KR100508382B1 - (5ｓ)-[ｎ-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3ｓ,4ｒ)-에폭시-ｎ-[2-메틸-(1ｒ)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드의신규 제조 방법 - Google Patents

(5ｓ)-[ｎ-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3ｓ,4ｒ)-에폭시-ｎ-[2-메틸-(1ｒ)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드의신규 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물을 산화(에폭시화) 반응시켜 우수한 입체 선택성으로 하기 화학식(1)의 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S, 4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
CBz는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.

Description

(5Ｓ)-[Ｎ-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3Ｓ,4Ｒ)-에폭시-Ｎ-[2-메틸-(1Ｒ)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드의 신규 제조 방법{Novel process for the preparation of (5S)-[N-(benzyloxycarbonyl)-amino]-(3S,4R)-epoxy-N-[2-methyl- (1R)-[(phenyl)carbonyl]-propyl]-6-phenylhexanamide}
본 발명은 하기 화학식(2)로 표시되는 화합물을 산화(에폭시화) 반응시켜 하기 화학식(1)의 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S,4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 기존의 방법보다 우수한 입체 선택성을 갖는 새롭고 뛰어난 방법이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기식에서,
CBz는 벤질옥시카보닐을 나타내며, 이하 본 명세서 중에서 동일한 의미로 사용된다.
상기 화학식(1)의 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S,4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드 화합물은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 프로테아제 억제제인 하기 화학식(3)의 화합물(참조: 국내 출원번호 제 1995-037292 호)을 제조하기 위한 중간체로써, 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료제 개발에 중요한 역할을 한다.
따라서 상기 화학식(1)과 같은 에폭시화합물을 포함한 화합물에 대한 제조 연구가 많이 진행되었으며, 제조 방법을 포함한 국내특허(국내 출원번호: 1995-037292)가 출원된 바 있다.
일반적으로 에폭시화 반응시, 하기 반응식(1)에서 보는 바와 같이 화학식(1)의 화합물 뿐만 아니라 하기 화학식(4)의 화합물이 동시에 생성된다. 따라서, 화학식(1) 화합물과 화학식(4) 화합물간의 입체 선택성 문제가 항상 발생하게 된다. 그러므로, 목적 화합물인 화학식(1) 화합물을 입체 선택적으로 제조하는 것은 수율에 곧 바로 영향을 주며, 따라서 공정 가격면에 막대한 영향을 준다.
기 출원된 특허(국내 출원번호: 1995-037292)에는 화학식(2)의 화합물에 에폭시 구조를 도입하여 화학식(1)의 화합물을 제조하기 위하여 3-클로로퍼옥시벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid: mCPBA)을 사용하였다. 이때, 화학식(1) 화합물과 화학식(4) 화합물의 비율이 약 3:1로서, 원하지 않는 입체이성질체 화합물인 화학식(4)의 화합물이 25% 정도 생성되었다. 따라서 값비싼 화합물을 25%정도 잃어버리게 되는 결과를 초래하였다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 화학식(2)의 화합물로부터 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 기존의 방법과 비교하여 무엇보다도 입체 선택성이 뛰어나 수율을 증가시키며, 공정 시간을 단축시키고, 안정성을 개선하며, 원재료비를 절감하는 우수한 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 종래에 사용하던 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 대신에, a) 트리플루오로아세틱 안히드리드(trifluoroacetic anhydride: TFAA), 및 우레아-하이드로젠 퍼옥시드(urea-hydrogen peroxide: UHP) 또는 소듐퍼카보네이트(sodium percarbonate: Na2CO3·1.5H2O2)를 사용하거나, b) 말레익안히드리드(maleic anhydride), 및 UHP 또는 소듐퍼카보네이트를 사용하여 용매중에서 화학식(2)의 화합물을 산화(에폭시화)시킴으로써, 매우 높은 입체 선택성으로 화학식(1)의 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S,4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 a)방법에서, 수율을 높이기 위해 임의로 인산수소이나트륨(Na2HPO4)을 사용할 수 있는데, 이는 사용하지 않아도 반응종결에는 영향을 미치지 않으며, 사용할 경우는 수율이 증가된다.
본 발명에 따른 산화(에폭시화) 반응에서의 반응 물질의 사용량, 반응용매, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응 조건을 기술하면 다음과 같다.
a) 용매중에서 Na2HPO4를 첨가하거나 첨가하지 않고, 화학식(2)의 화합물과 TFAA 및 UHP 또는 소듐퍼카보네이트를 반응시킴에 의해 화학식(1)의 화합물을 제조하는 경우:
일반적으로 TFAA는 Na2HPO4를 사용할 경우에는 화학식(2)의 화합물에 대해 1.5 내지 3당량을 사용하며, Na2HPO4를 사용하지 않을 경우에는 1 내지 2당량에서도 반응이 완료된다.
전술한 바와 같이 Na2HPO4는 사용하지 않아도 반응종결에는 영향을 미치지 않고, 사용할 경우는 수율이 증가되는데, 사용시 화학식(2)의 화합물에 대해 4 내지 10 당량으로 사용한다.
UHP 또는 소듐퍼카보네이트는 화학식(2)의 화합물에 대해 1.5 내지 5.5 당량으로 사용한다.
반응용매는 산화 반응에 영향을 미치지 않는 극성 또는 비극성 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게 할로겐화 탄화수소 용매, 보다 바람직하게 디클로로메탄이 사용된다.
반응은 0℃ 내지 70℃, 바람직하게 0℃~10℃의 온도에서 수행한다.
반응시간은 대략 30분 내지 3시간정도 소요된다.
본 반응이 완결되면, 반응용액에 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화용액을 첨가하여 유기층을 분리한 후, 분리된 유기층을 물로 세척한 후 농축하고, 결정화 용매를 첨가하여 고체를 얻거나, 혹은 농축된 유기층을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 화학식(1)의 화합물을 얻는다. 이 때 첨가하는 결정화 용매로서는 메틸-t-부틸에테르 또는 디에틸에테르와 같은 디알킬에테르 용매, 또는 노르말헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매와 같은 비극성 용매와 알킬아세테이트의 혼합용매를 사용할 수 있다.
b) 용매중에서 화학식(2)의 화합물과, 말레익안히드리드 및 UHP 또는 소듐퍼카보네이트를 반응시킴에 의해 화학식(1)의 화합물을 제조하는 경우:
일반적으로 말레익안히드리드는 화학식(2)의 화합물에 대해 1 내지 3당량으로 사용한다.
UHP 또는 소듐퍼카보네이트는 화학식(2)의 화합물에 대해 1 내지 5당량으로 사용한다.
그 밖의 반응 조건 및 후처리 방법은 전술한 a) 방법에서와 동일하다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: TFAA 및 UHP를 사용한 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S,4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드의 제조
화학식(2)의 화합물(1.0g)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후, 질소 대기 하에서 UHP(0.85g)와 인산수소이나트륨(Na2HPO4)(1.21g)을 넣고 반응용액의 온도를 0~5℃로 낮추어 교반하였다. 온도가 10℃이상 상승하지 않도록 약 30분간 TFAA(0.57㎖)를 천천히 첨가한 후, 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올리어 교반하였다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화수용액(10㎖)을 반응 용액에 첨가하고 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 물(10㎖)로 두 번 세척한 후에, 유기층을 감압농축하였다. 농축된 유기층에 메틸-t-부틸에테르(MTBE)(20㎖)를 첨가한 후, 고체가 생성될 때 까지 약 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, MTBE(10㎖)로 세척하고 질소로 건조하여 표제의 화학식(1) 화합물을 흰색 고체로서 0.72g(수율:69%) 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.96(2H, d, J=7.8Hz), 7.59(1H, t, J=7.4), 7.48(2H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.19(10H, m), 6.60(1H, s), 5.55(1H, dd, J=4.6, 4.2Hz), 5.12(2H, s), 5.02(1H, br), 3.79(1H, m), 3.30(1H, m), 3.08(1H, m), 3.02(1H, dd, J=7.8, 4.1Hz), 2.88(1H, dd, J=13.3, 7.8Hz), 2.30(1H, dd, J=14.7, 7.8Hz), 2.17(1H, m), 2.02(1H, dd, J=15.6, 4.2Hz), 0.98(3H, d, J=6.4Hz), 0.76(3H, d, J=6.9Hz)
13C NMR (500MHz, CDCl3) δ199.06, 169.51, 155.94, 136.48, 135.42, 133.77, 129.56, 128.88, 128.75, 128.70, 128.59, 128.15, 127.06, 67.03, 58.21, 57.98, 54.29, 51.58, 39.54, 35.37, 31.73, 20.08, 16.87
실시예 2: 말레익안히드리드 및 UHP를 사용한 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S,4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드의 제조
화학식(2)의 화합물(1.0g)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후, 질소 대기 하에서 UHP(0.76g)을 넣고 반응용액의 온도를 0~5℃로 낮추어 교반하였다. 온도가 10℃이상 상승하지 않도록 약 30분간 말레익안히드리드(0.39g)를 천천히 첨가한 후, 반응 용액의 온도를 천천히 상온으로 올리어 교반하였다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화수용액(10㎖)을 반응 용액에 첨가하고 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층은 물(10㎖)로 두 번 세척한 후에, 유기층을 감압농축하였다. 농축된 유기층에 디에틸에테르(20㎖)를 첨가한 후, 고체가 생성될 때 까지 약 2시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 디에틸에테르(10㎖)로 세척하고 질소로 건조하여 표제의 화학식(1) 화합물을 흰색 고체로서 0.62g(수율:60%) 얻었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.96(2H, d, J=7.8Hz), 7.59(1H, t, J=7.4), 7.48(2H, t, J=7.8Hz), 7.36-7.19(10H, m), 6.60(1H, s), 5.55(1H, dd, J=4.6, 4.2Hz), 5.12(2H, s), 5.02(1H, br), 3.79(1H, m), 3.30(1H, m), 3.08(1H, m), 3.02(1H, dd, J=7.8, 4.1Hz), 2.88(1H, dd, J=13.3, 7.8Hz), 2.30(1H, dd, J=14.7, 7.8Hz), 2.17(1H, m), 2.02(1H, dd, J=15.6, 4.2Hz), 0.98(3H, d, J=6.4Hz), 0.76(3H, d, J=6.9Hz)
13C NMR (500MHz, CDCl3) δ199.06, 169.51, 155.94, 136.48, 135.42, 133.77, 129.56, 128.88, 128.75, 128.70, 128.59, 128.15, 127.06, 67.03, 58.21, 57.98, 54.29, 51.58, 39.54, 35.37, 31.73, 20.08, 16.87
비교예 1: 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용한 (5S)-[N-(벤질옥시카보닐)-아미노]-(3S,4R)-에폭시-N-[2-메틸-(1R)-[(페닐)카보닐]-프로필]-6-페닐헥산아미드의 제조
화학식(2)의 화합물(1.0g)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 후, 질소 대기 하에서 반응용액의 온도를 0℃로 낮추어 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(1.38g)을 첨가한 후, 반응 용액의 온도를 상온으로 올리어 교반하였다. 18시간이 지난후, 10% Na2S2O3 수용액(10㎖)과 5% K2CO3 수용액(10㎖) 및 이어서 2.5% K2CO3 수용액(10㎖)으로 유기층을 각각 씻어준 후, 분리된 유기층을 감압농축하였다. 농축된 유기층에 THF(5㎖)를 첨가하고, 다시 농축기킨 후, 디에틸에테르(20㎖)를 첨가하여 교반하지 않고 15 시간동안 방치하면 고체가 생성된다. 이렇게 생성된 고체를 여과한 후, 디에틸에테르(10㎖)로 세척하고 질소로 건조하여 표제의 화학식(1) 화합물을 흰색 고체로서 0.53g(수율:51%) 얻었다.
전술한 반응식(1)에서 나타낸 바와 같이 화학식(2)의 화합물로부터 화학식(1)의 화합물을 제조할 때 원치않는 화학식(4)의 화합물이 생성될 수 있다. 이러한 문제점을 개선하여 본원발명은 높은 입체선택성으로 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본원발명의 방법에 따르는 경우와 종래 방법에 따르는 경우의 입체선택성의 차이를 측정하였는 바, 하기 표(1)에는 종래 방법에서 화학식(2)의 화합물을 산화(에폭시화)시키기 위하여 사용하였던 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)의 화학식(1)의 화합물과 화학식(4)의 화합물에 대한 입체선택성; 본원발명에서 사용한 말레익안히드리드, 및 우레아-하이드로젠퍼옥시드(UHP) 또는 소듐퍼카보네이트의 화학식(1)의 화합물과 화학식(4)의 화합물에 대한 입체선택성; 및 본원발명에서 사용한 트리플루오로아세틱 안히드리드(TFAA), 및 우레아-하이드로젠퍼옥시드(UHP) 또는 소듐퍼카보네이트의 화학식(1)의 화합물과 화학식(4)의 화합물에 대한 입체선택성을 나타낸다.
이때, 하기 표 1에 나타낸 값은 HPLC 상에서의 화학식(1)의 화합물과 화학식(4)의 화합물의 상대적인 면적(area)% 값이다.
입체선택성의 비교
사용된 시약 화학식(1):화학식(4)
종래방법 3-클로로퍼옥시벤조산 ∼ 3:1
본원방법 말레익안히드리드, 및 우레아-하이드로젠퍼옥시드 또는 소듐퍼카보네이트 ∼ 10:1
트리플루오로아세틱 안히드리드, 및 우레아-하이드로젠퍼옥시드 또는 소듐퍼카보네이트 ∼100:1
상기 표(1)에 나타낸 바와 같이 말레익안히드리드와 UHP 또는 소듐퍼카보네이트를 이용한 방법은 기존의 방법보다 훨씬 높은 약 10:1 의 입체 선택성을 나타내었고, TFAA와 UHP 또는 소듐퍼카보네이트를 사용한 방법은 약 100:1 의 입체선택성을 나타내어 이 시약을 사용할 때가 가장 입체 선택성이 좋다는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에서는 mCPBA대신 말레익안히드리드 또는 TFAA를 각각 UHP 또는 소듐퍼카보네이트와 사용함으로써, 화학식(1)과 화학식(4)의 화합물을 비율 약 10:1 내지 약 100:1 로 생성시키므로, 본 발명에 따르면 매우 높은 입체 선택성으로 화학식(1)의 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있다. 이에 따라 수율이 증가되었을 뿐만아니라, 기존의 방법에 비해 공정시간은 단축되었고, 안정성 측면에서 개선되었으며, 원재료비도 절감되었다.

Claims (10)

  1. 인산수소이나트륨(Na2HPO4)을 첨가하거나 첨가하지 않고, 화학식(2)의 화합물과, 트리플루오로아세틱 안히드리드(TFAA) 및 우레아-하이드로젠퍼옥시드(UHP) 또는 소듐퍼카보네이트를 반응시킴을 특징으로하여 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서,
    CBz는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 트리플루오로아세틱 안히드리드(TFAA)는 Na2HPO4를 사용할 경우 화학식(2)의 화합물에 대해 1.5 내지 3당량, Na2HPO4를 사용하지 않을 경우 화학식(2)의 화합물에 대해 1 내지 2당량으로 사용하고, 우레아-하이드로젠퍼옥시드 (UHP) 또는 소듐퍼카보네이트는 화학식(2)의 화합물에 대해 1.5 내지 5.5당량으로 사용하는 방법.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, Na2HPO4를 화학식(2)의 화합물에 대해 4 내지 10 당량으로 사용하는 방법.
  4. 화학식(2)의 화합물과, 말레익안히드리드 및 우레아-하이드로젠퍼옥시드(UHP) 또는 소듐퍼카보네이트를 반응시킴을 특징으로하여 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서,
    CBz는 벤질옥시카보닐을 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, 말레익안히드리드는 화학식(2)의 화합물에 대해 1 내지 3당량으로 사용하고, 우레아-하이드로젠퍼옥시드(UHP) 또는 소듐퍼카보네이트는 화학식(2)의 화합물에 대해 1 내지 5당량으로 사용하는 방법.
  6. 제 1 또는 4 항에 있어서, 할로겐화 탄화수소 용매에서 반응하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 디클로로메탄 용매에서 반응하는 방법.
  8. 제 1 또는 4 항에 있어서, 반응을 0℃ 내지 70℃에서, 30분 내지 3시간 동안 수행하는 방법.
  9. 제 1 또는 4 항에 있어서, 후처리시 결정화 용매로서 메틸-t-부틸에테르, 디에틸에테르 또는 노르말 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용하는 방법.
  10. 삭제
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