JPH03167167A - ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 - Google Patents

３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体

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JPH03167167A
JPH03167167A JP1305895A JP30589589A JPH03167167A JP H03167167 A JPH03167167 A JP H03167167A JP 1305895 A JP1305895 A JP 1305895A JP 30589589 A JP30589589 A JP 30589589A JP H03167167 A JPH03167167 A JP H03167167A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、３．４−エポキシ酪酸エステルの製法および
中間体に関し、更に詳しくは、３．４−ジヒドロキシブ
チロニトリルから３．４−エポキシ酪酸エステルを製造
する方法および該エステルの合成中間体として有用な３
．４−ジヒドロキシ酪酸誘導体に関する。
式： ％式％（１） 〔式中％Ｒ’はアルキル基またはアラルキル基を表す。
〕 で示される３、４〜エポキシ酪酸エステルは、例えば食
欲促進剤、うっ血性心不全、不整脈などの治療薬として
知られているカルニチン（アメリカ特許３，８３０，９
３１号および同３，９６８，２４１号など）に容易に誘
導できることが知られている［ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｓ
）　５３巻、１０４頁、１９８８年など参照］。
また、３，４−エポキシ酪酸エステル（１）は、脳代謝
改善剤として知られるオキシラセタム（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−■−ピロリジンアセトアミド）をはじめ
とする４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミド誘導体に容易に導くことのできる重要中間体
としてもよく知られている（特開昭６０−２０８９５７
号公報、特開昭６２−４６１号公報および特開昭６２−
１８５０６９号公報参照）。
その他、抗てんかん作用、降圧作用などを有するγ−ア
ミノーβ−ヒドロキシ酪酸（ＧＡＢＯＢ）の合成にも利
用できる　（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエティー（Ｊ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ＋＊、　Ｓｏｃ、）　１０２巻、６
３０４頁、１９８０年）。
このように、３，４−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）は、
種々の生理活性物質および医薬へと誘導できることが知
られている。
（発明が解決しようとする課題） 従来、３．４−エポキシ酪酸エステルを製造する主な方
法として、以下の方法が知られている：（１）ビニル酢
酸エステルを過酸でエポキシ化する方法［ジャーナル・
オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）６４巻、１２６２頁、１９７５
年：特開昭６２−［００７７号公報など参照］、 （２）エピクロロヒドリンのメトキシカルボニル化（−
酸化炭素、メタノール）によって４−クロロ−３−ヒド
ロキシ酪酸エステルを得、次いで、酸化銀によって環化
して３．４−エポキシ酪酸エステルを製造する方法［ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー　３２巻
、３８８８頁、１９６７年など参照）。
しかしながら、（１）の方法は、本質的に腐食性、安全
性の面で問題のある有機過酸の工業的な取扱いの問題や
、タングステンなどの重金属触媒用いるといった点で難
点がある。
また、３．４−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）には不斉炭
素が１つあり、（Ｒ）一体および（Ｓ）一体の２種類の
光学対掌体が存在することになり、化合物（Ｉ）の異性
体としては、（ＲＳ）一体（ラセミ体）、（Ｒ）一体（
光学活性体）、（Ｓ）一体（光学活性体）の３種類が考
えられる。
近年、光学活性物質は、医薬、農薬、液晶などの分野で
その有用性が高まってきていることはよく知られている
が、（１）の方法自体では（ＲＳ）−体（ラセミ体）の
みが得られるだけである。このラセミ体を酵素的に分割
する方法も公知である公知（特開昭６２−２７２９８３
号公報および特開昭６２−２７２９８４号公報）。しか
し、そのラセミ分割方法では、（Ｒ）一体のみが得られ
るのであり、また、その光学純度もエステルのアルキル
基によっては、不十分なものである。従って（１）の方
法からは、純粋な（Ｓ）一体を得ることはできないし、
（Ｒ）一体も一部のエステルについて得られるのみであ
り、両方の光学活性体を製造できる方法が必要とされる
。
次に、（２）の方法は有毒な一酸化炭素の使用、低い収
率、環化に使う酸化銀が高価で回収を必要とする重金属
であることなどから、工業的に見ると実質的な方法であ
るとは言い難い。
（課題を解決するための手段および作用効果）本発明者
らは、経済性に優れ、簡便かつ効率的な３，４−エポキ
シ酪酸エステルの工業的な製法、とりわけ光学活性な該
化合物の製法について鋭意検討を行った結果、３．４−
ジヒドロキシブチロニトリルを出発原料として、３．４
〜エポキシ酪酸エステル（１）を効率よく、しかも、（
Ｒ）一体、Ｃ３）一体のいずれをも製造できる方法を見
い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の１つの要旨は、（ａ）式：で示される３
、４−ジヒドロキシブチロニトリルに、式： ％式％（） 〔式中、Ｒ３はアルキル基又は置換されてぃてもよいフ
ェニル基を表す。〕 で示されるスルホン酸クロリドを、塩基の存在下に反応
させて、式： 〔式中、Ｒ３は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、 （ｂ）化合物（ＩＶ）に、式： ％式％ 〔式中、Ｒ′は前記と同意義。〕 で示されるアルコールを、酸の存在下に反応させて、式
： 〔式中、Ｒ１およびＲ８は前記と同意義。〕で示される
化合物を得、次いで （ｃ）化合物（ＶＩ）と塩基とを反応させることにより
、環化反応を行ない、式： 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることを特徴とする３、４−エポ
キシ酪酸エステルの製法に存する。
化合物（Ｉ）、（ｎ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）のいず
れも、分子内の３位に不斉炭素を持つので、（Ｒ）一体
、（Ｓ）一体の光学対掌体が存在する。
本発明において、これらの化合物は、（Ｒ）一体、（Ｓ
）一体、（ＲＳ）一体（すなわち、（Ｒ）−体と（Ｓ）
一体のｔ二ｔの混合物であるラセミ体）および（Ｒ）一
体または（Ｓ）一体のいずれか一方が優位を占める混合
物のすべてを包含するものである。
本発明の各工程を更に詳しく説明する。
工程（ａ） 出発物質である３、４−ジヒドロキシブチロニトリル（
ＩＩ）は、以下のような文献記載の方法により製造する
ことができる。
ラセミ体の３−クロロ−１，２−プロパンジオールにＫ
ＣＮ又はＮａＣＮを反応させてラセミ体の３．４−ジヒ
ドロキシブチロニトリル（ＩＩ）を得る方法（ジャーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・フサイエティー
１０フ巻、７００８頁、１９８５年など）；ラセミ体の
３−クロロ−１，２−プロパンジオールの立体選択的微
生物分解（特開昭６２−１２２５９７号公報、特開昭６
２−１５８４９４号公報および特開昭６３−３６７９８
号公報）によって効率的に製造可能な（Ｒ）−３クロロ
−１，２−プロパンジオールとＮａＣＮ、ＫＣＮ等との
反応を用いて、反応条件をコントロールすることにより
選択的に（Ｓ）一体の３，４〜ジヒドロキシブチロニト
リル（Ｕ）を得る方法（特願昭６３−１０６８５６号）
：Ｌ−アスコルビン酸又はＤ−ソルビトールから複数の
反応により（Ｒ）一体の３．４−ジヒドロキシブチロニ
トリル（ＩＩ）を得る方法（ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・フサイエティー１０２巻、６３０
４頁、１９８０年）。
この３．４−ジヒドロキシブチロニトリル（Ｉｔ）とス
ルホン酸クロリド（１）とを塩基の存在下に反応させる
。
本明細書において、Ｒ’はアルキル基又は置換されてい
てもよいフェニル基を示しており、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
５ｅｅ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、フェニル、ｐトリル、ｏ−トリル、ｍ〜トリル、
キシリル、メシチルなどの基か挙げられる。中でも、メ
チル、フェニル、ｐ−トリルが好ましく、ｐ−）リル基
が特に好ましい。
塩基としては、通常用いられる無機塩基、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムなどや、有機塩基、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ルチジンなどが用いられる。中でも、ピリジ
ン、トリエチルアミンか好ましく、ピリジンが特に好ま
しい。
また、ジメチルアミノピリジンなどを助触媒として添加
してもよい。
反応は、無溶媒、つまり有機塩基自身を溶媒として行う
ことかできるが、必要に応じて反応試剤、特にスルホン
酸クロリド（ＩＩＩ）と反応しない有機溶媒（例えば、
ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
クロロホルム、四塩化炭素など）を用いてもよい。望ま
しくは、無溶媒で行うか、ジクロロメタン酢酸エチルな
どを使用して行う。
反応試剤は、出発物質である３、４−ジヒドロキシブチ
ロニトリル（■）１モルに対して、スルホン酸クロリド
（ＩＩＩ）を０．５〜５モル、望ましくは１．０〜１．
５モル、塩基を０．５〜３０モル、望ましくは１．０〜
１５モルの割合で使用し、スルホン酸クロリド（ＩＩＩ
）に対しても塩基を等モルないし過剰に用いるのが望ま
しい。
反応の温度は、−３０°Ｃ〜＋１００℃の範囲であるが
、反応溶媒によっては、その凝固点ないし沸点の範囲の
温度を採用する。より望ましくは３０℃〜５０°Ｃの範
囲である。
反応は、１時間〜１日程度でほぼ終了するが、原料が消
失しないで残存する場合には、塩基およびスルホン酸ク
ロリド（ＩＩＩ）を追加する。　反応は、反応液を冷水
、冷希塩酸などへ注ぎ込むか、あるいは反応液に冷水、
冷希塩酸などを加えることにより停止する。この際、必
要に応じて、予め溶媒、塩基などを減圧留去することも
可能である。また、水を加える際には、副反応の進行を
抑えるために十分冷却することが必要である。
反応停止後、必要に応じて、水洗、酸性水洗などによっ
て塩基などを除去し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得
ることかできる。さらに必要に応じて、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどの常套の方法で精製をするこ
とにより純粋な３４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導
体（ＩＶ）を得ることができる。
本工程において、反応温度、塩基、試剤量をコントロー
ルすることにより出発原料である３、４−ジヒドロキシ
ブヂロニトリル（ＩＩ）の２つの水酸基のうち、４位の
１級水酸基のみを選択的に反応させて、化合物（ＩＶ）
へと良好な収率で誘導することできる。
工程（ｂ） 工程（ａ）で得られた３、４−ジヒドロキンブチロニト
リル誘導体（ＩＶ）は、純粋な形又は工程（ａ）で得ら
れた粗生成物の形のまま、工程（ｂ）に用いることがで
きる。
工程（ｂ）の反応は、化合物（ＩＶ）のニトリル基をエ
ステル基：Ｃ０ＯＲ’に変換する反応であるので、ニト
リル基をエステル基に変換し得る常套の反応を用いるこ
とができる。例えば、ニトリル基をカルボン酸を経由し
てエステルとする方法、ニトリル基をイミダート（イミ
ノエステル）を経由してエステルとする方法をなどが挙
げられる。
しかし、化合物（１’Ｖ）は、分子内に脱離しやすい基
（Ｒ２ｓｏｔ　　ｏ　　）を持っているため、脱離を起
こさないように条件を選択する必要がある。従って、酸
を加え、アルコールＲ’−０Ｈ（Ｖ）と反応させてイミ
ダートとした後、水を加えてエステルとする方法が望ま
しい。
本明細書において、Ｒ′はアルキル基またはアラルキル
基を表すが、それらの例として、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ベンジル、置換ベンジ
ル基などが挙げられる。望ましくは、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、オクチルであ
り、特に望ましくはイソブヂル基である。
酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの一般的な無機または９機酸を用いるこ
とができる。特に望ましくは塩化水素である。
反応は、３．４−ジヒドロキシブチロニトリル誘導体（
ＩＶ）とアルコール（Ｖ）に、酸を加える（気体状の場
合は、吹き込む）ことにより、開始され、原料の消失を
確認した後、水を加えて、３４ジヒドロキシ酪酸工ステ
ル誘導体（ＶＩ）へと転換するという操作で行なうこと
ができる。
必要に応じて、反応に不活性な溶媒中で反応を行なうこ
とも可能である。
化合物（ＩＶ）に対して、アルコール（Ｖ）を０．５〜
３０倍当量、望ましくは１〜２０倍当備用い、酸は、０
．５〜３０倍当量、望ましくは１−１０倍当量用いる。
反応温度は、−３０〜１００℃、望ましくはＯ°Ｃ〜５
０℃である。
上記の条件下で、反応が終了するのに通常、１時間〜２
４時間程度が必要である。
その後、反応液に、イミダートがエステルに変換するの
に必要な潰以上の水を加え、さらに、４０℃で１時間程
度加熱して反応を完結させる。その後、２層に分かれた
反応混合物から水層を分液して除き、水酸化ナトリウム
などの塩基で中和し、分液後、有機層を減圧濃縮すると
、粗３，４−ジヒドロキシ酪酸エステル（ＶＩ）が得ら
れる。必要に応じて、塩の濾別、乾燥を行ってもよい。
また、ンリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより
、純粋な形で（■）を単離することもできる。
工程（ｂ）によれば、３位および４位の水酸基、Ｒ″Ｓ
Ｏ４〇−基などに影響されることなく、良好な収率で、
ニトリルをエステルに変換することができる。
工程（ｂ）で得られる３、４−ジヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（ＶＩ）は新規な化合物であり、本発明の３．
４−エポキシ酪酸エステル（Ｉ）を製造するにあたり重
要な位置を占める化合物であり、これも本発明の対象で
ある。
先に述べたように、化合物（■）は、不斉中心を持つの
で、ラセミ体（ＲＳ体）、（Ｒ）一体、（Ｓ）体、およ
び（Ｒ）一体と（Ｓ）一体との任意割合の混合物を包含
する。
工程（ｃ） 工程（ｂ）で得られた３、４−ジヒドロキシ酪酸エステ
ル誘導体（Ｖ［）は、純粋な形又は工程（ｂ）で得た粗
生成物の形のまま、工程（ｃ）に供することができる。
この工程は、塩基によってＲ’−、ＳＯ，−ＯＨを脱離
し、３位および４位でエポキシ環を形成して、３．４−
エポキシ酪酸エステル（Ｄを得る工程である。
反応は、種々の溶媒、例えば、水、ヘキサン、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、イソプロバノール、ブ
タノール、イソブタノール、ｓｅａ−ブタノール、ｔａ
ｒｔ−ブタノール、ヘキサノール。
オクタツール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどまたはこれ
らの２種以上の混合溶媒、あるいは２相もしくは３相系
で行なうことができる。
塩基としては、通常用いられる無機塩基（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、・炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）、または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、ピコリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）を用いることが
できる。
この反応は、生成物である３、４−エポキシ酪酸エステ
ル（Ｉ）が塩基性で不安定な物質であることから、上記
の溶媒および塩基の組み合わせが反応収率に大きな影響
を与える。望ましくは、ヘキサン−水系に化合物（ＶＴ
）を加えて、３相系で反応を行ない、例えば炭素ナトリ
ウム−炭酸水素ナトリウムのような緩衝剤を用いて水相
を塩基性にすることにより、好収率で３．４−エポキシ
酪酸エステル（１）が得られる。
この方法では、副生成物及び化合物（ＶＴ）がヘキサン
相にあまり溶解しないということからヘキサン相を反応
後に分岐すれば、生成物（ｒ）が主に得られるという利
点も合わせ持つ。
反応温度としては、−３０℃〜ｌＯＯ℃、反応溶媒によ
って、その凝固点から沸点までを採用できるが、望まし
くは、０℃〜８０℃である。
反応時間は、１０分〜２４時間、望ましくはｌＯ分〜５
時間である。
塩基の使用量は、反応で生成するＲ”５Ｏｔ−ＯＨを捕
捉するに足りる量以上であればよい。
反応の後処理は、必要に応じて水や分液に必要な溶媒を
加えて、水洗を行なう。この時、水層のｐＨは中性ない
し酸性側にあるのがよく、そのようなＰＨ領領域３．４
−エポキシ酪酸エステル（１）の安定性が向上する。
水洗後、溶媒を減圧留去すれば、粗３．４−エポキシ酪
酸エステル（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて、
粗生成物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや
減圧蒸留によって純粋な３゜４−エポキシ酪酸エステル
（１）を単離することができる。
工程Ｃｃ）により、副反応の生成を抑制しながら、目的
の３．４−二ボキシー酪酸エステルを選択的に製造する
ことができる。
本発明によれば、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の３つの
工程を順次行なうことにより、３．４−ジヒドロキシ−
ブチロニトリル（ｎ）から、３，４−エポキシ酪酸エス
テル（１）を効率的に製造することができる。
本発明の方法によれば、（Ｒ）一体、（Ｓ）一体のいず
れの光学活性体も自由に製造することができる。
以下に、実施例をあげて、本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−）ルエンスルホニ
ルオキシブチロニトリルの製造 （３８）−３，４−ジヒドロキシブチロニトリル４３．
１ｇ（４２６＋ｕｏｌ）、ピリジン２４０１１１！およ
び塩化トシル１１９．５ｇを０℃で４時間仮押した。
混合物をＩＮの水冷塩酸に注ぎ、面押した後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒をエバポレーターで留去した。得られた残香を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）によって精製し、（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシブチロニト
リル８７．０ｇ（３４０ｍｍｏｌ、　８０％収率）を得
た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣＪ：δ（ｐｐｍ）；　７　、８
２及び７．４０（ｄ、ｄ、４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０
０〜４．４０、（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、ＩＨ）、
２．５９（ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝５Ｈｚ）、２．４８（ｓ、３Ｈ） Ｉ　Ｒ（ａｍ−’）：（ｎｅａｔ）；３５００．２９５
０．２２８０．１６００．１３６０．１１９５．１１０
０比旋光度：［α］ｐ＝−１６，６２°（ｃｍ１．７２
、エタノール） 実施例２ （３Ｓ）−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシブチロニトリルの製造 （３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチロニトリル１６１
．８ｇ（１，６ｍｏｌ）をピリジン２６０ｍ６に溶解し
、そこへ塩化トシル３９６．６ｇの塩化メチレン１．６
Ｃ溶液を０℃で加えた。０℃で５時間癲拌した後、６Ｎ
ＨＣ１２を加えｐＨ２に調整し、塩化メチレンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル：２＋１）によって精製し、（３Ｓ）
−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
ブチロニトリル２８５．９９（収率７０％）を得た。
物性値は実施例１と同じであった。
実施例３ （３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシブチロニトリルの製造 実施例１で、（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチロニ
トリルの代わりに（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチ
ロニトリルを用いて同様の反応、精製を行なうことによ
り、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシプチロニトリルを製造した。収率８５％。
’Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲは実施例１と同じであった。
比旋光度：［α］３＝＋　１６，６°（ｃｍ１．７２、
エタノール） 実施例４ （３ＲＳ）−３−ヒドロキシル４−ｐ−トルニンスルホ
ニルオキシブチロニトリルの製造実施例１で、（３Ｓ）
−３，４−ジヒドロキシブチロニトリルの代わりに（３
Ｒ９）−３，４−ジヒドロキシブチロニトリルを用いて
、同様の反応、精製を行ない、（３Ｒ９）−３−ヒドロ
キシ−４−ｐ−トルエンスルホニルブチロニトリルを製
造した。収率７８％。
’Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲは実施例１と同じであった。
実施例５ （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリルの製造 （３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチロニトリル８゜Ｏ
ｇ（７９，１ｓ＋ｍｏｌ）、ピリジン１９．１ｍ１２お
よび塩化メシル７．３３ｍ１２を０℃で６時間痴性した
。
混合物をＩＮの水冷塩酸に注ぎ、仮押した後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒をエバポレーターで留去した。得られた残金を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトンニクロ
ロホルム−５：９５）によって精製し、（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニトリ
ル８．１ｇ（５７％収率）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ／アセトン−４６）：δ（
ｐｐａ＋）　；４．８０（ｇ、ＩＨ）、４．３５（ａ、
３Ｈ）、３．１８（ｓ。
３Ｈ）、２．７８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
ｒ　Ｒ（ｃｍ−’）：（ｎｅａｔ）；３５００．３０５
０．２９５０．２２７０％　１４２０．１３４０．１１
７０、ｌ　１１０．１０００．９７０．８２０比旋光度
：［αコＨ＝−ｓ、ｓ７°（ｃｍ８．００、エタノール
） 実施例６ （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルブチ
ロニトリルの製造 （３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチロニトリル１６．
２ｇ（１６０ｓ＋１Ｉｌｏｌ）をピリジン２６．ＯｍＣ
に溶解し、そこへ塩化メシル１４．８ｍ１２の塩化メチ
レン１６０−溶液を０℃で加えた。０℃で６時間仮押し
た後、６Ｎ　ＭＣＩを加え、ｐＨ２に調整し、塩化メチ
レンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られた残金をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（アセトン：クロロポルム＝５：９５）によって
精製し、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホ
ニルオキシブチロニトリル１５．２ｇ（５３％収率）を
得た。
物性値は、実施例５と同じであった。
実施例７ （３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリルの製造 実施例５で、（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチロニ
トリルの代わりに（３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシブチ
ロニトリルを用い、同様の反応、精製をして、（３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロ
ニトリルを得た。収率６２％。
’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　ＲおよびＩＲは実施例５に同じであっ
た。
比旋光度、［αコド＝＋６．６７°（ｃ＝８．００、エ
タノール） 実施例８ （３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオ
キシブチロニトリルの製造 実施例５で、（３Ｓ）−３，４〜ノヒドロキシブチロニ
トリルの代わりに（３Ｒ３）−３，４−ジヒドロキシブ
チロニトリルを用い、同様の反応、精製を行ない、（３
ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルブチロ
ニトリルを得た。収率６５％。
’Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲは実施例５に同じであった。
実施例９ （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）酪酸イソブチルの製造（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）ブチ
ロニトリル（５゜Ｏｇ、１９゜６　ｆｆｕｎｏｌｅ）に
イソブチルアルコール（２５ｍ（りを加え、塩化水素ガ
スを飽和に達するまで吹き込み、室温で１８時間伽拌し
た。高速液体クロマトグラフィー（逆相カラム：ファイ
ンバク（Ｐｉｎｅｐａｋ）　Ｓ　Ｔ　ＬＣ４−５、溶出
液ニアセトニトリル／水＝Ｉ／Ｉ）により原料の消失を
確認した後、水（２５ｍＣ）を加え、さらに４０℃で１
時間加熱した。反応後、２層に分かれた水層を分液して
除き、５Ｎ水酸化す）・リウムで中和した。有機層を水
洗後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。これを高速液体ク
ロマトグラフィー（逆相カラム：ファインバク　５ｒＬ
Ｃ＋ｓ−５、溶出液ニアセトニトリル／水＝１／ｌ）で
定量したところ、収率９５％で（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブ
チルが生成していることが分かった。さらに粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ２
００、溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）によっ
て精製して、純粋な（３Ｓ）３−ヒドロキン−４−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルを無色液
体（６，１５ｇ、１８．６關ｏ１ｅ） として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ（ｐｐｍ）　；７．３お
よび７．８０Ｃ４Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８夏（ｚ）、３゜９４
−４．３８（３Ｈ，ｍ）、３．８５（２１Ｌｄ　Ｊ＝７
Ｈｚ）、２．９６（ＩＩ−Ｉ、ｓ）、２．５１（２１−
Ｌｄ、、Ｊ＝６１−１ｚ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１
．６９−２．１５（１１−［。
ｍ）、０．９０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）ＩＲ（ｃｘ−
リ（ＣＨｘ　ＣＩｔ溶液）；３６００．２９８０．１７
３０．１３８０．１１９０ 比旋光度：［α］ｉ；＝　−１、１９°（ｃ＝２．ｏＯ
、メタノール） 実施例１Ｏ （３Ｓ’）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルの製造 （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ〜トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチル（Ｉｇ、３．０３ｍｍｏｌ
ｅ）に、１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１Ｏ，８，１
０ｍＱ）及びヘキサン（２０＋ｎ□を加え、５０℃で４
時間加熱した。反応後、ヘキサン層を分取し、ヘキサン
層を０．１Ｎ塩酸で洗浄した。水洗後、減圧層線し、粗
生成物を得た。これをガスクロマトグラフィー（ＰＥＧ
カラム、３ｍｎ＋Ｘ２＋＋＋、カラム温度；１５０℃）
で定量したところ、収率６０％で（３Ｓ）−３，４−エ
ポキシ酪酸イソブチルが生成していることが分かった。
さらに粗生成物を真空蒸着（２ｓｍｏｇ、　ｂｐ：　４
０−４２℃、バス温度ニア。
℃）することにより純粋な（３Ｓ）−３，４−エポキシ
酪酸イソブチルを無色液体として得た。
比旋光度：［αコピー−２２，４６°（ｃ＝２．００゜
メタノール） ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　　Ｃｌ９）：　　δ　（ｐｐｍ）３
．９　３（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４５−３．１５（ＩＨ，＋ｎ）
、２゜９４−２．７６（３Ｈ，ｍ）、２．７０−２．４
８（３Ｈ。
ｌ１１）、２．２２−１．７１（Ｉ　ＩＩ、ｍ）、０．
９６（６Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ−リ（Ｎｅａｔ）：　２９５０．１７２０実
施例１１ （３Ｓ）−３−ヒドロキン−４−メタンスルホニルオキ
シ酪酸イソブチルの製造 （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シブチロニトリル（５，０ｇ、　　２７．９ｍｎｏｌｅ
）に、イソブチルアルコール（２５ｍ＋りを加え、塩化
水素ガスを飽和に達するまで吹き込み、室温で１８時間
痴押した。薄膜クロマトグラフィー（シリカゲルＧｅｌ
　６０　　Ｆ−２５４、展開液：クロロホルム／アせト
ン＝ｌ／Ｉ）により原料の消失を確認し、水（２５ｒａ
Ｑ）を加え、さらに４０’Ｃで１時間加熱した。反応後
、酢酸エチルによって抽出し、有機層を５Ｎ水酸化ナト
リウムで中和した。水洗後、減圧濃縮し、粗生成物を得
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ワコーゲルＣ３００、溶出液；クロロホルム）によって
精製することにより純粋な（３５）−３−ヒドロキシ−
４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソブチル（５，６８
ｇ、　２２．３ｍ　ｌ１ｏｌｅ）を得た。単離収率は８
０％であった。
比旋光度：［αコピー−４，０１°（ｃｍ２．００、メ
タノール） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ（ｐｐｍ）４．１５−
４゜４２（３Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３４６（ＩＨ，ｓ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、２
．６２（２Ｈｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６８−２．２２（
ＩＨ，ｍ）、０゜９３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） Ｉ　Ｒ（ｃｒ’Ｘｃ　Ｃ１，溶液）：３５４０．２９８
０．１７４０．１３７０．１１９０ 実施例１２ （３Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルの製造 （３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シ酪酸イソブチル（Ｉ　Ｌ　３．９３ｍｍｏｌｅ）に、
１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１０，８，１０ｍの及
びヘキサン（１０ｎ＋１２）を加え、５０℃で１．５時
間加熱した。反応後、ヘキサン層を分液し、ヘキサン層
を０．ＩＮ塩酸で洗浄し、水洗後、減圧濃縮し、粗生成
物を得た。これをガスクロマトグラフィー（ＰＥＧカラ
ム、３ｍｍＸ２ｍ、カラム温度：１５０℃）で定量した
ところ、収率３３％で（３Ｓ）３．４−エポキシ酪酸イ
ソブチルが生成していることが分かった。さらに粗生成
物を真空蒸留（２ｍｍＨｇ、　ｂｐ：　４０−４２℃、
バス温度７０℃）することにより純粋な（３Ｓ）−３，
４−エポキシ酪酸イソブチル無色液体として得た。
比旋光度、’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトル
は実施例ＩＯと同じであった。
実施例１３ （３Ｒ）−３〜ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ）酪酸イソブチルの製造実施例９で、（３Ｓ
）−３−ヒドロキシ−４−（ｐトルエンスルホニルオキ
ソ）ブチロニトリルの代わりに（３Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−４−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）ブチロニト
リルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（３
Ｒ）−３ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）酪酸イソブチルを製造した。収率は９２％であっ
た。
比旋光度＝［αコロ＝＋　１　、１９°（ｃｍ２．００
、メタノール） ’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは実施例９
と同じであった。
実施例１４ （３Ｒ）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例１Ｏで、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４（ｐ−ト
ルエンスルボニルオキシ）酪酸イソブチルの代わりに（
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）酪酸イソブチルを用いて、同様の反応、精製
を行うことにより（３Ｒ）３．４−エポキシ酪酸イソブ
チルを製造した。収率は ５５％であった。
光旋光度；［α］ピー＋２２．４６°（ｃ−２，００、
メタノール） ＩＮ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは実施例１
０と同じであった。
実施例１５ （３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキ
シ酪酸イソブチルの製造 実施例１１で、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタン
スルホニルオキシブチロニトリルの代わりに（３Ｒ）−
３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロニ
トリルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（
３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ
酪酸イソブチルを製造し た。収率は７５％であった。
光旋光度；［αコド＝＋４．０１’（ｃ＝２．ｏＯ、メ
タノール） ’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びｒＲスペクトルは実施例１
１と同じであった。
実施例１６ （３Ｒ）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例１２で、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタン
スルホニルオキシ酪酸イソブチルの代わりに（３Ｒ）−
３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソ
ブチルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（
３Ｒ）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルを製造した。
収率は３０％であった。
比旋光度、’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトル
は実施例１４と同じであった。
実施例１７ （３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）酪酸イソブチルの製造実施例９で、（３
Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）ブチロニトリルの代わりに、（３ＲＳ）−３−
ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブ
チロニトリルを用いて、同様の反応、精製を行うことに
より（３Ｒ８）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−）ルエン
スルホニルオキシ）酪酸イソブチルを製造した。収率は
９４％であった。
’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは実施例９
と同じであった。
実施例ｌ８ （３Ｒ８）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例ＩＯで、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）酪酸イソブチルの代わりに
（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）酪酸イソブチルを用いて、同様の反応、
精製を行うことにより（３Ｒ９）−３，４−エポキシ酪
酸イソブチルを製造した。
収率は５５％であった。
’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは実施例１
０と同じであった。。
実施例１９ （３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオ
キシ酪酸イソブチルの製造 実施例１１で、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メタン
スルホニルオキシブチロニトリルの代わりに（３Ｒ８）
−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシブチロ
ニトリルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより
（３Ｒ８）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオ
キシ酪酸イソブチルを製造した。収率は７８％であった
。
’Ｎ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルは実施例１
１と同じであった。
実施例２０ （３Ｒ８）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルの製造 実施例１２で、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４メタンス
ルホニルオキシ酪酸イソブチルの代わりに（３Ｒ９）−
３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸イソ
ブチルを用いて、同様の反応、精製を行うことにより（
３Ｒ８）−３，４−エポキシ酪酸イソブチルを製造した
、収率は３５％であった。
’Ｎ−ＮＭＲ−スペクトル及びＩＲスペクトルは実施例
１Ｏと同じであった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される３，４−ジヒドロキシブチロニトリルに、式
    ： Ｒ＾２−ＳＯ＿２−Ｃｌ（III） 〔式中、Ｒ＾２はアルキル基又は置換されていてもよい
    フェニル基を表す。〕 で示されるスルホン酸クロリドを、塩基の存在下に反応
    させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾２は前記と同意義。〕 で示される化合物を得、 （ｂ）化合物（IV）に、式： Ｒ＾１−ＯＨ（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１はアルキル基またはアラルキル基を表わ
    す。〕 で示されるアルコールを、酸の存在下に反応させて、式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義。〕で示さ
    れる化合物を得、次いで （ｃ）化合物（VI）と塩基とを反応させることにより、
    環化反応を行ない、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は前記と同意義。〕 で示される化合物を得ることを特徴とする３，４−エポ
    キシ酪酸エステルの製法。 ２、化合物（II）として、光学活性な（３Ｓ）−３，４
    −ジヒドロキシブチロニトリルを用いて、（３Ｓ）−３
    ，４−エポキシ酪酸エステルを得る請求項１記載の方法
    。 ３、化合物（II）として、光学活性な（３Ｒ）−３，４
    −ジヒドロキシブチロニトリルを用いて、（３Ｒ）−３
    ，４−エポキシ酪酸エステルを得る請求項１記載の製法
    。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＾１はアルキル基またはアラルキル基、Ｒ＾
    ２はアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を
    表わす。〕 で示される３，４−ジヒドロキシ酪酸誘導体。 ５、化合物（VI）が、（３Ｓ）−配置をもった式：▲数
    式、化学式、表等があります▼（VI′） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義。〕で示さ
    れる化合物である請求項４記載の化合物。 ６、化合物（VI）が、（３Ｒ）−配置をもった式：▲数
    式、化学式、表等があります▼（VI″） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義。〕で示さ
    れる化合物である請求項４記載の化合物。
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