DE69635779T2

DE69635779T2 - Stereoselektive ringöffnungsreaktionen

Info

Publication number: DE69635779T2
Application number: DE69635779T
Authority: DE
Inventors: Eric N. łApartment 8 Boston JACOBSEN; James L. New York LEIGHTON; Luis E. Fremont MARTINEZ
Original assignee: Harvard College
Current assignee: Harvard College
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 2006-09-21
Anticipated expiration: 2016-03-15
Also published as: JP4010562B2; EP0817765B1; CZ298023B6; CA2213007C; HUP9801419A3; PL184857B1; KR19987002982A; AU5363996A; AU708622B2; HU225739B1; MX9706890A; ATE316950T1; NO974234L; WO1996028402A1; JP2007112812A; JP4768638B2; CZ287097A3; DE69635779D1; PL327632A1; US5929232A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Nachfrage nach enantiomer reinen Verbindungen hat in den letzen Jahr rasch zugenommen. Ein wichtiger Verwendungszweck für solche chiralen, nicht racemischen Verbindungen stellt der als Intermediärprodukte für die Synthese in der pharmazeutischen Industrie dar. So ist es zum Beispiel zunehmend klar geworden, dass enantiomer reine Arzneimittel im Vergleich zu racemischen Arzneimittelgemischen viele Vorteile aufweisen. Diese Vorteile (besprochen z. B. in Stinson, S.C, Chem. Eng. News, 28. Sept. 1992, S. 46-79) schließen weniger Nebenwirkungen und eine größere Potenz von enantiomer reinen Verbindungen ein.
Übliche Verfahren der organischen Synthese wurden häufig zur Herstellung racemischer Materialien optimiert. Die Herstellung von enantiomer reinem Material wurde historisch auf eine von zwei Weisen erreicht: Verwendung von enantiomer reinen Ausgangsmaterialien, die sich aus natürlichen Quellen (dem sogenannten „chiralen Pool") herleiten oder Auftrennung racemischer Gemische mithilfe klassischer Verfahren. Jedes dieser Verfahren weist jedoch schwerwiegende Nachteile auf. Der chirale Pool ist auf in der Natur vorkommende Verbindungen begrenzt, so dass nur bestimmte Strukturen und Konfigurationen ohne weiteres erhältlich sind. Die Auftrennung von Racematen erfordert häufig die Verwendung von Auftrennungsmitteln, die unzweckmäßig und zeitraubend sein können. Auftrennung bedeutet zudem häufig, dass das unerwünschte Enantiomer verworfen wird, wobei folglich die Hälfte des Materials vergeudet wird.
Epoxide stellen aufgrund der Vielfalt von Verbindungen, die mithilfe von Epoxid-Öffnungsreaktionen erhalten werden können, wertvolle Intermediärprodukte für die stereokontrollierte Synthese komplexer organischer Verbindungen dar. So können α-Aminoallcohole zum Beispiel einfach durch Öffnung eines Epoxids mit einem Azid-Ion und Reduktion des sich ergebenden α-Azidoalkohols (zum Beispiel durch Hydrierung) erhalten werden. Die Reaktion anderer Nucleophile ergibt auf ähnliche Weise funktionalisierte Verbindungen, die in nützliche Materialien umgewandelt werden können. Eine Lewis-Säure kann zur Wirkung als ein Epoxid-aktivierendes Reagenz zugefügt werden.
Der Nutzen von Epoxiden hat sich mit dem Aufkommen der praktischen asymmetrischen katalytischen Verfahren für ihre Synthese dramatisch erweitert (Johnson, R.A., Sharpless, K.B. In Catalytic Asymmetric Synthesis. Ojima, I. Hrsg.: VCH: New York, 1993; Kapitel 4.1. Jacobsen, E.N. Ibid. Kapitel 4.2). Zusätzlich zur Epoxidierung prochiraler und chiraler Olefine schließen Ansätze zur Verwendung von Epoxiden in der Synthese von enantiomer angereicherten Verbindungen kinetische Auftrennungen von racemischen Epoxiden ein (Maruoka, K.; Nagahara, S.; Ooi, T.; Yamamoto, H. Tetralaedron Lett 1989, 30, 5607, Chen, X.-J., Archelas, A.; Rurstoss, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 5528. Barili, P.L.; Berti, G.; Mastrorilli, E. Tetrahedron 1993, 49, 6263.)
Eine besonders wünschenswerte Reaktion stellt die asymmetrische Ringöffnung von symmetrischen Epoxiden dar, ein Verfahren, das sich leicht herzustellende achirale Ausgangsmaterialien zu Nutze macht und simultan zwei stereogene Zentren in das funktionalisierte Produkt einsetzen kann. Obwohl die asymmetrische Ringöffnung von Epoxiden mit einem chiralen Reagenz berichtet wurde, ist in den meisten zuvor bekannten Fällen die enantiomere Reinheit der Produkte schlecht gewesen. Viele zuvor berichtete Verfahren haben überdies stöchiometrische Mengen des chiralen Reagenzes erforderlich gemacht, was in großem Maßstab, wahrscheinlich teuer sein wird. Eine katalytische asymmetrische Ringöffnung von Epoxiden wurde berichtet (Nugent, W.A., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2768); die Herstellung des Katalysators ist jedoch teuer. Eine gute asymmetrische Induktion (> 90 % ee) wurde überdies nur für wenige Substrate beobachtet und erforderte die Verwendung eines Lewis-Säure-Additivs. Die katalytische Spezies ist darüber hinaus nicht gut charakterisiert, was rationale, auf dem Mechanismus basierende Modifikationen an dem Katalysator schwierig macht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Verfahren zur stereoselektiven chemischen Synthese bereitgestellt, das im Allgemeinen das zur Reaktion bringen eines Nucleophils und eines chiralen oder prochiralen cyclischen Substrats in Anwesenheit eines nicht racemischen chiralen Katalysators zur Herstellung eines stereoisomer angereicherten Produkts umfasst. Das cyclische Substrat umfasst einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit einem reaktiven Zentrum, das suszeptibel für einen nucleophilen Angriff durch das Nucleophil ist, und der chirale Katalysator umfasst einen asymmetrischen vier- oder dreizähnigen Liganden, der mit einem Übergangsmetallatom komplexiert ist. Im Fall des vierzähnigen Liganden weist der Katalysatorkomplex eine rechteckig Planare oder rechteckig-pyramidale Geometrie auf. Der dreizähnige Ligand-Metall-Komplex nimmt eine Planare Geometie an. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Ligand mindestens einen Stickstoff der Schiffschen Base auf, der mit dem Metallkern des Katalysators komplexiert ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der Ligand mindestens ein stereogenes Zentrum in zwei Bindungen eines Ligandenatoms, welches das Metall koordinativ bindet, bereit.
Im Allgemeinen stellt das Metallatom ein Übergangsmetall aus den Gruppen 3-12 oder aus der Lanthanoidenreihe dar und befindet sich bevorzugt nicht in seinem höchsten Oxidationzustand. Das Metall kann zum Beispiel ein spätes Übergangsmetall, wie zum Beispiel aus der Gruppe 5-12 ausgewählte Übergangsmetalle, darstellen. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Metallatom aus der Gruppe ausgewählt, die aus Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni besteht.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Substrat, auf das durch das Nucleophil eingewirkt wird, durch die allgemeine Formel 118:
dargestellt, worin
Y für O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) steht oder die Formel A-B-C aufweist; worin R₅₀ einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Carbonyl-substituiertes Alkyl, ein Carbonyl-substituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl darstellt; und
R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, die eine kovalente Bindung mit den C₁- oder C₂-Kohlenstoffatomen von 118 bilden und die die Bildung einer stabilen Ringstruktur, die Y einschließt, erlauben. Die Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ stellen zum Beispiel jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphie, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ dar; oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ bilden zusammengenommen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur. In dieser Formel stellt R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus dar; und m stellt null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 dar. In bestimmten Ausführungsformen sind R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ dergestalt ausgewählt, dass das Substrat eine Symmetrieebene aufweist.
Beispielhafte cyclische Substrate für die erfindungsgemäße Reaktion schließen Epoxide, Aziridine, Episulfide, Cyclopropane, cyclische Carbonate, cyclische Thiocarbonate, cyclische Sulfate, cyclische Anhydride, cyclische Phosphate, cyclische Harnstoffe, cyclische Thioharnstoffe, Lactame, Thiolactame, Lactone, Thiolactone und Sultone ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt das Verfahren Folgendes ein: die Kombination eines nucleophilen Reaktanten, eines prochiralen oder chiralen cyclischen Substrats und eines nicht racemischen chiralen Katalysators, wie hierin beschrieben, und die Aufrechterhaltung der Kombination unter Bedingungen, die für den chiralen Katalysator zum Katalysieren der stereoselektiven Öffnung des cyclischen Substrats am elektrophilen Atom durch Reaktion mit dem nucleophilen Reaktanten angemessen ist.
In bevorzugten Ausführungsformen ist der chirale Katalysator, der in der erfindungsgemäßen Reaktion eingesetzt wird, durch die allgemeine Formel:
dargestellt, worin
Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ jeweils eine Lewis-Base darstellen;
die C₁-Komponete, genommen mit Z₁, Z₃ und M, und die C₂-Komponente, genommen mit Z₂, Z₄ und M, jeweils unabhängig einen Heterocyclus bilden;
R₁, R₂, R'₂ und R'₂ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine kovalente Substitution mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, zulässig durch die Valenzanforderungen des Elektronendonatoratoms, an das er gebunden ist, darstellen,
R₄₀ und R₄₁ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine oder mehr kovalente Substitutionen) von C₁ und C₂ mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, zulässig durch die Valenzanforderungen des Ringatoms, an das er gebunden ist, darstellen,
oder jedwede zwei oder mehr von R₁, R₂, R'₁, R'₂, R₄₀ und R₄₁ zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden;
unter der Voraussetzung, dass C₁ an mindestens einer Stelle durch R₁, R'₁ oder R₄₁ substituiert ist, und C₂ an mindestens einer Stelle durch R₂, R'₂ oder R₄₀ substituiert ist, und mindestens eines von R₁, R'₁ und R₄₁ mit mindestens einem von R₂, R'₂ und R₄₀ zur Bildung eines verbrückenden Substituenten zusammengenommen ist, um auf diese Weise Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ als einen Vierzähner bereitzustellen;
M ein Übergangsmetall darstellt; und
A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt,
worin jedes R₁, R₂, R'₁, R'₂ R₄₀ und R₄₁ ausgewählt ist, um mindestens ein stereogenes Zentrum im vierzähnigen Liganden bereitzustellen.
In beispielhaften Ausführungsformen stellen R₁, R₂, R'₁ und R'₂, unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ dar;
stellt jedes in 100 vorkommende R₄₀ und R₄₁ unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ dar;
stellt R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus dar;
sind Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Arsen und Schwefel; und
stellt m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 dar.
Der Katalysator kann zum Beispiel durch die allgemeine Formel:
dargestellt sein, worin
die Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ and X₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen,
oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden,
unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, Y₁, X₁ und X₂ kovalent an mindestens eines von R₂, Y₂, X₃ und X₄ gebunden ist, um die β-Iminocarbonyle, an die sie als ein vierzähniger Ligand gebunden sind, bereitzustellen, und mindestens eines von Y₁ und Y₂ einen Wasserstoff darstellt;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt;
M ein Übergangsmetall darstellt; und
A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt,
worin jeder der Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄, dergestalt ausgewählt ist, dass der Katalysator asymmetrisch ist.
Eine bevorzugte Klasse von Katalysatoren ist zum Beispiel durch die allgemeine Formel:
dargestellt, worin
die B₁-Komponente einen Diimin verbrückenden Substituenten darstellt, der durch -R₁₅-R₁₆-R₁₇-dargestellt ist, worin R₁₅ und R₁₇ jeweils unabhängig abwesend sind oder ein Alkyl, ein Alkenyl oder Alkinyl darstellen, und R₁₆ abwesend ist oder ein Amin, ein Imin, ein Amid, ein Phosphoryl, ein Carbonyl, ein Silyl, einen Sauerstoff, einen Schwefel, ein Sulfonyl, ein Selen, ein Carbonyl oder einen Ester darstellt;
jedes von B₂ und B₃ unabhängig Ringe darstellt, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Cycloalkylen, Cycloalkenylen, Arylen und heterocyclischen Ringen, welche Ringe von 4 bis 8 Atome in einer Ringstruktur umfassen;
Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen,
R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine oder mehr kovalente Substitution(en) von B₁, B₂ und B₃ mit Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxy, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphorylen, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen, worin R₁₂, an einer oder mehr Positionen) von -R₁₅-R₁₆-R₁₇- austreten kann,
oder jedwede zwei oder mehr der R₁₂ R₁₃, R₁₄, Y₁ und Y₂ zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt;
M ein Übergangsmetall darstellt; und
A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt,
worin R₁₂, R₁₃, R₁₄, Y₁ und Y₂ dergestalt ausgewählt sind, dass der Katalysator asymmetrisch ist.
In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen stellt der Katalysator einen Metallosalenat-Katalysator dar, der durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, worin
jeder der Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇ und X₈ unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt;
oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 10 Atomen in der Ringstruktur bilden;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt;
M ein Übergangsmetall darstellt; und
A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt,
worin, wenn R₅ abwesend ist, mindestens eines von R₁ und R₂ mit mindestens einem von R₃ und R₄ zur Bildung eines verbrückenden Substituenten zusammengenommen wird, und jeder der Substituenten von 106 dergestalt ausgewählt ist, dass das Salenat asymmetrisch ist.
Der Katalysator kann als Alternative einen dreizähnigen Liganden dergestalt aufweisen, dass der Ligand durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, worin
Z₁, Z₂ und Z₃ jeweils eine Lewis-Base darstellen;
die E₁-Komponente, genommen mit Z₁, Z₂ und M und die E₂-Komponente, genommen mit Z₂, Z₃ und M jeweils unabhängig einen Heterocyclus bilden;
R₈₀ und R₈₁ jeweils unabhängig abwesend, Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ sind, oder jedwede zwei oder mehr der R₈₀- und R₈₁-Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt;
M ein Übergangsmetall darstellt; und
A ein Gegenanion oder ein Nucleophil darstellt, worin der dreizähnige Ligand asymmetrisch ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann, wie hierin beschrieben, zur Durchführung einer enantioselektiven Ringöffnung, diastereoselektiven Ringöffnung (einschließlich kinetischer Auftrennung) ebenso wie zur Erweiterung eines Rings von einer cyclischen Verbindung verwendet werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die regioselektive Ringöffnung von Epoxiden mit einem chiralen Katalysator.
2 erläutert die Synthese eines chiralen dreizähnigen Katalysators.
3-5 zeigen die Strukturen von Liganden, die zur Bildung von Katalysatoren zw asymmetrischen Ringöffnung von Aziridinen verwendet werden.
6 zeigt die Synthese eines Intermediärprodukts, das für die Synthesis von Prostaglandinen nützlich ist.
7 und 8 zeigen die Synthese von Intermediärprodukten, die für die Synthese carbocyclischer Nucleosidanaloga nützlich sind.
9 zeigt eine retrosynthetische Analyse von Balanol.
10 und 11 erläutern die synthetischen Schritte bei einer Synthesis von Balanol.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Fähigkeit, ein Stereozentrum selektiv einzuführen oder ein racemisches Gemisch aufzutrennen, weist insbesondere in den landwirtschaftlichen und pharmazeutischen Industrien ebenso wie in der Polymerindustrie eine breite Anwendungsmöglichkeit auf. Der erfindungsgemäße Gegenstand stellt, wie hierin beschrieben, Verfahren und Reagenzien für die stereoselektive und regioselektive Synthese, beinhaltend Nucleophilen-vermittelte Ringöffnungsreaktionen, zur Verfügung. Die primären Konstituenten des Verfahrens, die nachstehend ausführlicher dargelegt sind, stellen einen chiralen Metallkatalysator von einer bestimmten vier- oder dreizähnigen Geometrie; ein chirales oder prochirales „Substrat", einschließlich einer Carbocyclus- oder Heterocyclus-Komponente mit mindestens einem elektrophilen Ringatom; und einen nucleophilen Reaktanten, der wunschgemäß an der Stelle des elektrophilen Ringatoms angelagert werden soll, dar.
I. DEFINITIONEN
Aus Zweckmäßigkeitsgründen werden bestimmte in der Beschreibung, in den Beispielen und den anhängenden Ansprüchen eingesetzten Begriffe hier zusammengefasst.
Der Begriff „Nucleophil " ist im Stand der Technik anerkannt, und wie hierin verwendet, versteht man darunter eine chemische Komponente mit einem reaktiven Elektonenpaar. Beispiele von Nucleophilen schließen nicht geladene Verbindungen, wie zum Beispiel Amine, Mercaptane und Alkohole, und geladene Komponenten, wie zum Beispiel Alkoxide, Thiolate, Carbanionen und eine Reihe verschiedener organischer und anorganischer Anionen ein. Veranschaulichende anionische Nucleophile schließen einfache Anionen, wie zum Beispiel Azid, Cyanid, Thiocyanat, Acetat, Formiat oder Chlorformiat und -bisulfit ein. Organometallische Reagenzien, wie zum Beispiel Organocuprate, Organozink, Organolithium, Grignard-Reagenzien, Enolate, Acetylide und dergleichen können unter angemessenen Reaktionsbedingungen geeignete Nucleophile darstellen. Hydrid kann auch ein geeignetes Nucleophil darstellen, wenn eine Reduktion des Substrats erwünscht ist.
Der Begriff „Elektrophil" ist im Stand der Technik anerkannt und verweist auf chemische Komponenten, die wie vorstehend definiert ein Elektronenpaar aus einem Nucleophil aufnehmen können. Im erfindungsgemäßen Verfahren nützliche Elektrophile schließen cyclische Verbindungen, wie zum Beispiel Epoxide, Aziridine, Episulfide, cyclische Sulfate, Carbonate, Lactone, Lactame und dergleichen ein. Nicht cyclische Electrophile schließen Sulfate, Sulfonate (z. B. Tosylate), Chloride, Bromide, Iodide und dergleichen ein.
Die wie hierin verwendeten Begriffe „elektrophiles Atom", „elektrophiles Zentrum" und „reaktives Zentrum" verweisen, wie hierin verwendet, auf das Atom des Substrats, das vom Nucleophil angegriffen wird und eine neue Bindung an es bildet. In den meisten (aber nicht allen) Fällen stellt dies auch das Atom dar, von dem die Austrittsgruppe abgeht.
Der Begriff „elektronenziehende Gruppe" ist im Stand der Technik bekannt, und – wie hierin verwendet – versteht man darunter eine Funktionalität, die Elektronen anzieht, und zwar mehr als dies ein Wasserstoffatom an der gleichen Position tun würde. Beispielhafte elektronenziehende Gruppen schließen Nitro, Keton, Aldehyd, Sulfonyl, Trifluormethyl, -CN, Chlorid und dergleichen ein. Unter dem wie hierin verwendeten Begriff „elektronenabgebende Gruppe" versteht man die Funktionalität, die Elektronen anzieht, und zwar weniger als dies ein Wasserstoffatom an der gleichen Position tun würde. Beispielhafte elektronenabgebende Gruppen schließen Amino, Methoxy und dergleichen ein.
Der Begriff „Ringerweiterung" verweist auf ein Verfahren, wobei die Anzahl an Atomen in einem Ring einer cyclischen Verbindung gesteigert wird. Ein veranschaulichendes Beispiel einer Ringerweiterung stellt die Reaktion von Epoxiden mit CO₂ dar, um cyclische Carbonate zu ergeben.
Der Begriff „meso-Verbindung" ist im Stand der Technik bekannt, und man versteht darunter eine chemische Verbindung, die mindestens zwei chirale Zentren aufweist, aber aufgrund einer Symmetrieebene achiral ist.
Der Begriff „chiral" verweist auf Moleküle, welche die Eigenschaft aufweisen, dass sie mit dem Spiegelbildpartner nicht deckungsgleich sind, während der Begriff „achiral" auf Moleküle verweist, die mit ihrem Spiegelbildpartner deckungsgleich sind. Ein „prochirales Molekül" stellt ein Molekül dar, welches das Potenzial besitzt, in einem bestimmten Verfahren in ein chirales Molekül umgewandelt zu werden.
Der Begriff „Stereoisomere" verweist auf Verbindungen, die eine identische chemische Konstitution aufweisen, sich aber in Bezug auf die Anordnung der Atome oder Gruppen im Raum unterscheiden. „Enantiomere" verweisen insbesondere auf zwei Stereoisomere einer Verbindung, bei denen es sich um nicht deckungsgleiche Spiegelbilder voneinander handelt. „Diastereomere" verweisen andererseits auf Stereoisomere mit zwei oder mehr Zentren der Dissymmetrie und deren Moleküle keine Spiegelbilder voneinander darstellen.
Ferner stellt ein „stereoselektives Verfahren" eines dar, das ein bestimmtes Stereoisomer von einem Reaktionsprodukt gegenüber anderen möglichen Stereoisomeren dieses Produkts bevorzugt. Ein „enantioselektives Verfahren" stellt eines dar, welches die Produktion von einem der beiden möglichen Enantiomere eines Reaktionsprodukts bevorzugt. Man sagt, dass das erfindungemäße Verfahren ein „stereoselektiv angereichertes" Produkt (z. B. enantioselektiv angereichert oder diastereoselektiv angereichert) bildet, wenn die Ausbeute eines bestimmten Stereoisomers des Produkts in Bezug auf die Ausbeute dieses Stereoisomers, das sich aus dem gleichen Reaktionsablauf in Abwesenheit eines chiralen Katalysators ergibt, um eine statistisch signifikante Menge größer ist. So ergibt zum Beispiel eine enantioselektive Reaktion, die von einem der erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren katalysiert wird, einen ee für ein bestimmtes Enantiomer, der größer als der ee der Reaktion mit fehlendem chiralem Katalysator ist.
Der Begriff „Regioisomere" verweist auf Verbindungen, die die gleiche Molekülformel aufweisen, sich aber hinsichtlich der Konnektivität der Atome unterscheiden. Demgemäß stellt ein „regioselektives Verfahren" eines dar, das die Produktion eines bestimmten Regioisomers gegenüber anderen bevorzugt, z. B. führt die Reaktion eine statistisch signifikante Steigerung der Ausbeute eines bestimmten Regioisomers herbei.
Unter dem Begriff „Reaktionsprodukt" versteht man eine Verbindung, die sich aus der Reaktion eines Nucleophils und eines Substrats ergibt. Im Allgemeinen wird der Begriff „Reaktionsprodukt" hierin verwendet, um auf eine beständige, isolierbare Verbindung und nicht auf unbeständige Intermediärprodukte oder Übergangszustände zu verweisen.
Unter dem wie hierin und in den Ansprüchen verwendeten Begriff „Komplex" versteht man eine Koordinationsverbindung, die durch die Vereinigung von einem oder mehr elektronenreichen Molekül(en) oder Atomen) gebildet wird, die zur unabhängigen Existenz mit einem oder mehr elektronisch schlechten Molekülen) oder Atomen) fähig ist, von denen jedes auch unabhängig existieren kann.
Der Begriff „Substrat" soll eine chemische Verbindung bedeuten, die erfindungsgemäß mit einem Nucleophil oder mit einem Ringerweiterungsreagenz reagieren kann, um mindestens ein Produkt mit einem stereogenen Zentrum zu ergeben.
Der Begriff „katalytische Menge" ist im Stand der Technik anerkannt und man versteht darunter eine substöchiometrische Katalysatormenge bezogen auf einen Reaktanten. Man versteht unter einer katalytischen Menge, wie hierin verwendet, von 0,0001 bis 90 Mol-% Katalysator bezogen auf einen Reaktanten, bevorzugter von 0,001 bis 50 Mol-%, noch bevorzugter von 0,01 bis 10 Mol-% und selbst noch mehr bevorzugt von 0,1 bis 5 Mol-% Katalysator bezogen auf den Reaktanten.
Wie nachstehend ausführlicher besprochen werden wird, schließen die erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Reaktionen die Reaktionen ein, die enantioselektiv, diastereoselektiv oder regioselektiv sind. Eine enantioselektive Reaktion stellt eine Reaktion dar, die einen achiralen Reaktanten in ein chirales, nicht racemisches Produkt, das in einem Enantiomer angereichert ist, umwandelt. Enantioselektivität wird im Allgemeinen als „enantiomerer Überschuss" quantifiziert („ee" [enantiomer excess] wird manchmal auch als „optische Reinheit" oder „optische Aktivität" bezeichnet), definiert wie folgt:
worin A und B die Mengen der gebildeten Enantiomeren darstellen. Eine enantioselektive Reaktion ergibt ein Produkt mit einem ee von größer als null. Bevorzugte enantioselektive Reaktionen ergeben ein Produkt mit einem ee von größer als 20 %, bevorzugter von größer als 50 %, noch bevorzugter von größer als 70 % und am bevorzugtesten von größer als 80 %.
Eine diastereoselektive Reaktion wandelt einen chiralen Reaktanten (der racemisch oder enantiomer rein sein kann) in ein Produkt um, das in einem Diastereomer angereichert ist. Wenn der chirale Reaktant in Anwesenheit eines chiralen, nicht racemischen Reagenzes oder Katalysators racemisch ist, kann ein reaktantes Enantiomer langsamer als das andere reagieren. Dies wird als kinetische Auftrennung bezeichnet, worin die reaktanten Enantiomere mithilfe der Differenzialreaktionsrate aufgetrennt werden können, um ein enantiomer angereichertes Produkt zu ergeben. Eine kinetische Auftrennung wird im Allgemeinen durch die Verwendung von ausreichendendem Reagenz erreicht, um nur mit einem reaktanten Enantiomer zu reagieren (d. h. ein halbes Mol Reagenz pro Mol des racemischen Substrats). Beispiele katalytischer Reaktionen, die zur kinetischen Auftrennung racemischer Reaktanten verwendet wurden, schließen die Sharpless-Epoxidierung und die Noyori-Hydrierung ein.
Eine regioselektive Reaktion stellt eine Reaktion dar, die präferenziell an einem reaktiven Zentrum anstelle von einem anderen reaktiven Zentrum auftritt. So würde zum Beispiel eine regioselektive Reaktion eines unsymmetrisch substituierten Epoxid-Substrats eine präferenzielle Reaktion an einem der beiden Epoxid-Ringkohlenstoffe veranlassen.
Unter dem Begriff „nicht racemisch" in Bezug auf den chiralen Katalysator versteht man die Aufbereitung eines Katalysators mit mehr als 50 % eines gewünschten Stereoisomers, bevorzugter mindestens 75 %. „Im Wesentlichen nicht racemisch" verweist auf Aufbereitungen des Katalysators, die einen ee von größer als 90 % für ein gewünschtes Stereoisomer des Katalysators, bevorzugter einen ee von größer als 95 % aufweisen.
Der Begriff „Alkyl" verweist auf das Radikal von gesättigten aliphatischen Gruppen, einschließlich geradkettiger Alkylgruppen, verzweigtkettiger Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen (alicyclische Gruppen), Alkyl-substituierte Cycloalkylgruppen und Cycloalkyl-substituierte Alkylgruppen. In bevorzugten Ausführungsformen weist ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl 30 oder weniger Kohlenstoffatome in seiner Hauptkette (z. B. C₁-C₃₀ für Geradkettige, C₁-C₃₀ für Verzweigtkettige) und bevorzugter 20 oder weniger auf. Bevorzugte Cycloalkyle weisen ebenso von 4-10 Kohlenstoffatome in ihrer Ringstruktur und bevorzugter 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome in der Ringstruktur auf.
Der überdies wie in der Beschreibung und den Ansprüchen durchweg verwendete Begriff Alkyl soll sowohl „unsubstituierte Alkyle" als auch „substituierte Alkyle" einschließen, wobei die letzteren von ihnen auf Alkylkomponenten mit Substituenten verweisen, die einen Wasserstoff an einem oder mehr Kohlenstoff(en) der Kohlenwasserstoff Hauptkette ersetzen. Solche Substituenten können zum Beispiel ein Halogen, ein Hydroxyl, ein Carbonyl, ein Alkoxyl, und einen Ester, ein Phosphoryl, ein Amin, ein Amid, ein Imin, ein Thiol, einen Thioether, einen Thioester, ein Sulfonyl, ein Amino, ein Nitro oder eine organometallische Komponente einschließen. Ein Fachmann wird erkennen, dass die an der Kohlenwasserstoffkette substituierten Komponenten gegebenenfalls selbst substituiert werden können. Die Substituenten eines substituierten Alkyls können zum Beispiel substituierte und unsubstituierte Formen von Aminen, Iminen, Amiden, Phosphorylen (einschließlich Phosphonaten und Phosphinen), Sulfonylen (einschließlich Sulfaten und Sulfonaten) und Silylgruppen ebenso wie von Ethern, Thioethern, Selenoethern, Carbonylen (einschließlich Ketonen, Aldehyden, Carboxylaten und Estern), -CF₃, -CN und dergleichen einschließen. Beispielhafte substituierte Alkyle sind nachstehend beschrieben. Cycloalkyle können weiter mit Alkylen, Alkenylen, Alkoxy, Thioalkylen, Aminoalkylen, Carbonyl-substituierten Alkylen, CF₃, CN und dergleichen substituiert werden.
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" verweisen auf ungesättigte aliphatische Gruppen, die hinsichtlich der Länge und möglichen Substitution an den vorstehend beschriebenen Alkylen analog sind, die aber mindestens eine Doppel- bzw. eine Dreifachbindung enthalten.
Sofern die Anzahl an Kohlenstoffen nicht anderweitig spezifiziert ist, versteht man unter „niederem Alkyl", wie hierin verwendet, eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, aber mit von einem bis zehn Kohlenstoff(en), bevorzugter von einem bis sechs Kohlenstoffatomen in ihrer Hauptketten-Struktur. „Niederes Alkenyl" und „niederes Alkinyl" weisen ebenso ähnliche Kettenlängen auf.
Unter dem Begriff „Amino" versteht man, wie hierin verwendet, -NH₂; unter dem Begriff „Nitro" versteht man -NO₂; der Begriff „Halogen" kennzeichnet -F, -Cl, -Br oder -I; unter dem Begriff „Thiol" versteht man -SH; unter dem Begriff „Hydroxyl" versteht man -OH; unter dem Begriff „Sulfonyl" versteht man -SO₂-; und der Begriff „organometallisch" verweist auf ein Metallatom (wie zum Beispiel Quecksilber, Zink, Blei, Magnesium oder Lithium) oder ein Metalloid (wie zum Beispiel Silizium, Arsen oder Selen), das direkt an ein Kohlenstoffatom, wie zum Beispiel eine Diphenylmethylsilylgruppe, gebunden ist.
Folglich versteht man unter dem wie hierin verwendeten Begriff „Alkylamin" eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, die ein substituiertes oder unsubstituiertes Amin daran gebunden aufweist. In beispielhaften Ausführungsformen kann ein „Amin" durch die allgemeine Formel:
dargestellt werden,
worin R₈ und R₉ jeweils unabhängig einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl, -(CH₂)_m-R₇, -C(=O)-Alkyl, -C(=O)-Alkenyl, -C(O)-Alkinyl, -C(=O)-(CH₂)_m-R₇ darstellen oder R₈ und R₉ zusammengenommen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur vervollständigen; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt.
Auf gleiche Weise verweist der Begriff „Alkylamid" auf eine Alkylgruppe, die eine substituierte oder unsubstituierte Amidgruppe daran gebunden aufweist. Ein „Amid" kann zum Beispiel durch die allgemeine Formel:
dargestellt werden, worin R₈ und R₉ wie vorstehend definiert sind.
Der Begriff „Alkylimin" verweist auf eine Alkylgruppe, die ein substituieres oder unsubstituiertes Imin daran gebunden aufweist. Ein „Imin" kann durch die allgemeine Formel:
dargestellt werden, worin R₈ wie vorstehend beschrieben ist.
Der Begriff „Thioalkyl" verweist auf eine wie vorstehend definierte Allylgruppe, die eine Sulfhydryl- oder Thioethergruppe daran gebunden aufweist. In bevorzugten Ausführungsformen ist die „Thioether"-Komponente durch eines von -S-Alkyl, -S-Alkenyl, -S-Alkinyl und -S-(CH₂)_m-R₇ dargestellt, worin m und R₇ wie vorstehend definiert sind.
Unter dem wie hierin verwendeten Begriff „Carbonyl-substituiertes Alkyl" versteht man eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, die eine substituierte oder unsubstituierte Carbonylgruppe daran gebunden aufweist und Aldehyde, Ketone, Carboxylate und Ester einschließt. In beispielhaften Ausführungsformen ist die „Carbonyl"-Komponente durch die allgemeine Formel:
dargestellt, worin X abwesend ist oder einen Sauerstoff oder einen Schwefel darstellt, und R₁₀ einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt, worin in und R₇ wie oben definiert sind. Wenn X einen Sauerstoff darstellt, stellt die Formel einen „Ester" dar. Wenn X einen Schwefel darstellt, stellt die Formel einen „Thioester" dar. Wenn X abwesend ist, und R₁₀ keinen Wasserstoff darstellt, stellt die vorstehende Formel eine „Keton"-Gruppe dar. Wenn das Sauerstoffatom der vorstehenden Formel durch Schwefel ersetzt wird, stellt die Formel eine „Thiocarbonyl"-Gruppe dar.
Die wie hierin verwendeten Begriffe „Alkoxyl" oder „Alkoxy" verweisen auf eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, die ein Sauerstoffradikal daran gebunden aufweist. Repräsentative Alkoxylgruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein. Ein „Ether" stellt zwei Kohlenwasserstoffe kovalent verknüpft mit einem Sauerstoff dar. Demzufolge stellt der Substituent von einem Alkyl, der dieses Alkyl zu einem Ether macht, ein Alkoxyl dar oder ist ihm dergestalt ähnlich, wie zum Beispiel durch eines von -O-Alkyl, -O-Alkenyl, -O-Alkinyl, -O-(CH₂)_m-R₇ dargestellt werden kann, worin m und R₇ wie vorstehend beschrieben sind.
Folglich versteht man unter dem wie hierin verwendeten Begriff „Phosphorylalkyl" eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, die eine substituierte oder unsubstituierte Phosphorylgruppe daran gebunden aufweist. Ein „Phosphoryl" kann im Allgemeinen durch die Formel:
dargestellt werden, worin Q, für S oder O steht und R₄₆ Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder ein Aryl darstellt. Wenn sie zum Substituieren eines Alkyls verwendet wird, kann die Phosphorylgruppe des Phosphorylalkyls durch die allgemeine Formel:
dargestellt werden, worin Q₁ für S oder O steht und jedes R₄₆ unabhängig Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder ein Aryl darstellt, Q, für O, S oder N steht.
Der Begriff „Metalloalkyl" verweist auf eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, die eine substituierte oder unsubstituierte organometallische Gruppe daran gebunden aufweist. Ein „Silylalkyl" stellt ein Alkyl dar, das ein substituiertes Silizium daran gebunden aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform, kann die „Silyl"-Komponente, die am Alkyl substituiert werden kann, durch die
dargestellt werden,
worin R₁₀, R'₁₀ und R''₁₀ unabhängig einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Alkenyl oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen, m und R₇ wie vorstehend definiert sind.
Auf gleiche Weise verweist ein „Selenoalkyl" auf eine Alkylgruppe, die eine substituierte Selenogruppe daran gebunden aufweist. Beispielhafte „Selenoether", die am Alkyl substituiert werden können, sind aus einem von -Se-Alkyl, -Se-Alkenyl, -Se-Alkinyl und -Se-(CH₂)_m-R₇ ausgewählt, wobei m und R₇ vorstehend definiert sind.
Unter dem wie hierin verwendeten Begriff „Sulfonat" versteht man eine wie vorstehend definierte Sulfonylgruppe, die an eine Alkyl- oder Arylgruppe gebunden ist. Folglich weist ein Sulfonat in einer bevorzugten Ausführungsform die Struktur:
auf worin R₁₁ ein Alkyl oder ein Aryl darstellt.
Unter dem wie hierin verwendeten Begriff Sulfat versteht man eine wie vorstehend definierte Sulfonylgruppe, die an eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe gebunden ist. Folglich weist ein Sulfat in einer bevorzugten Ausführungsform die Struktur:
auf worin R₄₀ und R₄₁ unabhängig abwesend, ein Wasserstoff, ein Alkyl oder ein Aryl sind. R₄₀ und R₄₁, zusammengenommen mit der Sulfonylgruppe und den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, können ferner eine Ringstruktur bilden, die von 5 bis 10 Gliedern aufweist.
Analoge Substitutionen können an den Alkenyl- und Alkinylgruppen vorgenommen werden, um zum Beispiel Alkenylamine, Alkinylamine, Alkenylamide, Alkinylamide, Alkenylimine, Alkinylimine, Thioalkenyle, Thioalkinyle, Carbonyl-substituierte Alkenyle oder Alkinyle, Alkenoxyle, Alkinoxyle, Metalloalkenyle und Metalloalkinyle zu produzieren.
Der wie hierin verwendete Begriff „Aryl" schließt 4-, 5-, 6- und 7-gliedrige aromatische Gruppen in einem Einzelring ein, die von null bis vier Heteroatome, wie zum Beispiel Benzen, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Triazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin und Pyrimidin und dergleichen, einschließen können. Diese Arylgruppen mit Heteroatomen in der Ringstruktur können auch als „Arylheterocyclus" bezeichnet werden. Der aromatische Ring kann an einer oder mehr Ringpositionen) mit solchen wie vorstehend beschriebenen Substituenten, wie zum Beispiel Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇, -CF₃, -CN oder dergleichen substituiert werden.
Die Begriffe „Heterocyclus" oder „heterocyclische Gruppe" verweisen auf 4- bis 10-gliedrige Ringstrukturen, bevorzugter 5- bis 7-gliedrige Ringstrukturen, welche Ringstrukturen ein bis vier Heteroatom(e) einschließen. Heterocyclische Gruppen schließen Pyrrolidin, Oxolan, Thiolan, Imidazol, Oxazol, Piperidin, Piperazin und Morpholin ein. Der heterocyclische Ring kann an einer oder mehr Positionen) mit solchen Substituenten wie vorstehend beschrieben, wie zum Beispiel Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇, -CF₃, -CN oder dergleichen, substituiert sein.
Die Begriffe „Polycyclus" oder „polycyclische Gruppe" verweisen auf zwei oder mehr cyclische Ringe (z. B. Cycloalkyle, Cycloalkenyle, Cycloalkinyle, Aryle und/oder Heterocyclen), worin zwei oder mehr Kohlenstoffe für zwei nebeneinanderliegende Ringe üblich sind, z. B. die Ringe „fusionierte Ringe" darstellen. Ringe, die durch nicht benachbarte Atome miteinander verbunden sind, werden als „verbrückte" Ringe bezeichnet. Jeder der Ringe des Polycyclus kann mit solchen wie vorstehend beschriebenen Substituenten, wie zum Beispiel Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇, -CF₃, -CN oder dergleichen substituiert sein.
Unter dem wie hierin verwendeten Begriff „Heteroatom" versteht man ein Atom von jedwedem Element mit Ausnahme von Kohlenstoff oder Wasserstoff Bevorzugte Heteroatome stellen Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor und Selen dar.
Ein „verbrückender Substituent" verweist auf eine Substitution an zwei (oder mehr) Stellen an der Kernstruktur des Katalysators durch den gleichen (im Gegensatz zu dem identischen) Substituenten dergestalt, um eine kovalente Verbrückung zwischen den Substitutionsstellen zu bilden. Ein verbrückender Substituent kann zum Beispiel durch die allgemeine Formel oder -R₁₅-R₁₆-R₁₇- dargestellt sein, worin R₁₅ und R₁₇ jeweils unabhängig abwesend sind oder ein Alkyl, ein Alkenyl oder ein Alkinyl, bevorzugt C₁ bis C₁₀ darstellen, und R₁₆ abwesend ist oder ein Amin, ein Imin, ein Amid, ein Phosphoryl, ein Carbonyl, ein Silyl, einen Sauerstoff, ein Sulfonyl, einen Schwefel, ein Selen oder einen Ester darstellt. Beispielhafte verbrückende Substituenten sind durch die „Picknickkorb"-Formen von zum Beispiel den nachstehend beschriebenen Porphyrin-Katalysatoren gegeben.
Für erfindungsgemäße Zwecke werden die chemischen Elemente gemäß dem Periodensystem der Elemente, CAS-Version, Handbook of Chemistry and Physics, 67. Aufl., 1986-87, Innendeckel, identifiziert. Für erfindungsgemäße Zwecke wird auch in Betracht gezogen, dass der Begriff „Kohlenwasserstoff" alle zulässigen Verbindungen mit mindestens einem Wasserstoff- und einem Kohlenstoffatom einschließen soll. In einem breiteren Aspekt schließen die zulässigen Kohlenwasserstoffe acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht aromatische organische Verbindungen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, ein.
Wie hierin verwendet, wird in Betracht gezogen, dass der Begriff „substituiert" alle zulässigen Substituenten von organischen Verbindungen einschließen soll. In einem breiten Aspekt schließen die zulässigen Substituenten acyclische und cyclische, verzweigte und unverzweigte, carbocyclische und heterocyclische, aromatische und nicht aromatische Substituenten von organischen Verbindungen ein. Veranschaulichte Substituenten schließen zum Beispiel die hierin vorstehend beschriebenen ein. Die zulässigen Substituenten können einen oder mehr und die gleichen oder verschiedene für geeignete organische Verbindungen einschließen. Für erfindungsgemäße Zwecke können die Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff Wasserstoffsubstituenten und/oder jedwede zulässigen Substituenten von hierin beschriebenen organischen Verbindungen aufweisen, welche die Valenzen der Heteroatome befriedigen. Es ist nicht beabsichtigt, dass diese Erfindung in irgendeiner Weise durch die zulässigen Substituenten von organischen Verbindungen eingeschränkt werden soll.
II KATALYSIERTE REAKTIONEN
In einem erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von Verbindungen mit mindestens einem stereogenen Zentrum bereitgestellt. Ein erfindungsgemäßer Vorteil besteht darin, dass aus achiralen oder racemischen Reaktanten enantiomer angereicherte Produkte synthetisiert werden können. Ein anderer Vorteil besteht darin, dass die mit der Herstellung eines unerwünschten Enantiomers einhergehenden Ausbeuteverluste erheblich reduziert werden können.
Gegenstand der Erfindung ist im Allgemeinen ein stereoselektives Ringöffnungsverfahren, das die Kombination eines nucleophilen Reaktanten, eines prochiralen oder chiralen cyclischen Substrats und mindestens eine katalytische Menge eines nicht racemischen chiralen Katalysators mit bestimmten Merkmalen (wie nachstehend beschrieben) umfasst. Das cyclische Substrat der Reaktion schließt einen Carbocyclus oder Heterocyclus ein, der ein elektrophiles Atom aufweist, das für einen Angriff durch das Nucleophil suszeptibel ist. Die Kombination wird unter Bedingungen aufrechterhalten, die für den chiralen Katalysator zum Katalysieren der stereoselektiven Öffnung des cyclischen Substrats am elektrophilen Atom durch die Reaktion mit dem nucleophilen Reaktanten angemessen sind. Diese Reaktion kann auf enantioselektive Verfahren ebenso wie auf diastereoselektive Verfahren angewendet werden. Es kann auch auf regioselektive Reaktionen angewendet werden. Beispiele enantioselektiver Reaktionen, der kinetischen Auftrennung und regioselektiver Reaktionen, die erfindungsgemäß katalysiert werden können, folgen.
In einer beispielhaften Ausführungsform kann ein Epoxidring mit einem Nucleophil, z. B. einem Trimethylsilylazid (TMS-N₃) in Anwesenheit eines chiralen Katalysators der erfindungsgemäßen Reaktion, geöffnet werden.
Die Öffnung eines meso-Epoxids in Anwesenheit eines chiralen Katalysators ergibt einen enantiomer angereicherten Silylazidoalkohol, der dann anhand von Standardmanipulationen in eine Reihe verschiedener Produkte, von denen einige Beispiele vorstehend ersichtlich sind, umgewandelt werden kann. Diese Produkte sind für die Synthese von Verbindungen mit einer potenziellen antiviralen Aktivität, wie zum Beispiel die drei nachstehend ersichtlichen carbocyclischen Nucleosidanaloga, von denen sich einige in der klinischen Prüfung befinden, nützlich.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung eines praktischen Verfahrens zw Synthese von Präkursoren für Prostaglandine, einschließlich wichtiger Intermediärprodukte, die für die gewerbliche Herstellung von Prostaglandinen verwendet werden. Wie nachstehend ersichtlich ist, produziert die Ringöffnung eines meso-Epoxids ein enantiomer angereichertes Produkt, das sich leicht in ein nützliches Intermediärprodukt umwandeln lässt.
In einer anderen veranschaulichenden Ausführungsform wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Synthetisieren von Balanol, einem potenten Proteinkinase C-Inhibitor, wie nachstehend ersichtlich ist, bereitgestellt.
In einer noch anderen beispielhaften Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Reaktion zum Katalysieren der stereoselektiven Ringöffnung eines Aziridins, wie zum Beispiel mit dem nachstehend erläuterten Nucleophil Ammoniak, verwendet werden:
In diesem Fall sind die chiralen Diamine zum Beispiel nützlich zur Synthese von bestimmten der chiralen Liganden des hierin beschriebenen Katalysators. Solche chiralen Diamine können zum Beispiel zur Herstellung von Metallosalenat-Katalysatoren zur Anwendung im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Die Ringöffnung eines Episulfids mit einem Amin in Anwesenheit eines nachstehend ersichtlichen chiralen Katalysators, stellt eine andere beispielhafte Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, die stereoselektiv durchgeführt werden kann.
Die Aminothiole, das Produkt, sind zum Beispiel bei der Synthese von Penicillin-Analoga nützlich.
In einer anderen Ausführungsform kann die Öffnung eines cyclischen Sulfats mit einem Acetylid in Anwesenheit eines chiralen Katalysators des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie zum Beispiel nachstehend veranschaulicht, durchgeführt werden:
Die Sulfatgruppe des Produkts kann zum Aufdecken des Homopropargylalkohols entfernt werden oder kann als eine Schutzgruppe in der weiteren Synthese verwendet werden.
Eine noch andere durch das erfindungsgemäße Verfahren in Betracht gezogene Ringöffnungsreaktion besteht in der Öffnung eines Cyclopropans durch ein Mercaptan in Anwesenheit von einem der erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren:
Das Produkt kann durch Hydrolyse und Decarboxylierung zum Beispiel in eine 3,4-substituierte Carbonsäure umgewandelt werden.
In bestimmten Ausführungsformen kann die erfindungsgemäße Reaktion für eine Reaktion verwendet werden, welche die intramolekulare Ringöffnung beinhaltet. Wie zum Beispiel nachstehend veranschaulicht ist, kann ein Epoxid durch eine Alkoholkomponente des gleichen Moleküls in Anwesenheit eines chiralen Katalysators gemäß dem vorliegenden Verfahren geöffnet werden:
Das Produkt 1,2-Epoxydiol kann ohne weiteres in viele verschiedene natürliche und nicht natürliche Produkte, wie zum Beispiel Zucker und Zuckeranaloga, umgewandelt werden.
Ein noch anderes beispielhaftes erfindungsgemäßes Ringöffnungsschema wird im Allgemeinen nachstehend durch Öffnen eines cyclischen Carbonats mit einem Amin veranschaulicht:
wobei man zur Kenntnis nehmen sollte, dass zwei verschiedene Produkte aus dieser Ringöffnung resultieren können, in Abhängigkeit davon, ob ein nucleophiler Angriff am Carbonylkohlenstoff oder am Hydroxylkohlenstoff bevorzugt ist. Das Verhältnis der Produkte kann angepasst werden, um die eine oder die andere durch Manipulation solcher Faktoren wie das Nucleophil, den chiralen Katalysator, und die eingesetzten Reaktionsbedingungen zu bevorzugen. Beide Produkte können anhand üblicher Verfahren in synthetisch nützliche Produkte umgewandelt werden.
Eine noch andere enantioselektive Reaktion wird durch die Ringöffnung eines Epoxids durch ein Organokupfer-Reagenz in Anwesenheit eines chiralen Katalysators, wie nachstehend ersichtlich ist, nachgewiesen:
In einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt tritt die kinetische Auftrennung von Enantiomeren durch Katalyse mit einem chiralen Katalysator einer Ringöffnungsreaktion eines racemischen Substrats auf. Im erfindungsgemäßen Metall-vermittelten kinetischen Auftrennungsverfahren für ein racemisches Substrat kann ein Enantiomer als ein nicht zur Reaktion gebrachtes Substrat zwückgewonnen werden, während das andere in das gewünschte Produkt umgewandelt wird. Man wird selbstverständlich erkennen, dass die kinetische Auftrennung durch Entfernung des nicht erwünschten Enantiomers durch Reaktion mit einem Nucleophil und Rückgewinnung des gewünschten Enantiomers unverändert aus dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden kann. Ein signifikanter Vorteil dieses Ansatzes stellt die Fähigkeit dar, dass man preiswerte racemische Ausgangsmaterialien anstelle der teuren enantiomer reinen Ausgangsverbindungen verwenden kann. Propylenoxid stellt zum Beispiel ein vielseitiges Reagenz zur Einführung einer funktionalisierten C₃-Einheit in ein Molekül dar. Das reine (S)-Propylenoxid ist jedoch sehr teuer, indem es bis zu 300-mal mehr als das racemische Gemisch kostet. Obwohl die kinetische Auftrennung gemäß dem vorliegenden Verfahren folglich zur Vergeudung der Hälfte des Reagenzes führen kann, können durch die Verwendung des racemischen Gemischs große Kosteneinsparungen realisiert werden. Beispiele derartiger kinetischer Auftrennungen sind nachstehend ersichtlich.
So stellt zum Beispiel die hierin beschriebene Katalysator-vermittelte kinetische Auftrennung von chiralen Oxiranen (z. B. chirale Erkennung) wichtige andere Ansätze zum asymmetrischen Epoxidierungsverfahren (prochirale Erkennung) im Stand der Technik dar, weil racemische Oxirane leicht zugänglich sind und häufig in einem großen industriellen Maßstab hergestellt werden, wodurch sie den Verlust von 50 % des Antipoden akzeptierbar machen. Stereoselektivität bei der kinetischen Auftrennung von Oxiranen durch die erfindungsgemäßen Reaktionsverfahren wird mithilfe der Chiralität des Katalysators bestimmt.
In einer beispielhaften Ausführungsform wird die kinetische Auftrennung eines racemischen Epoxids wie nachstehend gezeigt.
Ein Enantiomer des Styrolepoxids wird präferenziell vom Trimethylsilylcyanid in Anwesenheit eines chiralen Katalysators verbraucht. Das zwückbleibende Enantiomer wird dann mit TMS-Azid zur Rektion gebracht, um eines von beiden eines Paars von Silylazidoalkoholen zu ergeben. Das gewünschte Isomer kann durch Wahl der geeigneten Reaktionsbedingungen zum bedeutendsten Produkt gemacht werden. Das α-Phenylazid-Isomer kann mithilfe üblicher Reaktionen in die Aminosäure (S)-Phenylglycin umgewandelt werden. Die Fähigkeit zur durchführung dieser Umwandlung besitzt einen signifikanten gewerblichen Wert, da optisch aktive Aminosäuren und Aminosäureanaloga biologisch wichtig sind und viele landwirtschaftliche und pharmazeutische Anwendungsmöglichkeiten aufweisen. Das β-Phenylazid-Isomer kann auch in pharmazeutisch nützliche Produkte umgewandelt werden.
Die Ringöffnung von cyclischen Sulfaten durch Amine, gefolgt von der Behandlung mit einer Base, stellt ein nützliches Verfahren zur Herstellung von Aziridinen, wie in US-Patent Nr. 5,321,143 an Sharpless offenbart ist, dar. Folglich stellt die Ringöffnung eines racemischen, chiralen cyclischen Sulfats mit einem Amin in Anwesenheit eines erfindungsgemäßen chiralen Katalysators, gefolgt von der Behandlung mit einer Base, ein Verfahren zur Herstellung enantiomer angereicherter Aziridine dar.
In einer anderen veranschaulichenden Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Bereitstellung von enantiomer angereicherten Verbindungen verwendet werden, die bei der Synthese des gegen Angina pectoris eingesetzten Arzneimittels Diltiazem nützlich sind.
Das racemische Gemisch von trans-Epoxiden wird durch die Reaktion mit 2-Nitrothiophenol in Anwesenheit eines chiralen Katalysators aufgetrennt und das enantiomer angereicherte ringgeöffnete Produkt wird von dem nicht zur Reaktion gebrachten Epoxid abgetrennt. Das ringgeöffnete Produkt wird dann mithilfe von Standardverfahren in Diltiazem umgewandelt.
Ein noch anderes Beispiel einer kinetischen Auftrennung mit einer erfindungsgemäßen Reaktion beinhaltet die Synthese von juvenilem Hormon. Im Reaktionsschema:
kann die Behandlung des racemischen Epoxids mit TMS-Azid oder dergleichen in Anwesenheit von einem der erfindungsgemäßen chiralen Katalysatoren, der für das (S)-Epoxid enantioselektiv ist, nach Abtrennung das optisch reine (R)-Epoxid ergeben.
In einer noch anderen veranschaulichenden Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren zur kinetischen Auftrennung von α-Bisabolol-Stereoisomeren während der Synthese aus Epoxylimonen-Präkursoren verwendet werden. Das (-)-α-Bisabolol-Enantiomer wird aufgrund seiner antiinflammatorischen, bakteriziden und antimykotischen Eigenschaften im industriellen Maßstab zur Herstellung verschiedener Hautpflegecremes, -lotionen und -salben verwendet. In einem repräsentativen Reaktionsschema:
wird ein Gemisch mit (4S,8R)- und (4S,8S)-8,9-Epoxy-p-mentli-1-en, erhalten aus 4(S)-Limonen (Husstedt et al. (1979) Synthesis 966), mit (3-Methylbut-2-enyl)-Magnesiumchlorid in Anwesenheit eines hierin beschriebenen chiralen Katalysators zur Reaktion gebracht. Das sich ergebende (-)-α-Bisabolol kann aus dem nicht zur Reaktion gebrachten (4S,8R)-Epoxid, zum Beispiel mittels Flash-Chromatographie, isoliert werden. Als Alternative kann das racemische Limonen-Epoxid-Gemisch mit TMS-Azid oder dergleichen in Anwesenheit des im veranschaulichten Reaktionsschema verwendeten antipodalen chiralen Katalysators zur Reaktion gebracht werden, um das (4S,8R)-Epoxid zu entfernen und anschließend daran das zwückbleibende (4S,8S)-Epoxid mit (3-Methylbut-2-enyl)-Magnesiumchlorid in Anwesenheit von Kupferiodid zur Reaktion zu bringen.
In einer anderen Ausführungsform einer kinetischen Auftrennungsreaktion ist ein Schema zur Ringöffnung eines Lactams mit einem Nucleophil bereitgestellt. Thiophenol kann zum Beispiel mit einem Lactam in Anwesenheit eines erfindungsgemäßen chiralen Katalysators zur Reaktion gebracht werden:
Dieser erfindungsgemäße Aspekt stellt Verfahren zum leichten Synthetisieren funktionalisierter nicht racemischer Produkte aus preisgünstigen racemischen Ausgangsmaterialien bereit. Man wird zur Kenntnis nehmen, dass Lactame zwei potenzielle Ringöffnungsformen, nämlich am Acylkohlenstoff und am Stickstoff tragenden sp³-Kohlenstoff aufweisen. Die eine oder andere der beiden Formen ist zur erfindungsgemäßen kinetischen Auftrennung geeignet. Welche der beiden Reaktionsformen prädominieren wird, hängt vom entsprechenden Substrat, Nucleophil, Katalysator und den eingesetzten Reaktionsbedingungen ab und kann bestimmt werden und für die gewünschte Reaktion durch Routineexperimentierung entsprechend eingestellt werden. Im Allgemeinen unterliegen höher gespannte Kleinring-Lactame (z. B. 3- oder 4-gliedrige) wahrscheinlicher der Spaltung am sp³-Kohlenstoff.
In einer anderen veranschaulichenden erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die kinetische Auftrennung von Lactonen durch Öffnung mit solchen Nucleophilen wie ein Phenylselenid-Anion in Anwesenheit eines chiralen Katalysators, wie nachstehend gezeigt, bereitgestellt.
Wie anhand des vorstehend gezeigten Lactam-Beispiels kann die Ringöffnung zur kinetischen Auftrennung des racemischen Substrats durch zwei mögliche Formen bewirkt werden. Wie zuvor angemerkt wurde, neigen stärker gespannte Substrate mehr dazu, einer Spaltung am sp³-Kohlenstoff unterzogen zu werden. Bestimmte Nucleophile, wie zum Beispiel Phenylselenid, sind jedoch bekannt dafür, dass sie eine Spaltung am sp³-Kohlenstoff unter geeigneten Bedingungen, selbst für größere Ringlactone, bevorzugen.
In einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt tritt die kinetische Auftrennung von Enantiomeren durch Katalyse mit einem chiralen Katalysator einer Ringerweiterungsreaktion eines racemischen Substrats auf. Ein Beispiel einer derartigen kinetischen Auftrennung ist nachstehend ersichtlich.
Das racemische Propylenoxid wird durch Reaktion mit Kohlendioxid in Anwesenheit eines chiralen Katalysators getrennt. Das getrennte Propylenoxid stellt ein wertvolles Reagenz zur Verwendung bei der Synthese chiraler Materialien dar, der Erwerb in enantiomer reiner Form ist jedoch sehr teuer. Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung eines hoch wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung solcher enantiomer angereicherter Materialien.
In einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt tritt die kinetische Auftrennung von Diastereomeren durch Reaktion eines diastereomeren Gemischs aus einem Substrat mit einem Nucleophil in Anwesenheit eines chiralen Katalysators auf. Ein veranschaulichendes Beispiel einer solchen diastereoselektiven Reaktion wird nachstehend gezeigt.
In diesem Beispiel wird ein Gemisch aus Diastereomeren durch die Epoxidierung eines chiralen Alkens mit MCPBA hergestellt. Das Gemisch aus Diastereomeren wird dann durch Reaktion mit Trimethylsilylazid in Anwesenheit eines chiralen Katalysators getrennt. Die aufgetrennten Diastereomere können dann leicht getrennt werden. Dieses Auftrennungsverfahren stellt ein einfaches Mittel zur Trennung von Diastereomeren dar, die mithilfe anderer Verfahren, wie zum Beispiel Destillation oder Chromatographie, nicht leicht getrennt werden können.
In einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt tritt die Reaktion eines Substrats mit einem Nucleophil in Anwesenheit eines chiralen Katalysators auf eine regioselektive Weise auf. Ein veranschaulichendes Beispiel einer regioselektiven Reaktion ist nachstehend ersichtlich.
In diesem Beispiel wird ein steroidales Bisepoxid mit Trimethylsilylazid in Anwesenheit eines chiralen Katalysators in einer Lipid-Doppelschicht zur Reaktion gebracht. Der chirale Katalysator in diesem Beispiel wird mit steroidalen Gruppen derivatisiert und kann weiter mit Alkyl oder anderen Substituenten zur Optimierung der Polarität des Katalysators und der Selektivität der Reaktion substituiert werden. Nur eine der beiden Epoxid-Komponenten wird durch das Nucleophil geöffnet und nur eines der Diastereomere ist reaktiv. Diese Reaktion ist deshalb sowohl regioselektiv als auch diastereoselektiv.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann optisch aktive Produkte mit sehr hoher Stereoselektivität (z. B. Enantioselektivität oder Diastereoselektivität) oder Regioselektivität bereitstellen. In bevorzugten Ausführungsformen können erfindungsgemäße enantioselektive Reaktionen, enantiomere Überschüsse von bevorzugt größer als 50 %, bevorzugter größer als 75 % und am bevorzugtesten größer als 90 % durch die erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden. In Bezug auf regioselektive Reaktionen, können ebenso Molverhältnisse für erwünschte/unerwünschte Regioisomere von bevorzugt größer als 5:1, bevorzugter größer als 10:1 und am bevorzugtesten größer als 25:1 durch die erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch bei hoch wünschenswerten Reaktionsraten, die für den gewerblichen Gebrauch geeignet sind, durchgeführt werden.
Wie aus der vorstehenden Besprechung deutlich hervorgeht, können die durch die erfindungsgemäßen asymmetrischen Syntheseverfahren hergestellten chiralen Produkte einer weiteren Reaktionen) unterzogen werden, um die gewünschten Derivate davon zu erzielen. Solche zulässigen Derivatisierungsreaktionen können gemäß den aus dem Stand der Technik bekannten üblichen Verfahren durchgeführt werden. Potenzielle Derivatisierungsreaktionen schließen zum Beispiel Veresterung, Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden, N-Alkylierung von Amiden, Addition von Aldehyden an Amide, Nitrilreduktion, Acylierung von Ketonen durch Ester, Acylierung von Aminen und dergleichen ein. Zur weiteren Veranschaulichung stellen beispielhafte Klassen von Pharmazeutika., die durch ein Schema, einschließlich der erfindungsgemäßen stereoselektiven Reaktion synthetisiert werden können, kardiovaskuläre Arzneimittel, nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel, auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel und Antihistaminika dar.
III. KATALYSATOREN
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Katalysatoren beinhalten chirale Komplexe, die kontrollierte sterische Umgebungen für die asymmetrische Öffnung eines Carbocyclus oder Heterocyclus, gekoppelt, in bestimmten bevorzugten Ausführungsformen, mit der Herbeiführung von einem oder zwei neuen Stereozentrum/Stereozentren nach der Reaktion mit einem Nucleophil bereitstellen. Im Allgemeinen können erfindungsgemäß beabsichtigte Katalysatoren hinsichtlich einer Anzahl an Merkmalen gekennzeichnet werden. Ein hervorstechender Aspekt von jedem der erfindungsgemäß in Betracht gezogenen Katalysatoren betrifft zum Beispiel die Verwendung von Metalloliganden, die eine rigide oder semirigide Umgebung in der Nähe der katalytischen Stelle des Moleküls bereitstellen. Durch Auferlegung einer strukturellen Rigidität auf das chelatgebundene Metall kann dieses Merkmal zur Etablierung einer selektiven Annäherung des Substrats an die katalytische Stelle verwendet werden und dadurch Stereoselektivität und/oder Regioselektivität bei einer Ringöffnungsreaktion induzieren. Der Ligand erlegt zudem bevorzugt eine Einschränkung auf die Koordinationssphäre des Metalls auf.
Ein anderer Aspekt des Katalysators betrifft die Auswahl von Metallatomen für den Katalysator. Im Allgemeinen kann jedwedes Übergangsmetall (z. B. mit d-Elektronen) zur Bildung des Katalysators, wie z. B. ein aus einer der Gruppen 3-12 des Periodensystems der Elemente oder aus der Lanthanoidenreihe ausgewähltes Metall verwendet werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird das Metall jedoch aus der Gruppe der späten Übergangsmetalle, z. B. bevorzugt aus den Gruppen 5-12 ausgewählt, um Metallzentren bereitzustellen, die koordinativ ungesättigt sind und sich nicht in ihrem höchsten Oxidationszustand befinden. Geeignete Metalle schließen zum Beispiel Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni ein. Besonders bevorzugte Metalle stammen aus der Gruppe 6, insbesondere Cr(III).
A. CHIRALE VIERZÄHNIGE KATALYSATOREN
Konsistent mit diesen wünschenswerten Merkmalen stellt eine Klasse von besonders bevorzugten chiralen Katalysatoren einen chiralen vierzähnigen Liganden bereit, der ein Übergangsmetall in einer im Wesentlichen quadratisch-planaren oder quadratisch- pyramidalen Geometrie koordiniert, obwohl eine geringe Verzerrung an diesen Geometrien in Betracht gezogen wird. Um es in anderen Worten zu sagen, diese quadratischen Geometrien betreffen vierzähnige Liganden, worin die Lewis-basischen Atome im Wesentlichen in der gleichen Ebene liegen, wobei das Metall auch in dieser Ebene (quadratisch-planar) oder über oder unter dieser Ebene (quadratisch-pyramidal) liegt.
Bevorzugte quadratische vierzähnige Katalysatoren, die in den erfindungsgemäßen Reaktionen eingesetzt werden können, können durch die allgemeine Formel 100:
dargestellt werden, worin Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ jeweils eine Lewis-Base darstellen, wie sie zum Beispiel aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Stickstoff (z. B. Iminen, Aminen und Amiden), Sauerstoff, Phosphor (z. B. Phosphinen oder Phosphiniten), Arsen (Arsinen) und Schwefel.
Die C₁-Komponente (genommen mit Z₁, Z₃ und M) und die C₂-Komponente, (genommen mit Z₂, Z₄ und M) bilden jeweils unabhängig einen heterocyclischen Ring. Man sollte zur Kenntnis nehmen, dass während die in der vorstehenden Formel erläuterten C₁- und C₂-Strukturen aufgrund des Mangels an einer kovalenten Bindung mit dem Metall M gegebenenfalls nicht formell kovalent geschlossene Ringe darstellen könnten, werden für die Zwecke dieser Offenbarung diese und ähnliche Strukturen, die das Metallkatalysatoratom M beinhalten, dennoch als heterocyclische Ringe bezeichnet, und Substituenten davon werden in Bezug auf die Heterocyclus-Nomenklatur (z. B. als „fusionierte Ringe" oder „verbrückte Ringe") bezeichnet. Zusätzlich zu Substitutionen an R₁, R₂, R'₁ und R'₂ können die C₁- und C₂-Ringe selbstverständlich wie angemessen an andere Ringpositionen, wie durch R₄₀ and R₄₁ veranschaulicht ist, substituiert werden. Überdies wird man erkennen, dass in bestimmten Ausführungsformen zwei oder mehr Substituenten von C₁ zur Bereitstellung eines fusionierten Rings oder verbrückten Rings, einschließlich der C₁-Ringatome kovalent aneinander gebunden werden können. Ähnliche Strukturen können am G₂-Ring bereitgestellt werden.
Demzufolge sind in der veranschaulichten Struktur 100 R₁, R₂, R'₁ und R'₂ jeweils unabhängig abwesend oder stellen eine Substitution, wie durch Valenzanforderungen zugelassen, der Lewis-basischen Atome dar, welche Substitution mit Wasserstoff, Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R stattfinden kann; R₄₀ und R₄₁ sind jeweils unabhängig abwesend oder stellen eine oder mehr kovalente Substitutionen) von C₁ und C₂ mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, zulässig durch die Valenzanforderungen an das Ringatom, an das er gebunden ist, dar, oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten von R₁, R₂, R'₁, R'₂, R₄₀ und R₄₁ zusammengenommen bilden einen verbrückenden Substituenten; unter der Voraussetzung, dass mindesten eines von R₁, R'₁ und R₄₁ einen verbrückenden Substituenten mit mindestens einem von R₁, R'₂ und R₄₀ bildet, um C₁ und C₂ als einen Vierzähner bereitzustellen; R stellt ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus dar, und m stellt null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 dar.
Während die eigentlichen Substituenten von C₁ und C₂, wie für ein bestimmtes Reaktionsschema notwendig ist, sehr weit variieren können, besteht eine wichtige Voraussetzung darin, dass mindestens ein Substituent von C₁ mit mindestens einem Substituenten von C₂ eine kovalente Bindung bilden muss, um einen vierzähnigen Liganden bereitzustellen, der einen quadratischen Komplex mit M bildet. Das heißt, dass der Ligand einen verbrückten Zyklus oder Polycyclus darstellt, der C₁ und C₂ einschließt. Damit der Katalysator chiral sein kann, z. B. dass er zum Katalysieren stereoselektiver Reaktionen fähig ist, werden R₁, R₂, R'₁, R'₂ und andere Substituenten von C₁ und C₂ überdies zur Bereitstellung von mindestens einem stereogenen Zentrum oder einer Dissymmetrie-Achse, z. B. dergestalt ausgewählt, dass der Ligand asymmetrisch ist.
In der allgemeinen Struktur 100, stellt M ein Übergangsmetall der Gruppe 3-12 oder der Lanthanoidenreihe des Periodischen Systems der Elemente dar, obwohl bevorzugt ein Metallion, das sich nicht in seinem höchsten Oxidationszustand befindet, verwendet wird. In den bevorzugtesten Ausführungsformen wird M aus der Gruppe der späten Übergangsmetalle, wie z. B. aus der Gruppe 5-12 der Metalle, ausgewählt. Noch bevorzugter stellt M ein Cr(III) dar. Das Metall kann überdies mit einem Gegenanion oder einem Nucleophil (wie im nachstehend beschriebenen gealterten Katalysator) koordiniert werden.
Beispielhafte Katalysatoren dieser Klasse bestehen aus Liganden, die sich zum Beispiel von Salenen, Porphyrinen, Kronenethern, Aza-Kronenethern, Cyclamen, Phthalocyaninen und dergleichen herleiten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwenden die erfindungsgemäßen Reaktionen einen chiralen Katalysator mit einem über ein Imin eines chiralen Liganden, bevorzugt eine Diimin-Verbrückung, komplexiertes Metallion. Solche Varianten von Struktur 100 können demgemäß in Ausführungsformen bereitgestellt werden, worin jedwede eine oder mehr der Lewis-Basen ein Imin darstellt/darstellen, wobei die Metallo-Schiff-Basenformen von Iminen hoch bevorzugt sind.
Zur weiteren Veranschaulichung kann ein im erfindungsgemäßen Verfahren nützlicher vierzähniger Katalysator unter Verwendung von chiralem Salen oder Salen-ähnlichen Liganden (hierin nachstehend „Salenate") hergeleitet werden. Die asymmetrischen Metallosalenat-Katalysatoren bieten einen deutlichen Vorteil gegenüber vielen anderen chiralen vierzähnigen Katalysatoren, wie zum Beispiel den hierin nachstehend beschriebenen Metalloporphyrinaten, indem der Salenat-Ligand stereogene Zentren aufweisen kann, die sich knapp zwei Bindungslängen vom Metall entfernt befinden. Diese Proximität der chiralen Zentren zur reaktiven Stelle kann zu einem hohen Grad der Stereoselektivität führen.
Wie hierin offenbart, stellen Salen-Komplexe hochwirksame Katalysatoren für die enantioselektive Ringöffnung von Epoxiden und anderen cyclischen Verbindungen mit Nucleophilen dar. Diese Reaktion ist nicht nur wegen ihrer hohen Enantioselektivität und wegen der Nützlichkeit ihrer Produkte, sondern auch aufgrund ihrer außergewöhnlichen Effizienz als katalytisches Verfahren bemerkenswert.
Die Synthese chiraler Salenate ist überdies im Stand der Technik gut gekennzeichnet, wobei mehr als 150 verschiedene chirale Metallosalenate in der Literatur berichtet wurden (siehe Überblick, Collman et al. (1993) Science 261:1404-1411). Diese Liganden können leicht und preisgünstig in großem Maßstab synthetisiert werden, wobei von ohne weiteres erhältlichen Materialien, wie in Larrow et al., J. Org. Chem. (1994) 59:1939-1942, beschrieben, ausgegangen wird. Die allgemeine Familiarität und Leichtigkeit der Synthese von Metallosalenaten erlaubt im Wesentlichen, dass die Substituenten ohne weiteres auf systematische Weise variiert werden können, um sie den sterischen oder elektronischen Charakteristika des Liganden anzupassen. Dieses Merkmal ermöglicht die Synthese von Liganden, die für bestimmte Reaktions- oder Substrattypen optimiert sind. Es wurde gefunden, dass eine derartige sterische und elektronische „Abstimmung" (nachstehend beschrieben) signifikante Auswirkungen auf die Ausbeute und den ee von in asymmetrischen Reaktionen gebildeten Produkten aufweisen kann. Die Verwendung von umfangreichen Blocking-Substituenten ist insbesondere zur Erlangung eines hohen ee des Produktes bei der asymmetrischen Ringöffnung wünschenswert. Die stereogene Komponente kann überdies zur Verbesserung der Enantioselektivität leicht modifiziert werden.
Im Allgemeinen können die im erfindungsgemäßen Verfahren als chirale Metallosalenat-Katalysatoren nützlichen Salenat-Liganden als zwei substituierte β-Iminocarbonyle gekennzeichnet werden, die zur Bildung eines vierzähnigen Liganden mit mindestens einem stereogenen Zentrum verknüpft sind. In einer beispielhaften Ausführungsform kann ein in den erfindungsgemäßen asymmetrischen Ringöffnungsverfahren nützlicher Metallosalenat-Katalysator durch einen Metallkomplex mit zwei substituierten β-Iminocarbonylen mit der allgemeinen Formel:
dargestellt werden, worin
die Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen,
oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden, welche Ringstruktur ein fusionierter Ring, wie im Fall von zum Beispiel X₁ und X₂, die einen Ring bilden, sein kann, oder welcher Ring ein verbrückender Ring, wie im Fall von R₁ und R₂, X₂ und X₄, oder Y₁ und X₂, die verschiedene Enden eines einzelnen Substituenten darstellen, sein kann,
unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, Y₁, X₁ und X₂ an mindestens eines von R₂, Y₂, X₃ und X₄ kovalent gebunden ist, um die β-Iminocarbonyle als einen vierzähnigen Liganden bereitzustellen;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt;
M ein Übergangsmetall darstellt; und
A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt;
worin jeder der Substituenten der β-Iminocarbonyle, z. B. R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄, dergestalt ausgewählt ist, dass der Katalysator asymmetrisch ist.
Die Wahl von jedem von R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ ist auch von elektronischen und sterischen Erwägungen, wie z. B. der Abstimmung des Katalysators auf ein bestimmtes Substrat- und Nucleophilen-Set ebenso wie auch von der Reaktivität des Nucleophils und dem Lösungsmittelsystem, in dem die Reaktion durchgeführt werden soll, abhängig.
Die Chiralität des Salenat-Liganden kann sich aus der Anwesenheit von einem oder mehr chiralen Atomen (z. B. Kohlenstoff, Schwefel, Phosphor oder anderen zur Chiralität fähigen Atomen) ergeben, oder kann sich aus einer Asymmetrie-Achse aufgrund eingeschränkter Rotation, Helizität, molekularer Verknotung oder chiraler Metall-Komplexierung ergeben. In bevorzugten Ausführungsformen weist der chirale Ligand, aufgrund der eingeschränkten Rotation, mindestens ein chirales Atom oder eine Asymmetrieachse auf. Weitere Anleitungen in Bezug auf die entsprechende Wahl der Substituenten sind hierin dargelegt.
In bevorzugten Ausführungsformen ergibt die Wahl von R₁, R₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ eine Klasse von chiralen Katalysatoren, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt sind, worin die B₁-Komponente eine Diiminbrücke, wie z. B. einen verbrückenden Substituenten, welcher die Iminostickstoffe von jedem β-Iminocarbonyl verknüpft, darstellt und bevorzugt mindestens ein chirales Zentrum des Salen-Liganden enthält. B₁, zusammengenommen mit den Metallkoordinierenden Iminen oder dem β-Iminocarbonyl, kann zum Beispiel das Diimin eines Alkyls, eines Alkenyls, eines Alkinyls oder des Diimins von -R₁₅-R₁₆-R₁₇- darstellen, worin R₁₅ und R₁₇ jeweils unabhängig abwesend sind oder ein Alkyl, ein Alkenyl oder ein Alkinyl darstellen, und R₁₆ abwesend ist oder ein Amin, ein Imin, ein Amid, ein Phosphonat, ein Phosphin, ein Carbonyl, ein Carboxyl, ein Silyl, einen Sauerstoff einen Schwefel, ein Sulfonyl, ein Selen oder einen Ester darstellt; jedes von B₂ und B₃ unabhängig Ringe darstellt, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Cycloalkylen, Cycloalkenylen, Arylen und Heterocyclen, welche Ringe von 4 bis 8 Atomen in einer Ringstruktur umfassen. Die Substituenten R₁₂, R₁₃ und R₁₄ sind jeweils unabhängig abwesend oder stellen eine oder mehr kovalente Substitutionen) von B₁, B₇ und B₃ mit Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇ (wobei der Substituent R₁₂ an einer oder mehr Positionen) von -R₁₅-R₁₆-R₁₇- auftritt) dar. Jedwede zwei oder mehr der substituierten R₁₂, R₁₃, R₁₄, Y₁ und Y₂ zusammengenommen können überdies verbrückende Substituenten zum Verbrücken der beiden β-Iminocarbonyle und/oder zur Verbückung verschiedener Anteile des gleichen β-Iminocarbonyls bilden. Zur Bereitstellung eines chiralen Katalysators wird die Wahl von B₂ und B₃ (einschließlich ihrer Substituenten) und/oder die Wahl von Substituenten an B₁ (z. B. weist B₁ ein stereogenes Zentrum auf) wie vorstehend zur Etablierung eines chiralen Liganden getroffen. A stellt ein Gegenanion oder ein Nucleophil dar.
Wie in den angefügten Beispielen beschrieben, kann sich der Salenat-Ligand insbesondere von der Kondensation eines substituierten Salicylaldehyds mit einem substituierten Diamin, bevorzugt einem Stereoisomer eines chiralen Diamins herleiten, und dann mit einem gewünschten Metall zur Bildung eines Salens (N,N'-Bis(salicylidenamino)alkyl)-Metallkomplexes zur Reaktion gebracht werden. Eine beispielhafte Reaktion zur Herbeiführung des Salen-Liganden basiert auf Zhang und Jacobsen (1991) J. Org. Chem. 56:2296-2298, und Jacobsen et al. PCT WO93/03838 und umfasst Folgendes:
Die Verwendung dieser und anderer im Stand der Technik allgemein bekannter Reaktionsschemata kann eine Klasse von Salenen bereitstellen, die durch die allgemeine Formel:
dargestellt sind, worin
jeder der Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇ und X₈ unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt;
oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit mindestens 4 Atomen in der Ringstruktur bilden;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich 1 bis 8 darstellt; und
M ein Übergangsmetall darstellt; worin
wenn R₅ abwesend ist, mindestens eines von R₁ und R₂ kovalent an mindestens eines von R₃ und R₄ gebunden ist; und die Substituenten des Salenat-Liganden dergestalt ausgewählt sind, dass das Salenat mindestens ein stereogenes Zentrum aufweist, z. B. asymmetrisch ist. Das Metall kann darüber hinaus mit einem Gegenanion oder einem Nucleophil (wie im nachstehend beschriebenen gealterten Katalysator) koordiniert werden.
In Bezug auf die Herbeiführung eines chiralen Liganden ist es wichtig, dass man bei der Auswahl bestimmter Substituenten darauf achtet, dass der Salenat-Ligand eine potenzielle katalytische Stelle auf beiden „Seiten" des Katalysators, z. B. relativ zur Ebene der vier koordinativ gebundenen Atome des Liganden aufweist. Bei der Auswahl der geeigneten Substituenten für die β-Iminocarbonyle in den vorstehenden Ausführungsformen, ist es demzufolge wichtig, dass entweder (1) beide Seiten des Katalysators stereogene Zentren aufweisen, die eine identische Stereoselektivität bewirken oder (2) die Seite mit einem stereogenen Zentrum von angemessener Stereoselektivität zugänglich ist, während die andere Seite eine Blocking-Struktur aufweist, welche die Annäherung an das Metallatom auf dieser Seite im Wesentlichen beeinträchtigt.
Die erste dieser Optionen ist bevorzugt. Es ist in anderen Worten bevorzugt, dass man mindestens ein stereogenes Zentrum auf jeder Seite des Salenat-Liganden hat, wobei jedes die gleiche R/S-Konfiguration aufweist. So enthält zum Beispiel das in Beispiel 1 beschriebene (R,R)-1,2-Diphenyl-1,2-bis(3-tert-butylsalicylidamino)ethan zwei stereogene Zentren an der Diimin-Brücke, die zu identischen stereoselektiven Flächen auf jeder Seite des Katalysators Anlass geben. Dieser bis-faciale Katalysator weist den Vorteil auf dass er nicht für „Leakage"-Reaktionen suszeptibel ist, da die Substrat-Annäherung, obwohl beschränkt, ohne Verlust der Selektivität von einer der beiden Flächen auftreten kann.
Im Gegensatz dazu kann die Kontrolle der Reaktivität des mono-facialen Katalysators durch sterische Hinderung des Substrats die Annäherung zur ungewünschten Fläche erreicht werden. Das Salenat, (R)-2-Phenyl-1,2-bis(3-tert-butylsalicylidamino)ethan, z. B. Formel 106, worin R₁, R₂ und R₃ Protonen darstellen, und R₄ ein Phenyl darstellt, weist zum Beispiel zwei nicht äquivalente Flächen in Bezug auf die Enantioselektivität auf. Demzufolge kann die Derivatisierung des Salenat-Liganden mit einer Gruppe, die den Zugang zu der „freien" Fläche (z. B. der Fläche mit sowohl einem C₁- als auch C₂-Proton des Diimins) blockiert, den Liganden als einen chiralen Katalysator mit einer enantiotropen Fläche etablieren. So kann zum Beispiel eine „Picknickkorb"-Form des Liganden herbeigeführt werden, worin sich die Phenylkomponente der Diiminbrücke auf der „Vorderseite" des Katalysators befindet und X₄ und X₈ zw Bildung einer Brücke auf der „Rückseite" des Katalysators kovalent verknüpft sind, welche Brücken-Substitution den Zugang zum Metallion von der Rückseite ausschließt. Der Fachmann wird andere ein- und doppelseitige Ausführungsformen erkennen (siehe zum Beispiel Collman et al. (1993) Science 261:1404).
Die Syntheseschemata für Metallosalenate, die im erfindungsgemäßen Verfahren nützlich sein können, oder Präkursoren davon, können aus der Literatur angepasst werden. Siehe zum Beispiel: Zhang et al. (1990) J. Am. Chem. Soc. 112:2801, Zhang et al. (1991) J. Org. Chem. 56:2296; Jacobsen et al. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:7063; Jacobsen et al. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:6703, Lee et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:5055; Jacobsen, E.N. In Catalytic Asymmetric Synthesis, Ojima, L, Hrsg., VCH: New York, 1993, Kapitel 4.2; EN. Jacobsen PCT-Veröffentlichungen WO81/14694 and WO93/03838; Larrow et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:12129; Larrow et. al. (1994) J. Org. Chem. 59:1939: Irie et al. (1990) Tetrahedron Lett 31:7345; Irie et al. (1991) Synlett 265, Irie et al. (1991) Tetrahedron Lett 32:1056; Irie et al. (1991) Tetrahedron Asymmetry 2:481, Katsuki et al. US-Patent 5,352,814; Colhnan et al. (1993) Science 261:1404; Sasaki et al. (1994) Tetrahedron 50:11827; Palucki et al. (1992) Tetrahedron Lett 33:7111; und Srinivasan et al. (1986) J. Am. Chem. Soc. 108:2309. Die in den vorstehenden Referenzen beschriebenen beispielhaften Salenat-Liganden sind nachstehend und auch in den anhängenden Beispielen veranschaulicht. Ph = Phenyl, tBu = t-Butyl.
In einer noch anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens leitet sich der vierzähnige Katalysator von der Formel 100 als chiraler vierzähniger Ligand ab, der, mit dem Metallatom, durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, worin
D₁, D₂, D₃ und D₄ jeweils Heterocyclen, wie zum Beispiel Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Imidazol, Pyrazin oder dergleichen darstellen;
jedes R₁₈, das in der Struktur auftritt, einen verbrückenden Substituenten darstellt, der benachbarte Heterocyclen verknüpft und bevorzugt mindestens ein stereogenes Zentrum des Liganden enthält. So stellt zum Beispiel jedes R₁₈ ein Alkyl, ein Alkenyl, ein Alkinyl oder -R₁₅-R₁₆-R₁₇- dar, worin R₁₅ und R₁₇ jeweils unabhängig abwesend sind oder ein Alkyl, an Alkenyl oder ein Alkinyl darstellen und R₁₆ abwesend ist oder ein Amin, ein Imin, ein Amid, ein Phosphonat, ein Phosphin, ein Carbonyl, ein Carboxyl, ein Silyl, einen Sauerstoff ein Sulfonyl, einen Schwefel, ein Selen oder einen Ester darstellt;
jedes R₁₉ unabhängig abwesend ist oder einen oder mehr Substituenten des Heterocyclus, an den es gebunden ist, darstellt, jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern und -(CH₂)_m-R₇;
oder jedwede zwei oder mehr der R₁₈- und R₁₉-Substituenten zur Bildung einer Brücken-Substitution kovalent verknüpft sind;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m für null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 steht, und
M ein Übergangsmetall darstellt,
worin jeder der Substituenten R₁₈ und R₁₉ dergestalt ausgewählt ist, dass der Katalysator asymmetrisch ist, der Katalysator z. B. mindestens ein stereogenes Zentrum enthält. Das Metall wird im Allgemeinen mit einem Gegenanion oder einem Nucleophil (wie im gealterten Katalysator nachstehend beschrieben) koordiniert.
In bevorzugten Ausführungsformen stellen D₁-D₄ substituierte Pyrrole dar, und der Katalysator stellt ein chirales Porphyrin oder einen Porphyrin-ähnlichen Liganden (hierin nachstehend „Porphyrinate") dar. Wie mit den vorstehenden Salenat-Liganden wurde in der Literatur die Synthese einer sehr großen Anzahl an Porphyrinaten berichtet. Im Allgemeinen wurden die meisten chiralen Porphyrine auf dreierlei Weise hergestellt. Der üblichste Ansatz beinhaltet die Bindung chiraler Einheiten an vorgebildete Porphyrine, wie zum Beispiel Amino- oder Hydroxy-substituierte Porphyrin-Derivate (Groves et al. (1983) J. Am. Chem. Soc. 105:5791). Als Alternative können chirale Substituenten auf der Porphyrin-bildenden Stufe eingeführt werden, wobei den chiralen Aldehyden erlaubt wird, mit Pyrrol zu kondensieren (O'Malley et al. (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:9116). Chirale Porphyrine können auch ohne die Bindung von chiralen Gruppen hergestellt werden. Ebenso wie die für die vorstehenden Salenate beschriebenen verbrückten enantiotopen Flächen können durch die Vernetzung benachbarter und/oder gegenüberliegender Pyrrol-Positionen und dann Trennung der sich ergebenden mono-facialen Enantiomere anhand der präparativen HPLC unter Verwendung einer chiralen stationären Phase verbrückte Porphyrinate hergestellt werden (Konishi et al. (1992) J. Am. Chem. Soc. 114:1313). Wie bei der Herbeiführung chiraler Salenat-Liganden darf das sich ergebende Porphyrinat letztlich keine Spiegelebene aufweisen, um als chiral in Betracht gezogen zu werden.
In Bezug auf die Formel 100, sollte man zur Kenntnis nehmen, dass Metalloporphyrinat-Katalysatoren, außer dass sie durch die Formel 108 dargestellt sind, im Allgemeinen durch die Verbindung der Formel 100 dargestellt werden können, wenn jedes von Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ Stickstoff darstellt und C, und C, zusammen mit ihren Substituenten (einschließlich R₁, R'₁, R₂, R'₂) vier substituierte Pyrrolringe bilden, die Z₂, Z₂, Z₃ und Z₄ einschließen. Zur Vervollständigung des quadratischen, dreizähnigen Liganden wird jeder Pyrrolring kovalent an die beiden benachbarten Pyrrolringe gebunden.
In bevorzugten Ausführungsformen wird der Metalloporphyrinat-Katalysator durch die allgemeine Formel:
dargestellt, worin
jedes R₂₀, das in Struktur 110 auftritt, unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt;
jedes R₁₉ and R'₁₉, das in Struktur 110 auftritt, unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₁)_m-R7 darstellt;
oder jedwede zwei R₁₉- und R'₁₉-Substituenten am gleichen Pyrrol zur Bildung eines fusionierten Carbocyclus oder fusionierten Heterocyclus mit von 4 bis 7 Atomen in der Ringstruktur zusammengenommen werden können;
oder jedwede zwei oder mehr der R₁₉-, R'₁₉- und R₂₀-Substituenten zur Bildung eines verbrückenden Substituenten kovalent vernetzt sind;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m für Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 steht; und
M ein Übergangsmetall darstellt,
worin die Substituenten R₁₉, R'₁₉ und R₂₀ dergestalt ausgewählt sind, dass der Katalysator mindestens ein stereogenes Zentrum aufweist, z. B. asymmetrisch ist. Das Metall wird im Allgemeinen mit einem Gegenanion oder einem Nucleophil (wie im nachstehend beschriebenen gealterten Katalysator) koordiniert.
Wie mit dem vorstehend beschriebenen Salenat-Liganden, ist es möglich, die Porphyrinyl-Liganden zur Optimierung der Reaktionsausbeute und dem ee sterisch und elektronisch „abzustimmen". Beispiele geeigneter Porphyrin-Liganden und Syntheseschemata können aus dem Stand der Technik angepasst werden. Siehe zum Beispiel Chang et al. (1979) J. Am. Chem. Soc. 101:3413; Groves et al. (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:8537; Groves et al. (1990) J. Org. Chem. 55:3628; Mansuy et al. (1985) J. Chem. Soc. Chem. Commun., S. 155; Nauta et al. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:6865; Collman et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115:3834; und Kruper et al. (1995) J. Org. Chem. 60:725.
Eine noch andere Klasse der vierzähnigen Katalysatoren, die durch die allgemeine Formel 100 dargestellt und in den vorliegenden asymmetrischen Synthese-Reaktionen nützlich sind, können durch die
dargestellt werden, worin
jeder der Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄, unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester
oder -CH₂)_m-R₇ darstellt;
oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit mindestens 4 Atomen in der Ringstruktur bilden;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt;
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt; und
M ein Übergangsmetall darstellt; worin
wenn R₅ abwesend ist, mindestens eines von R₁ und R₂ kovalent an mindestens eines von R₃ und R₄ gebunden ist, und
die Substituenten dergestalt ausgewählt sind, dass der Katalysator asymmetrisch ist. Das Metall wird im Allgemeinen mit einem Gegenanion oder einem Nucleophil (wie im gealterten Katalysator nachstehend beschrieben) koordiniert.
Beispielhafte Katalysatoren der Formel 112 schließen folgende ein:
Die Synthese dieser und anderer verwandter Katalysatoren können aus der Literatur angepasst werden. Siehe zum Beispiel Ozaki et al. (1990) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2:353; Collins et al. (1986) J. Am. Chem. Soc. 108:2088; und Brewer et al. (1988) J. Am. Chem. Soc. 110:423.
In einer noch anderen Ausführungsform können die vierzähnigen Katalysatoren der Formel 100 aus der Klasse des Azamakrocyclus mit einem Liganden gewählt werden, der durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, worin
R₂₁ und R₂₂ jeweils Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen;
R₂₀ abwesend ist oder einen oder mehr Substituenten des Pyridins, an das es gebunden ist, darstellt, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇;
R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig abwesend sind oder einen oder mehr Substituenten des 1,3-Diiminopropyls, an das sie gebunden sind, darstellen, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇;
oder jedwede zwei oder mehr der R₂₀-, R₂₁-, R₂₂-, R₂₃- und R₂₄-Substituenten zur Bildung eines verbrückenden Substituenten kovalent verknüpft sind;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt,
worin die Substituenten R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄ dergestalt ausgewählt sind, dass der Katalysator asymmetrisch ist.
Ein Vorteil dieser Klasse der vierzähnigen Katalysatoren, wie die Salenate, leitet sich von der Tatsache her, dass der Ligand einen Metallo-Schiff-Basen-Komplex bereitstellt. Die Stereogenen Zentren können überdies innerhalb von zwei Bindungslängen des Metallzentrums liegen. Beispielhafte Liganden der Formel 114 schließen:
ein.
Die Synthese von diesen und anderen Ausführungsformen von 114 sind in Prince et al. (1974) Inorg. Chim. Acta 9:51-54, und den darin zitierten Referenzen beschrieben.
Eine noch andere Klasse der vierzähnigen Liganden des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen die Cyclame dar, wie sie zum Beispiel durch die allgemeine Formel:
dargestellt sind,
worin jeder der Substituenten Q₈ unabhängig abwesend ist oder Wasserstoff oder ein niederes Alkyl darstellt, und jedes von R₂₅, R₂₆, R₂₇ und R₂₈ unabhängig einen oder mehr Substituenten am Ethyl- oder Propyldiimin, an das sie gebunden sind, darstellt, welche Substituenten aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern, und -(CH₂)_m-R₇ ausgewählt sind; oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus, oder einen Polycyclus darstellt; und in null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt, worin die Substituenten dergestalt ausgewählt sind, dass der Katalysator asymmetrisch ist. Beispielhafte Ausführungsformen und Syntheseschemata für chirale Cyclame, die erfindungsgemäß nützlich sind, können dem Stand der Technik entsprechend angepasst werden. Siehe zum Beispiel, Burrows et al. US-Patent 5,126,464, Kimura et al. (1984) Inorg. Chem. 23:4181; Kimura et al. (1984) J. Am. Chem. Soc. 106: 5497; Kushi et al. (1985) J. Chem. Soc. Chem. Commun. 216; Machida et al. (1986) Inorg. Chem. 25:3461; Kimura et al. (1988) J. Am. Chem. Soc. 310:3679; und Tabushi et al. (1977) Tetrahedron Lett 18:1049.
B. CHIRALE DREIZÄHNIGE KATALYSATOREN
In einer noch anderen Ausführungsform des erfindungemäßen Verfahrens stammt der in der Reaktion bereitgestellte chirale Katalysator aus einer Klasse chiraler Katalysatoren mit einem dreizähnigen Liganden, der ein Übergangsmetall in einer im Wesentlichen planaren Geometrie koordiniert, obwohl wie oben etwas Verzerrung an dieser Geometrie in Betracht gezogen wird. Diese planare Geometrie verweist demzufolge auf dreizähnige Liganden, worin die Lewis-basischen Atome im Wesentlichen in der gleichen Ebene liegen, wobei das Metall auch in dieser Ebene oder geringgradig über oder unter dieser Ebene liegt.
Bevorzugte planare dreizähnige Katalysatoren, die in den erfindungsgemäßen Reaktionen eingesetzt werden können, können durch die allgemeine Formel 140:
dargestellt werden,
worin Z₁, Z₂ und Z₃ jeweils eine Lewis-Base dergestalt darstellen, wie sie aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Arsen und Schwefel; die E₁-Komponente, genommen mit Z₁, Z₂ und M, und die E₂-Komponente, genommen mit Z₂, Z₃ und M, jeweils unabhängig Heterocyclen bilden, R₈₀ und R₈₁ jeweils unabhängig abwesend sind, oder eine oder mehr kovalente Substitutionen von E₁ und E₂ mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, zulässig durch Valenzanforderungen des Ringatoms, an das er gebunden ist, darstellen, oder jedwede zwei oder mehr der R₈₀- und R₈₁-Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; und M ein Übergangsmetall darstellt, worin jede R₁-, R₂-, R'₁-, R'₂- R₈₀- und R₈₁-Substituenten zur Bereitstellung von mindestens einem stereogenen Zentrum im dreizähnigen Liganden bereitgestellt sind. In bevorzugten Ausführungsformen stellt jedes R₈₀ und R₈₁, das in 140 auftritt, unabhängig Wasserstoff, Halogene, Alkyle, Alkenyle, Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ dar; R₇ stellt ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus dar; und m stellt null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 dar. Das Metall wird im Allgemeinen mit einem Gegenanion oder einem Nucleophil (wie im gealterten Katalysator nachstehend beschrieben) koordiniert.
Ein in den erfindungsgemäßen stereoselektiven Reaktionen nützlicher chiraler dreizähniger Katalysator kann zum Beispiel einen Liganden aufweisen, der durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin jedes von R₁₀₀, R₁₀₂ und R₁₀₄ jeweils unabhängig abwesend ist, oder eine oder mehr kovalente Substitutionen) des Heterocyclus darstellt, an den er gebunden ist, oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; worin jede R₁₀₀-, R₁₀₂- und R₁₀₄-Substituenten gegebenenfalls aus der Gruppe ausgewählt werden können, bestehend aus Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇; R₇ stellt ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus dar; und m stellt null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 dar. Die Substitution von 142 ist wiederum zur Bereitstellung von mindestens einem stereogenen Zentrum im dreizähnigen Liganden beabsichtigt. Die beispielhaften Ausführungsformen der 2,2':6',2''-Terpyridin-Liganden 142 und ihre Synthese können zum Beispiel nach Potts et al. (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:3961; Hadda et al. (1988) Polyhedron 7:575; Potts et al. (1985) Org. Synth. 66:189: und Constable et al. (1988) J. Inorg. Chim. Acta 141:201 angepasst werden. Beispielhafte 2,6-Bis(N-pyrazolyl)pyridin-Liganden 144 können zum Beispiel nach Steel et al. (1983) Inorg. Chem. 22:1488: und Jameson et al. (1990) J. Org. Chem. 55:4992, angepasst werden.
Eine noch andere in den erfindungsgemäßen stereoselektiven Reaktionen nützliche Klasse planarer dreizähniger Katalysatoren kann einen Liganden aufweisen, der durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin jedes von R₁₀₆, R₁₀₈ und R₁₁₀ aus der Gruppe ausgewählt sein kann, bestehend aus Wasserstoffen, Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇; R₁₁₂ abwesend ist oder eine oder mehr kovalente Substitutionen des Heterocyclus, an den es gebunden ist, darstellt; oder jedwede zwei oder mehr der R₁₀₆-, R₁₀₈-, R₁₁₀- und R₁₁₂-Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden, R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt. Die Wahl der Substitution von 146 ist zur Verstärkung seiner Chiralität beabsichtigt. Beispielhafte Ausführungsformen der sich vom Salicylaldehyd herleitenden Liganden 146 und ihre Synthese können zum Beispiel aus Desimoni et al. (1992) Gazzetta Chimica Italiana 122:269, angepasst werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der dreizähnige Ligand durch die allgemeine Formel 150
gegeben,
worin R₁₀₆ einen Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amin, Imin, Amid, Phosphonat, Phosphin, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Thioether, Sulfonyl, Selenoether, Keton, Aldehyd, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt; und jedes von R₁₁₂ und R'₁₁₂ abwesend ist oder eine oder mehr kovalente Substitutionen) des Heterocyclus, an den es gebunden ist, wie zum Beispiel für R₁₀₆ gekennzeichnet, darstellt; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt. Wie in den angefügten Beispielen beschrieben ist, ist zum Beispiel ein bevorzugter sich von Salicylaldehyd herleitender Ligand durch die allgemeine Formel 152
gegeben, wobei jedes R₁₁₂ unabhängig ausgewählt ist.
Eine noch andere Klasse eines in den erfindungsgemäßen stereoselektiven Reaktionen nützlichen planaren dreizähnigen Katalysators kann einen Liganden aufweisen, der durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist,
worin R₁₀₀ wie oben beschrieben ist, und jedes R₁₁₆ und R₁₁₄ aus der Gruppe ausgewählt werden kann, bestehend aus Wasserstoffen, Halogenen, Alkylen, Alkenylen, Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇; oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und in null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt. Die Wahl der Substitution von 148 ist zur Bereitstellung von mindestens einem stereogenen Zentrum im dreizähnigen Liganden beabsichtigt. Beispielhafte Ausführungsformen der von Salicylaldehyd hergeleiteten Liganden 148 und ihre Synthese kann zum Beispiel aus Marangoni et al. (1993) Polyhedron 12:1669 angepasst werden.
C. ABSTIMMUNG DER KATALYSATOREN
Die Liganden-Substituenten werden zur Optimierung der Selektivität der Reaktion und der Katalysatorstabilität gewählt. Der genaue Wirkmechanismus der Metallosalenat-katalysierten Ringöffnung wurde bisher noch nicht genau abgeklärt. Der Bedarf an stereoselektiven nicht gebundenen Interaktionen zwischen dem Substrat und Katalysator ist jedoch ein Merkmal von diesem und anderen chiralen planaren Katalysatoren) der erfindungsgemäßen Reaktion, von der angenommen wird, dass sie mit dem Mechanismus der Olefinepoxidierung durch ähnliche Katalysatoren vergleichbar ist. Während man nicht durch eine bestimmte Theorie gebunden sein möchte, wird angenommen, dass die vorliegenden Ringöffnungsreaktionen zwei Faktoren beinhalten, die weitgehend für die Induktion der Asymmetrie durch Bildung von stereospezifischen nicht gebundenen Paaren von Katalysator und Substrat, nämlich sterische und elektronische Interaktionen zwischen dem einströmenden Substrat und dem Liganden des chiralen Katalysators verantwortlich sind. Im Allgemeinen verweist „Abstimmung" auf die Veränderung des sterischen Großteils des Liganden zur Einschränkung der Annäherung des Substrats, der Verwendung der sterischen Repulsionen zwischen den Substrat- und Liganden-Substituenten und Veränderung der elektronischen Merkmale des Liganden zur Beeinflussung der elektronischen Interaktionen zwischen dem Substrat und dem Liganden, ebenso wie der Rate und dem Mechanismus der katalysierten Reaktion. Die Wahl angemessener Substituenten als „Blocking-Gruppen" forciert zum Beispiel eine bestimmte Annäherung der Geometrien zu Ungunsten anderer.
Die Substituentenwahl kann sich überdies auch auf die Katalysatorstabilität auswirken; im Allgemeinen wird gefunden, dass umfangreichere Substituenten höhere Katalysatorumsatzzahlen bereitstellen. Es wurde festgestellt, dass für die asymmetrische Epoxidierung von Olefinen durch Mn(Salen)-Komplexe, t-Butylgruppen (oder andere tertiäre Gruppen) geeignete umfangreiche Komponenten zur Optimierung der Stereoselektivität und Erhöhung des Katalysatorumsatzes darstellen.
Eine bevorzugte Ausführungsform für jede der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen stellt einen Katalysator mit einem Molekulargewicht von weniger als 10 000 g/m (Atommasseneinheit; AME), bevorzugter weniger als 5000 g/m und noch bevorzugter weniger als 2500 g/m bereit. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen keine der Substituenten des Kernliganden oder jedwedes mit dem Metall zusätzlich zu dem Liganden koordinativ gebundene Molekül Molekulargewichte über 1000 g/m auf, bevorzugter liegen sie bei weniger als 500 g/m und noch bevorzugter liegen sie bei weniger als 250 g/m. Die Wahl des Substituenten am Liganden kann auch zur Beeinflussung der Löslichkeit des Katalysators in einem bestimmten Lösungsmittelsystem verwendet werden.
Wie vorstehend kurz erwähnt wird, kann sich die Wahl der Liganden-Substituenten auch auf die elektronischen Eigenschaften des Katalysators auswirken. Die Substitution des Liganden mit elekrtronenreichen (elektronenabgebenden) Komponenten (einschließlich zum Beispiel von Alkoxy- oder Aminogruppen) erhöhen die Elektronendichte des Liganden und am Metallzentrum. Umgekehrt führen elektronenziehende Komponenten (zum Beispiel Chlor- oder Trifluormethyl) am Liganden zu einer niedrigeren Elektronendichte des Liganden und dem Metallzentrum. Die Elektronendichte des Liganden ist aufgrund der Möglichkeit von Interaktionen (wie zum Beispiel π-Stacking) mit dem Substrat wichtig (siehe z. B. Harnada et al. Tetrahedron (1994) 50:11827). Die Elektronendichte am Metallzentrum kann die Lewis-Azidität des Metalls oder die Nucleophilität eines Nucleophils, wenn es an das Metall koordinativ gebunden ist, beeinflussen. Die Wahl geeigneter Substituenten kann folglich die „Abstimmung" der Reaktionsrate und der Stereoselektivität der Reaktion ermöglichen.
NUCLEOPHILE
Nucleophile, die erfindungsgemäß nützlich sind, können vom Fachmann gemäß mehrerer Kriterien bestimmt werden. Im Allgemeinen wird ein geeignetes Nucleophil eine oder mehr der folgenden Eigenschaften aufweisen: 1) Es ist zur Reaktion mit dem Substrat an der gewünschten elektrophilen Stelle fähig; 2) es ergibt nach der Reaktion mit dem Substrat ein nützliches Produkt; 3) es reagiert nicht mit dem Substrat bei Funktionalitäten mit Ausnahme der gewünschten elektrophilen Stelle; 4) es reagiert mit dem Substrat mindestens teilweise durch einen Mechanismus, der durch den chiralen Katalysator katalysiert wird; 5) es unterliegt im Wesentlichen keiner weiteren unerwünschten Reaktion nach der Reaktion mit dem Substrat im erwünschten Sinn; 6) es reagiert im Wesentlichen nicht mit dem Katalysator oder baut den Katalysator ab, z. B. bei einer Rate, die größer als die Umwandlung des Substrats ist. Man wird zur Kenntnis nehmen, dass obwohl unerwünschte Nebenreaktionen (wie zum Beispiel Katalysatorabbau) auftreten können, die Raten solcher Reaktionen durch die Auswahl von Reaktanten und Bedingungen manipuliert werden können, die im Vergleich mit der Rate der erwünschten Reaktionen) langsam sind.
Nucleophile, welche die vorstehenden Kriterien zufriedenstellen, können für jedes Substrat gewählt werden und variieren gemäß der Substratstruktur und dem gewünschten Produkt. Routineexperimentierung kann zur Bestimmung des bevorzugten Nucleophils für eine gegebene Transformation notwendig sein. Wenn zum Beispiel ein Stickstoffatom mit dem Substrat verbunden werden soll, kann ein Stickstoff-Nucleophil, wie zum Beispiel Azid, Ammoniak, Phthalimid, Hydrazin oder ein Amin eingesetzt werden. Ebenso können Sauerstoff-Nucleophile, wie zum Beispiel Wasser, Hydroxid, Alkohole, Alkoxide, Siloxane, Carboxylate oder Peroxide zur Einführung von Sauerstoff eingesetzt werden; und Mercaptane, Thiolate, Bisulfit, Thiocyanat und dergleichen können zur Einführung einer Schwefelenthaltenden Komponente eingesetzt werden. Nucleophile, die andere Atome, wie zum Beispiel Halide, Selen oder Phosphor einführen, werden ersichtlich sein.
Zusätzlich können erfindungsgemäß Kohlenstoff Nucleophile, wie zum Beispiel Cyanid, Acetylide, 1,3-Dithian-Anion oder stabilisierte Carbanionen, wie zum Beispiel Enolate, nützlich sein.
Für jedwede der vorstehenden als Anionen existierenden Nucleophile kann das Gegenion jedwedes von einer Reihe von verschiedenen üblichen Kationen, einschließlich Alkali- und Erdalkalimetallkationen und Ammoniumkationen darstellen. In einigen Fällen können nicht ionische Reagenzien nützlich sein; Trimethylsilylazid (TMS-N₃) kann zum Beispiel zur Abgabe des Azid-Nucleophils verwendet werden.
Organometallische Reagenzien, wie zum Beispiel einfache Organocuprat- oder Organozink-Spezies oder solche von höherer Ordnung können auch nützlich sein. In bestimmten Ausführungsformen können Grignard-Reagenzien oder Organolithium-Reagenzien als Nucleophile eingesetzt werden.
In bestimmten Ausführungsformen kann das Nucleophil einen Teil des Substrats darstellen, was folglich zu einer intramolekularen Reaktion führt.
In bestimmten Ausführungsformen kann das Nucleophil, durch Verwendung von z. B. Natriumcyanoborhydrid, ein Hydrid sein.
SUBSTRATE
Wie vorstehend besprochen, sind eine weite Reihe verschiedener Substrate in den erfindungsgemäßen Verfahren nützlich. Die Wahl des Substrats hängt von Faktoren ab, wie zum Beispiel dem einzusetzenden Nucleophil und dem gewünschten Produkt, und der Fachmann wird ein angemessenes Substrat erkennen. Man sollte zur Kenntis nehmen, dass das Substrat bevorzugt keine störenden Funktionalitäten enthält. Ein geeignetes Substrat enthält im Allgemeinen ein reaktives elektrophiles Zentrum, wo ein Nucleophil angreifen kann. Der Angriff des Nucleophils verursacht das Sprengen einer Bindung zwischen dem elektrophilen Atom und einem Austrittsgruppenatom und die Bildung einer Bindung zwischen dem Substrat und dem Nucleophil. Man sollte ferner zur Kenntnis nehmen, dass nicht alle Elektrophile mit jedem Nucleophil reagieren.
Die meisten der cyclischen Elektrophile, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht gezogen werden, enthalten mindestens einen Ring mit drei bis fünf Atomen. Solche kleinen Ringe sind häufig gespannt, was sie suszeptibler für eine Ringöffnung durch Nucleophile macht. In einigen Ausführungsformen kann ein cyclisches Substrat gegebenenfalls jedoch nicht gespannt sein und kann einen größeren elektrophilen Ring aufweisen. Cyclische Elektrophile, die gute Austrittsgruppen (wie zum Beispiel cyclische Sulfate) aufweisen oder die sp²-reaktive Zentren (wie zum Beispiel Carbonate oder Anhydride) aufweisen, können elektrophile Ringe mit größer als 5 Atomen, wie zum Beispiel von 6 bis 9 Atome, besitzen. Hoch aktivierte Carbocyclen, wie zum Beispiel bestimmte substituierte Cyclopropane (z. B. die, die mit elektronenziehenden Gruppen substituiert sind) sind auch hinsichtlich der Ringöffnung mit Nucleophilen reaktiv, und werden folglich zur Verwendung in erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht gezogen. In bestimmten Ausführungsformen kann überdies die Verwendung eines Substrats erwünscht sein, das eine allylische Funktionalität aufweist, die durch einen Angriff an der allylischen Doppelbindung auf eine Art und Weise des „SN2'-Typs" geöffnet werden kann.
Beispiele geeigneter cyclischer Substrate, die geöffnet werden können, schließen Epoxide, Aziridine, Episulfide, Cyclopropane, cyclische Carbonate, cyclische Thiocarbonate, cyclische Sulfate, cyclische Anhydride, cyclische Phosphate, cyclische Harnstoffe, cyclische Thioharnstoffe, Lactame, Thiolactame, Lactone, Thiolactone und dergleichen ein.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen stellt das cyclische Substrat eine meso-Verbindung dar. In anderen bevorzugten Ausführungsformen stellt das cyclische Substrat eine chirale Verbindung dar. In bestimmten Ausführungsformen stellt das Substrat ein racemisches Gemisch dar. In bestimmten Ausführungsformen stellt das Substrat ein Gemisch aus Diastereomeren dar.
In beispielhaften Ausführungsformen weist ein zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignetes cyclisches Substrat die folgende Formel:
auf, worin,
Y für O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) steht oder die Formel A-B-C aufweist; worin R₅₀ einen Wasserstoff, ein Alkyl, ein Carbonyl-substituiertes Alkyl, ein Carbonyl-substituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenziehende Gruppe, wie zum Beispiel Nitro, Ketone, Aldehyde, Sulfonyle, Trifluormethyl, -CN, Chlorid und dergleichen, darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl darstellt;
R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ jedweden organischen oder anorganischen Substituenten, der mit einem Kohlenstoffatom von 118 eine kovalente Bindung bildet, und der die Bildung der stabilen Ringstruktur, einschließlich Y zulässt, darstellen können. R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ können zum Beispiel jeweils unabhängig Wasserstoff, ein Halogen, ein Alkyl, ein Alkenyl, ein Alkinyl, ein Hydroxyl, ein Nitro, ein Thiol, ein Amino, ein Amin, ein Imin, ein Amid, ein Phosphoryl, ein Phosphonat, ein Phosphin, ein Carbonyl, ein Carboxyl, ein Silyl, einen Ether, einen Thioether, ein Sulfonyl, einen Selenoether, ein Keton, einen Aldehyd, einen Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen;
oder jedwede zwei oder mehr der Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ zusammen genommen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden;
R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und
m null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 8 darstellt.
In bevorzugten Ausführungsformen werden R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ dergestalt gewählt, dass die sich ergebende Verbindung eine Symmetrieebene aufweist. Eine Austrittsgruppe stellt eine Funktionalität dar, die nach der Bindungsspaltung mit einem Elektronenpaar abgeht. Gute Austrittsgruppen stellen im Allgemeinen die Komponenten dar, die aus dem Substrat als schwache Basen ausgestoßen werden. So stellen zum Beispiel Sulfate, Sulfonate, Chlorid, Bromid, Iodid, Phosphate und dergleichen gute Austrittsgruppen dar. Einige Komponenten können außerdem gute Austrittsgruppen darstellen, wenn sie mit einer Lewis-Säure protoniert oder komplexiert werden. Alkoxidionen stellen zum Beispiel im Allgemeinen schlechte Austrittsgruppen dar, Alkohole stellen hingegen gute Austrittsguppen dar. Man sollte zw Kenntnis nehmen, dass eine Ringspannung in einigen Fällen zulassen könnte, dass eine ziemlich schlechte Austittsguppe, wie im Fall von Epoxiden, Aziridinen und dergleichen, ausgestoßen wird. Obwohl sie nicht als einschränkend beabsichtigt sind, stellen viele Verbindungen, die eine Ringspannung von mehr als 20 kcal/mol (im Vergleich zu Cyclohexan) aufweisen, im Allgemeinen geeignete Substrate dar.
In bestimmten Ausführungsformen kann das elektrophile Atom ein Heteroatom darstellen.
REAKTIONSBEDINGUNGEN
Die erfindungsgemäßen asymmetrischen Reaktionen können unter einer weiten Reihe von Bedingungen durchgeführt werden, obwohl man verstehen wird, dass die hierin angegebenen Lösungsmittel und Temperaturbereiche nicht einschränkend sind und nur einer bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahrensform entsprechen.
Im Allgemeinen ist erwünscht, dass Reaktionen unter Verwendung milder Bedingungen ablaufen, die sich nicht nachteilig auf das Substrat, den Katalysator oder das Produkt auswirken. So beeinflusst zum Beispiel die Reaktionstemperatur die Reaktionsgeschwindigkeit ebenso wie die Stabilität der Reaktanten und des Katalysators. Die Reaktionen laufen gewöhnlich bei Temperaturen im Bereich von –78 °C bis 100 °C, bevorzugter im Bereich von –20 °C bis 50 °C und noch bevorzugter im Bereich von –20 °C bis 25 °C ab.
Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen asymmetrischen Synthesereaktionen in einem flüssigen Reaktionsmedium durchgeführt. Die Reaktionen können ohne Zugabe eines Lösungsmittels ablaufen (siehe Beispiel 8 nachstehend). Als Alternative können die Reaktionen in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem, in dem die Reaktionsbestandteile, einschließlich des Katalysators, im Wesentlichen löslich sind, ablaufen. Geeignete Lösungsmittel schließen folgende ein: Ether, wie zum Beispiel Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Diglym, t-Butyhnethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen; halogenierte Lösungsmittel, wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzen und dergleichen; aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzen, Toluen, Hexan, Pentan und dergleichen; Ester und Ketone, wie zum Beispiel Ethylacetat, Aceton und 2-Butanon; polare aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und dergleichen; oder Kombinationen aus zwei oder mehr Lösungsmitteln. In bestimmten Ausführungsformen kann es überdies vorteilhaft sein, dass man ein Lösungsmittel einsetzt, das unter den eingesetzten Bedingungen, wie z. B. der Verwendung von Ethanol als ein Lösungsmittel, wenn Ethanol das gewünschte Nucleophil darstellt, gegenüber dem Substrat nicht inert ist. In Ausführungsformen, in denen Wasser oder Hydroxid keine bevorzugten Nucleophile darstellen, können die Reaktionen unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. In bestimmten Ausführungsformen sind etherische Lösungsmittel bevorzugt.
Es wird erfindungsgemäß auch eine Reaktion in einem biphasischen Gemisch aus Lösungsmitteln, in einer Emulsion oder Suspension, oder eine Reaktion in einem Lipidvesikel oder einer -doppelschicht in Betracht gezogen. In bestimmten Ausführungsformen könnte die durchführung der katalysierten Reaktionen in der festen Phase bevorzugt sein.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen kann die Reaktion unter einer Atmosphäre eines reaktiven Gases durchgeführt werden. So kann die Ringöffnung zum Beispiel durch das Cyanid-Nucleophil unter einer Atmosphäre von HCN-Gas durchgeführt werden. Ebenso kann in Ausführungsformen, in denen die Ringerweiterung eines Epoxids durch Kohlendioxid oder eine ähnliche Reaktion erwünscht ist, die Reaktion unter einer Atmosphäre von Kohlendioxid oder einem Gemisch aus Kohlendioxid und anderen Gasen durchgeführt werden. Der Partialdruck des reaktiven Gases kann von 0,1 bis 1000 Atmosphären, bevorzugter von 0,5 bis 100 atm und am bevorzugtesten von ca. 1 bis ca. 10 atm betragen.
In bestimmten Ausführungsformen ist die durchführung der Reaktionen unter einer inerten Atmosphäre eines Gases, wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen asymmetrischen Synthese-Verfahren können auf kontinuierliche, semikontinuierliche oder diskontinuierliche Weise durchgeführt werden und können gegebenenfalls einen flüssigen Rezyklierungs- und/oder Gasrezyklierungsvorgang beinhalten. Die erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt auf diskontinuierliche Weise durchgeführt. Ebenso sind auch die Art und Weise oder die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsbestandteile, des Katalysators und Lösungsmittels nicht kritisch und können auf jedwede übliche Weise erreicht werden.
Die Reaktion kann in einer einzelnen Reaktionszone oder in einer Vielzahl von Reaktionszonen, in Reihe oder parallel durchgeführt werden, oder sie kann diskontinuierlich oder kontinuierlich in einer länglichen Röhrenzone oder einer Reihe solcher Zonen durchgeführt werden. Die eingesetzten Konstruktionsmaterialien sollten gegenüber den Ausgangsmaterialien während der Reaktion inert sein und die Anfertigung der Ausrüstung sollte in der Lage sein, den Reaktionstemperaturen und -drücken standzuhalten. Mittel zur Einführung und/oder Anpassung der Menge der Ausgangsmaterialein oder Bestandteile, die diskontinuierlich oder kontinuierlich in die Reaktionszone während des Reaktionsablaufs eingeführt werden, können zweckmäßigerweise in den Verfahren, insbesondere zur Aufrechterhaltung des gewünschten Molverhältnisses der Ausgangsmaterialien verwendet werden. Die Reaktionsschritte können durch inkrementelles Zufügen von einem der Ausgangsmaterialien zum anderen bewirkt werden. Die Reaktionsschritte können auch durch das gemeinsame Zufügen der Ausgangsmaterialein zum optisch aktiven Metallliganden-Komplex-Katalysator kombiniert werden. Wenn eine vollständige Umwandlung nicht erwünscht oder nicht erhältlich ist, können die Ausgangsmaterialien aus dem Produkt getrennt und dann zwück in die Reaktionszone rezykliert werden.
Die Verfahren können entweder in einer mit Glas ausgekleideten Edelstahlreaktionsausrüstung oder einer Reaktionsausrüstung eines ähnlichen Typs durchgeführt werden. Die Reaktionszone kann mit einem oder mehr internen und/oder externen Wärmetauscher(n) ausgerüstet werden, um übermäßige Temperaturfluktuationen zu kontrollieren oder um jedwede möglichen „Ausreißer"-Reaktionstemperaturen zu verhindern.
Der chirale Katalysator kann überdies in ein Polymer oder eine andere unlösliche Matrix durch zum Beispiel Derivatisierung mit einem oder mehr Substituenten des Liganden immobilisiert oder inkorporiert werden. Die immobilisierten Liganden können mit dem gewünschten Metall zur Bildung des chiralen Metallokatalysators komplexiert werden. Der Katalysator, insbesondere der hierin beschriebene „gealterte" Katalysator (Beispiel 8 nachstehend) kann nach der Reaktion, wie zum Beispiel durch Filtration oder Zentrifugation, leicht entfernt werden.
ERLÄUTERUNG
Die Erfindung, die nun allgemein beschrieben wird, wird besser unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele verstanden, die lediglich für die Zwecke der Veranschaulichung bestimmter erfindungsgemäßer Aspekte und Ausführungsformen eingeschlossen sind und nicht zur Einschränkung der Erfindung beabsichtigt sind.
BEISPIEL 1
Herstellung von (RR)-1,2-Diphenyl-1,2-bis(3-tert-butylsalicylidamino)ethan
Eine Lösung aus 360,5 mg (2,0 mmol) 3-tert-Butylsalicylaldehyd in 3 ml EtOH wurde einer Lösung aus 212,3 mg (1,0 mmol) (R,R)-1,2-Diamino-1,2-diphenylethan in 5 ml EtOH tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf Rückfluss erhitzt, und es wurde Wasser (5 ml) zugefügt. Das Öl, das sich abtrennte, verfestigte sich beim Stehen. Die Rekristallisation aus MeOH/H₂O ergab 485,8 mg (91 %) gelbes Pulver, Schmp. 73-74 °C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,42 (s, 18H CH₃), 4,72 (s, 2H, CHN=C), 6,67-7,27 (m, 16H, ArH), 8,35 (s, 2H, CH=N), 13,79 (s, 2H, ArOH)ppm; ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 29,3, 34,8, 80,1, 117,8, 118,5, 127,5, 128,0, 128,3, 129,6, 130,1, 137,1, 139,5, 160,2, 166,8 ppm. Anal. berechnet für C₃₆H₄₀N₂O₂: C, 81,17; H, 7,57; N, 5,26. Gefunden: C, 81,17; H, 7,60; N, 5,25.
BEISPIEL 2
Herstellung von (RR)-1,2-Diphenyl-1.2-bis(3-diphenylmethylsilylsalicylidamino)ethan
3-(Diphenyhnethylsilyl)salicylaldehyd wurde aus 2-Bromphenol in 5 Schritten gemäß etablierter Verfahren hergestellt. Eine Lösung aus 348,3 mg (1,09 mmol) 3-(Diphenyhnethylsilyl)salicylaldehyd und 116,0 mg (0,546 mmol) (R,R)-1,2-Diamino-1,2-diphenylethan in 5 ml Ethanol wurde 0,5 h auf Rückfluss erhitzt. Aus der Lösung trennte sich ein hellgelbes Öl ab und verfestige sich nach dem Stehen. Das Gemisch wurde filtriert und der gelbe Feststoff wurde mit 2 × 5 ml Ethanol gewaschen. Die isolierte Ausbeute ergab ein reines Produkt, das anhand der ¹H-NMR-Analyse 416 mg (97 %) betrug. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,95 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,72-7,55 (m, 36H, ArH), 8,37 (s, 2H), 13,34 (s, 2H) ppm.
BEISPIEL 3
Herstellung von 2,2'-Bis(3-tert-butylsalicylidamino)-1,1'-binaphthyl
Eine Lösung aus 725 mg (4,0 mmol) 3-tert-Butylsalicylaldehyd in 6 ml EtOH wurde einer Lösung aus 569 mg (2,0 mmol) (+)-2,2'-Diamino-1,1-binaphthyl in 5 ml EtOH tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h auf Rückfluss erhitzt und die flüchtigen Materialien wurden danach unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf 80 g SiO₂ unter Verwendung von 20 % CH₂Cl₂ in Hexan als Eluent gereinigt. Die mobile gelbe Fraktion wurde gesammelt und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um 725 mg (1,20 mmol, 59 % Ausbeute) des Diimins als ein gelbes Pulver zu ergeben.
BEISPIEL 4
Herstellung (S,S)-1 2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)cyclohexan (2)
3,5-Di-t-butylsalicylaldehyd (2,0 Äquivalente) (hergestellt aus preisgünstigem, gewerblich erhältlichem 2,4-Di-t-butylphenol gemäß Larrow, J.F.; Jacobsen, E.N.; Gao, Y.; Hong, Y.; Nie, X.; Zepp, C.M. J. Org. Chem. 1994, 59, 1939) wurde einer 0,2 M Lösung aus (S,S)-1,2-Diaminocyclohexan (1,0 Äquivalent) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) als ein Feststoff in absolutem Ethanol zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h auf Rückfluss erhitzt und dann wurde der abgekühlten hellgelben Lösung tropfenweise H₂O zugefügt. Der sich ergebende gelbe kristalline Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Portion von 95%igem Ethanol gewaschen. Die Ausbeute von auf diese Weise erhaltenem analytisch reinem Salen-Liganden 2 betrug 90-97 %.
Spektroskopische und analytische Daten für den Salen-Liganden: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 13,72 (s, 1H), 8,30 (S, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,8-1,65 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,24 (s, 9H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 165,8, 158,0, 139,8, 136,3, 126,0, 117,8, 72,4, 34,9, 33,0, 31,4, 29,4, 24,3. Anal. berechnet für C₃₆H₅₄N₂O₂: C, 79,07; H, 9,95; N, 5,12. Gefunden: C, 79,12; H, 9,97; N, 5,12.
BEISPIEL 5
Herstellung von (R,R)- und (S,S)-[1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)cyclohexanl-manean(III)-chlorid
Der in Beispiel 4 synthetisierte Salen-Ligand wird in heißem absoluten Ethanol erneut aufgelöst, um eine 0,1 M Lösung zu ergeben. Festes Mn(OAc)₂·4H₂O (2,5 Äquivalente) wird einer Portion zugefügt und die Lösung wird 1 h auf Rückfluss erhitzt. Ca. 5 Äquivalente von festem LiCl werden dann zugefügt und das Gemisch wird weitere 0,5 h auf Rückfluss erhitzt. Das Abkühlen des Gemischs auf 0 °C und das Zufügen eines Wasservolumens, das dem Volumen aus der braunen ethanolischen Lösung in gleichem Volumen zugefügt wurde, ergibt den Mn(III)-Komplex als ein dunkelbraunes Pulver, das gründlich mit H₂O gewaschen und durch Filtration in einer Ausbeute von 81-93 % isoliert wird. Es wurden akzeptierbare C-, H-, N-, Cl- und Mn-Analysen des Katalysators erhalten (± 0,4 %), diese variieren aber gemäß dem Grad der Wasser- und Ethanol-Inkorporation in das pulvrige Produkt. Der Lösungsmittelgehalt des Katalysators beeinflusst nicht seine Wirksamkeit.
Analytische Daten für diesen Katalysator: Anal. berechnet für C₃₆H₅₂ClMnN₂O₂·C₂H₅OH: C, 67,19; H, 8,31; Cl, 5,22; Mn, 8,09; N, 4,12. Beobachtet: C, 67,05; H, 8,34; Cl, 5,48; Mn, 8,31; N, 4,28.
BEISPIEL 6
Herstellung von (R,R)-[1,2-Bis(3,5-di-tert-butylsalicylidamino)cyclohexan]-chrom(III)chlorid ((R,R)-1)
Es wurde gefunden, dass das folgende Verfahren 1 mit reproduzierbarer katalytischer Aktivität bereitstellt. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,3098 (2,52 mmol) CrCl₂ (wasserfrei, 99,9 %, Alfa/Johnson Matthey) dem in Beispiel 4 synthetisierten (R,R)-Liganden 2 (1,25g, 2,29 mmol) in trockenem, entgastem THF (45 ml) zugefügt. Die sich ergebende dunkelbraune Lösung wurde 3 h unter N₂ und dann weitere 3 h in Luft gerührt. Die Lösung wurde dann mit 250 ml t-Butylmethylether verdünnt und mit gesättigtem NH₄Cl (3 × 150 ml) und Salzlösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, was 1,41 g (87 % Ausbeute) von 1 als einen braunen Feststoff ergab, der wie anhand der HPLC-Analyse (Octadecyl-Umkehrphase, 100 % CH₃CN) bestimmt, >98 % rein war. Dieses Material wurde bei den Ringöffnungsreaktionen ohne weitere Reinigung verwendet. Die Rekristallisation aus Acetonitril stellte mit einer 63%igen Rückgewinnung hochwertige orange-braune Kristalle bereit: Schmp. 375-398 °C, IR (KBr, cm^–1) 3610 (br), 3420 (br), 2951(s), 2866, 1619(s), 1531, 1434, 1390, 1321, 1255, 1170, 1030, 837, 785, 748, 563, 543. Anal. berechnet für C₃₈H₅₉N₂O₄CrCl 1·3/2H₂O·1/2THF: C, 65,64; H, 8,55; N, 4,03; Cr, 7,48; Cl, 5,10. Gefunden: C, 65,72; H, 8,53; N, 4,04; Cr, 7,45: Cl, 5,15. MS (FD): m/z 631 ([M]⁺). HRMS (FAB): m/z berechnet für [C₃₆H₅₂N₂O₂Cr] + ([1 – Cl]⁺) 596,3418, gefunden 596,3434. μ_eff = 3,97 μ_B.
Leitfähigkeit (CH₃CN, 0,0045 M) 0,57 Ω^–1 cm² mol^–1.
BEISPIEL 7
Ringöffnung von meso-Epoxiden katalysiert durch Cr(Salen)-Komplexe
Metallkomplexe des ohne weiteres erhältlichen chiralen Salen-Liganden 2 wurden als Katalysatoren für die Modellreaktion von Cyclohexenoxid mit TMS-N₃ gescreent. Komplexe von Al, Ti und Mn katalysierten jeweils die Reaktion, das Azidosilyletherprodukt 4 wurde jedoch in racemischer Form hergestellt. Im Gegensatz dazu katalysierte der entsprechende Cr-Komplex 1 die Ringöffnung zw Herstellung von 4 mit bis zu > 80 % ee. Außerdem wurden Spurenmengen der Nebenprodukte 5 und 6, in molaren Konzentrationen ähnlich der Konzentration des Katalysators (2 Mol-%) beobachtet. Die Reaktion konnte unter einer Reihe verschiedener Reaktionsbedingungen und in einer weiten Reihe von Lösungsmitteln durchgeführt werden, die höchsten Enantioselektivitäten wurden jedoch unter Verwendung von etherischen Lösungsmitteln (z-Butylmethylether, THF, Et₂O) erlangt.
Die Reaktion einer Reihe von verschiedenen meso-Epoxiden mit Me₃SiN₃ wurde mit dem Katalysator 1 (Tabelle 1) gemäß dem folgenden allgemeinen Verfahren gescreent:
Ein 5 ml fassender Kolben wird mit 42 mg (0,060 mmol) von 1 und 1,0 ml Et₂O beschickt. Das Epoxid (3,00 mmol) wird zugefügt und das Gemisch wird 15 min gerührt, zu welcher Zeit Me₃SiN₃ (0,418 ml, 3,15 mmol) zugefügt wird. Die sich ergebende braune Lösung wird für die angezeigte Zeitdauer bei Raumtemperatur gerührt (Tabelle I). Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch einen 10 ml Pfropfen aus Silikagel mit 100 ml 5–20 % EtOAc/Hexanen filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und der sich ergebende Rückstand wird der Analyse mittels GC oder HPLC zw Bestimmunung der Enantiomer-Zusammensetzung von silyliertem Azidoalkohol unterworfen.
Desilylierung: Das wie vorstehend beschriebene erhaltene Produkt ist in Methanol (5 ml) aufgelöst. (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (35 mg, 0,15 mmol) wird zugefügt und die sich ergebende Lösung wird 30 min gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt, um reinen Azidoalkohol zu erhalten.
Fünfgliedrige Ringepoxide wurden der Ringöffnung mit sehr hohen Graden der Enantioselektivität unterzogen, während der 6-gliedrige Ring- und acyclische Epoxide etwas verminderte Selektivitäten erbrachten. Ether-, Olefin- und Carbonyl-enthaltende funktionelle Gruppen wurden alle toleriert (Einträge 2-4,7). Interessanterweise stellte 3,4-Epoxytetrahydrofuran (Eintrag 2) eines der reaktivsten Epoxide in dieser Studie dar, was darauf hinweist, dass Lewis-Basen die katalytische Aktivität nicht inhibieren, TABELLE I. ENANTIOSELEKTIVE ÖFFNUNG VON MESO-EPOXIDEN MIT 1^a

^a Alle Reaktionen wurden auf einer Skala von 3,0 mmol Epoxid laufen lassen. Absolute Konfigurationen für die Produkte von Einträgen 1, 6 und 8 wurden wie in H. Yamashita Bul.l Chem. Soc. Jpn (1988) 61:1213, bestimmt. Die absoluten Konfigurationen der verbleibenden Produkte wurden durch Analogie zugeteilt.
^b Isolierte Ausbeuten von Azidoalkohol, sofern nicht anderweitig angegeben wird.
^c Alle ee wurden anhand der chiralen Chromatographie bestimmt.
^d Isolierte Ausbeuten von Trimethylsilylether.

BEISPIEL 8
Lösungsmittelfreie enantioselektive Ringöffnungsreaktionen
Es wurde gefunden, dass die Enantioselektivität der Epoxid-Ringöffnungsreaktion im Vergleich zu den initialen Konzentration von Reagenzien bemerkenswert unempfindlich war. Wir untersuchten deshalb lösungsmittelfreie Reaktionen, in denen im Prinzip keine Reaktionsnebenprodukte irgendwelcher Art herbeigeführt wurden (Tabelle II). Folglich erbrachte die Reaktion von 5 mmol Cyclohexenoxid mit 2 Mol-% Katalysator 1 und 5,25 mmol (1,05 eq.) TMSN₃ für 18 h, gefolgt von einer Kurzweg-Destillation unter reduziertem Druck, eine 86%ige Ausbeute des TMS-geschützten Azidoalkohols in 84 % ee (Zyklus 1). Wie erwartet war dieses Produkt mit kleinen Mengen (je ≤2 %) von silyliertem Chlorhydrin 5 und bissilyliertem Diol 6 verunreinigt. Die Behandlung des rückständigen Katalysators mit zusätzlichen Anteilen von Cyclohexenoxid (5 mmol) und TMSN₃ (5,25 mmol) ergab eine 88%ige Ausbeute des Produkts (87 % ee), das vollkommen frei von jedweden Nebenprodukten war (Zyklus 2). Eine zusätzliche Rezyklierung des Katalysators ergab für das Produkt eine Ausbeute von 91 % und 88 % ee (Zyklus 3). Eine vierte Reaktion wurde dann mit Cyclopentenoxid durchgeführt und das entsprechende Produkt wurde in einer Ausbeute von 81 % und 94 % ee erhalten (Zyklus 4). Das 1,4-Cyclohexadien-Monoepoxid wurde letztendlich für den fünften Zyklus (75 % Ausbeute, 83 % ee; Zyklus 5) verwendet, In allen Fällen wurde eine vollkommene Umwandlung des Epoxids an den angegebenen Zeitpunkten beobachtet. TABELLE II. LÖSUNGSMITTELFREIE ENANTIOSELEKTIVE ÖFFNUNG VON MESO-EPOXIDEN MIT TRIMETHYLSILYLAZID UND RECYCLIERTEM KATALYSATOR (R,R)-1^a

^a Alle Zyklen wurden mit 5,00 μmol Epoxid und 5,25 mmol TMSN₃ laufen lassen
^b Isolierte Ausbeute von destilliertem TMS-geschütztem Azidoalkohol
^c Bestimmt anhand der chiralen GC.

Basierend auf diesen Ergebnissen kann die erste Reaktion als eine „Alterung" des Katalysators gesehen werden. Konsistent mit der Beobachtung des silylierten Chlorhydrins 5 nur in der ersten Reaktion enthält der „gealterte" Katalysator, wie anhand der Elementaranalyse beurteilt wurde, kein Chlor. Diese_r gealterte Katalysator zeigt auch eine Absorption bei 2058 cm^–1 in seinem Infrarot-Spektrum, das mit einer Cr-N₃-N=N-Strecke konsistent ist. Wir folgern deshalb, dass es sich bei dem aktiven Katalysator u_m (Salen)Cr-N₃ handelt. Es wurde eine Röntgen-Kristallstruktur des (Salen)Cr-N₃ (mit einem assoziierten Tetrahydrofuran-Molekül) erhalten, die bestätigt, dass Azid mit dem Metallzentrum assoziiert ist. Während nicht gewünscht wird, durch jedwede bestimmte Theorie gebunden zu sein, hat es den Anschein, dass die Katalyse die Aktivierung der Lewis-Säure durch das Chromzentrum oder die nucleophile Abgabe von Azid durch ein Cr-N3-Intermediärprodukt oder beides beinhaltet. Die scheinbare Intermediarität eines Cr-N3-Intermediärprodukts stellt eine durch die Umstände gegebene Unterstützung für das letztere bereit.
BEISPIEL 9
Kinetische Auftrennung von chiralen racemischen Epoxiden
Wir haben auch die Verwendung von Katalysator 1 für die kinetische Auftrennung von chiralen racemischen Epoxiden untersucht. Die vorläufigen Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt. Demzufolge führt die Behandlung von 3 mmol Styroloxid mit 0,70 eq. TMSN₃ und 2 Mol-% von Katalysator 1 zu einer 76%igen Umwandlung (basierend auf dem vorliegenden Enantiomer) des Epoxids in einem komplexen Gemisch von Produkten. Der ee des nicht zur Reaktion gebrachten Styroloxids betrug 98 %. Ebenso lief Epichlorhydrin weiter bis zu einer 80%igen Umwandlung (basierend auf dem vorliegenden Enantiomer) ab, als es mit 0,60 eq. TMSN₃ und 2 Mol-% 1 behandelt wurde. Die ee des nicht zur Reaktion gebrachten Epichlorhydrins betrug 97 %. TABELLE III. TRIMETHYLSILYLAZID KATALYSIERT MIT (R,R)-1^a

^a Alle Reaktionen wurden mit 3,00 mmol Epoxid, 0,060 mmol Katalysator und der angezeigten Menge an TMSN₃ in 1,0 ml Et₂O laufen lassen
^b Bestimmt anhand der GC, wobei Nonan als interner Standard eingesetzt wurde
^c Bestimmt mittels chiraler GC

Wie in Tabelle III ersichtlich ist, kann die kinetische Auftrennung der racemischen Epoxide Trimethylsilylazidoalkohole bereitstellen, die wiederum in 1-Amino-2-ole umgewandelt werden können. Das Verfahren ist insgesamt effizient und läuft wie in Tabelle TV ersichtlich ist, mit hoher Enantio- und Regioselektivität ab. TABELLE IV. SYNTHESE VON L-AMINO-2-OLEN ÜBER DIE DURCH (R,R)-1 KATALYSIERTE KINETISCHE AUFTRENNUNG VON EPOXIDEN

^a Die Reaktionen wurden mit 1 Mol-% Katalysator und 0,5 eq. TMSN₃ ablaufen lassen.

BEISPIEL 10
Regioselektive Ringöffnung von Epoxiden
Die Verwendung des Katalysators 1 zur selektiven Öffnung von Epoxiden, die wenig inhärente sterische oder elektronische Bias aufweisen, wurden auch untersucht. Wie im oberen Schema von 1 ersichtlich ist, tritt die Ringöffnung eines racemischen Epoxids mit wenig Selektivität auf, wenn ein achiraler Katalysator verwendet wird, die Ringöffnung des optisch angereicherten Epoxids tritt jedoch in Anwesenheit von einem der beiden Enantiomeren des chiralen Katalysators mit guter Regioselektivität auf.
Ein optisch reines Styrolepoxid mit einem achiralen Katalysator führt zu einem präferenziellen Nucleophilen-Angriff an dem weniger substituierten Kohlenstoffatom des Epoxids. Diese inhärente regiochemische Präferenz kann durch Auswahl des entsprechenden Antipoden des chiralen Katalysators entweder gefördert oder umgekehrt werden. Folglich kehrt das (R,R)-Enantiomer des Katalysators 1 die Regioselektivität des Nucleophilen-Angriffs um, während das (S,S)-Enantiomer des Katalysators 1 die vorbestehende Regioselektivität der Ringöffnung fördert.
BEISPIEL 11
Selektive Ringöffnung von Epoxiden auf einem festen Träger
Zum Testen der chiralen Ringöffnungsreaktionen an Substraten, die an einen festen Träger gebunden sind, wurden meso-Epoxide auf Harzperlen immobilisiert. Die immobilisierten Epoxide wiesen die folgenden Strukturen auf:
worin X für -N, -OCH oder -OCH₂CH steht. Beide Diastereomere der carbocyclischen Epoxide wurden verwendet. Die immobilisierten Epoxide wurden mit Trimethylsilylazid in Ether in Anwesenheit von 20-50 Mol-% Chromsalen-Katalysator behandelt, und die Reaktion durfte weiter ablaufen. Die ringgeöffneten Verbindungen wurden aus dem festen Träger durch Behandlung mit Trifluoressigsäure/Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid freigesetzt. Die freigesetzten Produkte wiesen die folgenden Strukturen auf:
worin X wie vorstehend beschrieben ist. Der ee der freigesetzten Produkte wurde bestimmt, und die Ergebnisse weisen nach, dass die meso-Epoxide auf einem festen Träger mit ausgezeichneten optischen Ausbeuten und einer ausgezeichneten Umwandlung ringgeöffnet werden können. Die ee lagen im Bereich von 91-96 % und die Ausbeuten waren hoch.
BEISPIEL 12
Regioselektive Ringöffnung von Epoxiden mit Sauerstoff- und Schwefel-Nucleouhilen
Die Fähigkeit der Salen-Katalysatoren, enantioselektive Ringöffnungsreaktionen mit Sauerstoff- und Schwefel-Nucleophilen zu katalysieren, wurde auch untersucht. Cyclohexanepoxid (1,2-Epoxycyclohexan) wurde mit Benzoesäure, Methanol oder Thiophenol in Anwesenheit von einem Cr-Salen-Katalysator behandelt. Die Ergebnisse sind nachstehend ersichtlich:
In jedem Fall lief die Reaktion rein und mit mittelgradiger Enantioselektivität ab.
BEISPIEL 13
Ringerweiterung von Epoxiden mit Kohlendioxid
Die Verwendung von Katalysator 1 zur Ringerweiterung von Epoxiden wurde unter Verwendung von 1,2-Epoxyhexan als Substrat gemäß dem nachstehenden Schema untersucht:
Unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre und in Anwesenheit von 1 Mol-% Katalysator (R,R)-1 wurde das racemische 1,2-Epoxyhexan selektiv der Reaktion unterzogen. Bei 90%iger Umwandlung wurde gefunden, dass das nicht zur Reaktion gebrachte Ausgangsepoxid im (R)-Enantiomer (90 % ee) angereichert war. Das Polycarbonat-Produkt wurde zur Bewirkung des Ringschlusses erhitzt und das sich ergebende Carbonat wurde analysiert, und es wurde gefunden, dass es optisch aktiv ist.
BEISPIEL 14
Synthese von Katalysator 200
Ein dreizähniger Katalysator wurde wie nachstehend synthetisiert und ist in 2 ersichtlich. Einer Lösung aus (S,S)-201 ((S,S)-1-amino-2-hydroxyindan) (0,857 g, 5,75 mmol) in 60 ml EtOH wurde 202 (1,829 g, 5,75 mmol) unter einer Stickstoff-Atmosphäre zugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde 12 Stunden unter N₂ auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Konzentrat wurde durch Rekristallisation aus Hexan gereinigt, um 2,15 g – 2,46 g (83-95 % Ausbeute) 203 zu ergeben.
In einem trockenen Schlenk-Kolben unter einer Stickstoff-Atmosphäre wurde (S,S)-203 (0,765 g, 1,7 mmol) in trockenem THF (30 ml) aufgelöst. Dem Kolben wurde 2,6-Lutidin (0,730 g, 6,81 mmol, destilliert über CaH₂) zugefügt, gefolgt von 0,638 g (1,70 mmol) Chrom(III)-chlorid:Tetrahydrofuran-Komplex (1:3, 97 %, Aldrich). Die sich ergebende dunkelbraune Lösung wurde 12 h unter N₂ gerührt. Die Lösung wurde dann mit 200 ml t-Butylmethylether verdünnt und mit gesättigtem NH₄Cl (4 × 150 ml) und Salzlösung (3 × 150 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde über Na₂SO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Katalysator-200 (0,890 mg, 95 % Ausbeute) wurde als dunkelbrauner Feststoff erhalten.
In einem trockenen Schlenk-Kolben unter einer Stickstoff-Atmosphäre wurde 200 (0,653g, 1,22 mmol) in Azidotrimethylsilan (3 ml) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h unter N₂ gerührt und wurde dann unter reduziertem Druck zur Entfernung von überschüssigem Azidotrimethylsilan und TMSCI konzentriert, und der sich ergebende Cr-N₃-Azid-Katalysator 204 konnte ohne weitere Reinigung verwendet werden.
BEISPIEL 15
Aziridin-Ringöffnung mit Katalysator 200
Die Fähigkeit von Katalysator 200, die Ringöffnung von Aziridinen zu katalysieren, wurde in zwei verschiedenen Verfahren getestet. In diesem Beispiel wurde Aziridin 205 (siehe 5) in allen Ringöffnungsreaktionen verwendet.
Verfahren A: Einer Lösung aus 1,34 mg (0,0025 mmol) Katalysator 200 in 0,5 ml Aceton unter N, wurde Aziridin 205 (13,2 mg, 0,05 mmol) zugefügt. Die homogene Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Azidotrimethylsilan (6,64 μl, 0,05 mmol) wurde zugefügt. In verschiedenen Zeitintervallen wurden Aliquote zur Bestimmung des ee und der Umwandlung des Produkts entnommen. Die Reaktion wurde in der Regel in 4 Stunden durchgeführt. Der enantiomere Überschuss (ee) des Produkts betrug 67 % und die Umwandlung war größer als 95 %.
Verfahren B: Einer Lösung aus 5,42 mg (0,001 mmol) Katalysator 204 in 0,5 ml Aceton unter N₂ wurde Aziridin 205 (26,3 mg, 0,10 mmol) zugefügt. Die homogene Lösung wurde unter N₂ auf –20 °C abgekühlt. Azidotrimethylsilan (13,3 μl, 0,10 mmol) wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden bei –20 °C unter N₂ gerührt und wurde dann zur Entfernung von Aceton unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Elution mit 15 % Ethylacetat in Hexan) chromatographiert, um 24,8 mg (81 % Ausbeute) des Produkts mit 82 % ee zu ergeben. Der enantiomere Überschuss wurde auf der Chiralpak AS-Säule mittels HPLC bestimmt.
3-5 erläutern die Strukturen anderer Katalysatoren, die in der Aziridin-Öffnungsreaktion getestet wurden, und der enantiomere Überschuss der durch Behandlung von Aziridin 205 mit jedem Katalysator erhalten wurde. Im Allgemeinen waren die ee mäßig bis gut und die Umwandlungen waren hoch.
BEISPIEL 16
Synthese von (R1-4-((Trimethylsilyl)oxy)-2-cyclopentenon
Das Dreikomponenten-Kopplungsverfahren von Noyori (siehe z. B. Noyori, R. „Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1994, S. 298-322) stellt ein wirksames Mittel zum Synthetisieren von Prostaglandinen und verwandten Verbindungen dar. Das zentrale Element, ein O-geschütztes (R)-Hydroxy-2-cyclopentenon stellt folglich ein wichtiges synthetisches Target dar. Die asymmetrische Ringöffnung von Epoxiden stellt eine potenziell wertvolle synthetische Route zu dieser Klasse von Intermediärprodukten dar. Eine Realisierung dieser synthetischen Route wird nachstehend beschrieben und in 6 gezeigt (und siehe z. B. J.L. Leighton und E.N. Jacobsen, J. Org. Chem. (1996) 61:389-390).
Das erforderliche Epoxid 211 für die enantioselektive Ringöffnungsreaktion wurde gemäß dem Verfahren von Noyori (Suzuki, M.; Oda Y., Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1623-1625) hergestellt. Folglich wurde 3-Cyclopentenon über das Pd(0)-katalysierte Rearrangement von 3,4-Epoxycyclopenten, eine bemerkenswerte Reaktion sowohl für die Effizienz der Katalyse als auch die Leichtigkeit des experimentellen Verfahrens, synthetisiert. Die Epoxidierung von 3-Cyclopentanon wurde mit Trifluorperessigsäure zur Erlangung von 3,4-Epoxycyclopentanon (211) in 60%iger isolierter Ausbeute nach der Destillation bewirkt. Es wurde gefunden, dass die Behandlung des Trifluoressigsäureanhydrids mit einer Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Additionsverbindung eine nützliche Alternative zum Verfahren in der Literatur zur Herstellung von Trifluorperessigsäure nach dem Verfaheen von Noyori zur Herstellung von Trifluorperessigsäure die Verwendung von 90 % H₂O₂ spezifiziert. Diese aus zwei Schritten bestehende Sequenz stellte insgesamt Multigramm-Mengen von Epoxid 211 in reiner Form bereit, wobei keine chromatographische Reinigung notwendig war.
Die asymmetrische Ringöffnung von Epoxid 211 wurde unter Verwendung des (Salen)CrN₃-Komplexes (S,S)-212 (d. h. des Chromazid-Komplexes von Ligand (S,S)-2) bewirkt. Komplex 212 katalysiert die Ringöffnung von Epoxiden durch TMSN₃ mit nahezu der gleichen Enantioselektivität wie der Chlorid-Komplex 1; vorläufige mechanistische Studien weisen darauf hin, dass 1 faktisch einen Präkatalysator darstellt und dass 212 den aktiven Katalysator darstellt (siehe vorstehend, z. B. Beispiel 8; und Martinez, L.E.; Leighton J.L., Carsten, D.H.; Jacobsen, E.N. J. Am. Chem Soc 1995, 117, 5897-5898). Ein eindeutiger synthetischer Vorteil zur Verwendung von Katalysator 212 bei den katalytischen Ringöffnungsreaktionen besteht darin, dass das unter Verwendung von Katalysator 1 durch Chloridzugabe beobachtete Nebenprodukt vermieden wird. Eine Einblasen-Synthese des Azid-Komplexes (S,S)-212 kann durch Behandlung des Komplexes 1 mit AgClO₄ in CH₃CN erlangt werden, gefolgt von Filtration zur Entfernung von AgCl und Behandlung des Filtrats mit NaN₃; wobei die Isolation von 212 in > 90 %iger Ausbeute ermöglicht wurde.
Das Aussetzen von Epoxid 211 gegenüber den zuvor beschriebenen Ringöffnungsbedingungen (Martinez, L.E.; Leighton J.L., Carsten, D.H.; Jacobsen, E.N. J Am. Chem. Soc. 1995. 117, 5897-5898) mit dem Azid-Katalysator (S,S)-212 produzierte Azidosilylether 213, der unweigerlich mit ca. 10 % 4-((Trimethylsilyl)oxy)-2-cyclopentenon (214) kontaminiert war. Die Behandlung dieses Gemischs mit basischem Aluminiumoxid induzierte die selektive Elimination des Azids, um das gewünschte Enon (R)-214 rein bereitzustellen. Die HPLC-Analyse dieses Materials ((R,R)-Whelk-O, 97:3 Hexan:2-Propanol, 1,0 ml/min) zeigte jedoch eine Gesamtenantioselektivität von nur 80 %.
Unter der Argumentation, dass das Enon-Nebenprodukt 214, das bei der Epoxid-Ringöffnungsreaktion erhalten wurde, auf die nicht enantioselektive β-Eliminierung von 212, gefolgt von der Silylierung des sich ergebenden Alkohols mit TMSN₃ zwückzuführen sein dürfte, wurden mehrere Reaktionsparameter mit dem Ziel untersucht, diesen Weg zu unterdrücken und auf diese Weise die Enantioselektivität bei der letztendlichen Bildung von 214 zu fördern. Wenn die Ringöffnungsreaktion 22 h bei –10 °C ablaufen durfte und dann über 3 h langsam auf 10 °C erwärmt wurde, wurde 213 in einer ca. 90%igen Ausbeute, mit einer nur ca. 2%igen Kontamination durch Enon 214 erhalten, wie anhand der ¹H-NMR-Analyse des Rohproduktgemischs beurteilt wurde. Die durch basisches Aluminiumoxid geförderte Azid-Eliminierung, gefolgt von der Destillation unter reduziertem Druck, stellte dann das gewünschte Enon 214 in einem 94%igen ee und in vier Schritten aus Cyclopentadien bereit. Als solches stellt dieses asymmetrische katalytische Verfahren eine attraktive Alternative zu existierenden Verfahren auf Enzymbasis bereit.
Komplex (S,S)-212. Ein 200 ml fassender Rundkolben, der mit einem Tropftrichter ausgerüstet war, wurde mit 2,18 g (10,5 mmol) AgClO₄ und 30 ml CH₃CN beschickt. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung aus 6,75 g (10,0 mmol) of (Salen)CrCl-Komplex (S,S)-1 in 20 ml CH₃CN beschickt. Diese Lösung wurde über 5 min der AgClO₄-Lösung zugefügt. Es begann sich fast sofort ein Präzipitat zu bilden. Das heterogene braune Gemisch wurde 16 h gerührt und dann durch ein Celite-Pad mit zwei Wäschen mit 25 ml CH₃CN filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von ca. 30 ml konzentriert. Festes NaN₃ (1,30 g, 20,0 mmol) wurde zugefügt, und die braune Lösung wurde 24 h gerührt, während welcher Zeit das Gemisch heterogen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit tert-Butyhnethylether (300 ml) verdünnt und mit H₂O (3 × 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert, um 5,92 % (90 %) 212 als ein braunes Pulver zu ergeben. Dieses Material wurde wie nachstehend beschrieben zw asymmetrischen Ringöffnung von Epoxiden verwendet.
Zum Zweck der Charakterisierung wurde aus 212 eine analytische Probe wie folgt hergestellt. In einer mit N₂-gefüllten Trockenbox wurde wie vorstehend beschrieben hergestelltes 1,0 g 212 mit Et₂O (2,0 ml) und TMSN₃ (1,0 ml) behandelt. Das initial homogene Gemisch wurde 1 h gerührt, während welcher Zeit sich ein Präzipitat absetzte. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und das sich ergebende braune Pulver wurde in einen aufgesetzten Trichter gegeben und mit Et₂O (5 × 5 ml) gewaschen. Das zwückgewonnene feste Material wurde im Vakuum getrocknet, um einen Komplex 212 als ein braunes Pulver zu ergeben: IR (KBr) 2953, 2907, 2866, 2084, 1620, 1530, 1434, 1391, 1321, 1254, 1169, 837 cm'. Anal. (H. Kolbe; Ar/V₂O₃). Berechnet für: C₃₆H₅₂CrN₅O₂: C, 67,69; H 8,20; N, 10,96; Cr, 8,14. Gefunden C, 67,75, H, 8,16; N, 10,95; Cr. 8,08.
3,4-Epoxycyclopentanon (211). Einer gekühlten (0 °C) Suspension aus einer Additionsverbindung aus H₂O₂-Harnstoff (9,27 g, 98,5 mmol) in CH₂-Cl₂ (100 ml) wurden über 3 nun 16,1 ml (23,9 g, 114 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, während welcher Zeit es leicht trüb und biphasisch wurde. Ein 1 1 fassender Rundkolben, der mit einem Tropftrichter ausgerüstet war, wurde mit 3-Cyclopentenon (6,22 g, 75,8 mmol) in Methylenchlorid (160 ml) beschickt. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, und es wurde NaHCO₃ (20,7 g, 246 mmol) zugefügt. Die biphasische Oxidans-Lösung wurde an den Tropftrichter transferiert und sie wurde über 5 min der 3-Cyclopentenon-Lösung zugefügt. Das sich ergebende heterogene Gemisch wurde 15 min bei 0 °C und dann 16 h bei 23 °C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zufügen von Na₂S₂O₃·5 H₂O (20,7 g, 83,4 mmol) und H₂O (300 ml), gefolgt von kräftigem Rühren für 5 min gequencht. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (150 ml)extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und konzentriert. Die Destillation des Rückstandes (Kurzweg, ca. 250 mTorr, Siedepunkt 46-50 °C) stellte 4,43 g (60 %) Epoxid 211 als ein Öl bereit, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(R)-4-((Trimethylsilyl)oxy)-2-cyclopentenon (214). Einer Lösung aus Epoxid 211 (1,30 g, 13,3 mmol) in Et₂O (2,0 ml) wurde Katalysator 212 (0,173 g, 0,266 mmol) zugefügt. Nach 5 min wurde die Lösung auf –10 °C abgekühlt und TMSN₃, (1,86 ml, 1,61 g, 14,0 mmol) wurde mittels einer Spritze zugefügt. Die Lösung wurde 22 h bei –10 °C gerührt und dann über 3 Stunden auf 10 °C erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch ein Pad (ca. 20 ml) aus Silikagel mit 20:80 EtoAc/Hexan (200 ml) filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um Azidosilylether 3 zu ergeben, der mit ca. 2 % 214 kontaminiert war, wie anhand der ¹H-NMR-Spektroskopie beurteilt wurde. Daten für 213: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H) 2,74-2,52 (m, 2H) 2,25-2,13 (m, 2H), 0,16 (5, 9H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 211,8, 73,4, 64,9, 45,6, 41,5, -0,2; IR (Dünnfilm) 2958, 2105, 1757, 1254, 1134, 1082, 879 cm^–1.
Der wie vorstehend beschriebene Azidosilylether 213 wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) aufgelöst und mit 10 g basischem Aluminiumoxid (Fisher, Brockman Aktivität 1) behandelt. Die Aufschlämmung wurde 30 min gerührt und dann durch ein Pad (ca. 20 ml) aus basischem Aluminiumoxid mit 150 ml CH₂Cl₂:EtOAc (95:5) filtriert. Das Filtrat wurde konzentiert, und die Reinigung des Rückstandes durch Destillation (Kurzweg, ca. 250 mTorr, Siedepunkt 54-55°C) stellte Enon 214 als ein Öl bereit, das > 98 % rein war, wie anhand der ¹H-NMR-Analyse bestimmt wurde (1,74 g, 77 % Gesamtausbeute aus Epoxid 211). Die Analyse von HPLC ((R,R)) Whelk-O-Säule, 97:3 Hexan:2-Propanol, 1,0 ml/min; 205 nm) zeigte einen enantiomeren Überschuss von 94 % (t, (unbedeutend) = 10,7 min, t,(bedeutend) = 11,9 min). IR (Dünnfilm) 2958, 2900, 1723, 1357, 1253, 1109, 1071, 904, 844 cm^–1; ¹H-NMR(CDCl₃) 7,46 (dd, 1H, J = 2,2 und 5,7 Hz), 6,20 (dd, 1H, J = 1,2 und 5,7 Hz), 4,96 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H J = 6,0 und 18,2 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 2,3 und 18,2 Hz), 0,18 (s, 9H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 206,3, 163,6, 134,6, 70,4, 44,8, 0,0.
Die absolute Konfiguration von 214 wurde durch Desilylierung einer kleinen Probe von 214 (80 % ee) zur Bereitstellung von (R)-4-Hydroxy-2-cyclopentenon [α]²³D + 73,7° (c 0,700, CHCl₃) Lit. [α]22_D +81 ° (c 0,1035, CHCl₃) (Gill, M. et al., Tet. Lett. 1979: 1539-42)] zugeteilt.
BEISPIEL 17
Synthese von carbocyclischen Nucleosidanaloga
Asymmetrische Ringöffnungsreaktionen stellen, wie vorstehend besprochen und in 7 nd 8 gezeigt, eine synthetische Route zu carbocyclischen Nucleosidanaloga bereit.
Wie in 7 gezeigt, kann Epoxid 215 in hoher Ausbeute und ausgezeichneter optischer Reinheit durch Behandlung mit Trimethylsilylazid in Anwesenheit von 2 Mol-% für den Cr-Azid-Katalysator 212 geöffnet werden. Das sich ergebende Azido-Intermediärprodukt 216 kann effizient in weitere Produkte (z. B. 217-219) umgewandelt werden (8), die bei der Synthesis von carbocyclischen Nucleosidanaloga, wie zum Beispiel 220 und 221 nützlich sind.
BEISPIEL 17
Synthese von Intermediärprodukten für die Synthese von Balanol
Asymmetrische Ringöffnungsreaktionen stellen auch eine synthetische Route zum Proteinkinase C-Inhibitor Balanol, wie vorstehend besprochen wurde und in 9-11 ersichtlich ist, bereit.
9 erläutert ein allgemeines retrosynthetisches Schema für die Synthese des zentralen heterocyclischen Rings von Balanol. 10 zeigt die erforderlichen synthetischen Schritte zum Erhalt optisch angereicherter Produkte für eine asymmetrische Synthese von Balanol. Folglich stellt die asymmetrische Ringöffnung (ARO) von Epoxid 222 mit Katalysator 1 und Trimethylsilylazid und sich anschließender Desilylierung Azidoalkohol 223 in hoher Ausbeute und optischer Reinheit bereit. Routinemanipulationen stellen dann das Azidoenon 224 (TIPS = Triisopropylsilyl) bereit, das nach Transformation zu 225 (11) anschließend dem Beckmann-Rearrangement zu Verbindung 226 in guter Ausbeute (etwas nicht zur Reaktion gebrachtes Ausgangsmaterial (SM) wird zwückgewonnen) unterzogen wird. Die Transformation zu 227 läuft in guter Ausbeute ab. Weitere Manipulationen ergeben Balanol.
BEISPIEL 18
Synthese eines chiralen Porphyrin-Liganden
Pyrrol (1,0 Äquivalente) und Salicylaldehyd (1,2 Äquivalente) werden in Propionsäure (1 Liter/20 ml Pyrrol) aufgelöst und die Lösung wird 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen und einen Tag stehen lassen. Das Gemisch wird filtriert und das Produkt wird rekristallisiert, um 5,10,15,20-Tetrakis(2'-hydroxyphenyl)porphyrin zu ergeben.
Das vorstehend genannte Porphyrin wird in Dimethylformamid aufgelöst, auf 0 °C abgekühlt und mit Natriumhydrid (4 Äquivalente) behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, und dann wird eine Lösung aus D-Threitol-1,4-ditosylat (Aldrich Chemical Co.) in DMF langsam zugefügt. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, danach sorgfältig gequencht. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird anhand der HPLC gereinigt, um das chirale Porphyrin zu ergeben.
Alle die vorstehend angegebenen Referenzen und Veröffentlichungen sind hierdurch unter Bezugnahme eingeschlossen.
ÄQUIVALENTE
Der Fachmann wird viele Äquivalente zu den hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen erkennen oder in der Lage sein, diese unter Verwendung von nicht mehr als von Routineexperimentierung zu ermitteln.

Claims

Verfahren der stereoselektiven chemischen Synthese, welches Umsetzen eines Nucleophils und eines chiralen oder prochiralen cyclischen Substrats in Anwesenheit eines nichtracemischen chiralen Katalysators, um ein stereoisomer angereichertes Produkt herzustellen, umfasst, wobei das cyclische Substrat einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit einem reaktiven Zentrum, empfindlich für nucleophilen Angriff durch das Nucleophil, umfasst und der chirale Katalysator einen asymmetrischen vierzähnigen Liganden, komplex mit einem Übergangsmetallatom verbunden, umfasst, welcher Komplex eine rechteckige planare oder rechteckige pyramidale Geometrie hat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Metallatom ein Übergangsmetall aus den Gruppen 3-12 oder aus der Lanthanoidenreihe ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Metallatom ein Übergangsmetall ist, welches nicht in seinem höchsten Oxidationszustand ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Metallatom aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der vierzähnige Ligand aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 102:
in welcher R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierie oder substituierte Alkyle, unsubstituierie oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen, oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R₁, Y₁, X₁ und X₂ kovalent an mindestens eines von R₂, Y₂, X₃ und X₄ gebunden ist, wobei die β-Iminocarbonyle als vierzähniger Liganden bereitgestellt werden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt; wobei jeder der Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ derart ausgewählt ist, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 108:
in welcher D₁, D₂, D₃ und D₄ jeweils Heterocyclen darstellen; jedes in der Struktur vorkommende R₁₈ einen verbrückenden Substituenten darstellt, welcher benachbarte Heterocyclen verknüpft; jedes R₁₉ unabhängig abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten des Heterocyclus, an welchen es gebunden ist, darstellt, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern und -(CH₂)_m-R₇, ausgewählt ist; oder zwei oder mehrere von den R₁₈- und R₁₉-Substituenten kovalent verknüpft sind, wobei eine Brückensubstitution gebildet wird; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Potycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; und M ein Übergangsmetall darstellt, wobei jeder von den Substituenten R₁₈ und R₁₉ derart ausgewählt ist, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 112:
in welcher jeder von den Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt, oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit mindestens 4 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; und M ein Übergangsmetall darstellt; wobei, wenn R₅ abwesend ist, mindestens eines von R₁ und R₂ kovalent an mindestens eines von R₃ und R₄ gebunden ist, und die Substituenten derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 114:
wobei R₂₁ und R₂₂ jeweils Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; R₂₀ abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten des Pyridins, an welches es gebunden ist, darstellt, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇ ausgewählt ist; R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig abwesend sind oder einen oder mehrere Substituenten des 1,3-Diiminopropyls, an welches sie gebunden sind, darstellen, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇, ausgewählt ist; oder zwei oder mehrere von den R₂₀-, R₂₁-, R₂₂-, R₂₃- und R₂₄-Substituenten kovalent verknüpft sind, wobei ein verbrückender Substituent gebildet wird; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; wobei die Substituenten R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄ derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 116:
in welcher jeder von den Substituenten Q₈ unabhängig abwesend ist oder Wasserstoff oder ein C₁-C₁₀-Alkyl darstellt und jedes von R₂₅, R₂₆, R₂₇ und R₂₈ unabhängig einen oder mehrere Substituenten an dem Ethyl- oder Propyldiimin, an welches sie gebunden sind, darstellt, welche Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester und -(CH₂)_m-R₇ ausgewählt sind; oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist, wobei die Substituenten derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist; und einem chiralen Kronenether, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der vierzähnige Ligand mindestens eine Schiffsche Base, komplex mit dem Metallatom verbunden, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der chirale Katalysator ein Molekulargewicht von weniger als 10000 Atommasseneinheiten hat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Substrat durch die allgemeine Formel 118 dargestellt ist:
in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein unsubstituiertes oder substituiertes C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, welche eine kovalente Bindung mit dem C₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche die Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ zusammengenommen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ derart gewählt sind, daß das Substrat eine Symmetrieebene hat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das cyclische Substrat aus der Gruppe, bestehend aus Epoxiden, Aziridinen, Episulfiden, Cyclopropanen, cyclischen Carbonaten, cyclischen Thiocarbonaten, cyclischen Sulfaten, cyclischen Anhydriden, cyclischen Phosphaten, cyclischen Harnstoffen, cyclischen Thioharnstoffen, Lactamen, Thiolactamen, Lactonen, Thiolactonen und Sultonen, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator auf einer unlöslichen Matrix immobilisiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, welches Verfahren eine enantioselektive Reaktion ist.
Verfahren nach Anspruch 1, welches Verfahren eine diastereoselektive Reaktion ist.
Verfahren nach Anspruch 14, welche diastereoselektive Reaktion eine Reaktion mit kinetischer Auftrennung ist.
Verfahren der stereoselektiven chemischen Synthese, welches Umsetzen eines Nucleophils und eines chiralen oder prochiralen cyclischen Substrats in Anwesenheit eines nichtracemischen chiralen Katalysators umfasst, um ein stereoisomer angereichertes Produkt herzustellen, wobei das cyclische Substrat einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit einem für nucleophilen Angriff durch das Nucleophil empfindlichen reaktiven Zentrum umfasst und der chirale Katalysator einen asymmetrischen dreizähnigen Liganden, komplex mit einem Übergangsmetallatom verbunden, umfasst, welcher Komplex eine planare Geometrie hat.
Stereoselektives Ringöffnungsverfahren, welches Vereinigen eines nucleophilen Reaktanten, eines prochiralen oder chiralen cyclischen Substrats und eines nichtracemischen chiralen Katalysators, wobei das cyclische Substrat einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit einem für Angriff durch das Nucleophil empfindlichen elektrophilen Atom umfasst und der chirale Katalysator einen chiralen vierzähnigen oder dreizähnigen Liganden umfasst, der mindestens einen Stickstoff der Schiffschen Base aufweist, der komplex mit einem Übergangsmetall verbunden ist, welches nicht in seinem höchsten Oxidationszustand ist; und Aufrechterhalten der Vereinigung unter Bedingungen, die für den chiralen Katalysator geeignet sind, die stereoselektive Öffnung des cyclischen Substrats an dem elektrophilen Atom durch Reaktion mit dem nucleophilen Reaktanten zu katalysieren, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Metall aus Übergangsmetallen der Gruppen 5-12 ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Metall ein Übergangsmetall der Gruppe 6 ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Metallatom aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei der Katalysator durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher die Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus- oder Heterocyclusring mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R₁, Y₂, X₁ und X₂ kovalent an mindestens eines von R₂, Y₂, X₃ und X₄ gebunden ist, wobei die β-Iminocarbonyle bereitgestellt werden, an welche sie als vierzähniger Ligand gebunden sind, und mindestens eines von Y₁ und Y₂ ein Wasserstoff ist; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M das späte Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt, wobei jeder von den Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ derart ausgewählt ist, daß der Katalysator asymmetrisch ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Substrat durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, weiche eine kovalente Bindung mit dem C₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche die Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ derart gewählt sind, daß das Substrat eine Symmetrieebene hat.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei das cyclische Substrat aus der Gruppe, bestehend aus Epoxiden, Aziridinen, Episulfiden, Cyclopropanen, cyclischen Carbonaten, cyclischen Thiocarbonaten, cyclischen Sulfaten, cyclischen Anhydriden, cyclischen Phosphaten, cyclischen Harnstoffen, cyclischen Thioharnstoffen, Lactamen, Lactonen, Thiolactonen und Sultonen, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 17 oder Anspruch 25, welches Verfahren eine enantioselekrtive Ringöffnung ist.
Verfahren nach Anspruch 17 oder Anspruch 25, welches Verfahren eine diastereoselektive Ringöffnung ist.
Verfahren nach Anspruch 27, welche diastereoselektive Ringöffnung eine kinetische Auftrennung erzeugt.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei der chirale Katalysator ein Molekulargewicht von weniger als 10000 Atommasseneinheiten hat.
Verfahren zum Katalysieren einer stereoselektiven Ringöffnungsreaktion, welches Vereinigen eines Nucleophils, eines prochiralen oder chiralen cyclischen Substrats und eines nichtracemischen chiralen Katalysators, wobei das cyclische Substrat einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit einem für Angriff durch das Nucleophil empfindlichen reaktiven Zentrum umfasst und der chirale Katalysator einen chiralen vierzähnigen Liganden, komplex mit einem Übergangsmetall verbunden, welches nicht in seinem höchsten Oxidationszustand ist, umfasst; und Aufrechterhalten der Vereinigung unter Bedingungen, die für den chiralen Katalysator geeignet sind, die stereoselektive Öffnung des cyclischen Substrats an dem reaktiven Zentrum durch nucleophilen Angriff durch das Nucleophil zu katalysieren, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei der chirale Katalysator durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ jeweils eine Lewisbase darstellen; die C₁-Einheit, genommen mit Z₁, Z₃ und M, und die C₂-Einheit, genommen mit Z₂, Z₄ und M, jeweils unabhängig einen Heterocyclus bilden; R₁, R₂, R'₁ und R'₂ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine kovalente Substitution mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, gestattet durch Valenzanforderungen des Elektronendonoratoms, an welches er gebunden ist, darstellen, R₄₀ und R₄₁ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine oder mehrere kovalente Substitutionen) von C₁ und C₂ mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, gestattet durch Valenzanforderungen des Ringatoms, an welches er gebunden ist, darstellen, oder zwei oder mehrere von den R₁, R₂, R'₁ und R'₂, R₄₀ und R₄₁ zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; mit der Maßgabe, daß C₁ an mindestens einer Stelle durch R₁, R'₁ oder R₄₁ substituiert ist und C₂ an mindestens einer Stelle durch R₂, R'₂ oder R₄₀ substituiert ist, und mindestens eines von R₁, R'₁ oder R₄₁ mit mindestens einem von R₂, R'₂ oder R₄₀ zusammengenommen ist, wobei ein verbrückender Substituent gebildet wird, so daß Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ als Vierzähner bereitgestellt werden; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt; wobei jedes R₁, R₂, R'₁ und R'₂, R₄₀ und R₄₁ ausgewählt ist, um mindestens ein stereogenes Zentrum in dem vierzähnigen Liganden bereitzustellen.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei R₁, R₂, R'₁ und R'₂ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; jedes in 100 vorkommende R₄₀ und R₄₁ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und in null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei jedes Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff Phosphor, Arsen und Schwefel, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das M ein Übergangsmetall von einem der Übergangsmetalle der Gruppen 5-12 darstellt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Metallatom aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das M ein Übergangsmetall der Gruppe 6 ist.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei das M Cr(III) ist.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei der vierzähnige Ligand aus der Gruppe, bestehend aus einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 102:
in welcher R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R₁, Y₁, X₁ und X₂ kovalent an mindestens eines von R₂, Y₂, X₃ und X₄ gebunden ist, wobei die β-hninocarbonyle als vierzähniger Ligand bereitgestellt werden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt; wobei jeder von den Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ derart ausgewählt ist, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 108:
D₁, D₂, D₃ und D₄ jeweils Heterocyclen darstellen; jedes in der Struktur vorkommende R₁₈ einen verbrückenden Substituenten darstellt, welcher benachbarte Heterocyclen verknüpft; jedes R₁₉ unabhängig abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten des Heterocyclus, an welchen es gebunden ist, darstellt, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, in welcher Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern und -(CH₂)_m-R₇, ausgewählt ist; oder zwei oder mehrere von den R₁₈- und R₁₉-Substituenten kovalent verknüpft sind, wobei eine Brückensubstitution gebildet wird; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Potycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; und M ein Übergangsmetall darstellt, wobei jeder von den Substituenten R₁₈ und R₁₉ derart ausgewählt ist, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 112:
in welcher jeder von den Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁, R₁₂, R13 und R₁₄ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt, oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit mindestens 4 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; und M ein Übergangsmetall darstellt; wobei, wenn R₅ abwesend ist, mindestens eines von R₁ und R₂ kovalent an mindestens eines von R₃ und R₄ gebunden ist, und die Substituenten derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 114:
wobei R₂₁ und R₂₂ jeweils Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; R₂₀ abwesend ist oder einen oder mehrere Substituenten des Pyridins, an welches es gebunden ist, darstellt, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇, ausgewählt ist; R₂₃ und R₂₄ jeweils unabhängig abwesend sind oder einen oder mehrere Substituenten des 1,3-Diiminopropyls, an welches sie gebunden sind, darstellen, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇, ausgewählt ist; oder zwei oder mehrere von den R₂₀-, R₂₁-, R₂₂-, R₂₃- und R₂₄-Substituenten kovalent verknüpft sind, wobei ein verbrückender Substituent gebildet wird; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und in null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; wobei die Substituenten R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃ und R₂₄derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist; einem chiralen Liganden, dargestellt durch die Formel 116:
in welcher jeder von den Substituenten Q₈ unabhängig abwesend ist oder Wasserstoff oder ein C₁-C₁₀-Alkyl darstellt und jeder von R₂₅, R₂₆, R₂₇ und R₂₈ unabhängig einen oder mehrere Substituenten an dem Ethyl- oder Propyldiimin, an welches sie gebunden sind, darstellt, welche Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester und -(CH₂)_m-R₇ ausgewählt sind; oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist, wobei die Substituenten derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Substrat durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, welche eine kovalente Bindung mit dem C₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ derart gewählt sind, daß das Substrat eine Symmetrieebene hat.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei das Substrat aus der Gruppe, bestehend aus Epoxiden, Aziridinen, Episulfiden, Cyclopropanen, cyclischen Carbonaten, cyclischen Thiocarbonaten, cyclischen Sulfaten, cyclischen Anhydriden, cyclischen Phosphaten, cyclischen Harnstoffen, cyclischen Thioharnstoffen, Lactamen, Thiolactamen, Lactonen, Thiolactonen und Sultonen, ausgewählt ist.
Verfahren zum Katalysieren einer stereoselektiven Ringöffnungsreaktion, welches Vereinigen eines Nucleophils, eines prochiralen oder chiralen cyclischen Substrats und eines nichtracemischen chiralen Katalysators, wobei das cyclische Substrat einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit einem für Angriff durch das Nucleophil empfindlichen reaktiven Zentrum umfasst und der chirale Katalysator einen chiralen dreizähnigen Liganden, komplex mit einem Übergangsmetall verbunden, welches nicht in seinem höchsten Oxidationszustand ist, umfasst; und Aufrechterhalten der Vereinigung unter Bedingungen, die für den chiralen Katalysator geeignet sind, die stereoselektive Öffnung des cyclischen Substrats an dem reaktiven Zentrum durch nucleophilen Angriff durch das Nucleophil zu katalysieren, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei der chirale dreizähnige Ligand des chiralen Katalysators durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher Z₁, Z₂ und Z₃ jeweils eine Lewisbase darstellen; die E₁-Einheit, genommen mit Z₁, Z₂ und M, und die E₂-Einheit, genommen mit Z₁, Z₂ und M, jeweils unabhängig einen Heterocyclus bilden; R₈₀ und R₈₁ jeweils unabhängig abwesend, Wasserstoff Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ sind, oder zwei oder mehrere von den R₈₀- und R₈₁-Substituenten zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; in null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M ein Übergangsmetall darstellt; und wobei der dreizähnige Ligand asymmetrisch ist.
Verfahren nach Anspruch 44, wobei der chirale dreizähnige Ligand des chiralen Katalysators durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, wobei R₁₀₆ ein Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amin, Imin, Amid, Phosphonat, Phosphin, Carbonyl, Carboxyl, Silyl, Ether, Thioether, Sulfonyl, Selenoether, Keton, Aldehyd, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt, jedes von R₁₁₂ und R'₁₁₂ abwesend ist oder eine oder mehrere kovalente Substitutionen) des Heterocyclus, an welchen es gebunden ist, darstellt; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von l bis 8 ist.
Verfahren zur Synthese von enantiomer angereicherten chiralen Verbindungen, umfassend Umsetzen eines Nucleophils mit einem prochiralen oder chiralen cyclischen Substrat in Anwesenheit eines nichtracemischen chiralen Katalysators und unter Bedingungen, unter welchen der chirale Katalysator enantioselektive Öffnung des cyclischen Substrats durch nucleophilen Angriff des cyclischen Substrats durch das Nucleophil katalysiert, wobei ein Produkt hergestellt wird, welches relativ zu einem racemischen Gemisch, hergestellt in Abwesenheit des chiralen Katalysators, enantiomer angereichert ist, wobei das chirale cyclische Substrat durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Allryl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, welche eine kovalente Bindung mit dem C₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt; und der chirale Katalysator durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, die Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituiere Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen, oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus- oder Heterocyclusring mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden, mit der Maßgabe, daß mindestens eines von R₁, Y₁, X₁ und X₂ kovalent an mindestens eines von R₂, Y₂, X₃ und X₄ gebunden ist, wobei die β-Iminocarbonyle bereitgestellt werden, an welche sie als vierzähniger Ligand gebunden sind, und mindestens eines von Y₁ und Y₂ ein Wasserstoff ist; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkettyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt, wobei jeder von den Substituenten R₁, R₂, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃ und X₄ derart ausgewählt ist, daß der Katalysator asymmetrisch ist.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei das M ein Übergangsmetall, ausgewählt aus einem von den Übergangsmetallen der Gruppen 5-12, darstellt, welches Metall nicht in seinem höchsten Oxidationszustand ist.
Verfahren nach Anspruch 47, wobei das Metallatom aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei das M ein Übergangsmetall der Gruppe ist,
Verfahren nach Anspruch 49, wobei das M Cr(III) ist.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei der Katalysator durch die allgemeine Formel 104;
dargestellt ist, in welcher die B₁-Einheit einen Diimin verbrückenden Substituenten, dargestellt durch -R₁₅-R₁₆-R₁₇-, darstellt, wobei R₁₅ und R₁₇ jeweils unabhängig abwesend sind oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkenyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkinyl darstellen und R₁₆ abwesend ist oder ein Amin, ein Imin, ein Amid, ein Phosphoryl, ein Carbonyl, ein Silyl, ein Sauerstoff, ein Schwefel, ein Sulfonyl, ein Selen, ein Carbonyl oder einen Ester darstellt; jedes von B₂ und B₃ unabhängig Ringe, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Cycloalkylen, Cycloalkenylen, Arylen und heterocyclischen Ringen, darstellt, welche Ringe von 4 bis 8 Atome in einer Ringstruktur umfassen; Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine oder mehrere kovalente Substitutionen) von B₁, B₂ und B₃ mit Halogenen, unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituieren Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphorylen, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen, wobei R₁₂ auf einer oder mehreren Positionen von -R₁₅-R₁₆-R₁₇- vorkommen kann, oder zwei oder mehrere von den R₁₂, R₁₃, R₁₄, Y₁ und Y₂ zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt, wobei R₁₂, R₁₃, R₁₄, Y₁ und Y₂ derart ausgewählt sind, daß der Katalysator asymmetrisch ist.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei die Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ derart gewählt sind, daß das Substrat eine Symmetrieebene hat.
Verfahren nach Anspruch 46, wobei das cyclische Substrat aus der Gruppe, bestehend aus Epoxiden, Aziridinen, Episulfiden, Cyclopropanen, cyclischen Carbonaten, cyclischen Thiocarbonaten, cyclischen Sulfaten, cyclischen Anhydriden, cyclischen Phosphaten, cyclischen Harnstoffen, cyclischen Thioharnstoffen, Lactamen, Thiolactamen, Lactonen, Thiolactonen und Sultonen, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 46, welches Verfahren eine enantioselektive Ringöffnung ist. 56. Verfahren nach Anspruch 46, welches Verfahren eine diastereoselektive Ringöffnung ist.
Verfahren nach Anspruch 56, welche diastereoselektive Ringöffnung eine kinetische Auftrennung erzeugt.
Verfahren der stereoselektiven Öffnung eines Rings einer cyclischen Verbindung der allgemeinen Formel:
in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, welche eine kovalente Bindung mit dem G₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt; welches Verfahren Umsetzen eines Nucleophils mit der cyclischen Verbindung in Anwesenheit von zumindest einer katalytischen Menge eines nichtracemischen chiralen Metallsalenat-Katalysators, umfassend ein Übergangsmetallatom und einen vierzähnigen asymmetrischen Salen-Liganden, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 58, wobei der Metallsalenat-Katalysator durch die allgemeine Formel:
dargestellt ist, in welcher jeder von den Substituenten R₁, R₂, R₃, R₄, Y₁, Y₂, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, X₆, X₇, und X₈ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt; R₅ ein zweiwertiger Rest, abgeleitet von unsubstituierten oder substituierten Alkylen, unsubstituierten oder substituierten Alkenylen, unsubstituierten oder substituierten Alkinylen, Aminen, Iminen, Amiden, Phosphorylen, Phosphonaten, Phosphinen, Carbonylen, Carboxylen, Silylen, Ethern, Thioethern, Sulfonylen, Selenoethern, Ketonen, Aldehyden, Estern, ist; oder zwei oder mehrere von den Substituenten zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 10 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt; wobei jeder der Substituenten von 106 derart ausgewählt ist, daß das Salenat asymmetrisch ist.
Verfahren nach Anspruch 58, wobei dieSubstituenen R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; oder zwei oder mehrere von den Substituenten R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ zusammengenommen einen Carbocyclus oder Heterocyclus mit von 4 bis 8 Atomen in der Ringstruktur bilden; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 58, wobei R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ derart gewählt sind, daß das Substrat eine Symmetrieebene hat.
Verfahren nach Anspruch 58, wobei das Substrat aus der Gruppe, bestehend aus Epoxiden, Aziridinen, Episulfiden, Cyclopropanen, cyclischen Carbonaten, cyclischen Thiocarbonaten, cyclischen Sulfaten, cyclischen Anhydriden, cyclischen Phosphaten, cyclischen Harnstoffen, cyclischen Thioharnstoffen, Lactamen, Thiolactamen, Lactonen, Thiolactonen und Sultonen, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 59, wobei das M ein Übergangsmetall von einem der Übergangsmetalle der Gruppen 5-12 darstellt.
Verfahren nach Anspruch 63, wobei das Metallatom aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, V, Fe, Mo, W, Ru und Ni, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 59, wobei das M ein Übergangsmetall der Gruppe 6 ist.
Verfahren nach Anspruch 65, wobei das M Cr(III) ist.
Verfahren nach Anspruch 58, welches Verfahren eine enantioselektive Ringöffnung ist.
Verfahren nach Anspruch 58, welches Verfahren eine diastereoselektive Ringöffnung ist.
Verfahren nach Anspruch 68, welche diastereoselektive Ringöffnung eine kinetische Auftrennung erzeugt.
Verfahren zum Auftrennen von Enantiomeren aus einem racemischen Gemisch einer chiralen cyclischen Verbindung mit der allgemeinen Form:
in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, welche eine kovalente Bindung mit dem C₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt; wobei das Verfahren das Kontaktieren eines Gemisches der Verbindung und ihres Enantiomers mit einem Nucleophil umfasst, das zum Reagieren mit der Ringstruktur in Anwesenheit eines nicht racemischen chiralen Katalysators mit der folgenden Form fähig ist:
in welcher Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ jeweils eine Lewisbase darstellen; die C₁-Einheit, genommen mit Z₁, Z₃ und M, und die C₂-Einheit, genommen mit Z₂, Z₄ und M, jeweils unabhängig einen Heterocyclus bilden; R₁, R₂, R'₁ und R'₂ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine kovalente Substitution mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, gestattet durch Valenzanforderungen des Elektronendonoratoms, an welches er gebunden ist, darstellen, R₄₀ und R₄₁ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine oder mehrere kovalente Substitutionen) von C, und C₂ mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, gestattet durch Valenzanforderungen des Ringatoms, an welches er gebunden ist, darstellen, oder zwei oder mehrere von den R₁, R₂, R'₁, R'₂, R₄₀ und R₄₁ zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; mit der Maßgabe, daß C₁ an mindestens einer Stelle durch R₁, R'₁ oder R₄₁ substituiert ist und C₂ an mindestens einer Stelle durch R₂, R'₂ oder R₄₀, substituiert ist, und mindestens eines von R₁, R'₁ und R₄₁ mit mindestens einem von R₂, R'₂ und R₄₀ zusammengenommen ist, wobei ein verbrückender Substituent gebildet wird, so daß Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ als Vierzähner bereitgestellt werden; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt; wobei jedes R₁, R₂, R'₁, R'₂, R₄₀ und R₄₁ ausgewählt ist, um mindestens ein stereogenes Zentrum in dem vierzähnigen Liganden bereitzustellen, unter Bedingungen, wobei der Ring von einem Enantiomer selektiv geöffnet wird und das andere Enantiomer im wesentlichen unverändert gelassen wird, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 70, wobei R₁, R₂, R'₁ und R'₂ unabhängig Wasserstoff Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; jedes in 100 vorkommende R₄₀ und R₄₁ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 70, wobei jedes Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Arsen und Schwefel, ausgewählt ist.
Verfahren des stereospezifischen Erweiterns eines Rings einer cyclischen Verbindung mit der Form:
in welcher Y O, S, N(R₅₀), C(R₅₂)(R₅₄) darstellt oder die Formel A-B-C hat; wobei R₅₀ ein Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Alkyl, ein carbonylsubstituiertes Aryl oder ein Sulfonat darstellt, R₅₂ und R₅₄ jeweils unabhängig eine elektronenanziehende Gruppe darstellen; A und C unabhängig abwesend sind oder ein C₁-C₅-Alkyl, O, S, Carbonyl oder N(R₅₀) darstellen; und B ein Carbonyl, ein Thiocarbonyl, ein Phosphoryl oder ein Sulfonyl ist; und R₃₀, R₃₁, R₃₂ und R₃₃ organische oder anorganische Substituenten darstellen, welche eine kovalente Bindung mit dem C₁- oder C₂-Kohlenstoffatom von 118 bilden und welche die Bildung einer stabilen Ringstruktur gestatten, die Y einschließt; wobei das Verfahren Umsetzen eines Ringerweiterungsmittels mit der cyclischen Verbindung in Anwesenheit eines nichtracemischen chiralen Katalysators mit der Form
in welcher Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ jeweils eine Lewisbase darstellen; die C₁-Einheit, genommen mit Z₁, Z₃ und M, und die C₂-Einheit, genommen mit Z₂, Z₄ und M, jeweils unabhängig einen Heterocyclus bilden; R₁, R₂, R'₁ und R'₂ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine kovalente Substitution mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, gestattet durch Valenzanforderungen des Elektronendonoratoms, an welches er gebunden ist, darstellen, R₄₀ und R₄₁ jeweils unabhängig abwesend sind oder eine oder mehrere kovalente Substitutionen) von C, und C₂ mit einem organischen oder anorganischen Substituenten, gestattet durch Valenzanforderungen des Ringatoms, an welches er gebunden ist, darstellen, oder zwei oder mehrere von den R₁, R₂, R'₁, R'₂, R₄₀ und R₄₁ zusammengenommen einen verbrückenden Substituenten bilden; mit der Maßgabe, daß C, an mindestens einer Stelle durch R₁, R'₁ oder R₄₁ substituiert ist und C₂ an mindestens einer Stelle durch R₂, R'₂ oder R₄₀ substituiert ist, und mindestens eines von R₁, R'₁ und R₄, mit mindestens einem von R₂, R'₂ und R₄₀ zusammengenommen ist, wobei ein verbrückender Substituent gebildet wird, so daß Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ als Vierzähner bereitgestellt werden; M ein Übergangsmetall darstellt; und A ein Gegenion oder ein Nucleophil darstellt, wobei jedes R₁, R₂, R'₁, R'₂, R₄₀ und R₄₁ ausgewählt ist, um mindestens ein stereogenes Zentrum in dem vierzähnigen Liganden bereitzustellen, unter Bedingungen, wobei der Ring von einem Enantiomer selektiv geöffnet wird und das andere Enantiomer im wesentlichen unverändert gelassen wird, unter Bedingungen, derart, daß der Ring der cyclischen Verbindung stereoselektiv erweitert wird, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 73, wobei R₁, R₂, R'₁, R'₂ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellen; jedes in 100 vorkommende R₄₀ und R₄₁ unabhängig Wasserstoff, Halogene, unsubstituierte oder substituierte Alkyle, unsubstituierte oder substituierte Alkenyle, unsubstituierte oder substituierte Alkinyle, Hydroxyl, Amino, Nitro, Thiol, Amine, Imine, Amide, Phosphoryle, Phosphonate, Phosphine, Carbonyle, Carboxyle, Silyle, Ether, Thioether, Sulfonyle, Selenoether, Ketone, Aldehyde, Ester oder -(CH₂)_m-R₇ darstellt; R₇ ein Aryl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, einen Heterocyclus oder einen Polycyclus darstellt; und m null oder eine ganze Zahl in dem Bereich von 1 bis 8 ist.
Verfahren nach Anspruch 73, wobei jedes Z₁, Z₂, Z₃ und Z₄ unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Arsen und Schwefel, ausgewählt ist.