalyzátor je asymetrický·

Jedniu z výhod této skupiny tetradentátových katalyzátorů, jako v případě salenátů je to, že ligand zajišíuje komplex-kovově-Schiffovy báze· Dále pak stereogenní centra lze situačně uložit ve vzdálenosti dvou délek vazby od centrálního kovu· Jako příklady ligandů vzorce 114 lze uvést:

Syntézu této látky a dalších podobných vzoroe popsal Prie© a spol·, Inorg»Chem· 51—54 (1974)» viz také literární odkazy tamže·

A ještě dalšími tetradentatovými ligandy tohoto postupu jsou látky obecného vzorce 116

116 • · * • ·· • · · · · • · · • · « · kde každý se substituentů Qg vzájemně nezávisle bud chybí, nebo znamená vodík či nižší alkylovou skupinu, a každý ze substituentů H^, It>7 ^a Β^θ vzájemně nezávisle znamená jeden či více substituentů na ethyldiiminu nebo propyldiiminu, n_s kterém je vázán s tím, že takový substituent je zvolen ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové,aminové, nitroskupiny, thiolové, iminové, amidové, fosfonatové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulřonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové a (CHg^-R?

nebo kterékoli dva z těchto substituentů dohromady tvoří můstkový substituent,

Εγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou či polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné do osmi. Substituenty se volí tak, aby katalyzátor byl asymetrický. Příkladná provedení a syntetická schémata pro takové chirální cyklámy, použitelné dle tohoto vynálezu, lze snadno adaptovat, viz Burrows a spol·, U.S.pat.spis 5 126 464, Kimura a spol·, Inorg•Chem· 23. 4181 (1984), Kimu±a a spol·, J.Amer. Chem.Soc. 106 5497 (1984), Kushi a spol., J.Chem.Soc., Chem. Commun·, 1985. 216, Machida a spol. Inorg.Chem. 25. 3461 (1986), Kimura a spol·, J.Amer•Chem.Soc· HO. 3679 (1988) a Tabuahi a spol·, Tetrahedr.Letters 18. 1049 (1977)·

Podle dalšího provedení tohoto předmětného postupu je ohirájpj katalyzátor při této reakci ze skupiny tridentátových katalyzátorů, chirálních s tridentatovými ligandy s koordinací přechodného kovu v podstatě do planární geometrie, ač určitou odchylku od této geometrie připustit lze. Podle toho se planarání geometrie týká tridentátových ligandů, kdy atomy Lewis-ovy báze leží v podstatě v téže rovině, kov rovněž, nebo mírně nad či pod rovinou.

-56Výhodné plenární tridentátové katalyzátoty, jichž lze využít při naší reakci, lze vyjádřit obecným vzorcem 140

kde Z^, 2»2 ^a £3 znamenají Lewis-ovu bázi, zvolenou ze skupiny, kterou tvoří dusík, kjslík, fosfor, arsen a síra. část Βχ spolu se Z^, Z2 a lí, dále Část E2 ^SP°1'^U s Zg, a M znamenají vždy vzájemně nezávisle heterocykly, R^o a R^i vzájemně nezávisle buá chybují, nebo znamenají jednu či více kovalentních substitucí na a S₂ organiokými či anorganickými substituenty, jak to dovoůují valenční možnosti atomů v cyklu, na kterých jsou vázány* nebo kterékoli dva mm či více ze substituentů R^_o a R^^ dohromady tvoří můstkový substituent, a lí znamená přechodný kov, přičemž každý z R^, R₂, Rj, Rjf, R^o ^{a R}3l 3® ^zv°l®^{n tak}> aajiššuje nejméně jedno stereogenní centrum v řečeném tridentátovém ligandu· ^odle výhodného provedení každý ze symbolů R^q a R^j ve struktuře 140 znamená vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové,hydroxylové, aminové, nitroskupiny, iminové,amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykiickou nebo polycyklickou m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné až do osmi, kov je zpravidla koordinován s protiiontem nebo nukleofilem (jako v dřívějších katalyzátorech).

Tak například chirální tridentátový katalyzátor fe použití při předmětné stereoselektivní reakci může mít ligand obecného vzorce 14Ž. nebo 3.44 • · · ·

kde každý aa ayabclů Ε_χοθ a Ε_{11θ BŮŽe být M} skupiny, jež zahrnuje vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thlolové, aminové, iainové, amidové, fosfonatové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové, nebo ^R112 ^{ζ<3θ bu}^ ββπί vůbec, nebo znamená jednu či více subatituoí kovalentních na heterdcyklu, kde je navázána, nebo kterékoli dva či více z ^Ri08* ^R}.10 ⁸ &112 ^doiirOHiady tvoří můstkový substituent,

Βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo póly cyklickou, a m znamená nulu nebo celé kladné číslo v rozsahu od jedné do osmi·

Volba substituce na 146 je mínčna tím, že pe tak zaručí její chiralita· Příkladná provedení ligandů odvozených od salicylaldehydu, tedy látek 146. i jejich syntézy ee mohou upravit, viz například dle Desimoni-ho a spol., Gazzetta Chimica Italiana 122. 269 (1992).

Při výhodném provedení odpovídá tridentátový ligand

kde znamená vodík, halogen, skupinu alkylovou, alkenylovou,

φφ φφ * φ φ φ • φ φ φ • φφ φ φ • φ φ

kde každý z ^Rioo» ^a ^lOA ^yždy vzájemně nezávisle buí chybí, nebo znamená jeonu cJrvíoe^Kcvslentních substitucí na heterocyklu» na kterém je tato skupina navázána, nebo kterékoli dva či více substituentů spolu dohromady tvoří můstkový substituent; substituenty, případně na každé ze skupin ^100* &1Q2 ^{a R}104* ^lae zvolit ze skupiny, jež zahrnuje halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydrozylové, aminové, nitroskupiny, thiolové, iainové, amidové, fosfonatové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehyd ické, esterové nebo -(Οί^^-βγ s tím, že Εγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykliciou nebo polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 do osmi·

A opět substituce na 142 je míněna v tom smyslu, že zajišťuje nejméně jedno stereogenní centrum tridentátového ligandu· Příkladná provedení 2,2 *:6*,2/Xterpyridinového ligandu 142 a odpovídající syntézy lze upravit například dle sdělení Potts-e a spol·, J.Amer.Chem.Soc. 109. 3961 (1987), dále Hadda a spol·, Polyhedron J, 575 (1988), Potts a spol·, Org.Synthe· 66, 189 (1985) · Constable a spol·, Inorg.Chim.Acta 141. 201 (1988)· Příklady 2,6-bis-(N-pyrazolylových)-pyridinových ligandŮ 144< uzpůsobeny, viz například Steel a spol·, Inorg.Chem· 22. 1488 (1983) a Jameson a spol·,

J Org.Chem. 4992 (1990).

A ještě další skupina plenárních tridentatovýoh katalyzátorů při předmětné stereoselektivní reakci může mít ligand, vyjádřený obecným vzorcem j.46 • ·· · ·

alkinylovou, hydroxy lovou, aminovou, nitroskupinu, thiolovou, aminovou, iminovou, amidovou, foefonatovou, fosfinovou, karbonylovou, karboxy lovou, silylovou, etherovou, thioetherovou, sulfony lovou, sele noet her ovou, ketonickou, aldehydiokou, este rovou nebo -(CH^J^-R?;

každý ze svmbolů ^{a R}*112 ^ci*ykí nebo znamená jednu či více kovalentní8h substitucí heterocyklů, na kterém je či jsou navázány, jak je to uvedeno v případě 106 ž Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou či póly cyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od jedné do osmi. Jako příklad, jak je to uvedeno v připojených příkladech, je zde výhodný ligand, odvozený od salioylaldehydu, vyjádřený obecným vzorcem 152

s tím, že substituent R^^g ^8Θ vzájemné nezávisle (definice viz výše)·

A ještě další skupina planórních tridentátovýoh katalyzátorů, použitelných při předmětných stereoselektivních reakcích má ligand, odpovídající obecnému vzorci JL48

XR, iís

^Rll6

S-R

114 kde Rjqq má výše uvedené významy a každý ze symbolů R^g a

-60a ^Ril4 je zvolen ze skupiny, kterou tvoří vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminové, nitroskupiny, thi&lové, aminové, iminové, amidové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové, -(Ο^^-Κγ nebo kterékoli dva či více z těchto substituentů tvoří spolu dohromady můstkový substithent,

R? znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterooykliokou nebo póly cyklickou, m znamená nulu nebo celémkladné číslo od jedné až do osmi, a to s tím, že volba substituentů vzorce 148 se volí tak, že se tím zajistí nejméně jedno stereogenní centrum tridentátové stutury, resp.jejího ligandu· Jako příklady provedení lze uvést ligandy vzorce 148 na základě sallcylaldehydu, a jejich přípravu lze uzpůsobit například dle udajůUarangohi-ho a spol·, Polyhedron 12. 1669 (1993)·

Ligandové substituenty se volí tak, že zajistí optimum selektivity reakce a stability katalyzátoru· Přesný mechanizmus otevření kruhu, katalyzovaného působením metalo sále nátu, není fosud přesně objasněn· Avšak jeho rysem je nutnost stereoselektivníoh nevezebných interakcí mezi substrátem a katalyzátorem s přihlédnutím k dalším chirálním planárním katalyzátorům při předmětné reakci a má se za to, že je to srovnatelné s mechanizmem epoxidování olefinů za podobné katalýzy·

Aniž bychom se chtěli vázat na jakoukoli teorii? čf^tato reakce záležející v otevření kruhu zahrnuje dva faktory se značnou odpovědností za indukci asymetrie tvorbou stereospecifiokýcfc neváže bných párů katalyzátoru a substrátu, totiž jde o sterické a elektronické interakce mezi substrátem a ligandem chirálního katalyzátoru· Obecně řečeno záleží obměňování ve změně pterického tvaru ligandu se zřetelem k omezení přístupu substrátu za využití stařičkého odpuzování —6l— mezi substrátem a substituenty ligandu, dále jde o změnu elektronických vlastností ligandu, čímž se ovlivňují elektronické interakce mezi substrátem a ligandem, jakož jde i dále o rychlost a mechanizmus kata lyžované reakce· Tak například se volbou vhodných substituentů jako blokujících skupin zlepšuje přístup z hlediska geometrie s tím, že se nepodporují faktory další·

Dále pak volbou substituentů lze ovlivnit také stálost katalyzátoru; obecně řečeno bylo zjištěno, že objemnější substituenty zajistují vyšší možnost použití katalyzátoru· Tak bylo nalezeno, že při asymetrickém epoxidování olefinŮ za přítomnosti MnCselenových)-komplexů jsou terc.-butylové (nebo další terciární skupiny) vhodnými objemnými částmi pro optimalizování stereoselektivity a zvýšení počtu možností znovu použít katalyzátor·

Výhodným provedením z každého ze zde popisovaných je použití katalyzátoru s molární hmotností pod asi 10 OOOg/m, výhodněji pod 5000g/m a nejvýhodněji pod 2500 g/m. Podle dalšího výhodného provedení žádný ze substituentů vnějších ligandů, aniž žádná koordinovaná molekula ke kovu navíc k ligandů nemá mol.hmotnost nad lOOOg/m, výhodněji not se pohybuje pod 500g/m a nejvýhodněji činí pod 250g/m. Volbu substituentů na ligandu lze rovněž využít k ovlivnění rozpustnosti katalyzátoru v předmětné soustavě rozpouštědel·

Jak to zde již bylo dříve krátce zmíněno, volbou substituentň ligandu lze rovněž ovlivnit elektronické vlastnosti katalyzátoru. Substituováním ligandu elektronově bohatými částmi (tedy donory elektronů), jako jsou například alkoxylové skupiny a aminoskupiny se zvyšuje elektronové hustota ligandu a i na kovovém cdntru. Naopak částice odtahující elektrony (například chlor nebo trifluermethylová skupina) na ligandu jsou spojeny s nižší elektronovou hustotou ligandu i kovového centra· Elektronová hustota ligandu je ·· ee ·· • » · · • · ·· < 99 9 9 9

9 9

9 9

-62důležitá se zřetelem k možnosti interakcí se substrátem (jako je třeba přilnutí), viz například Hamada a spol·, Tetrahedron jjO, 11827 (1990· Elektronová hustota na kovovém centru může ovlivnit Lewis-ovu aciditu kovu nebo nukleofilnost nukleofilu, je-li koordinován s kovem· Volbou vhodných substituentů lze tedy upravit reakění rychlost a stereoselektivitu reakce·

Nukleofily, použitelné při postupu dle tohoto vynálezu, lze určit snadno podle několika kriterií· Obecně řečeno musí mít vhodný nukleofil jednu či více z dále uvedených vlastností:

1· bude schopný reakce se substrátem Ba nutné elektrofilní straně,

2. vznikne použitelný produkt reakcí pe substrátem,

3· nedojde k reakci se substrátem na jiných funkčních místech, než je potřebná elektrofilní strana,

4· bude reagovat se substrátem částečně pomocí mechanizmu, katalyzovaného chirálním katalyzátorem,

5· v podstatě nepodlehne dalším nažádoucím reakcím po reakci se substrátem v potřebném smyslu,

6. nebude v podstatě reagovat s katalyzátorem, aniž by degradoval katalyzátor, tedy větší rychlostí, než to odpovídá konverzi substrátu· Je samozřejmé, že zatím co může dojít k nežádoucím postranním reakcím (jako je degradace katalyzátoru), lze rychlosti takových reakcí upravit jak volbou reakčních složek, tak i reakčbích podmínek, které jsou nízké ve srovnání s rychlostí očekávaných a potřebných reakcí.

Nukleofily, které vyhovují výše uvedeným kriteriím, lze správně svolit pro každý substrát _{a budou sa MŽnit} substrátu i s ohledem na požadovaný produkt· Obvyklé rutinní experimentováníí může být nutné k vyhodnocení výhodného nukleofilu pro tu či onu transformaci* Takže například má-li se na substrát připojit dusíkový atom, pak dusíkatý nukleofil, • » ♦· e · · · • · · · · ·· • · · · · ·*·· ·

-63 jako je azid, amoniak, ftalimid, hyčrazin nebo nějaký amin se může použít· Podobně kyslikatě nukleofily, jako je voda, hydroxidy, alkoholy, alkoxidy, siloxany, karboxyláty a peroxidy se mohou použít při zavedení kyslíku, a merkaptaný, thioláty, bisulfity, thiokyanatany a podobné látky lze využít při zavádění podílu s obsahem síry· Nukleofily pro zavedení jiných dalších atomů, jako jsou halogenidy, selen, nebo fosfor, jsou zcela zřejmé·

Dále pak uhlíkaté nukleofily, jako jsou kyanidy, aoetylidy, 1,3-dithianové částice nebo stalhilizované karbamionty, jako jsou enoláty, se mohou použít dle tohoto vynálezu·

Pro kterýkoli z výše uvedených nukleofilŮ, který je funkční jako anion, může být protiiontem kterýkoli z četných běžných kationtů, čítaje v to kationty alkalických kovů a kovů žíravých zemin a kationty amoniové· V některých případech může být užitečný neiontový činitel, například se může použít trlmethylsilylazld (TMS-N^) k přísunu azidového nukleofilu·

Jaké jsou použitelná organokovové činidla, jako jsou jednoduché nebo vyššího řádu druhy organických sloučenin mědi nebo zinku· V některých provedeních lze použít ve funkci nukleofilŮ Grignardove činidla nebo organolithné dloučeniny·

Při některých provedeních může nukleofil být částí substrátu s výslednou intramolekulární reakcí·

Při některých provedeních může být nukleofilem hydrid, například při použití kyanborohydridu sodného·

Jak to již bylo diskutováno zde výše, při postupu dle tohoto vynálezu se^hodí četné různé substráty· Volba substrátu bude závislá na takových faktorech, jako je použitý nukleofil a očekávaný produkt a hodící se substrát bude obeznámenému odborníkovi zcela jasný na prvý pohled· Je samozřejmé, že substrát nebude s výhodou obsahovat žádné rušící a vadíoí -Funkce_c Obecně řečeno, vhodný substrát bude obsahovat reaktivní elektrofilní centrum, kde je možný útok nukleofilu· Výsledkem útoku nukleofilu bude přerušení vazby mezi elektrofilním ,J ··: j

-64*«·· ··» atomem a odštěpující se skupinou atomů, jakož i vznik vazby mezi substrátem a nukleofilem· Je třeba ovšem poznamenat, že nikoli všechny elektrofily mohou reagovat s každým nukleofilem·

Největší počet cyklických elektrofilů, zahrnutých do rozsahu použití dle tohoto vynálezu, bude obsahovat nejméně jeden kruh se třemi až pěti atomy· Takové malé kruhy jsou obvykle spojeny s pnutím, což je činí náchylnými k otevření kruhu působením nukleofilů· Avšak v některých případech může bý t cyklický substrát bez pnutí a může také obsahovat větší elektrofilní cyklus· Cyklické elektrofily s dobře se odštěpujícími skupinami (například cyklické sulfáty) nebo ty, které majé sp² reaktivní centra (například karbonáty nebo anhydridy) mohou obsahovat elektrofilná kruhy s větším £&čtem atomů, než je 5, například 6 až 9· Vysoce aktivované karbocykly, jako jsou některé substituované cyklopropany (třeba substituované skupinami, odtahujícími elektrony) jsou rovněž reaktivní ve smyslu otevření kruhu působením nukleofilů a jsou tedy také zahrnuty do rozsah* použití dle tohoto vynálezu· Dále pak při některých provedením může být žádoucí použít substrát s allylovou funkčností, kde může dojít k otevření atakem na allylovou dvojnou vazbu typem Sjj2*-reakoe·

Mezi příklady vhodných cyklických substrátů, které lze rozevřít, patří epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické uhličitany, cyklické thiouhličitany, cyklické sírany, cyklické anhydridy, cyklické fosforečnany, cyklické deriváty močoviny, cyklické deriváty thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, tfciolaktony apod·

Při některých výhodných provedeních může být cyklickou látkou i meso-sloučenina· Při jiných výhodných provedeních bude cyklickou látkou racemická směs· V některých případech bude substrátem směs diastereoisomerů·

Při příkladných postupech bude mít cyklický substrát, vhodný pro postup dle tohoto vymálezu, obecný vzorec 118 • o ,» ·

-65118 » · · 1 » · · · • · · · 4 • ♦ e • »\ » «

^{Bebo vzoreo} kde

Y znamená kyslík, síru, Ν(Β^θ),

A-B—C s tím, že Β^θ znamená vodík, alkylovou skupinu, karbonyl ani substituovanou alkylovou či karbonylem substituovanou arylovou skupinu nebo sulfonát, R^₂ ^a ^54 vzájemně nezávisle znamenají skupinu, odtahujíoí elektrony, jako je nitroskupina, ketony, aldehydy, sulfonyly, trifluormethylová skupina, nitrilová skupina, chloridy dpod, A a C tam buá nezávisle nejsou, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, kyslík, síru, karbonylovou skupinu nebo ΗίΒ^θ^ a B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosfory* lovou nebo sulfonylovou, ^r30* ^R31’ ^32 ® ^R33 být kterýkoli organický či anorganický substituent, který tvoří kevalentní vazbu s uhlíkovým atomem struktury 118 a který umožňuje vznik stabilního kruhu struktury Y« Tak například Β^θ, ^R^2 ^{a R}33 mohou znamenat vzájemně nezávisle vodík, halogen, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkiny lovou, hydroxylovou, nitroskupinu, thiolovou, aminovou, iminovou, amidovou, fosforylovou, fosfonatovou, fosfinovou, karbonylovou, karboxylovou, silylotou, etherovou, thioetherovou, selenoetherovou, ketonickou aldehydickou, esterovou nebo -(CHg) -Βγ nebo kterákoli dva či více ze substituentů B^_o, B^, B^^ a B33 dohromady tvoří karbooyklioký nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až osmi atomy v cyklická struktuře,

Βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou a

M znamená nulu, nebo celé kladné číslo od jedné do osmi· <« 1t · · 4 > · · · • · · * (i • » 9 · »O »»*· ·

Při výhodném provedení se volí substituenty R^_o, R^j,

R^g β ^R33 tak, fo vzniklá sloučenina má rovinu symetfie· Odštěpující se skupinou je funkce, jež po rozštěpení vazby se odpojí s elektronovým párem· Obecně řečeno jsou dobrými odštěpujícími skupinami ty, které lze vypudit ze substrátu působením slabé báze· Takže dobrými odštěpujícími se skupinami jsou například sulfáty, sulfonáty, chloridy, bromidy, jodidy, fosfáty apod* Dále pak některé částice mohou být dobrými odštěpujícími se skupinami, pokud jsou protonovány nebo vázány do komplexu s Lewis-ovou kyselinou· Tak například jsou obvykle chabě se odštěpujícími skupinami alkoxidy, ale alkoholy jsou dobře se odštěpujícími skupinami· Je třeba dodat, že pnutí kruhu v některých případech může umožnit, aby jinak chabě ae odštěpující skupina se odštěpila lépa, jako je tomu v případě xxpax epoxidů, aziridinů atd· Ačkoliv to není nijak omezující, budou obvykle vhodnými substráty mnohé sloučeniny, které mají pnutí v kruhu nad 20 koal/mol(ve srovnání s oyklohexanem)·

Při některých provedeních může být elektrofilním atomem heteroatom·

Pokud se reakční ch podmínek týká, pak asymetrické reakce podle tohoto vynálezu lze provést za nejrůznějšíoh podmínek a tomu je třeba rozumět tak, že rozpouštědla, a rozsahy teplot, jak jsou zde uváděny, nemají omezující význam a odpovídají pouze výhodnému provedení postupu dle tohoto vynálezu·

Obecně lze říci, že je žádouoí prévést reakci za mírných podmínek, aby nedošlo k nežádoucímu poškození ani substrátu, ani katalyzátoru, natož produktu· Reakční teplota ovlivňuje rychlost reakce, jakož i stálost reakčníoh složek i katalyzátoru· Obvykle se reakce provádí za teploty od -78°C do 100°C, s výhodou v rozmezí -20°C až 50°C, nejvýhodněji od -20°C do 25°C.

• ·

-67• · » * » »' it

9 99 tt 4t 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · ·····>« • · 9 9 9 9 9 9 • 99 9 99 9 *·> · · · 9 9 9 «Μ»

Obecně lze říci, še reakce asymetrické syntézy podle tohoto vynálezu se provádějí v kapalném prostředí· Ovšem reakci lze provést bez rozpouštědla, viz příklad 8· Jinak se reakce provádí v prostředí inertního rozpouštědla, s výhodou takového, ve kterém jsou reakční složky, počítaje v to katalyzátor, v podstatě rozpustné· Vhodná rozpouštědla zahrnují ethery, jako je diethylether, 1,2-dimethoxyethan, diglyme, terč·-butyl-methylether, tetrahydrofuran apod, dále halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen a další, alifatické či aromatické uhlovodíky, viz benzen, toluen, hexan, pentan a další, estery i ketony, třeba ethylester kyseliny octové, aceton, 2-butanon, polární aprotická rozpouštědla, třeba acetonitril, dimethylsulfoxid., dimethylformamid a pod·, možno použít kombinaci dvou či více rozpouštědel. Dále pak v některých, případech může být výhodné použít rozpouštědlo, jež za daných podmínek není inertní vůči substrátu, jako je třeba tomu v případě použití ethanolu jako rozpouštědlo, je-li ethanol žádoucím nukleofilem· Při provedeních, kde voda nebo hydroxid není výhodným nukleofilem, je dobré provést reakci v bezvodém prostředí.

Za určitých okolností jsou výhodnými rozpouštědly ethery.

Vynález rovněž zahrnuje reakce ve dvoufázové směsi rozpouštědel, dále v emulzi či suspenzi, nebo reakci v lipidní aoustavě či dvojvrství. V některých případeoh se může katalyzovaná reakce provést v pevné fázi.

Při některých výhodných provedeních se může reakce provést v atmosféře reaktivního plynu. Tak například otevření kruhu kyanidovým nukleofilem se dá provést v atmosféře plynného kyanovodíku. Podobně při provedeních, kdy dochází k rozevření epoxidového kruhu oxidem uhličitým apod·, se může reakce provádět v atmosféře oxidu uhličitého nebo jeho směsi s ýiným plynem.

-68• · *·«· « e e • · φ · • · 4 φ * #τ;

Parciální tlak reaktivního plynu může kolísat od 0,1 do 1000 a tm, s výhodou od 0,5 do 100 atm, nejvýhodněji od asi 1 do asi 10 atm·

V hekterých případech může být výhodná provést reakci pod inertním plynem, jako je dusík Si argon*

Asymetrická syntezní postupy dle tohoto vynálezu lze provádět kontinuálně, semikontinuálně nabo dávkovaně a mohou zahrnovat recyklování kapalinová nebo plynné, jak je to vhodná* Postup dle tohoto vynálezu se provádí s výhodou v dávkách* Způsob nebo pořadí přidávání reakčních složek, katalyzátoru nebo rozpouštědla není rozhodující a to vše lze provádět obvyklými postupy* (Reakci lze provést v jediném reakčním pásmu nebo ve větším počtu reakčních pásem, sériově nebo paralelně, dávkovaně nebo kontinuálně v prodlouženém tubulárním pásmu nebo v sérii takových pásem. Použitý konstrukční materiál má být inertní vůči výchozím látkám během reakce a celé zařízení má být toho druhu, aby odolalo při reakčních teplotách i při použitém> tlaku. Prostředky k přidávání nebo upravování množství výchozích materiálů nebo složek, aí již se přidávají kontinuálně nebo dávkovaně do reakčního pásma v průběhu reakci lze využít běžně při postupu, zvláště při dodržování molárníoh poměrů výchozích látek* Reftkoní stupně se mohou uskutečnit přidáváním jedné z výchozích složek ke druhé*

Také se mohou reakční stupně kombinovat sloučeným přidáváním výchozích materiálů k opticky aktivnímu katalyzátoru s komplexem kovového ligandu* Pokud není žádoucí dokonalá konverze nebo není dosažitelná, mohou se výchozí látky oddělit od produktu a recyklovat pak zpět do reakčního pásma*

Postupy lze uskutečnit v zařízení skleněném, z nerezové oceli či jakéhokoli podobného typu. Reakční pásmo může být vybaveno jedním Či více interními či externími výměníky tepla se zřetelem na kontrolu kolísání teploty, což je často nežádoucí, často aby se předešlo vybočení reakčních teplot* »9 «

9 9 9 • ·

-699 9 9

9 9» 9

9» » • * 9 ·

9 9 «999 9 9 «

Dále pak lze chirální katalyzátor znehybnět nebo přidávat do polymeru či nerozpustné matrice například převedením jednoho či více ze substituentů na deriváty. Imobilizované ligandy lze uvést do komplexu s žádanými kovy za vzniku chirálního katalyzátoru. Katalyzátor, zvláště staršího typu (příklad 8) se regeneruje po provedené reakci, bapříklad filtrací nebo odstředěním.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní pečlivě popsán formou dále uvedených příkladů, které jsou však připojeny jen pro účely ozřejmění aspektů a provedení postupu dle tohoto vynálezu aniž je zde jakýkoli úmysl omezovat rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava (R,R)-l,2-difenyl-l,2-bis-(3-tero.-butylsalicylidenamino)-ethanu

Roztok 360,5 mg (2,0 mmol) 3-tero.-butylsalicylaldehydu v 3 ml ethanolu se přikapává do roztoku 212,3 mg (1,0 mmol) (R,R)-l,2~diamino-l,2-fenylethanu v 5 ml ethanolu, reakční směs se vyhřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, přidáním vody se vyloučí olej, který stáním tuhne. Překryštelováním ze směti ethanolu a vody se takto získá 485,8 mg (91%) žlutého prášku jako produkt o t.t. 73-74°C.

• 9 99

9 9 9 • · · ·

99 9 9 4 * <» 9

9 9 • * • 4 * v *

O 9

Μ·» »·· * · ·

9 9 9 : s :

9 9

9 9 9 9 ^-NMR (CDCljI, sorry, text nezpůsobilý

Příklad 2

Příprava (R,R)-l,2-dif4nyl-l,2-bis-(3-difenylmethylsilyl)salicylidenamino)-ethan

CHjÍCjHj^Sí

Z 2-bromfenolu se připlaví známými postupy v pěti stupních 3-(difenylmethyleilyl)-salicylaldehyd. Roztok 348,3 mg (1,09 mmol) 3-(difenyImethylsilyl)-salioylaldehydu a 116,0 mg (0,546 mmol) (R,R)-l,2-diamino-l,2difenylethanu v 5 ml ethanolu se zahřívá 30 minut do varu pod zpětným chladičem; z roztoku se vyloučí jasně žlutý olej, tuhnoucí stáním, odfiltruje se a pevná žlutá látka se promyje dvakrát použitím 5 ml ethanolu· Výtěžek izolovaného produktu, dle ^-NMR-analyzy čistého, odpovídá 416 mg (97%)· ^H-NMR (CDC1₃> <^0,95 (·, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,72-7.55 (m,

-7136H, ArH), 8,37 (β, 2Η), 13,34 (s, 2Η) ppm.

Příklad 3

Příprava 2,2 *-bis-(3-terc.-butylsalicylidenamino)-l,l*-binaftylu

Po kapkách pe přidává roztok 725 mg (4,0 mmol) 3-tero.butylsalicylaldehydu v 6 ml ethanolu do roztoku 569 mg (2,0 mmol) (+)-2,2*-diamino-l,l-binaftylu v 5 al ethanolu a reakční směs ae zahřívá 8 hodin do varu pod zpětným chladičem, načež se oddestilovatelný podíl oddestiluje ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na 80 g oxidu křemičitého za použití 20% methylendichloridu v hexanu k eluování· Mobilní žlutá fáze se shromáždí a oddestilováním rozpouštědla ve vakuu se získá 725 mg (1,20 mmol, 59%) diiminu ve formě žlutého prášku.

Příklad 4

Příprava (S,S)-l,2-bis-(3,5-di-terc.-butxlsalioylidenamino)oyklohexanu (2) » · « · * · ♦ « • · · · • · · · 9

9 9

9 9 9 •72 • « · • « t « · ·

• · «

Ve formě pevné látky pe vnese 2,0 ekv· 3,5-di-terc.butylsalicylaldehydu (látka se připraví z nenákladného, obchodně dostupného 2,4-di-terv.-butylfenolu dle Larrow-a JJ?·, Jacobsen-a E.N., Gao Y., Hong Y., Nie X. a Zepp-a C.J., J.Org.Chem. 59. 1939 (1994) do 0,2 M roztoku (S,S)-l,2-diaminoeyklohexsnu (1,0 ekv·, Áldrioh Chem.Co., Milvaukee, WI) v absolutním ethanolu § smijs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem hodinu. Do vychlazeného žlutého roztoku se $řikapává voda, vyloučená žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje se na filtru malým podílem 95%ního ethanolu· Výtěžek čistého selenového ligandu 2, jak se získá tímto postupem: 90-97%·

Spektroskopická a analytická data selenového ligandu:

MMR (CDC1₃):<$ 13,72 (s, 1H), 8,30 (S, 1H), 7,30 (d,

J«2,38z, 1H), 6,98 (d, J-2,3 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,0-1,8 (a, 2H), 1,8-1,65 (a, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,41 (a, 9H), 1,24 (·, 9H), ^C NMR (CDCl₃): ríl65,8, 158,0, 139,8, 136,3, 126,0, 117,8, 72,4, 34,9, 33,0, 31,4, 29,4, 24,3.

Analýza:

pro 03^4¾¾ vypočteno: 79,07 % 0, 9,95 % H, 5,12 % N nalezeno: 79,12 % C, 9,97 0 H, 5,12 % N • 0

0

0 0 0

9 90

9 9 0 0

0 «

0 ··

Příklad 5

Příprava (R,R)- a (S,S)-jjL,2-bis-(3,5-dit®rc.-butylsalicylid e namitté-cy klohexanj -manga ď^-chlor idu

V jediné dávce se přidá 2,5 akv· pevného tetrahydrátu octanu manganatého, získaný roztok se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem a po přidání asi 5 ekv. levného chloridu lithného se směs zahřívá do varu pod zpětným chladičem dále po 30 minut· Po ochlazení reakční směsi na 0°C se k hnědému ethanolickému roztoku přidá stejný objem vody, tím se vyloučí ve formě temně hnědého prášku komplex trojmooného manganu, který se pečlivě promyje vodou a po vysušení se získá ve výtěžku 81 až 93%· Analysou byly zjištěny přijatelná výsledky co do obsahu uhlíku, vodíku, dusíku a chloru (- 0,4%), ale tyto výsledky kolísají se zřetelem na podíl zadržené vlhkosti i ethanolu v práškované hmotě· Podíl rozpouštědla však neovliv ňuje účinnost·

Analýza pro C₃₆H₅₂CllínN₂0_2<G₂H₅0H vypočteno: 67,19 % 0, 8,31 % H, 5,22 % Cl, 8,09 % Mn, 4,12 % H nalezeno: 67,05 % C, 8,34 % H, 5,48 % Cl, 8,31 % Mn, 4,28 % H Příklad 6

J·— příprava (R,R)-(l,2-bis-(3,5-ditero.-butylsalicylidenamino)cyklohexanl -chroať^^-chloridu \\rR)~ll

Bylo zjištěno, že dále uvedený postup je vhodný pro přípravu látky^s reprodukovatelnou katalytickou účinností·

Pod dusíkem se přidá 0,309 g (2,52 mmol) bezvodého chloridu ohromnatého (99,9%, Alfa/Rohnson Matthey) k (R,R)-ligandu 2, připravenému syntézou dle příkladu 4 (1,25 g, 2,29 mmol) v 45 ml suchého, odplyněnéhontetrahydrofuranu. Získaný temně

Β Β

-74Β · · Β ♦ ΒΒ • Β · ♦ Β Β Β

Β · Β Β Β Β β Β « ΒΒΒ Β · • · ΒΒΒ • Β Β Β · ΒΒ ΒΒ hnědý roztok se míchá pod dusíkem 3 hodiny, dále pak pod vzdušnou atmosférou ještě dslší 3 hodiny, zředí se přidáním 250 ml terc»-butylmethyletheru, roztok se promyje třikrát za použití vždy 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třikrát za použití 150 ml solanky· Po vysušení prganické fáze bezvodým síranem sodným a filtraci se rozpouštědlo vydestiluje za sníženého tlaku a získá pe tak 1,41 g (870) látky X ve formě pevné hnědé látky o čistotě nad 980 dle stanovení vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (oktadecyl-reverzní fáze, 100% acetonitrilu)· Materiál se použije při otevírání kruhů bez jakéhokoli čistění· Překryštelováním z acetonitrilu se získají vysoce čisté oranžovo-hnědé krystaly (63%), t.t. 375 až 398°Cj za rozkl·)·

IČ-spektrum (KBr, cm“^) 3610 (br ) 3420 (br), 2951 (s), 2866, 1619 (s), 1531, 1434, 1390, 1321, 1255, 1170, 1030, 837, 785, 748, 563, 543.

Analýza pro CjgHj^NgO^CrCl.1+3/21^0*1/2 tetrahydrofuranu:

vypočteno: 65,64 % 0,8,53 % H, 4,03 % N, 7,48 % Cr, 5,10% Cl nalezeno 65,72 % C, 8,53 % H, 4,04 % M, 7,45 % Cr, 5,15 % Cl MS (PD): m/z 631 ([m’)+)

HRMS (PAB):m/z vypočteno pro

596,34k8, nalezeno 596,3434, p_e££ » 3,97 1¾

Příklad 7

Otevření kruhu meso-epoxidů katalyzovaná Cr(salemovými) komplexy Kovové komplexy snadno dostupných chirálních selenových ligandů 2 se testují jako katalyzátory při modelové reakci cyklohexenoxidu s TMS-N^. Komplexy hlinítku, titanu a manganu katalyzují vždy reakci, ale azido-sulyletherový produkt £ byl získán v racemické formě. Na rozdíl od toho odpovídající komplex ohromu J. katalyzoval otevření kruhu za vzniku £ s nad 80% ee· Navíc byla pozorována stopová množství vedlejších produktů 5. a 6, to v molárních koncentracích odpovídajících koncentraci katalyzátoru (2 mol%)· Reakci lze provést za růz-75 ο · ♦ · » · • · · · * · · · » • · · » • · · · · ·« ·· • ♦ · » » · »· • · · · * • « · «9 · · ných obměn reakčních podmínek a ve velkém množství rozpouštědel, avšak nejvyěší enantioselektivita byla pozorována při použití rozpouštědel typu etherů, tedy při kombinaci terc.-butylmethylether, tetrahydrofuran a xnataac diethylether·

TMS-N₃ (R,R)-1

T1ÍSO

Reakce velmi početných meso-epoxidů s trimethylsilylažidem je řízena katalyzátorem I (viz tabulka 1) ve smyslu dále uvedeného obecného postupu:

Do baňky objemu 5 ml se vnese 42 mg (0,060 mmol) sloučeniny I a 1,0 ml diethyletheru, po přidání 3,00 mmol epoxidu se směsí míchá 15 minut a v tu dobu se přidá 0,418 ml (3ýl5 mmol) trimethylsilylazidu· Vzniklý hnědý roztok se míchá za teploty místnosti po dobu, uvedenou v tabulce 1« Roztok se potom zahustí ve vakuu a zbytek se filtruje vrstvou (10 ml) silikagelu) za použití 100 ml 5 až 20% ethylesteru kyseliny octové a hexanu· Filtrát se zahustí a získaný zbytek se analyzuje plynovou chromatografií a vysoko tlakovou kapalinovou chromatografií, aby se tak zjistilo enantiomerní složení silylovaného azidoalkoholu·

Provedení děsilylování: Produkt, jak byl získán výše, se rozpustí v 5 ml methanolu, přidá se 35 mg (0,15 mmol) kyseliny (lS)-(+)-10»kafrsulfonové, získaný roztok se míchá 30 minut, zahustí se ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií s úmyslem získat čistý azidoalkohol·

Epoxidy pětičlenných kruhů jsou v tomto smyslu otevírány s vysokou enantioselektivitou, zatím co u šestičlenných kruhů • A • · · · • · • · 4

-76& acyklických epoxidů se jeví selektivity mírně snížené· funkční skupiny etherové, olefinické, déle s obsahem karbony levých funkcí jsou snášeny dobře (viz případy 2 až 4, 7; je zajímavé, že 3,4-epoxytetrahydrofuran (případ 2) je při této studii jedním z nejreaktivnějších epoxidů, což vede k domněnce, že Lewis-ovy báze neinhibují katalytickou účinnost·

Tabulkal

Bnantioselektivní otevírání meso-epoxidů působením látky I

1.1 (2 mol%)Bt₂0

2. CSA, CH₃OH

RPříklad č. epoxid

	R-
doba	výtěžek	ee(%)
adin)	produktu
	%
28	80	94
18	80	98
36	80	95
16	90	95

• · • · • ·

-77doba výtěžek íhodin) produktu

Pokračování tabulky I

Příklad č. epoxid ee(%)'

5.

014

6.

7.

CH, ^CH<T

CgBjQOC -<Qj3o

TES—7

46	72	81
30	65*	82
24	90	94
24	93	96
24	75	94
24	85	92
24	88	96

Poznámky:

^a) Všechny reakce byly provedeny e 3,0 mmol epoxidu· Absolutní konfigurace v případě 1, 6 a 8 byly zjištěny postupem dle Yamashity H*, BuLl«Chera*Soc*Japan 61, 1213 (1988)· Absolutní konfigurace zbývajících produktů byly zjištěny analogicky*

b) Výtěžek odpovídá izolovanému azidoalkoholu, pokud není uvedeno jinak, • · • · · · • 9 9 9

9 99

9999 9

9 9

-78o) Všechny hodnoty ee byly stanoveny chirální chrcmatografíí, výtěžek: izolovaný trimethylsilylether·

Příklad 8

Reakce enantioselektivního otevření kruhu bez rozpouštědla

Bylo zjištěno, že enantioselektlvní otevření epoxidového kruhu je v podstatě neovlivňováno počáteční koncentrací reakč nich složek· Takže byly sledovány reakce bez rozpouštědla, a v zásadě nedošlo v žádném případě ke vzniku vedlejších produktů (viz tabulka II)· Takže reakcí 9 mmol cyklohexenoxidu s 2 mol% katalyzátoru χ a 5,25 mmol (1,05 ekv.) TMSN^ po dobu 18 hfedin s následnou krátkou destilací za sníženého tlaku, byl získán ve výtěžku 86% TlíS-chráněný a zid o alko hol s 84% ·· (cyklus 1)· Jak to bylo očekáváno, byl gento produkt znečištěn malými nnožstvími (pod 2%) jak silylovaného chlorhydrinu X, tak i bis-silylovaného diolu 6. Při reakci zbylého katalyzátoru s dalšími dávkami cyklohexenoxidu (5 mmol) a TMSN^ (5,25 mmol) byl získán ve výtěžku 88% produkt (87% ee), absolutně prostý jakýchkoli vedlejších produktů (cyklus 2). Při dalším recyklování katalyzátoru odpovídal výtěžek produktu 91% (88% ee, cyklus 3)· čtvrtá reakce byla provedena s cyklopentenoxidem, odpovídající produkt byl získán ve výtěžku 81% (94# ee, cyklus 4)· Posléze byl při pátém cyklu použit monoepoxid l,4«cyklohexadienu, výtěžek 75 % (83% ··, cyklus 5)· Ve všech případech byla pozorována v uvedených dobách dokonalá konverze epoxidu· • · • · ··· · · • · · • · e e

Ta bulka II

Enantioselektivní otevření meso-epoxidů trimethylsilylažidem a recyklovaným katalyzátorem (R,R)-1 * bez rozpouštědla

Příklad Epoxid Doba (hodin)

X· 2 mol% ka^ TMSK^ 2,“ Destilace ^R\x»3 b^Xmms

Výtěžek ee(%) ⁰ izolovaného produktu

84

21

87

88

94

18

83

a) ve všech případech: 5,00 umol epoxidu a 5,25 mmol TMSN^

b) výtěžek izolovaného destilovaného, TMS-chráněného azidoalkoholu,

c) stanoveno chirální plynovou chromatografií

Na základě těchto výsledků může být prvá reakce pokládána aa stáření“ katalyzátoru a v soulade/ s tímto pozo— • · • e —80— rováním při použiti silylováného chlorhydrinu % pouze při prvé reakci neobsahuje stářený” katalyzátot vůbec chlor, jak patrno z elem.analyzy· Tento stářený katalyzátor má rovněž absorbanči v ič-spektru při 2058 cm\ což je v souladu s pnutím Cr-H^ HUN. Uvažujeme proto, že aktivním katalyzátorem je selenový Cr-N^. Byla potvríena (X-paprsk^) selenové struktura Cr-H^ (s asociovanou molekulou tetrahydrofuranu, potvtaující asociování azidu na středový kov· Aniž bychom se chtěli vázat na jakoukoli teorii, zdá se, že katalýza vyvolá aktivování Lewis-ovy kyseliny středovým chromém nebo nukleofilním zásahem azidu ne meziproduktu Cr-N^, případně jde o soubor obou jevů· Zjevný meziprodukt Cr-H^ znamená podklad pro druhou složku·

Příklad 9

Kinetické štšpebí chirálního racemického epoxidu·

Sledovali jsme rovněž použití katalyzátoru JL pro kinetické štěpení chirálního racemického epoxidu· Předběžné výsledky jsou shrnuty v tabulce III· Takže reakce 3 mmol styrenoxidu s 0,70 ekv· TMSR^ a 2 mol% katalyzátoru i se projevila v konverzi 76% (přepočteno na dostupný enantiomer) epoxidu na komplexní směs produktů· Hodnota ee nezreagovaného styrenoxidu byla 98%. Podobně zpracovávaný epichlorhydrin vyústil v 80%ní konverzi (přepočteno na dostupný enantiomer) při reakci s 0,60 ekv. TMSH^ a 2 mol% látky 1· Hodnota ee nezreagovaného epichlorhydrinu byla 97%, to za postupu, který vyústil v 80%ní konverzi ( v přepočtu na doatupný enantiomer), to při působení 0,60 ekv. TMSH^ a 2 mol% látky i· Hodbota ee nezreagovaného epichlorhydrinu byla 97%·

Ta bulka III·

Trimethylsilylazidy po katalýze (R,R)-1

1. kat.TMSN

2. (C^JgO • ·

• · · · ·

-81Epoxid Ekvivalent Doba Konverze ee(%)°

TMSN^ (Hodin) (%)^b

0,70

V

Cl

X

0,60

76 98(R)

80 98(R) všechny reakce byly provedeny za použití 3,00 mmol epoxiduk. 0:,060 mmol katalyzátoru a uvedených množství TMSN^ v 1,0 ml diethyletheru, stanoveno plynovou chromatografií za použití nonanu jako vnitřního standartum ^c stanoveno chirální plynovou chromatografií,

Jak je to patrné z tabulky 111, kdnttigkým štěpením racemických epoxidů lze dospět k trimethylsilylazidoalkoholům, které lze pak převést na l-amino-2-oly. Celkový postup je účinný a proběhne s vysokou enantio- a regioselektivitoum jak je to patrno z tabulky IV

Tabulka IV

Syntéza l-aminov2-olů $estou kinetického štěpení epoxidů za katalýzy pomocí (R,R)-1.

Katalyzátor v

TMSNo ® ' OTMS

X i

R^X /N₃+R^XJ u

OH • · • ·

-82Epoxid

Regioselektivita ee(%)^c

nad 150;l (R)

CRjlGHg^^x/ s 1 (R)

0,5 akr. TiíSN^

Příklad 10

Ragioselektivní otevření kruhů epoxidů.

Bylo rovněž sledováno použití katalyzátoru i při selektivním otevření epoxidů s malými vnitřními nebo elektronickými vazbami· Jak je to patrné z horní části vyobr.l, dochází k otevření kruhu racemiokého epoxidu s malou selektivitou při použití aohirálního katalyzázotu, ale otevření kruhu optioky-obohaceného epoxidu proběhne s dobrou regloselektivitou za přítomnosti kteréhokoli a enantiomerních chtrálníoh katalyzátorů·

Příklad 11

Selektivní otevření kruhu epoxidů na povném podkladu·

Se zřetelem na testování chirálních reakcí s otevřením ·* • · · ··· · · ··

-83kruhu na substrátech, navázaných na pevný podklad, byly znehybněny meso-epoxidy na podkladu z pryskyřice· Znehybněné epoxidy měly tyto dále uvedené struktury:

kda X znamená -N, -OGH nebo -CHgCH· Byly použity oba stereoisomery karbooyklických epoxidů. Na znehybněné epoxidy se působilo trimethylsilylazidem v etheru za přítomnosti 20 až 50 mol% chromiového selenového katalyzátoru a postup reakce byl sledován. Sloučeniny po otevření kruhu byly uvolněnx z pevného podkladu působením kyseliny trifluoroctové a jejího anhydridu v methylenchloridu. Uvolněné produkty měly takovouto strukturu:

kde X má významy, uvedené zde výše. Byly stanoveny hodnoty ee uvolněných produktů a z výsledků plyne, že meso-epoxidy na pevném podkladu lze z hlediska otevření kruhu takto zpracovat s vynikajícími výtěžky a konverzí. Hodnoty ee se pohybují v rozsahu 91 až 96%, výtěžky jsou rovněž vysoké*

Příklad 12

Regioselektivní otevření kruhů epoxidů «· kyslíkatým^ a sirnými nukleůfily

Schopnost salenových katalyzátorů katalýzovat enantioselektivní otevření kruhu nukleofily s obsahem kyslíku a síry bylp zde rovněž sledována* Na cyklohexanepoxid (1,2-epoxycyklohexan) se působilo kyselinou benzoovou, methanolem nebo

-84• 9 99 « · 9 9 • 9 99 • 999 9 9

9 9

99 thiofenolem za přítomnosti chrom-sale nového katalyzátoru· Výsledky jsou tyto:

CgH^COOH katalyzátor

CH^OH katalyzátor

C^H^SH katalyzátor

C₆VO\ /

H

% 99

24% 99

40% ee enantioselektivitou·

Příklad 13

Otevření kruhu epoxidů oxidem uhličitým

Ppužití katalyzátoru JL pro otevření kruhů epoxidů bylo sledováno za použití 1,2-epoxy hexanu jako substrátu, to podle dále uvedeného schématu:

COg (1 atm) (R,R)-1

->

9 9 9 • · · ·» • · «* 9

9 9 9

9 9 9 9 » · Ji ···· · · 9 9 9 • · · • ·

9 · · • ·

Racemický 1,2-epoxyhexan byl použít při takové reakci za tlaku 1 a tm. oxidu uhličitého a za přítomnosti 1 mol% katalyzátoru (R,R)-JL. Při 90%ní konverzi bylo zjištěno, že nezreagovaný výchozí epoxid byl obohacen (R)enantiomerem (00% ee). Póly karbonát jako produkt byl zahříván se zřetelem na uzavření cyklu, vzniklý karbonát byl analyzován se zjištšnív^že je opticky aktivní.

Příklad 14

Syntéza katalyzátoru 200.

Oridentátový katalyzátor byl syntetizován, jak je to popisováno zde dále a zachyceno na vyobr.2. Do roztoku 0,857 g (5,75 mmol) (S,S)-201-[(S,S)-l-amino-2-hydroxyindanu^v 60 ml ethanolu se přidá pod dusíkem 1,829 g (5,75 mmol) látky 202. Vzniklý roztok se dále zahřívá pod dusíkem 12 hodin do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo vydestiluje za sníženého tlaku. Krystalováním odparku z hexanu se takto připraví 2,15 g až 2,46 g (83% až 95%) látky 203.

V suché nádobce se pod dueíkem roztpustí v 30 ml suchého tetrahydrofuranu 0,765 g (1,7 mmol) (SS)-203, přidá se 0,730 g (6,81 mmol) 2,6-lutidinu, destilovaného přes hydrid vápníku, dále pak 0,638 g (1,70 mmol) komplexu chloridu chromitého s tetrahydrofuranem (1:3, 97%, Aldrich) a pod dusíkem se temně hnědý roztok míchá 12 hodin. Roztok se dále zředí přidáním 200 ml terc.-butylmethyletheru a po promytí čtyřikeát po 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a třemi podíly po 150 ml solanky se organický roztok vysuší bezvodým síranem sodným, po filtraci se z filtrátu oddestiluje rozpouštědlo ve vakuu a jako temně hnědá pevná látka se takto připraví 0,890 mg (výtěžek 95%) katalyzátoru-200.

V suché baráce se pod dusíkem rozpustí 0,653 g (1,22 mmol) látky 200 v 3 ml azidotrimethylsilanu a reakční směs se míchá

-86• · · 9 9 99 • ··· 9 * · ·

9 9 Uf 9 9 9 • · 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 99 99 9 9 pod dusíkem 12 hodin, načež se zahuštěním za sníženého tlaku odstraní nadbytek azidotrimethylsulanu a TMSC1 a takto získaný Gr-N^ azidový katalyzátor 204 se může použít bez jakéhokoli čistění·

Příklad 15

Otevření aziridinového kruhu katalyzátorem 200

Schopnost katalyzátoru 200 katalyzovat otevření kruhu aziridinů bylo testováno použitím dvou různých postupů· V tomto příkladu byl použit při všech reakcích aziridin 205 (viz vyobr*5).

Postup As

K roztoku 1,34 mg (0,0025 mmol) katalyzátoru 200 v 0,5 ml acetonu se pod dusíkem přidá 13,2 mg (0,05 mmol) aziridinů 205 a homogenní roztok se míchá pod dusíkem 15 minut· Dále se přidá 6,64 jal (0,05 mmol) azidotrámethylsílánu a v různých časových odstupech se odebírají alikvotní podíly z reakční směsi ke stanovení hodnoty ee a konverze produktu· Obvykle reakce proběhne během 4 hodin· Bnantiomerní nadbytek produktu činil 67%, stupeň konverze byl nad 95%.

Postup £:

Do roztoku 5,42 mg (0,001 mmol) katalyzátoru 204 v 0,5 ml acetonu se pod dusíkem přidá 26,3 mg (0,10 mmol) aziridinů 205* Pod dusíkem se homogenní roztok vychladí na -20°C, přidá se 13,3 yl (0,10 mmol) azidotrimethylsilanu a reakční směs se míchá pod dusíkem za chlazení na-21°C po dobu 21 hodin, dále pak se zahuštěním za sníženého tlaku vydestiluje aceton· Zbytek se chromátografuje na silikagelu (eluování hexanem s obsahem 15% ethylesteru kyseliny octové) a získá se tím 24,8 g (81%) produktu s 82% ee· Snantiomerní nadbytek byl vyhodnocen vysokotlakovou kapalinovou chromatografií na koloně Chiralpak AS·

Na vyobr«3-5 jsou struktury dalších katalyzátorů testovaných při reakcích s otevřením aziridinů, jakož i enantiomer ní nadbytek produktů, získaných reakcí aziridinů 205 a každým z • · • · katalyzátorů· Obecně řečeno byly hodnoty ee mírné až dobré, konverze byly vysoké·

Příklad 16

Třísložkový kopulační postup Noyori-ho (viz např· Niyori R v Asymmetric Catálysis in Organic Chemistry,

Wiley, New York, 1994, str.298-222) jest účinnou možnosti syntézy prostaglandinů a podobných látek· Základní sléžka, tjj O-chráněný (5)-hydroxy-2«cyklopentenon řitom

důležitým syntetickým cílem· Asymetrické otevření kruhu epoxidů představuje přitom potenciální cennou cestu k této uvedené třídě meziproduktů* Realizování tohoto syntetického postupu je popsáno dále a zachyceno na vy obr«6 (a viz ještě např. Leighton I.L., a Jacobaen E.N., J.Org.Chem· 6]l, 389390 (1996).

Potřebný epoxid 211 pro enantioselektivní otevření kruhu se připraví dle postupu Noyori-ho (viz Suzuki M·, Oda Y·, ^Koyori R., J.Amer.chem.Soc. 101. 1623-1625 (1979)· Takže se připraví syntetioky 3-cyklopěntenon katalyzovanýra přesmykem (palladium) 3,4-epoxycyklopentenu, přičemž tato reakce je pozoruhodná jak z hlediska účinnosti katalýzy, tak 1 snadnosti experimentálního postupu· Epoxidování 3*eyklopentenonu se provede působením kyseliny trifluorperoctové a po destilaci se získá ve výtěžku 60% 3,4-epoxycyklopentanon (211)· Zjistili jsme, že působení anhydridu kyseliny trifluoroctové s přidáním peroxidu vodíku a močoviny představuje použitelnou a vhodnou alternativní metodu dodatkem k popsanému postupu přípravy kyseliny trifluorperoctové dle Noyori-ho přípravy, kdy se při použití kyseliny trifluorperoctové specifikuje použití 90%ního peroxidu vodíku· Obecně řečeno, dvoustupňová sekvence dostačuje k pořízení multigramových mhožství epoxidu 211 v čisté formě bez nutnosti chromátografického čistění· ·· »

9 99 * e • · • · • · · · · · · • 4 —88—

9 99

9 9 9

9 99 • · 4 · 4 · • 4 · « 9 99

Asymetrické otevření kruhu epoxidu 211 se provede za použití (sálem)-CrH^ komplexu (S,S-212, tj. chrom-azidového komplexu ligandu (S,S)-2. Komplex 212 katalyzuje otevření kruhu epoxidů působením TMSJTj s v podstatě toutéž enantioselektivitou, jako v případu chlorid-komplexu 1. Předběžné mechanistické studie naznačují, že J. je ve skutečnosti prekatalyzátorem · aktivním katalyzátorem je ve skutečnosti 212 (viz například příklad 8 zde výše, a Martinea I.E.,

Leightoa J.L., Carsten D.H., Jacobsen E.N., J.Amer.Chem.Soc. 117. 5θ97-5898 51995). Jasnou syntetickou výhodou za použití katalyzátoru 212 při katalyzovaném otevření kruhu je to, že odpadá chloridový adiční vedlejší produkt, pozorovaný za použití katalyzátoru 1. Syntézu azido-komplexu (S,S)-212 lze provést v jediném zařízení reakcí komplexu 1 s chloristanem stříbrným v acetonitrii^ s následnou filtrací (odstranění chloridu stříbrného) a působením azidu sodíku na filtrát, což umožňuje izolování 212 ve výtěžku nad 90%.

Náhráda epoxidu 211 v dříve popisovaných otevřeních kruhů (Martinez L.E., Leighton J.L., Carsten D«H·, Jaoobsen E.N., J.Amer.Chem.Soc. 117.5897-5898 (1995) azidovým katalyzátorem (S,S)-212 je spojen* se vznikem azido-silyl-etheru 213, který byl bez možnosti změny znečištěn asi 10% 4-|\trimethyleilyl)oxyj-2-^eyklopěntenoau (214). Působení bázického oxidu hlinitého na tuto jnašs Indukuje selektivní eliminování azidu, takže vzniká čistě očekávaný enon (R)-214. Ale z z výsledků vyokotlakové kapalinové chromatografie tohoto (R,R)-materiálu za použití směsi hexan-2-propanol, 97:3, 1,0 ml/min, Whelk-0 je patrná oelková enantjoselektivita pouze 80%.

Za předpokladu, že enonový vedlejší produkt 214, získaný při otevření epoxidového kruhu, by mohl být výsledkem ne-enantioselektivní (^-eliminace z 212 s následným silylováním vzniklého alkoholu působením TMSK^ testovali jsme některé reakční parametry s úmyslem potlačit tuto cestu a tak zvýšit enantioselektivitu konečného vzniku 214. Když byla reakce otevírání kruhu prováděna 22 hodin za chlazení ha -10°G β • · • · · « « · · · —89— následným pomalým vy temperováním na 10°C během 3 hodin, byla získána látka 213 ve výtěžku nad 90% s pouhým 2%ním znečištěním enonem 214 dle výsledků '^H-NláR-analyzy za použití surové reakční výsledné směsi. Azidové eliminování, podporované bázlckým oxidem hlinitým s následnou destilací za sníženého tlaku vedlo k získání očekávaného a kýženého enonu s 94% ee a za použití 4 stupňů z cyklopentadienu. Jako tedy v tomto případě asymetrický katalytický postup představuje atraktivní alternativu ke stávajícím postupm na enzymovém základu.

Komplex (S,S)-212.

Do Kulaté baňky objemu 200 ml s kapací nálevkou se vnese 2,18 g (10,5 mmol) chloristanu stříbrného a 30 ml acetonitrilu, a sípáci nálevky se přikapává do roztoku chloristanu stříbrného během 5 minut roztok 6,75 g (10,0 mmol) (salen)-CrClkomplexu (S,S)-1 v 20 ml acetonitrilu. Ihned začne vznikat sraženi na, heterogenní hnědá směs se míchá 16 hodin, filtruje se potom vrstvičkou celitu s pr omytím dvakrát za použití vždy 25 ml acetonitrilu. Filtrát se potom zahustí na objem asi 30 ml, přidá se 1,30 g (20,0 mmol) pevného azidu sodného a vzniklý hnědý roztok se míchá 24 hodin; během té doby vznikne homogenní směs· Ta se pak zředí přidáním 306 ml tero.-butylmethyletheru, roztok se promyje třikrát vodou (vždy 300 ml). Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným po filtraci se zahuštěním filtrátu tiská 5,92 g (90%) látk^ 211 jako hnědý prášek. A tento materiál se použijr při asymetrickém otevírání kruhu epoxidů, jak je to popisováno ještě dále.

Pro účely charakterizování se připraví analyticky čistý vzorek 212 takto:

V suchém prostoru, napln+ném dusíkem, se připraví Ι,θ g látky 212, jak je to popsáno zde výše, přidá se 2,0 ml diethyletheru a 1,0 ml TMSN^. Zprvu homogenní reakční směs se míchá hodinu, během té doby se začne usazovat sraženina. Těkavé podíly se vydestilují ve vakuu a získaný hnědý práškovaný produkt se na nálevcd promyje pěti podíly po 5 ml diethyletheru. Sušením takto připraveného materiálu ve vakuu se získá jako hnědý prášek komplex 212.

9 · · * · 9 · • A • 9 • A

999 · ··

-9BIČ-spektrum (KBr): 2953, 2907, 2866, 2084, 1620, 1530, 1434, 1391, 1321, 1254m 1169, 837 cm’¹.

Analýze (H.Kolbe, Ar/V^O^): pro ^C36^H52^Ci,K5⁰2 vypočteno! 67,69 % C, 8,20 % H, 10,96 % H, 8,14 % Cr nalezeno! 67,75 % C, 8,16 % H, 10,95 % N, 8,08 % Cr

3,4-Bpoxycyklopentanon (211).

Do ochlazené (0°C) suspenze 9,27 g (98,5 mmol) ediční sloučeniny peroxidu vodíku a močoviny v 100 mi methylencl&ridu se přidává během 3 minut 16,1 ml, tedy 23,9 g (114 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá 15 minut; během té doby se zakalí a rozdělí na dva podíly. Odděleně se litrová kulatá baňka, vybavená kapací nálevkou, použije pro náplň 6,22 g (75,8 mmol) 3-cyklopentenonu v 160 ml methylenchloridu, roztok se ochladí na 0°C, přidá se tamže 20,7 g (246 mmol) hydrogenuhličitanů sodného, výše zmíněný dvoupodílový produkt se přenese do kapací nálevky a přidává se během 5ti minut do roztoku 3-cyklopentenonu. Takto připravená heterogenní směs se míchá 15 minut při 0°C, dále l6 hodin při 23°0. Reakční směs se rozruší přidáním 20,7 g (83,4 mmol) pentahydrátu sirnatanu sodného a 300 ml vody s následným energickým mícháním po 5 minut. Obě vrstvy se oddělí, vodný podíl se extrahuje do 150 ml methylenchloridu. Organické podíly se spojí, po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci se filtrát zahustí. Destilací zbytku (t.v. 46-50°C, 250 mTorr) se získá 4,43 g (60%) epoxidu 211 ve formě oleje, který se fále použije bez jakéhokoli čistění.

(R)-44(Trimethylsilyl)-oxy\-2-cyklopentenon (214)·

Do roztoku 1,30 g (13,3 mmol) epoxidu 211 v 2,0 ml diethyletheru se přidá 0,173 g (0,266 mmol) katalyzátoru 212, za 5 minut se roztok vychladí na -10°C a kapčkou se připustí 1,86 ml, l,6l g (14,0 mmol) TííSN^· Roztok se dále míchá 22 hodin za chlaiení na -10°C, potom se nechá vytemperovat během hodin na 10°C. Reakční směs sa dále zahustí, zbytek se filtruje vrstvičkou (pod 20 ml) silikagelu za použití směsí 200 ml ethylesteru kyseliny octové a hexanu (20:80)· Zahuštěním filtrátu se izoluje azidosilylether 3, znečistěný pod 2% látkou 214, to dle výsledků ¹H-»NMR-spektroskopie.

V tomto směru údaje pro látku 213:

¹H NMR (CDC1₃): £ 4m30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,74-2,52 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 0,l6 (5, 9H).

NMR (CDC1₃): 211,8, 73-4, 64,9, 45,6, 41,5, asi 0,2.

IČ (tenký fila(. 2958, 2105, 1757, 1254, 1134, 1082, 879 csi *

Azidosilylether 213, jak byl získán výše, se rozpustí v 20 ml methylenchloridu, k roztoku se |>řidá 10 g bazického oxidu hlinitého (Fisher, Broskman-ova aktivita 1), směs míchá 30 minut, filtruje se potom vrstvičkou (pod 20 ml) bázického oxidu hlinitého za použití 150 ml směsi methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octově (95:5). Filtrát se zahusté a zbytek se destilujd (t.v· 54-55°G, pod 250 mlorr)· Enon 214 se získá jako felej, čistý nad 94% dle stanovení ^-NMR-analyzou (z epoxidu 1,74 g, celkový výtěžek 77%)· Analýza vysokotlakovou kapalinovou chromatografií, (R,R) Whelk kolona, směs hexanu a 2-propanolu, 97:3, 1,0 ml (min, 205 nm· Zjištěn nadbytek enantiomerů 94%, t^(minor) » 10,7 min, tj(major) « 11,9 min·

IČ spwktrum (tenký film): 2958, 2900, 1723, 1357, 1253m 1109,

1071, 844 cm”³;

^XH-NMR (CDC1₃): 7m46 (dd, 1H, J = 2,2 a 5,7 H_a), 6,20 (dd, 1H, J « 1,2 a 5,7 Hz), 4,96 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H, 6,0 a 18,2

Hz), 2,25 (dd, 1H, J · 2,3 a 18,2 Hz), 0,18, s, OH).

NMR (CDC1₃) í 206,3, 163,6, 134,6, 70,4,44,8, 0,0.

Absolutní konfigurace 214 byla zjištěna děsilylováním malého vzorku 214 (80% ee) za vzniku (R)-4-hydroxy-2-cyklopentenonu,[4>²³+ 73,7° (c = 0,700, CHOip, lit.JjJp² + 81° (c « 0,1035, CHC1₃), viz Gill M a spol., Tetrah.Letters 1972. 1539-42.

• φ

-92Příklad 17

Syntéza karboCyklických nukleosidových a nelogických látek

Asymetrická reakce s otevřením kruhu je syntetickou cestou ke karbocyklických nukleosidovým obdobným sloučeninám, jak je to popsáno výře i ve vyobr. 7 a 8.

Jak patrno z vyobr.7, lze otevřít epoxid 215 ve vysokém výtěžku a s vynikající optickou čistotou reakcí trimethylsilylazidu ze přítomnosti 2 aol% Cr-azidového katalyzátotu 212. Získaný azido-meziprodukt 216 lze dobře převést (vyobr.8) na další produkty (např· 217-219), použitelné při syntéze karbocyklických nukleosidových analogických látek, jako jsou 220 a 221·

Příklad 17

Syntéta meziproduktů pro přípravu balanolu.

Asymetrické otevření kruhu rovněž zajišťuje syntetickou cestu k přípravě balanolu, tedy proteinového inhibitoru kinasy C, viz výklad zde výše a vyobr· 9 až 11·

Vyobr.9 jest:, obecné retrosyntetické schéma přípravy středového heterocyklického kruhu balanolu· Na vyobr. 10 jsou syntetické stupně, potřebné pro získání opzicky obohacených produktů pro asymetrickou syntézu balanolu. Na vyobr.10 jsou syntetické stupně, jak jsou nutné k získání opticky obohaoených produktů pro asymetrickou syntézu balanolu. Takže asymetrickým otevřením (ARO) epoxidu 222 katalyzátorem 1 a trimethylsilylazidem s následujícím desilylováním se získá ve vysokém výtěžkz azidoalkohol 223 s vysokou optickou čistotou. Běžným postupem se potom dále připraví azidoenon 224 (TIPS » griisopropylsilyl) a po transformaci na látku 225 /vyobr. 11) následuje Beckmannův přesmyk na sloučeninu 226 v dobrém výtěžku s tím, že se zregeneruje něco nezreagovaného výchozího materiálu (SM).

e ·

4 4

9 • ·

-93Další převedení na látku 227 proběhne v dobrém výtěžku; dalšími úpravami se připraví balanol·

Příklad 18

Syntéza chirálního porfyrinového ligandu·

V kyselině propionové se rozpustí 1,0 ekv.pyrrolu a 1,2 ekv·salicylaldehydu (poměr 1 litr kyseliny na 20 ml pyrrolu) a roztok se zahřívá 30 minut do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs ponechá stát den, filtruje se a rekryštelováním produktu se izoluje 5,10,15,20-tetrakis-(2'-hydroxyfenyl)-poefyrin·

Ten se rozpustí v dimethylformamidu, a k roztoku po vychlazení na 0°C se přidají 4 ekv.hydridu sodíku, reakční směs se míchá 30 minut, načež se pomalu přidává roztok 1,4-ditosylesteru D-threitolu (Aldrich Chem.Co) v dimethylformamidu. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 30 minut, pomalu se rozloží vodou, organický podíl po oddělení se promyje solankou a zahustí· Zbytek se čistí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za vzniku chirálního porfyrinu·

Všechny výše uvedené lit.údaje jsou zde uvedeny jako odkaz·

Obeznámení v tomto oboru zajisté uznají, že není třeba velkého experimentování, aby ae dospělo k četným variacím vynálezz, jak zde byl popsán· Tyto různé obměny jsou zahrnuty do připojených nároků.

Claims (2)

1· Způsob stereoselektivní chemické syntézy, vyznačující se tím, že reaguje nukleofil a chirální nebo prochirální cyklická látka za přítomnosti neracemického chirálního katalyzátoru za vzniku stereoisomerně obohaceného produktu, kdeže řečená cyklická látka obsahuje karbocyklický nebo heterocykličky kruh s reaktivním centrem, podléhajícím nukleofilnímu ataku uvedeným nukleofilem s tím, že uvedený chirální katalyzátor obsahuje asymetrický tetradentátový ligand v komplexu s kovovým atomem s tím, že komplex má pravidelnou pravoúhlou planární nebo pyrimidální geometrii·

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije jako atom kovu přechodný kov ze skupiny 3-12 nebo ze seři© lanthanidů·

3· Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije přechodný kov, který není ve stupni nejvyššího stupně oxidace·

4· Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije kov ze skupiny ohromu, manganu, vanadu, železa, molybdenu, wolframu, ruthenia a niklu·

5· Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žese tetradentátový ligand zvolí ze skupiny chirálních ligandů vzorce 102. chirálních ligandů vzorce 112. chirálních ligandů vzorce 114. chirálních ligandů vzorce 116 a chirálních korunových etherů.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že tetradentátový ligand obsahuje nejméně jeden komplex Schiff— ovy báze s kovovým atomem·

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chirální katalyzátor má molekulární hmotnost pod 10 000· • 4 • 4 • 9

-1064 •

• 4 4 4

44 «4

4 4 4 4

4 4 4 · • 4444 4 • 4 4

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, substrát má obecný ozorec 118 že

118 kde

Y znamená kyslík, síru, N(R^q), ^^52^54,) ^nebo vzorec A-B-C, kde R^q znamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylem substituovanou alkylovou, karbonylem substituovanou arylovou nebo sulfonát, R^₂ β R54 vzájemně nezávisle znamenají vždy skupinu, odtahující elektrony, A a C vzájemně tam buď nejsou, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, skupinu karbonylovou, nebo N(R^₀)a B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfonylovou, a R^_o, R^, R<^ a R33 znamenají organický nebo anorganický substituent, tvořící kovalentní vazbu s uhlíkovými atomy Cl nebo C2 vzorce 118. dovolující tvorbu stabilní cyklické struktury, obsahující Y.

9· Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že substituenty Η^θ, ^R32 ^{a E}33 znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylová, alkiny lové, hydroxylová, aminové, nitroskupiny, thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbony lové, karboxylové, silylové, etherové, athioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonioké, aldehydické, esterové nebo -(CHg)^, nebo kterékoli dva či více ze substituentů R^_o, R·^, R^₂ a R^ spolu dohromady tvoří karbocyklický nebo heterocyklioký kruh se čtyřmi až osmi atomy uhlíku v cyklu, R? znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou * · · *

107nebo pólycyklickou, a m fcnamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 do 8»

10« Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se R₃₀, R^p R32 a R32 volí tak, že substrát má rovinu symetrie·

11· Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se cyklický substrát zvolí ze skupiny, jež zahrnuje epoxidy, aziridiny, episulfidy, oyklopropany, cyklické uhličitany, cyklioké thiouhličitany, cyklické sírany, cyklické anhydridy, cyklické fosforečnany, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a suitony·

12o Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá katalyzátor imobilizovaný na nerozpustné matrici·

13· Způsob podle nátoku 1, vyznačující se tím, že použitým postupem je enantioselektivní reakce*

14* Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitým postupem je diastereoselektivní reakce*

15· Způspb podle nároku 14, vyznačující se tím, že diastereoselektivní reakcí je kinetická reakce štěpenío

16« Způsob stereoselektivní chemické syntézy, vyznačující se tím, že reaguje nukleofil a chirální nebo prochirální cyklický substrát za přítomnosti neracemického chirálního katalyzátoru za vzniku stereochemicky obohaceného produktu, kde řečený cyklický substrát zahrnuje karhocykluč nebo heterooyklus s reaktivním centrem, náchylným k nukleofilnímu ataku řečeným nukleofilem a uvedený chirální katalyzátor obsahuje asymetrický tridentátový ligand, vázaný komplexně na kovový atom s tím, že komplex má planární geometriio

17. Způsob stereoselektivního otevření kruhu, vyznačující se tím, že se spojí navzájem nukleofilní činidlo, prochirální nebo chirální cyklioký substrát a neracemický ·# 9

108chirální katalyzátor, kdeže uvedený cyklický substrát obsahuje karbocykluc nebo heterooyklue 8 elektrofilním atomem, podléhajícím ataku řečeným nukleofilem a uvedený chirální katalyzátor obsahuje chirální ligand s nejméně jedním dusíkem Schiff-ovy báze, komplexně vázaným na přechodný kov, který není ve svém nejvyšším oxidačním stupni, a tato uvedená kombinace reakčních složek pe udržuje za reakčních podmínek, vhodných k tomu, aby uvedený chirální katalyzátor katalýzoval stereoselektivní otevření řečeného oyklického substrátu v místě uvedeného elektrofilního atomu reakcí s uvedeným nukleofilním činidlem·

18· Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije kov ze skupiny 5 až 12 přechodných kovů·

19· Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije přechodný kov z 6«skupiny·

20· Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije kovový atom ze skupiny, kterou tvoří chrom, mangan, vanad, železo, wolfram, molybden, ruthenium a nikl·

21· Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije katalyzátor s obsahem tetradentátového ligandu·

22· Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije katalyzátor obecného vzorce kde substituenty Rg, a X₄ každý vzájemně nezávisle znamenají vždy vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitriskupiny skupiny thiolovó, aminové, iminové, amidové, fosforylové, ·· ·· • · · · • * · · • < · ♦ « * · ·

9 9 99

-109• v fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(CBg)*-!^, nebo kterékoli dva či více z uvedených substituentů tvoří spolu dohromady karbocyklický nebo heterocyklický kruh se 4 až 8 atomy v cyklické struktuře, to za omezení, že nejméně jeden ze substituentů R^, Y^, X^ a Xg je kovalentně vázán na nejméně jeden ze substituentů Rg, Yg, XX a X. za vzniku £-iminokarbonylové vazby, na kterou jsou navázány jako tetradentatový ligand a nejméně jeden z symbolů Y^ a Yg znamená vodík,

R? znamená skupinu arylovou, eykloalky lovou, cykloalkenylovou heterocyklickou nebo pólycyklickou, m znamená nulu nbo celé kladné číslo od 1 do 8,

M znamená přechodný kov a A znamená protiion nebo nukleofil, s tím, že kajfdý ze substituentů R^, Rg, Y-p Y₂, X^, Xg, ^a ^4 je zvolen tak, že katalyzátor je asymetrický·

23« Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že katalyzátor obsahuje tridentátový ligand·

24· Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že substrát má obecný vzorec kde

Y znamená kyslík, síru, ^(^50)* 8(^5^)(^54) nebo má vzorec A-B-C-, kde R^q znamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylem substituovanou alkylovou, karbonylem substituovanou arylovou, nebo sulfonátovou, R^g a R^ znamenají vždy vzájemně nezávisle elektrony odtahující skupinu, A a C vzájemně tam buň nejsou, nebo znamenají aůkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, • Φ · ·

-110♦ Φ φ ί· φφ φ · *· φ · · · • * · · · φ · * · φ » φφφφ φ φ · · φ φ · • Φ ··· φ« · · kyslík síru, karbonylovou skupinu nebo N(R^_q, a B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou neb© sulfonylovou, a ^R30’ ^31* ^R32 ^{a R}33 ^zaamenaj^ vždy organický nebo anorganický substituent, tvořící kovalenstní vazbu s uhlíkovými atomy Cl a C2 vzorce 118 a umožňují tvorbu stabilní cyklické struktury se zahrnutím V·

25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že substituenty R , R^, ^R32 a R33 znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, hažogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, fosforylové, fosfonárové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydioké, esterové nebo -(CH^^-R? nebo kterékoli dva či více ze substituentů Rjq, R·^, R32 ·

R^j spolu dohromady tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až osmi atomy v cyklické struktuře, βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou, a m znamená nulu, nebo celé kladné číslo od 1 do 8.

26· Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se substituenty R^q, ^R3l» ^R32 ^{a R}33 ^vo·^ že substrát má rovinu symetrie·

27. Způspb podle nároku 17, vyznačující se tím, že se použije cyklický substrát ze skupiny, kterou tvoří epoxidy, aziridiny, episulfiůy, cyklopropany, cyklické uhličitany, cyklické thiouhličitany, cyklické sírany, cyklické anhydridy, c klické fosforečnany, cyklické mořoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

28. Způsob jbodle nároku 17, vyznačující se tím,že je enantiomerním otevřením kruhu·

29. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že je diastereoselektivaím otevřením kruhu· • ·

-11230. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že se diastereoielektivním otevřením kruhu docílí kinetické štěpení.

31. Způsob podle nátoku 17, vyznačující se tím, že se použije chirální katalyzátor s molekulární hmotností pod 10 000.

32. Způsob katalyzování stereoselektivního otevření kruhu, vyzhačující se tím že zahrnuje spojení nukleofilu, prochirálního nebo chlrálního cyklického substrátu a neracemického chlrálního katalyzátoru, přičemž řečeným cyklickým substrátem je karbocykluc nebo heterocyklus s reaktivním centrem, podléhajícím ataku řečeným nukleofilem a řečený chirální katalyzátor obsahuje tetradentátový ligand komplexně vázaný na přechodný kov, který není ve svém nejvýšším oxidačním stupni, a kombinace těchto látek se udržuje za podmínek vhodných k tomu, aby uvedený chirální katalyzátor katalyzovat stereoselektivní otevření řečeného cyklického substrátu v místě řečeného reaktivního centra nukleofilním atakem uvedeného nukleofilu.

33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že se použije chirální katalyzátor obecného vzorce 100 kde ^Zl^{f Z}2 ^Z3 ^{a Z}4 ^znam9na^ vždy Lewis-ovu bázi, část 0_χ dohromady s Ζ_χ, Z$ a M, dále část Cg dohromady s Z₂, Z^ a M tvoří vždy vzájemně nezávisle heterooykluc,

R , Rg, R'_x a R*g vzájemně nezávisle buď tamže nejsou, nebo tvoří kovalentní substituci s anorganickým či organickým

Bubstituentem, vyhovujícím valenčně požadavkům elektronového atomu jako donoru, na kterém je vágán₉

9 *

-113♦ · ·

9 · 9 9

9 9

9 · • 9

9999 999

99 9 9999

999 9 99 9 • 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 »9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9 ^R40 ^{a R}41 vzájemně nezávisle buď tamže nejsou, nebo znamenají jednu či více kovalentních substitucí na a Cg s organickým či anorganickým substituentem, přípustným v důsledku valenčních požadavků atomu v kruhu, na kterém je vázán, nebo kterékoli dva či více ze substituentů R^, Rg, ^{R R<}2

R40 ® ^R 41 tvoří spolu dohromady můstkový substituent, to za omezení, že C. je substituován nejméně z jedné strany pomocí Rp R j anebo R^ a C₂ nejméně z jedné strany pomocí ^β2’ ^R 2 ® ^R40’ a nejméně jeden ze substituentů Rj, R*^ a R^ je vázán dohromady s nsjméaž Jedním se substituentů Rg. R g a R_{4e M tvorby}

Z^, Z₂, Z^ a jako tetradentát,

M znamená přechodný kov, a

A znamená protiion nebo nukleofi^, kdeže každý ze symbolů R^, Rg* ^R R*g, R^q a R^ je zvolen tak, že zajišťuje nejméně jedno stereogenní centrum v uvedeném tetradentátovém ligandu·

34· Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že R^, Rg, R^#i» znemanejí vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylevé, karboxylové, eilylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové, nebo -(CHg)_Β-Κγ» každý ze symbolů R^q a R^ ve struktuře 100 znamená vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, minové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -CHg)_B-Ry, βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, * e • ·

-114·· ·· • · · · • · · · • · · · · heterocyklickou nebo polycyklickou, a m znamená nulu, nebo celé kladné číslo od 1 až do 8·

35· Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že každý ze symbolů Z^, Zg a Z^ i Z^ je vzájemně nezávisle zvolen ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík, fosfor, arsen a síra·

36« Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že M znamená přechodný kov ze skupiny 5 až 12 přechodných kovů· ? 37· Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že se atom kovu volí ze skupiny, kterou tvoří chrom, mangan, vanad, železo, molybden, wolfram, ruthenium a nikl.

38· Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím,že se používá jako U kov ze skupiny 6 přechodných kovů·

39· Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že se používá jako M trojmocný chrom·

40* Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že tetradentátový ligand je zvolen ze skupiny, obsahující chirální ligand vzorce 102 k“ chirální ligand vzorce 108. a chirální ligand vzorce 112. dále chirální ligand vzorce 114 i chirální ligand vzorce 116.

41« Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že substrát má obecný vzorec 118 kde

Y znamená kyslík síru, ΝζΙ^θ), ^{Qebo má vzorec}

A—B—C, kde R^_o znamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylea substituováno* alkylovou nebo karbonylem substituovanou ary9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 • 99 99 99 • ·

9 *

115 lovou, nebo sulfonátovou, R^₂ a R^ vzájemně nezávisle znamenají skupinu, odtahující elektrony, Á a C vzájemně nezávisle v

bud tamže chybějí, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, kyslík, síru, skupinu karbonylovou nebo Ν(^θ),β B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfonylovou, dále R₃₀, R^^, R32 a R-^^ znamenají organický nebo anorganický substituent, který tvoří kovalentní vazbu s uhlíkovými atomy Cl nebo C2 struktuty 118 a dovolují tvorbu atsbilní cyklické struktury, obsahující Y.

42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tí£, že substituenty R^_o, R^, R^₂ a R33 znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, estétové nebo -(CH^J^-R?, nebo kterékoli dvě či více ze skupin R^_o, R-^, R^₂ a R33 tvoří spolu dohromady karbocyklický nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až esmi atomy v cyklické struktuře,

R? znamená skupiny arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo pilycyklickou a m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8*

43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tik, že ^R30’ ^31’ ^R32 ^{a R}33 ^{89 vo1}^ substrát má rovinu symetrie.

44. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že substrát se zvolí ze skupiny, obsahující epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické uhličitany, cyklické thiouhličitany, cyklické sírany, cyklické anhydridy, cyklické fosforečnany, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a suitony.

45. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím,že • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4

116postupem je snantioselektivní otevření kruhu·

46· Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že postupem je diastereoselektivní otevření kruhu·

47· Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že důsledkem diastereoselektivního otevření kruhu je kinetické štěpení·

48· Způsob katalyzování stereoselektivního otevření kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje spojení nukleofilu, prochirálního nebo chiráíního cyklického substrátu a neracemického chiráíního katalyzátoru, přičemž řečený cyklický substrát zahrnuje karbocykly a heterocy kly s reaktivním centrem, náchylným k ataku řečeným nukleofilem a řečený chirální katalyzátor je chirálním tridentátovým ligandem v komplexu s přechodným kovem, který není ve svém nejvyšším stupni mocenství, • kombinace těchto látek se udržuje za podmínek vhodných k tomu, aby řečený chirální katalyzátor katalyzoval stereoselektivní otewření uvedeného cyklického substrátu v místě uvedeného reaktivního centra nukleofilním atakem uvedeným nukleofilem·

49· Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že chirálním tridentátovým ligandem je chirální katalyzátor obecného vzorce 140 kde

Y znamená kyslík, síru, Ν(Β^θ), 0(^2^^54 ^ηθ^° vzorec A-B-C, kde R^_o znamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylovou skupinu obsahující alkylovou, karbonylovou skupinu obsahující arylovou nebo sulfonát, R^₂ ® ^R54 vždy vzájemně nezávisl^amže

9 9 9 · • 9 · · • 9

117znamenají skupinu odtahující elektropy, A a C vzájemně nezávisle buď chybějí, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, kyslík, síru, karbonylovou skupinu nebo

N(R^q) a B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfonylovou, a ^R30* ^R31* ^R32 ^{a R}33 ^znamana3í organický či anorganický substituent, tvořící kovalentní vazbu s Cl nebo C2 na uhlíkových atomech struktury 110 a dovolují tvorbu stabilní cyklické struktury Y a chirální katalyzátor odpovídá obecnému vzorci

KDE substituenty R^, Rg, Y^, Yg, Xp Xg, X^ a X^ znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylově, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylově fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické aldehydické, esterové nebo -(CHg)_m-Rp nebo kterékoli dva či více z těchto substituentů dohromady tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až osmi atomy v cyklické struktuře, to za omezení, že nejméně jeden ze substituentů Rp Yp a Xg je kovalentně vázán na nejméně jeden ze substituentů Rg, Yg, X^ a X^ za vzniku ’S -iminoarbonylových vazeb, na které jsou navázány jako tetradentátový ligand. a nejméně jeden ze substituentů Y^ a Yg znamená vodík, dále Ηγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou,cykloalkenylovou, polycyklickou nebo heterocyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8,

M znamená přechodný kov, a A znamená pr&tiion nebo nukleofil, • · • * · ·· · · 9

-11844 49 • 9 9 · • · ·· ·· · 9 4

9 4 · • 9 4 9 přičeňž ze subs ti tuentů R·^, Rg, X·^, Xg, *1» %2> ^3» ^a ^4 ^se volí ka, že katalyzátor je asymetrický·

51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že

M znamená přechodný kov ze skupiny 5 až 12 přechodných kovů, který není ve svém nejvyšším oxidačním stupni·

52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se tím, že kovový atom se zvolí ze skupiny, kterou tvoří chrom, mangan, vanad, železo, wolfram, ruthenium a nikl·

53. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že U je kov z 6.skupiny přechodných kovů·

54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že M je trojmocný chrom.

55. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že chirální cyklický substrát odpovídá obecnému vzorci 104 kde část znamená diiminový můstkový substituent za vyjádření -R^-R^g-R^, kde R^ a R^y vzájemně nezávisle buď tamže chybějí nebo znamenají skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou a R^g tam není, nebo znamená skupinu aminovou, iminovou, amidovou, fosforylovou, karbonyl&vou, silylovou, kyslík, síru, skupinu sulfonylovou, selen, skupinu karbony lovou nebo esterovou, každý ze symbolů B₂ a B^ vzájemně nezávisle znamená cyklickou »0 • ·

-1190 0 00 • 0 • · • ·

0000 000 • 0 · 00 00 • · · 0 · · 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 000 0 0 •· 0 0 0 0

00 000 00 00 strukturu ze skupiny, kterou tvoří skupiny cykloalkylové, cykloalkenylové, arylové a heterocyklické s tím, že kruh obsahuje čtyři až osm atomů v cyklu,

Υ_χ ⁸ ^2 ^vzájemně nezávisle znamenají vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskuplny, dále skupiny aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, ksrbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(CHgJ^-Ry Rj2* ^13 ^{8 R}14 vzájemně nezávisle bu^vd tamže chybějí, nebo znamenají jednu či více kovalentních substitucí B_lř B₂ ^a B^ pomocí halogenů, skupin alkylových, alkenylových, alkinylovjích, hydroxylových, aminoskupin, nitroskupin, skupin aminových, iminových amidových, fosforylových, fosfonátových, fosfinových, karbonylových karboxylových, eilylových, etherových thioetherovýoh, sulfonylovýcft, selenoetherových, ketonických, aldehydiokýoh, esterových nebo -(CRg^-Ry, ^^{de R}12 ^m^^Ze ▼ jedné či více polohách na R^HR^g “^R17, nebo kterékoli dva či více z R^₂, R^j, Yj a Y₂ spolu dohromady tvoří můstkový substituent,

Ry znamená skupiny arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo pólycyklickou,

M znamená nulu nebo celé kladní číslo od 1 až do 8,

M znamená přechodný kov, a A znamená protiion nebo nukleofil, , Y^ a Y₂ se volí ka, že katalyzátor je asymetrický.

56. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že ^R30* ®3l· ^R32 ^{8 R}33 ^2naraen8lá* ^vžd? vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskuplny, skupiny thiolové, aminové, iminové amidové, fosforylové, fosforanocé, fosfinové, karbonylové, přičemž R^₂, Rj3» ^Hu ·· · • ·♦ ·· ·· · « · ♦ · · β· • · ·· · « · · »· · · · ··

120karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(CH^-R?, nebo kterékoli dva ze substituentů R^q, R32 ^a ^33 spolu dohromady tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruh se čtyřmi až osmi atomy v cyklu,

R? znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou, a m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8.

57· Způsob podle nároku 50, kyznačující se tím, že &30> ^31» ^32 ^a ^33 ^s® tak, substrát má rovinu symetrie·

58. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že se cyklický substrát tolí ze skupiny, kterou tvoří epoxidy, aziridiny, episulgidy, cyklopropany, cyklické uhličitany, cyklické thiouhličitany, cyklické sírany, cyklické anhydridy, cyklické fosforečnany, cyklické močoviny, cyklické thiomoóoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultony.

59. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že postupem je enantioselektivní otevření kruhu.

60. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že postupem je diastereoisomerně selektivní otevření kruhu.

61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že diastereoselektivním otevřením kruhu dojde ke kinetickému štěpení.

62. Způsob stereoselektivního otevírání kruhu cyklio ké sloučeniny obecného vzorce 118 kde

118 • ·

-121Y znamená kyslík, síru, NÍR^q), 0(853)(8^4) nebo má vzorec -A-B-C, kde R₅₀ zhamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylem substituovanou alkylovou či karbonylem substituovanou arylovou nebo sulfonátovou, R52 a R54 vzájemně nezávisle znamenají elektrony odtahující skupinu, A a C vzájemně tamže buú chybějí, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním φζ pěti atomy uhlíku, kyslík síru, karbonylovou skupinu nebo

B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfonylovou, a

A R

850» ^R32 H znamenají organický nebo anorganický substituent, který tvoří kovalentní vazbu s uhlíkovými atomy v

skupin Cl nebo Cg struktury 118 a umožňují tvorbu stabilní oyklioká struktury se zahrnutím Y, vyznačující se tím, že reaguje nukleofil a řečenou cyklickou sloučeninou za přítomnosti nejméně katalytického množství chirálního orkanosalenatového katalyzátoru·

63· Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že metálosálenatový katalyzátor odpovídá obecnému vzorci 106 kde každý ze substituentů R^, Rg, Rp R4, R5, Yj, Y₂, 3^, 3g, X^, X4, X5, Xg, Χγ a Χθ zbamená vzojemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylocé, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(CI^-R? nebo kteréholi dva či více ze sunstituentů movou spolu dohromady tvořit karbooykluč nebo heterocyklhus se čtyřmi až deseti atomy v kruhové struktuře,

-122βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykličkou nebo polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 do 8,

M znamená přechodný kov a

A znamená protiion nebo nukleofil, přičemž chybí-li R^, pak nejméně jeden ze substituentů R^ a R₂ tvoří s nejméně jedním ze substituentů R^ a R^ můstkový substituent a s tím, že každý ze substituentů struktury 106 se volí tak, že salenát je asymetrický.

64. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že substituenty R^q, R^, R^g ⁸ ^33 znamenají vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo nebo kterékoli dva či více ze substituentů R^q, R31» R32 ⁸ R₃₃ tvoří spolu dohromady karbocyklus mebo heterocyklus se čtyřmi až osmi atomy v kruhové struktuře,

Ry znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykličkou nebo polycyklickou, a m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8.

65o Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že R₃₀, B^, R₃₂ a R33 a® volí 'tak, že substrát má rovinu symetrie.

66. Způsob podle nároku 62, vyznačujíví se tím, že substrát je zvolen ze skupiny, která zahrnuje epoxidy, aziridiny, episulfidy, cyklopropany, cyklické karbonáty, cyklické thiokarbonáty, cyklické sírany, cyklické anhydridy, cyklické fosforečnany, cyklické močoviny, cyklické thiomočoviny, laktamy, thiolaktamy, laktony, thiolaktony a sultamy.

67. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že

123 znamená přechodný kov z 5· až 12«skupiny přechodných kovů·

68« Způsob podle nároku 67, vyznačující se tím, že se kovový atom volí ze skupiny, zahrnující chrom, mangan, vanad, železo, molybden, wolfram, ruthenium a nikl·

69. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že 11 znamená kov 6.přechodné skupiny.

70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že ve funkci M se používá trojmocný chrom.

71····· Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že postup je enantioselektivním otevřením kruhu.

72. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že postup je diastereoselektivním otevřením kruhu.

73. Způsob podle návrhu 72, vyznačující se tím, že diastereoselektivním otevřením kruhu dojde ke kinetickému štěpení.

74· Způsob štěpení enantiomerů z racemická směsi chirální cyklické sloučeniny obecného vzorce 118 kde Y znamená kyslík,síru, N(R^₀), nebo má vzorec

A-B-C, kde R,jq znamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylem substituovanou alkylovou, karbonylem substituovanou arylovou nebo sulfonát, R₅₂ a R₅₄ vzájemně nezávisle znamenají býdy skupinu, odtahující elektrony, A a C vzájemně nezávisle buď tamže chybějí, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, kyslík, síru, skupinu karbonylovou, nebo NÍR^q) ^{a B} znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfinylovou, a » · · « · • · · · • · • · «

-124^β30* ^β31* ^K32 ^{a R}33 ^znamaQaáí organický nebo anorganický aubstituent, který tvoří kovalentní vazbu s uhlíkovými atomy skupin Cl a Cg struktury 118 a dovolují tvorbu stabilní cyklické struktury se zahrnutím Y, s tím, že postup zahrnuje kontakt směsi sloučeniny a jejího enantiomeru s nukleofilem, schopným reagovat s cyklickou strukturou za přítomnosti chirálního katalyzátoru vzorce 100 kde

Z^, Zg, Z^, Z4 znamenají vždy Lewis-ovu bázi, část dohromady s Z^, Z^ a M, a část Cg dohromady s Zg,Z₄ a M tvoří vzájemně nezávisle heterocyklus,

Hp Rg, R^z^ a R*g vždy vzájemně nezávisle bud tamže chybějí, nebo znamenají kovalentní substituci s organickým nebo anorganickým substituentem, vyhovujícím valenčním požadavkům elektronově donorového atomu, na kterém jsou vázány, ^R40 ^{a R}41 vzájemně nezávisle buď tamže chybějí, nebo znamenají jednu či více kovalentních substitucí na a Cg organickým či anorganickým substituentem v souladu s valenčními potřebami atomu v kruhu, na kterém jsou vázány, nebo kterékoli dva či více ze substituentů Rj, Rg» ^R*2* ^R40 ^{a R}41 spolu dohromady tvoří můstkový substituent, to za omezení, že skupina je substituována nejméně na jedné straně R^ nebo R^x a skupina Cg je substituována nejméně na jedné straně Rg, R nebo R^q, » nejméně jeden ze substituentů R^, R*·^ a R^j je vázán dohromady nejméně s jedním substituentem Rg, R ₂ a R_{40 ZQ vzniku m}ůstkové

-125 ho substituenta tak, že tím vzniká Z^, Z₂, Zj a Z^ jako tetradentár,

M znamená přechodný kov, a

A znamená protiion nebo nukleofil, kdeže R^, Rg, Rp R^Zg» ^R40 ^{a R}4l ^^{3ου νθ}1^θη? tak, že tím dojde k tvorbě nejméně jednoho stereogennxho centra v řečeném tetradentátovém ligandu·, což se provádí za podmínek, že se kruh jednoho enantiomerů selektivně otevře s tím, že druhý z enantiomerů je ponechán v podstatě^ nezměněný.

75· Způsob podle nátoku 74, vyznačující se tím, že , R*^ a R 2 znamenají vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, kárbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(CHJg-Ry, každý ze symbolů R^q a R^ ve strukturním vzorci 100 znamená vzájemně nezávisle, vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkemylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, hkupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, kárbonylové, karboxylhvé, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(0¾

R? znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo polycyklickou, a m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8.

76· Způsob podle nároku 74, vyznačující se tím, že Zj, Z₂, a Z^ jsou nezávisle voleny tak, že jsou ze skupiny dusík, kyslík, fosfor, arsen a síra.

77. Způsob přípravy chirálního karbonátu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci prochirálního epoxidu s oxidem uhličitým za přítomnosti chirálního katalyzátoru a pomocného katalyzátoru tak, že vzniká chirální karbonát, přičemž chirální

-126- katalyzátor obsahuje asymetrický tetradentátový ligand v komplexu s atomem kovu s tím, že komplex má rektangulární plenární nebo rektangulární pyrimidální geometrii,

77· Způsob přípravy chirálního karbonátu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci prochirálního epoxidu s oxidem uhličitým za přítomnosti chirálního katalyzátoru a pomocného katalyzátoru tak, že vzniká chirální karbonát, přičemž chirální katalyzátor obsahuje asymetrický tridentátový ligand v komplexu ne atom kovu s tím, že komplex má plenární geometrii·

78, Způsob stereospecifického rozšíření kruhu cyklické sloučeniny obecného vzorce 118

ΑΧθ kde

Y znamená kyslík, síru, ΝζΕ^θ), CCR^gXR^- nebo má vzorec A-B-C, kde R₅₀ znamená vodík, skupinu alkylovou, karbonylem substituovanou alkylovou, karbonylem substituovanou arylovou nebo sulfonát, R^g ⁰ ^54 vzájemně nezávisle znamenají skupinu, odtahující elektrony, A a C czájemně buá chybějí, nebo znamenají alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, kysli, síru, karbonylovou skupinu nebo IKR^q), B znamená skupinu karbonylovou, thiokarbonylovou, fosforylovou nebo sulfonylovoh, a R.j₀, R₃₁, R32 ^{0 R}33 znamenají organický Či anorganický substituent, který tvoří kovalentní vazbu s uhlíkovými atomy Cl nebo Cg struktury 118 adovoluje tvoření stabilního kruhu se zahrnutím struktury Y, vyznačující se tím, že postup zahrnuje reakci činidla, rozšiřujícího kruh a řečené cyklické sloučeniny za přítomnosti chirálního katalyzátoru obecného vzorce 1Q0

-127

kde

Z^, Zg, Zy a Z^ znamenají vždy Lewis-ovu bázi, část dohromady s Z^, Z^ a M, a část Cg dohromady s Zg,Z^ a M tvoří vždy vzájemně nezávisle heterocyklus,

Rp Rg, R*i a R*g vzájemně nezávisle buď tamže chybějí, nebo znamenají kovanentní substituci organickým či anorganickým substituentem, jak to umožňují valenční požadavky elektronově donorového atomu, na kterém jsou připojeny,

R40 a R^q vždy vzájemně nezávisle buď tamže chybějí, nebo znamenají jednu či více kovalentních substitucí C^ a Cg ©Bganickým či anorganickým substituentem, jak to dovolují valenční požadavky atomu v cyklu, na kterém jsou vázány, nebo kterékoli dva či více z R^, Rg, Rj, R*g, R^_o a R^ vzájemně spolu dohromady tvoří můstkový substituent, to za omezení, že část C^ je substituována nejméně z jedné nejméně jeden ze substituentů R^, a R dohromady s nejméně jedním ze substituentů Rg, R*g a R^q tvoří můstkový substituent tak, aby došlo ke vzniku Z^, Zg, Z$ a Z^ jako tetradentát,

M znamená přechodný kov a

A znamená protiion nebo nukleofil, kdeže R^, Rg, R R g, R^_o a R^ j_{S0U νο}χ_βη^ ta^ že zajišžují nejméně jedno stereogenní centrum řečeného tetradentatového ligandu, • 4

-128to za podmínek, kdy se cyklus jednoho enantiomeru selektivně otevře za ponechání druhého enantiomeru v podstatě nezměněného^ to vše za podmínek, že se řečený kruh řečené cyklické sloučeniny rozšíří stereoselektivně.

79· Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že R-p Rg, a R^Zg znamenají vzájemně vždy nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylová, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo “(CHgJ^Ry, každý ze symbolů R^_o a R^ v obecném vzorci 100 znamená vzájemně nezávisle vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenyové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, aminové, iminové, amidové, fostfórylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydickó, esterové nebo -(CHg)_m ^_R7

R? znamená skupinh arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocykličkou nebo pólycyklickou, a m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8.

80· Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že každý ze symbolů Z^, Zg, Zg a Z^ je zvolen vždy vzájemně nezávisle ze skupiny prvků dusík, kyslík, fosfor, arsen a síra·

81· Kompozice obsahující zestářený metalosalenátový katalyzátor obecného vzorce 106 ··

-129 kde každý ze substituentů R^, Rg, R^, R^, R^, Y_lt Yg, Xp Xg,

Xj> Χ4» ^5» Χθ» Χγ a Χθ vždy vzájemně nezávisle znamená vodík, halogeny, skupiny alkylová, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny tiolové, aminové, iminové, amidové, fosforylové, fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové, etherové, thioetherové, sulfonylové, selemoetherové, ketonické, aldehydické, esterové, nebo nebo kterékoli dva či více ze substituentů spolu dohromady tvoří heterocyklus či karbocyklus s obsahem 4 až 10 atomů v cyklické struktuře, _R znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou či polycyklickou, m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8,

M znamená přechodný kov, a A znamená nukleofil, přičemž není-li zde R^, pak nejméně jeden ze szbstituentů R^ a Rg spolu dohromady s nejméně jedním ze substituentů R^ a R^ tvoří můstkový substituent, a všechny substituenty struktury 106 jsou voleny tak, že takový salenát je symetrikký.

82. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že chirální tridentátový ligand chirálního katalyzátoru je vyznačen obecným vzorcem 150 ???

kde

150

R

112 ^R106 ^zaam®^aa vodík, halogeny, skupiny alkylové, alkenylové, alkinylové, hydroxylové, aminoskupiny, nitroskupiny, skupiny thiolové, iminové, amidové fosfonátové, fosfinové, karbonylové, karboxylové, silylové etherové, thioetherové, sulfonylové, selenoetherové, ketonické, aldehydické, esterové nebo -(8¾ )_m-^» ·>· · • · ·· a

-130·· ·· » a • · ·· · · · každý ze symbolů ^12 ^aE'll2 nezávisle buď chybí, nebo znamená jednu či více substitucí kovalentních na heterocyklů, na kterém je vázána, βγ znamená skupinu arylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou, heterocyklickou nebo pólycyklickou a m znamená nulu nebo celé kladné číslo od 1 až do 8·

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁP VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSK

A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika /v

4 4 4 ·· 44

4 4 4 4

-94Vyobr. 1.

A\

TM3-NN.

H^C 0^ achirální H^/ kat (racemát)

OT1ÍS ^C4^H9

TMSO h₃c.

Nc

1,3 (racemát) 1 (racemát

TMS-N4,5 (S,S)-kato (R,R)-kat. l

4,4

TMS-Nc

OTMS —N,

Nc c₆h₅ — OTMS achirální kato (S,S)-kat.

(R,R)-kat.

3,2

11,2

8,0

-95Vf/2^ 70 - 2?

201 mmB

Vyobr.2

NH / 2 V-OH

NZ

1) 2,6-lutidin (4 ekv·)

2) zpracování vodou

200

-96Vyobr»3

56% ee terc.Bu

60% ee erc«Bu

OH ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · • « · ·

50 % ee

66% ee

V

QSL

0¾ 'Si-C^ <??

49% ee

OH

60% ee

65% ee • 9

9 9 9

9 9

9 9 9

9 9

99 9

-9899 99 • · · ·

Vyobr»5

4- TMSN.

kat·10 »ol%

CHgClg 12-16 hod >

NNHGHgAr

R‘

R^J 4. H^S

Kat

6· R « CH^

7· R² « OCHj 8« R² » OSiCC^H^J-j 3 4 5 6 konverze <#) * ee '90 >9O>90 >90 >90 >90 >90

53 50' 20 50 54 55 *6 + konverze byly stanoveny ·· · • · ·· • · • · • · ···· ··· ·· ·· ·· • · · · • · · ·

I · · · · · • · · ·· ··

TMSN-

212 u

X

TiíSO «3

212 ³ /

TIÍSO

2i£

-100Vyobr.7 ··· · 4 • · 4 ·» ··

- 7?

WClgCOArJg / Bt₄Pb

Br /

TBHP

Mo(C0)₆ ίΖ (1 mol

COOCgHj

1. liaih₄/tbsci

12-15 : 1 trane/cia 215215 2. TMS-H₃ /(ealen)Cr-H₃ (2 mol%)

CHgOTBS .Jí. . TMSO 96% ee výtěžek 94%

-101Vyobr.8 fať 2fa?fa- fa?

·« « · · · ·· ··

9 99 9 · · · · ·· · • · 9 9 9 9 9 99

9 9 99 9 9 9 9999 9

9 9 · < · 9 9 9

999 999 99 999 99 99

216

2) TaCl/pyridin „A*™²

220 n/www

9 9 9 · · 9 99 99

9 9 99 · · · ♦ · · 9 9 • · · » * ♦ · 9. 9

9 9 99 9 · 9 99 9 9 9

9 9 9 a' 9 9 9 9

99 9 9 999 6* 999 9 9 » »

102Vyoto.9 * 9

-103Vyobr.10,

1. ARO

222

2. CSA

223. výtěžek

91% ee

1. ío(CO)₆ TBHP

2« \/TIPSC1

OTIPS

3Sf94% (2 stupně) 1· Cg^SeSeC^

NaBH₄

2. TPAP (5 mol%)

NMO ^x^OTIPS

60% (2 stupně)

221 »

tt • ·

-104Vyobr. 1|

Ptz ?.<w -<??

.··. .8 a » a *

9 · β 9

9 9 9 9 9 9

99 «

221

1. NIL· OH

------>

2« TsCl, (CgH^N οΛ· .-Z z^X >OTIPS

VA

68%

221 <L) KH, Bnl 18—3f9Xrr62) AUL· THF 0°C

l.SnGlg í. ArCOCl

TIC1₃ (0*Pr) O°C až 25°C \k (+ 15 % SM)

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVOPČÍK KALENSK

A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

JUDr. Petr KALENSKÝ