JPH01226881A - 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 - Google Patents
光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法Info
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- JPH01226881A JPH01226881A JP5233388A JP5233388A JPH01226881A JP H01226881 A JPH01226881 A JP H01226881A JP 5233388 A JP5233388 A JP 5233388A JP 5233388 A JP5233388 A JP 5233388A JP H01226881 A JPH01226881 A JP H01226881A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は光学活性トランス−３−フェニルグリジッド酸
エステル類化合物の新規不斉合成法に関する。
エステル類化合物の新規不斉合成法に関する。
（従来技術）
光学活性トランス−３−フェニルグリジッド酸エステル
類化合物は冠血管拡張剤として有用な塩酸ジルチアゼム
及びその他各種医薬化合物の合成原料として重要な化合
物であるが、従来、当該光学活性体の製法としては、ト
ランス−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸又
はそのアルカリ金属塩のラセミ体を光学活性アミン類で
光学分割した後エステル化して得る方法（特開昭６１−
１４５１６０、同６Ｏ−１３７７５）が知られている。
類化合物は冠血管拡張剤として有用な塩酸ジルチアゼム
及びその他各種医薬化合物の合成原料として重要な化合
物であるが、従来、当該光学活性体の製法としては、ト
ランス−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸又
はそのアルカリ金属塩のラセミ体を光学活性アミン類で
光学分割した後エステル化して得る方法（特開昭６１−
１４５１６０、同６Ｏ−１３７７５）が知られている。
（発明の構成及び効果）
本発明者らは鋭意研究の結果、４−アルキルシクロへキ
サノン頚の脱プロトン化あるいはアルドール縮合におけ
る不斉誘起物質として知られている光学活性リチウムア
ミド化合物（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、）
１０８．５４３（１９８６）、日本薬学会第１０７年会
要旨集第２７５頁（１９８７））の存在下で、ハロゲノ
酢酸エステルとベンズアルデヒド化合物とを縮合させれ
ば、まず、３位に不斉誘起された３−フェニルプロピオ
ン酸エステルが生成し、次いで生成物を分子内閉環させ
れば、立体選択的に光学活性トランス型３−フェニルグ
リジフト酸エステルが得られることを見出した。
サノン頚の脱プロトン化あるいはアルドール縮合におけ
る不斉誘起物質として知られている光学活性リチウムア
ミド化合物（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、）
１０８．５４３（１９８６）、日本薬学会第１０７年会
要旨集第２７５頁（１９８７））の存在下で、ハロゲノ
酢酸エステルとベンズアルデヒド化合物とを縮合させれ
ば、まず、３位に不斉誘起された３−フェニルプロピオ
ン酸エステルが生成し、次いで生成物を分子内閉環させ
れば、立体選択的に光学活性トランス型３−フェニルグ
リジフト酸エステルが得られることを見出した。
即ち、本発明によれば、−最大
（但し、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、
Ｒ１はエステル残基を表す。） で示される光学活性トランス−３−フェニルグリジッド
酸エステル類化合物は、−ｉ式 ％式％（） （但し、Ｒ２はエステル残基、Ｘはハロゲン原子を表す
。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式（但し、環Ａ
は置換基を有していてもよいフェニル基を表す、） で示されるベンズアルデヒド化合物とを一般式（但し、
Ｒ１及びＲｂは一方が水素原子他方が置換基を有してい
てもよいフェニル基、Ｒｃは低級アルキル基又はシクロ
アルキル基、Ｚは水素原子、低級アルコキシ基又は置換
基を有していてもよい含窒素複素単環式基を表す、） で示される光学活性リチウムアミド化合物及びアルキル
リチウムの存在下反応させて一般式（但し、Ｒ”、環へ
及びＸは前記と同一意味を有する。） で示される３−フェニルプロピオン酸エステル類化合物
を製し、次いで該化合物を分子内閉環して製造すること
ができる。
Ｒ１はエステル残基を表す。） で示される光学活性トランス−３−フェニルグリジッド
酸エステル類化合物は、−ｉ式 ％式％（） （但し、Ｒ２はエステル残基、Ｘはハロゲン原子を表す
。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式（但し、環Ａ
は置換基を有していてもよいフェニル基を表す、） で示されるベンズアルデヒド化合物とを一般式（但し、
Ｒ１及びＲｂは一方が水素原子他方が置換基を有してい
てもよいフェニル基、Ｒｃは低級アルキル基又はシクロ
アルキル基、Ｚは水素原子、低級アルコキシ基又は置換
基を有していてもよい含窒素複素単環式基を表す、） で示される光学活性リチウムアミド化合物及びアルキル
リチウムの存在下反応させて一般式（但し、Ｒ”、環へ
及びＸは前記と同一意味を有する。） で示される３−フェニルプロピオン酸エステル類化合物
を製し、次いで該化合物を分子内閉環して製造すること
ができる。
本発明の目的物の例としては、−ｉ式（１）において、
環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン
原子から選ばれる置換を有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が直鎖又は分枝鎖低級アルキル基などのエステル残
基である化合物があげられ、より具体的には、環Ａがフ
ェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニ
ル基又は４−クロロフェニル基、Ｒ１がメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等のエステル残基
である化合物が挙げられる。
環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン
原子から選ばれる置換を有していてもよいフェニル基、
Ｒ１が直鎖又は分枝鎖低級アルキル基などのエステル残
基である化合物があげられ、より具体的には、環Ａがフ
ェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニ
ル基又は４−クロロフェニル基、Ｒ１がメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等のエステル残基
である化合物が挙げられる。
原料化合物であるハロゲノ酢酸エステルとしては、−最
大（ＩＩ）において、Ｘが塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子などのハロゲン原子であり、Ｒ２がメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などの直鎖又は分
枝鎖低級アルキル基である化合物が好適に使用できる。
大（ＩＩ）において、Ｘが塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子などのハロゲン原子であり、Ｒ２がメチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などの直鎖又は分
枝鎖低級アルキル基である化合物が好適に使用できる。
一方、不斉誘起物質である光学活性リチウムアミド化合
物の例としては、−最大（ＩＶ）においてＲａ及びＲゝ
は一方が水素原子、他方がフェニル基、メチルフェニル
基等の置換基を有していてもよいフェニル基、Ｒ’がメ
チル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖
又は分枝鎖低級アルキル基又はシクロヘキシル基等のシ
クロアルキル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、エトキシ
基等の低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよい
含窒素複素単環式基（ピペリジノ基、Ｎ・−メチルピペ
ラジノ基など）である化合物があげられる。
物の例としては、−最大（ＩＶ）においてＲａ及びＲゝ
は一方が水素原子、他方がフェニル基、メチルフェニル
基等の置換基を有していてもよいフェニル基、Ｒ’がメ
チル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基等の直鎖
又は分枝鎖低級アルキル基又はシクロヘキシル基等のシ
クロアルキル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、エトキシ
基等の低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよい
含窒素複素単環式基（ピペリジノ基、Ｎ・−メチルピペ
ラジノ基など）である化合物があげられる。
ハロゲノ酢酸エステル（ＩＩ）とベンズアルデヒド化合
物（Ｉ［ｌ］との反応は、光学活性リチウムアミド化合
物（■）及びアルキルリチウムの存在下溶媒中で好適に
実施することができる。アルキルリチウムとしてはブチ
ルリチウムを好適に使用することができる。光学活性リ
チウムアミド化合物（ＩＶ）及びアルキルリチウムの使
用量はハロゲン酢酸エステル（ｎ）に対しいずれも約０
．８〜１．２倍モルが好ましい、溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル・
ヘキサン、ペンタン又はそれらの混合物等が好適に挙げ
られる９本反応は、溶媒中に光学活性リチウムアミド化
合物〔■〕、ハロゲノ酢酸エステル（ｎ）及びアルキル
リチウムを混合しておき、次いでベンズアルデヒド化合
物（ＤＩ）を加えることにより実施するのが好ましい０
本反応は冷却下、とりわけ−１００℃〜−２０℃で好適
に進行する。また、アルゴンガス等の不活性気体雰囲気
中で実施するのが好ましい。
物（Ｉ［ｌ］との反応は、光学活性リチウムアミド化合
物（■）及びアルキルリチウムの存在下溶媒中で好適に
実施することができる。アルキルリチウムとしてはブチ
ルリチウムを好適に使用することができる。光学活性リ
チウムアミド化合物（ＩＶ）及びアルキルリチウムの使
用量はハロゲン酢酸エステル（ｎ）に対しいずれも約０
．８〜１．２倍モルが好ましい、溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル・
ヘキサン、ペンタン又はそれらの混合物等が好適に挙げ
られる９本反応は、溶媒中に光学活性リチウムアミド化
合物〔■〕、ハロゲノ酢酸エステル（ｎ）及びアルキル
リチウムを混合しておき、次いでベンズアルデヒド化合
物（ＤＩ）を加えることにより実施するのが好ましい０
本反応は冷却下、とりわけ−１００℃〜−２０℃で好適
に進行する。また、アルゴンガス等の不活性気体雰囲気
中で実施するのが好ましい。
かくして得られる３−フェニルプロピオン酸エステル類
化合物（Ｖ）は、不斉誘起物質として使用した光学活性
リチウムアミド化合物（ＩＶ）の立体配置に応じて、そ
の３位にＳ又はＲの立体配置が誘起される。
化合物（Ｖ）は、不斉誘起物質として使用した光学活性
リチウムアミド化合物（ＩＶ）の立体配置に応じて、そ
の３位にＳ又はＲの立体配置が誘起される。
３−フェニルプロピオン酸エステル類化合物〔■〕の分
子内閉環反応は溶媒中塩基の存在下で好適に実施するこ
とができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルカノールを好適に使用することができる。ま
た塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシドが好適に使用でき、その使用量は３−フェニルプ
ロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）の約０．８〜１．２倍
モルが好ましい０本反応は一１θ℃〜５０℃、とりわけ
０℃〜室温で好適に進行する。また、本反応もアルゴン
ガス等の不活性気体雰囲気中で実施するのが好ましい。
子内閉環反応は溶媒中塩基の存在下で好適に実施するこ
とができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルカノールを好適に使用することができる。ま
た塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、リチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシドが好適に使用でき、その使用量は３−フェニルプ
ロピオン酸エステル誘導体（Ｖ）の約０．８〜１．２倍
モルが好ましい０本反応は一１θ℃〜５０℃、とりわけ
０℃〜室温で好適に進行する。また、本反応もアルゴン
ガス等の不活性気体雰囲気中で実施するのが好ましい。
なお、ハロゲノ酢酸エステル（ｎ）とベンズアルデヒド
化合物（ＩＩＩ）とから生成される３−フェニルプロピ
オン酸エステル類化合物（Ｖ）は、反応系から一旦単離
し、上記分子内開環反応に付してもよいが、単離するこ
となくそのまま次工程（閉環反応）に供することもでき
る。この場合には、ハロゲノ酢酸エステル（ＩＩ）とベ
ンズアルデヒド化合物（ＩＩＩ）との反応終了後、過剰
の低級アルカノールを加えることにより、反応液中に存
在するリチウムと反応してリチウムアルコキシドが生成
するため、次工程の分子内閉環反応は更に塩基を加える
ことなく好適に実施できる。
化合物（ＩＩＩ）とから生成される３−フェニルプロピ
オン酸エステル類化合物（Ｖ）は、反応系から一旦単離
し、上記分子内開環反応に付してもよいが、単離するこ
となくそのまま次工程（閉環反応）に供することもでき
る。この場合には、ハロゲノ酢酸エステル（ＩＩ）とベ
ンズアルデヒド化合物（ＩＩＩ）との反応終了後、過剰
の低級アルカノールを加えることにより、反応液中に存
在するリチウムと反応してリチウムアルコキシドが生成
するため、次工程の分子内閉環反応は更に塩基を加える
ことなく好適に実施できる。
上記本発明方法によれば、３−位に不斉誘起された３−
フェニルプロピオン酸エステル類化合物（Ｖ）の分子内
閉環により、その立体配置に対応した光学活性なトラン
ス型化合物が優先的に生成し、入手容易な原料化合物か
ら一挙に目的とする立体配位を有する光学活性トランス
−３−フェニルグリジッド酸エステル（１）を得ること
ができるため、本発明の方法は該目的物（１）の工業的
有利な製法となりうるものである。
フェニルプロピオン酸エステル類化合物（Ｖ）の分子内
閉環により、その立体配置に対応した光学活性なトラン
ス型化合物が優先的に生成し、入手容易な原料化合物か
ら一挙に目的とする立体配位を有する光学活性トランス
−３−フェニルグリジッド酸エステル（１）を得ること
ができるため、本発明の方法は該目的物（１）の工業的
有利な製法となりうるものである。
なお、不斉誘起物質リチウムアミド化合物〔■］は、−
最大 （但し、Ｒ” 、Ｒゝ、Ｒｃ及びＺは前記と同一意味を
有する。） で示されるアミンとブチルリチウム等のアルキルリチウ
ムとを溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジエチルエーテル、ヘキサン或いはこれらの混合物）中
、約−８０℃で反応させる等の通常の方法で製すること
ができ、単離することな（反応に供するのが好ましい。
最大 （但し、Ｒ” 、Ｒゝ、Ｒｃ及びＺは前記と同一意味を
有する。） で示されるアミンとブチルリチウム等のアルキルリチウ
ムとを溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジエチルエーテル、ヘキサン或いはこれらの混合物）中
、約−８０℃で反応させる等の通常の方法で製すること
ができ、単離することな（反応に供するのが好ましい。
実施例１
アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、（Ｒ） −Ｎ−イソ
プロピル−２−Ｎ゛ −メチルピペラジノ−１−フェニ
ルエチルアミン４５０■のテトラヒドロフラン１５−溶
液に、ブチルリチウム（１，５８Ｍヘキサン溶液）１．
０ｍｆｆ１を滴下し、５分間攪拌した。クロロ酢酸ｔｅ
ｒ ｔ−ブチルエステル２１７■のテトラヒドロフラン
５−溶液を加え、５分間攪拌し、フ゛チルリチウム（１
，５８Ｍヘキサン溶ン佼）１．０−を再度加えた後、−
２３℃に昇温しで、１５分間攪拌した。再び、−１００
℃に冷却して１０分間攪拌後、−１００℃に冷却したｐ
−アニスアルデヒド２３４■のテトラヒドロフラン８１
１１１溶液を加え、４分間攪拌した０次いで、メタノー
ル６−を加えた後、３０分で０℃まで昇温し、２時間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０−を加えた。水
１５〇−及びエーテル３００−を加えて分液後、エーテ
ル層を０． Ｉ Ｎクエン酸水溶液、水及び飽和食塩水
で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカ
ラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
で精製することにより （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メ
トキシフェニル）グリフシト酸メチルエステル１８９■
を得た、なお、本島の絶対配置は本島をエチルエステル
とした後、接触還元、アセチル化して、光学活性２−ア
セトキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸
エチルエステルを製して、Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、、 ２０１２７２ （１９７２）記載の比施
光度と比較することにより決定した。
プロピル−２−Ｎ゛ −メチルピペラジノ−１−フェニ
ルエチルアミン４５０■のテトラヒドロフラン１５−溶
液に、ブチルリチウム（１，５８Ｍヘキサン溶液）１．
０ｍｆｆ１を滴下し、５分間攪拌した。クロロ酢酸ｔｅ
ｒ ｔ−ブチルエステル２１７■のテトラヒドロフラン
５−溶液を加え、５分間攪拌し、フ゛チルリチウム（１
，５８Ｍヘキサン溶ン佼）１．０−を再度加えた後、−
２３℃に昇温しで、１５分間攪拌した。再び、−１００
℃に冷却して１０分間攪拌後、−１００℃に冷却したｐ
−アニスアルデヒド２３４■のテトラヒドロフラン８１
１１１溶液を加え、４分間攪拌した０次いで、メタノー
ル６−を加えた後、３０分で０℃まで昇温し、２時間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０−を加えた。水
１５〇−及びエーテル３００−を加えて分液後、エーテ
ル層を０． Ｉ Ｎクエン酸水溶液、水及び飽和食塩水
で洗浄、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカ
ラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
で精製することにより （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メ
トキシフェニル）グリフシト酸メチルエステル１８９■
を得た、なお、本島の絶対配置は本島をエチルエステル
とした後、接触還元、アセチル化して、光学活性２−ア
セトキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸
エチルエステルを製して、Ｃｈｅｗ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、、 ２０１２７２ （１９７２）記載の比施
光度と比較することにより決定した。
収率 ６３％
〔α）−１２９，５°（ｃＯ，９３５、クロロホルム）
（光学純度 ８１％；特開昭６１−１４５１７４記載の
比施光度から算出） ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）３．４８ （ＩＩＩ 、 ｄ
、 Ｊ−１゜５）、３．７９ （６１（、ｓ）、４．
０２ （ｉｌｌ、 ｄ。
（光学純度 ８１％；特開昭６１−１４５１７４記載の
比施光度から算出） ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）３．４８ （ＩＩＩ 、 ｄ
、 Ｊ−１゜５）、３．７９ （６１（、ｓ）、４．
０２ （ｉｌｌ、 ｄ。
Ｊ＝１．５） 、６．８６ （２１１、ｄ、 Ｊ−９
） 、７．１５ （２１１，ｄ、Ｊ＝９） ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６０，２８４０．１？４５．１６
０５．１５１０ｃｍ−’ 実施例２〜３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、下記第１表記載の化合物を得た。
） 、７．１５ （２１１，ｄ、Ｊ＝９） ＩＲ（ｎｅａｔ）２９６０，２８４０．１？４５．１６
０５．１５１０ｃｍ−’ 実施例２〜３ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
、下記第１表記載の化合物を得た。
第１表
（Ｘ−Ｃ１，、Ｒ”ｆｆｉ ｔ−Ｂ ｕＳＲ”−ＣＨ５
）＊光学純度は（＋）−Ｅｕ−ＤＰＰＭＰＰ下でのＮＭ
Ｒスペクトルを測定して求めた。
）＊光学純度は（＋）−Ｅｕ−ＤＰＰＭＰＰ下でのＮＭ
Ｒスペクトルを測定して求めた。
実施例４
＋１１アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、（Ｒ） −Ｎ
−イソプロピル−２−Ｎ゛ −メチルピペラジノ−１−
フェニルエチルアミン４５０■のテトラヒドロフラン１
５＃１ｇ溶液に、ブチルリチウム（１，５８Ｍヘキサン
溶液）１．０Ｒ１を滴下し、５分間攪拌した。クロロ酢
酸ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル２１７■のテトラヒビ０
フ９フ５ し、ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液）１、０
−を再度加えた後、−２３℃に昇温しで、１５分間攪拌
した．再び、−１００℃に冷却して１０分間攪拌後、−
１００℃に冷却したｐ−アニスアルデヒド２３４■のテ
トラヒドロフラン８Ｒ１溶液を加えた。４分後、飽和塩
化アンモニウム水溶液２０−を加えた．水１５０ｍ及び
エーテル２００−を加えて分液後、エーテル層を０．
Ｉ Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
減圧上溶媒を留去した．シリカゲルカラムクロマト（溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）で精製す
ることより、（２ＳＲ，３３）−２−クロロ−３−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸ｔ
ｅｒｔーブチルエステル３６３■を得た。収率 ８８％ ＮＭＲδ（ＣＤＣ １３）１．３ ３及び１．５６（９
１１。
−イソプロピル−２−Ｎ゛ −メチルピペラジノ−１−
フェニルエチルアミン４５０■のテトラヒドロフラン１
５＃１ｇ溶液に、ブチルリチウム（１，５８Ｍヘキサン
溶液）１．０Ｒ１を滴下し、５分間攪拌した。クロロ酢
酸ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル２１７■のテトラヒビ０
フ９フ５ し、ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液）１、０
−を再度加えた後、−２３℃に昇温しで、１５分間攪拌
した．再び、−１００℃に冷却して１０分間攪拌後、−
１００℃に冷却したｐ−アニスアルデヒド２３４■のテ
トラヒドロフラン８Ｒ１溶液を加えた。４分後、飽和塩
化アンモニウム水溶液２０−を加えた．水１５０ｍ及び
エーテル２００−を加えて分液後、エーテル層を０．
Ｉ Ｎ塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
減圧上溶媒を留去した．シリカゲルカラムクロマト（溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜７／３）で精製す
ることより、（２ＳＲ，３３）−２−クロロ−３−ヒド
ロキシ−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオン酸ｔ
ｅｒｔーブチルエステル３６３■を得た。収率 ８８％ ＮＭＲδ（ＣＤＣ １３）１．３ ３及び１．５６（９
１１。
ｔｗｏｓ ） 、３．００ （ＩＩＩ 、 ｂｒｏａ
ｄ ） 、３．７７ （３Ｈ、ｓ）、４．２９及び４．
２４ （ＩＨ， を賀ｏｄ．Ｊ−７ａｎｄ ８） 、４
．９５ （ｉｌｌ． ｂｒｏａｄｄ） 、６．８２
（２１１、ｄ，Ｊ−９） 、７．２４ （２Ｈ，ｄ．
Ｊ−９）ＩＲ （ｎｅａｔ）３４８０、２９９０、１７
３５、１６１５、１ ５ １ ３ ｃｍ−’ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）２８８ （Ｍ”＋２） 、２８６ （Ｍ”）
２ １ ５ （Ｍ ” ＋２−ＯＢｕ Ｌ） 、２
１ ３ （Ｍ” −０Ｂｕ ｔ）（２）アルゴン雰囲気
下、０℃にて、本島３２０■のエタノール３Ｍ＆！溶液
に、金属ナトリウム２９■のエタノール１−溶液を加え
た．２時間撹拌後、さ、らに、室温にて、１０時間攪拌
した．リン酸緩衝液（ＰＩＩ７）１０−を加えた後、減
圧下、エタノールを留去した．エーテル抽出し飽和食塩
水で洗浄乾燥後、減圧上溶媒を留去した．シリカゲルカ
ラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
で精製することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３− （ｐ−
メトキシフェニル）グリジフト酸エチルエステル１５４
■を得た。
ｄ ） 、３．７７ （３Ｈ、ｓ）、４．２９及び４．
２４ （ＩＨ， を賀ｏｄ．Ｊ−７ａｎｄ ８） 、４
．９５ （ｉｌｌ． ｂｒｏａｄｄ） 、６．８２
（２１１、ｄ，Ｊ−９） 、７．２４ （２Ｈ，ｄ．
Ｊ−９）ＩＲ （ｎｅａｔ）３４８０、２９９０、１７
３５、１６１５、１ ５ １ ３ ｃｍ−’ｍａｓｓ（
ｍ／ｅ）２８８ （Ｍ”＋２） 、２８６ （Ｍ”）
２ １ ５ （Ｍ ” ＋２−ＯＢｕ Ｌ） 、２
１ ３ （Ｍ” −０Ｂｕ ｔ）（２）アルゴン雰囲気
下、０℃にて、本島３２０■のエタノール３Ｍ＆！溶液
に、金属ナトリウム２９■のエタノール１−溶液を加え
た．２時間撹拌後、さ、らに、室温にて、１０時間攪拌
した．リン酸緩衝液（ＰＩＩ７）１０−を加えた後、減
圧下、エタノールを留去した．エーテル抽出し飽和食塩
水で洗浄乾燥後、減圧上溶媒を留去した．シリカゲルカ
ラムクロマト（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
で精製することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−３− （ｐ−
メトキシフェニル）グリジフト酸エチルエステル１５４
■を得た。
収率５５％（クロロ酢酸ｔｅｒ ｔ−ブチルエステルか
らの通算収率） （α）−１２２．８°（ｃｌ．６７０、りｏｏホルム）
（光学純度 ８１％；特開昭６１−１４５１７４記載の
比旋光度から算出） ＮＭＲδ（ＣＤＣ ＋５）１．３ ２ （３Ｈ 、’
ｔ， Ｊ＝７）、３．４９ （ＩＨ．ｄ．Ｊ−１．５
） 、３．７８ （３１１．ｓ）、４．０４ （Ｉｌｌ
，ｄ．Ｊ＝１。
らの通算収率） （α）−１２２．８°（ｃｌ．６７０、りｏｏホルム）
（光学純度 ８１％；特開昭６１−１４５１７４記載の
比旋光度から算出） ＮＭＲδ（ＣＤＣ ＋５）１．３ ２ （３Ｈ 、’
ｔ， Ｊ＝７）、３．４９ （ＩＨ．ｄ．Ｊ−１．５
） 、３．７８ （３１１．ｓ）、４．０４ （Ｉｌｌ
，ｄ．Ｊ＝１。
５） 、４．２６ （２＋１ 、Ｑ，Ｊ＝７） 、６．
８９（２＋１，ｄ，Ｊ−９） 、７．１８ （２１１．
ｄ．Ｊ＝９） ＩＲ （ｎｅａｔ）２９７０．１？３５，１６０５、１
５１０ｃｍ−’ ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ２２２ （Ｍ”）、１７？ （Ｍ
” −ＯＥｔ ） 、１６５ （Ｍ” −０−
ＣＩＩ＝Ｃ＝０） 。
８９（２＋１，ｄ，Ｊ−９） 、７．１８ （２１１．
ｄ．Ｊ＝９） ＩＲ （ｎｅａｔ）２９７０．１？３５，１６０５、１
５１０ｃｍ−’ ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ２２２ （Ｍ”）、１７？ （Ｍ
” −ＯＥｔ ） 、１６５ （Ｍ” −０−
ＣＩＩ＝Ｃ＝０） 。
実施例５〜８
（１１対応原料化合物を実施例４−＋１１と同様に処理
することにより、下記第２表記載の化合物を得た。
することにより、下記第２表記載の化合物を得た。
第２表
（２）上記（１１で得られた化合物（Ｖ）を実施例４−
＋２１と同様に処理することにより、下記第３表記載の
化合物を得た。
＋２１と同様に処理することにより、下記第３表記載の
化合物を得た。
第３表
Ｌ−ｎｕ（実施例７〜Ｂ ） 、Ｒ’ −ＣＩｌｓＣＩ
Ｉｉ−）本（÷）−Ｅｕ−ＤＰＰＭＰＰ下でのＮＭＲス
ペクトルを測定して求めた。（以下同じ） 傘＊クロロ酢酸エステル（ＩＩ）からのａ算収率（以下
同じ） 実施例９〜１３ リチウムアミド化合物として下記第４表記載の化合物を
用いる他は実施例４と同様にして、下記第４表記載の絶
対配置を有する光学活性３−フェニルグリフシト酸エチ
ルエステルを得た。
Ｉｉ−）本（÷）−Ｅｕ−ＤＰＰＭＰＰ下でのＮＭＲス
ペクトルを測定して求めた。（以下同じ） 傘＊クロロ酢酸エステル（ＩＩ）からのａ算収率（以下
同じ） 実施例９〜１３ リチウムアミド化合物として下記第４表記載の化合物を
用いる他は実施例４と同様にして、下記第４表記載の絶
対配置を有する光学活性３−フェニルグリフシト酸エチ
ルエステルを得た。
第４表
Ｒ”
自発手続補正書
昭和６３年 月 日
昭和６３年特許願第５２３３３号
２、発明の名称
光学活性３−フェニルグリジッド酸エステル類化合物の
製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 ５４１ 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（２９５）田辺
製薬株式会社 ５、補正により増加する請求項の数 １６、補正の対
象 明細書の特許請求の範囲の欄及び 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 別紙の通り 補正の内容 １．明細書第１頁６行目〜第３頁１６行目の特許請求の
範囲を次の通り訂正する。
製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 ５４１ 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（２９５）田辺
製薬株式会社 ５、補正により増加する請求項の数 １６、補正の対
象 明細書の特許請求の範囲の欄及び 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 別紙の通り 補正の内容 １．明細書第１頁６行目〜第３頁１６行目の特許請求の
範囲を次の通り訂正する。
「１．−最大
％式％（）
（但し、Ｒ２はエステル残基、Ｘはハロゲン原子を表す
。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式（但し、環Ａ
は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。） で示されるベンズアルデヒド化合物とを光学活性リチウ
ムアミド化合物及びアルキルリチウムの存在下に反応さ
せて一般式 （但し、Ｒ２、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。
。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式（但し、環Ａ
は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。） で示されるベンズアルデヒド化合物とを光学活性リチウ
ムアミド化合物及びアルキルリチウムの存在下に反応さ
せて一般式 （但し、Ｒ２、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する。
）
で示される３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を
製し、次いで生成物を分子内閉環することを特徴とする
一般式 （但し、Ｒ’ はエステル残基を表し、環Ａは前記と同
一意味を有する。） で示される光学活性トランス−３−フェニルグリジッド
酸エステル誘導体の製法。
製し、次いで生成物を分子内閉環することを特徴とする
一般式 （但し、Ｒ’ はエステル残基を表し、環Ａは前記と同
一意味を有する。） で示される光学活性トランス−３−フェニルグリジッド
酸エステル誘導体の製法。
２、 ″′活 リチウムアミドヒ合物が−式饗
していて よいフェニル 、ＲＣは氏アルキル は
シクロアルキル 、Ｚは 素。
していて よいフェニル 、ＲＣは氏アルキル は
シクロアルキル 、Ｚは 素。
主、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ
ゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニ
ル基、Ｒ’及びＲ２が直鎖又は分岐鎖低級アルキル基で
ある請求項１記載の製法。
ゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニ
ル基、Ｒ’及びＲ２が直鎖又は分岐鎖低級アルキル基で
ある請求項１記載の製法。
土、環Ａがフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メ
トキシフェニル基または４−クロロフェニル基である請
求項主記載の製法。
トキシフェニル基または４−クロロフェニル基である請
求項主記載の製法。
】、−最大（ＩＶ）において、Ｒ”及びＲｂは一方が水
素原子、他方がフェニル基、Ｒｏがイソプロピル基また
はシクロヘキシル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、ピペ
リジノ基またはＮ−メチルピペラジノ基である請求項２
〜４記載の製法。
素原子、他方がフェニル基、Ｒｏがイソプロピル基また
はシクロヘキシル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、ピペ
リジノ基またはＮ−メチルピペラジノ基である請求項２
〜４記載の製法。
ｉ、アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムである請求
項主記載の製法。」 ２、同第６頁４行目〜第６真下から５行目（但し、化学
式は一行とする、以下同じ）の 「−最大・・・ （中略）・・・で示される」を削除す
る。
項主記載の製法。」 ２、同第６頁４行目〜第６真下から５行目（但し、化学
式は一行とする、以下同じ）の 「−最大・・・ （中略）・・・で示される」を削除す
る。
３、同第８頁１行目の
「ミド化合物の例としては、」を
［ミド化合物の例としては、−最大
（但し、Ｒ”及びＲゝは一方が水素原子、他方が置換基
を有していてもよいフェニル基、Ｒｅは低級アルキル基
又はシクロアルキル基、Ｚは水素原子、低級アルコキシ
基又は置換基を有していてもよい含窒素複素単環式基を
表す、） で示される化合物があげられる。これら化合物のより具
体的な例としては、」 に訂正する。
を有していてもよいフェニル基、Ｒｅは低級アルキル基
又はシクロアルキル基、Ｚは水素原子、低級アルコキシ
基又は置換基を有していてもよい含窒素複素単環式基を
表す、） で示される化合物があげられる。これら化合物のより具
体的な例としては、」 に訂正する。
４、同第１１真下から７行目の
ｒｒＶＪをｒｌＶ−ａＪに訂正する。
５、同第１４頁８行目及び第１４頁１２〜１３行目の「
比施光度」を「比旋光度」に訂正する。
比施光度」を「比旋光度」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ＸＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２〔II〕 （但し、Ｒ＾２はエステル残基、Ｘはハロゲン原子を表
す。） で示されるハロゲノ酢酸エステルと一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基を
表す。） で示されるベンズアルデヒド化合物とを一般式▲数式、
化学式、表等があります▼〔IV〕 （但し、Ｒ＾ａ及びＲ＾ｂは一方が水素原子、他方が置
換基を有していてもよいフェニル基、Ｒ＾ｃは低級アル
キル基又はシクロアルキル基、Ｚは水素原子、低級アル
コキシ基又は置換基を有していてもよい含窒素複素単環
式基を表す。） で示される光学活性リチウムアミド化合物及びアルキル
リチウムの存在下に反応させて一般式▲数式、化学式、
表等があります▼〔Ｖ〕 （但し、Ｒ＾２、環Ａ及びＸは前記と同一意味を有する
。） で示される３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を
製し、次いで生成物を分子内閉環することを特徴とする
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （但し、Ｒ＾１はエステル残基を表し、環Ａは前記と同
一意味を有する。） で示される光学活性トランス−３−フェニルグリシッド
酸エステル誘導体の製法。 ２、環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ
ゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいフェニ
ル基、Ｒ＾１及びＲ＾２が直鎖又は分枝鎖低級アルキル
基である請求項１記載の製法。 ３、環Ａがフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メ
トキシフェニル基または４−クロロフェニル基である請
求項２記載の製法。 ４、一般式〔IV〕において、Ｒ＾ａ及びＲ＾ｂは一方が
水素原子、他方がフェニル基、Ｒ＾ｃがイソプロピル基
またはシクロヘキシル基、Ｚが水素原子、メトキシ基、
ピペリジノ基またはＮ−メチルピペラジノ基である請求
項１〜３記載の製法。 ５、アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムである請求
項４記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5233388A JPH01226881A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5233388A JPH01226881A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01226881A true JPH01226881A (ja) | 1989-09-11 |
| JPH0523264B2 JPH0523264B2 (ja) | 1993-04-02 |
Family
ID=12911870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5233388A Granted JPH01226881A (ja) | 1988-03-04 | 1988-03-04 | 光学活性３−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01226881A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204248A (en) * | 1990-03-22 | 1993-04-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 2-halogeno-3-hydroxy-3-phenyl-propionic acid ester compounds |
| US5256803A (en) * | 1990-02-21 | 1993-10-26 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the preparation of (2R,3R)-cis)-β-phenylglycidic acid |
| EP0795609A3 (en) * | 1996-03-15 | 1999-02-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds |
| EP1127885A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-29 | Tosoh Corporation | Optically active epoxypropionate derivatives, intermediates, and processes for their production |
-
1988
- 1988-03-04 JP JP5233388A patent/JPH01226881A/ja active Granted
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BALL.SOC.CHEM.FR=1986 * |
| BALLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE=1973 * |
| CHEMISTRY LETTERS=1981 * |
| TETRAHEDRON=1972 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5256803A (en) * | 1990-02-21 | 1993-10-26 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the preparation of (2R,3R)-cis)-β-phenylglycidic acid |
| US5204248A (en) * | 1990-03-22 | 1993-04-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 2-halogeno-3-hydroxy-3-phenyl-propionic acid ester compounds |
| EP0795609A3 (en) * | 1996-03-15 | 1999-02-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds |
| EP1127885A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-29 | Tosoh Corporation | Optically active epoxypropionate derivatives, intermediates, and processes for their production |
| EP1127885A3 (en) * | 2000-02-24 | 2003-01-29 | Tosoh Corporation | Optically active epoxypropionate derivatives, intermediates, and processes for their production |
| US6787657B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-07 | Tosoh Corporation | Optically active epoxypropionate derivative, intermediate thereof and processes for their production |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0523264B2 (ja) | 1993-04-02 |
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