JPS61268663A - 光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸の製造方法Info
- Publication number
- JPS61268663A JPS61268663A JP11126385A JP11126385A JPS61268663A JP S61268663 A JPS61268663 A JP S61268663A JP 11126385 A JP11126385 A JP 11126385A JP 11126385 A JP11126385 A JP 11126385A JP S61268663 A JPS61268663 A JP S61268663A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- propionic acid
- formula
- hydroxy
- ester
- optically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プ
ロピオン酸の製造方法に関するものである。
ロピオン酸の製造方法に関するものである。
■
(式中Rは炭素数1−4の低級アルキル基を表わす)
で示すようなプロピオン酸の2位と 3位が絶対配置(
2S、3S)であって、医薬品の合成中間体として有用
な化合物で1例えば抗力ルシウム性冠循環増強剤として
賞月されている塩酸ジルチアゼムの合成中間体として有
用である。
2S、3S)であって、医薬品の合成中間体として有用
な化合物で1例えば抗力ルシウム性冠循環増強剤として
賞月されている塩酸ジルチアゼムの合成中間体として有
用である。
塩酸ジルチアゼムには2個の不斉炭素原子があり、理論
上4種の異性体が存在する。医薬上有用な化合物は、こ
れらの立体配置が(2S、3S)の異性体であるが、こ
れを合成によって得ようとする時には、縮合によってベ
ンゾチアゼピン環を形成させる前に、目的に合った立体
配置を有する中間体としておく方が有利である。中でも
、中間体として2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4
−メトキシフェニル)−3−(アミノフェニルチオ)−
プロピン酸を用いる方法は効率良く塩酸ジルチアゼムを
得る一つの方法であるが、この中間体を得る方法として
は、従来特公昭50−24,954号、特公昭4f3−
27,578号、特公昭53−18,038号等を挙げ
る事が出来る。しかしこれらの方法では何れも一旦(2
J、3S)体と(2R,3111)体との等景況合物を
得、しかる後、高価な光学活性体を用いて繰返し再結晶
を行って光学分割を行うものであって、大変コスト高と
なる。
上4種の異性体が存在する。医薬上有用な化合物は、こ
れらの立体配置が(2S、3S)の異性体であるが、こ
れを合成によって得ようとする時には、縮合によってベ
ンゾチアゼピン環を形成させる前に、目的に合った立体
配置を有する中間体としておく方が有利である。中でも
、中間体として2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4
−メトキシフェニル)−3−(アミノフェニルチオ)−
プロピン酸を用いる方法は効率良く塩酸ジルチアゼムを
得る一つの方法であるが、この中間体を得る方法として
は、従来特公昭50−24,954号、特公昭4f3−
27,578号、特公昭53−18,038号等を挙げ
る事が出来る。しかしこれらの方法では何れも一旦(2
J、3S)体と(2R,3111)体との等景況合物を
得、しかる後、高価な光学活性体を用いて繰返し再結晶
を行って光学分割を行うものであって、大変コスト高と
なる。
上記のごとき情況で本発明者らは工業的に有利に光学活
性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸を得
る目的で鋭意研究を重ねた結果、4−低級アルコキシベ
ンズアルデヒドとハロゲノ酢酸(−)−メンチルエステ
ルとを立体選択的に縮合させて一般式 (式中Rは炭素数 1−4の低級アルキル基を表わす) で表わされる(2R,39)−2,3−エポキシ−3−
(4−低級アルコキシフェニル)−プロピオン酸(−)
−メンチルエステルとし、次いで2−アミノチオフェノ
ールと反応せしめて一般式 (式中Rは先に述べた通り) で表わされる 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4
−低級アルコキシフェニル)−3−(2−アミノフェニ
ルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルとし
、次いで加水分解することにより一般式 で表わされる2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−
低級アルコキシフェニル)−3−(2−アミノフェニル
チオ)−プロピオン酸を得る方法を見出すに至って本発
明を完成させた。
性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸を得
る目的で鋭意研究を重ねた結果、4−低級アルコキシベ
ンズアルデヒドとハロゲノ酢酸(−)−メンチルエステ
ルとを立体選択的に縮合させて一般式 (式中Rは炭素数 1−4の低級アルキル基を表わす) で表わされる(2R,39)−2,3−エポキシ−3−
(4−低級アルコキシフェニル)−プロピオン酸(−)
−メンチルエステルとし、次いで2−アミノチオフェノ
ールと反応せしめて一般式 (式中Rは先に述べた通り) で表わされる 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4
−低級アルコキシフェニル)−3−(2−アミノフェニ
ルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルとし
、次いで加水分解することにより一般式 で表わされる2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−
低級アルコキシフェニル)−3−(2−アミノフェニル
チオ)−プロピオン酸を得る方法を見出すに至って本発
明を完成させた。
すなわち本発明において、まず4−低級アルコキシベン
ズアルデヒドと等モル量のハロゲノ酢酸(−)−メンチ
ルエステルと等モル又はそれ以上の縮合剤を用いる不斉
ダルゼン縮合反応を行うのであるが、4−低級アルコキ
シ残基の種類として、炭素数が1〜4のメトキシ、エト
キシ、プロボキシ、インプロポキシ、n−ブトキシ、t
−ブトキシ基である4−低級アルコキシベンズアルデヒ
ドを用い、またハロゲン残基が塩素、臭素、ヨウ素であ
るハロゲノ酢酸(−)−メンチルエステルを用いる事が
できる。縮合剤としては水素化ナトリウム、カリウムt
−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドが好まし
く、またその使用量は前記エステルの 1〜2モル等量
である。
ズアルデヒドと等モル量のハロゲノ酢酸(−)−メンチ
ルエステルと等モル又はそれ以上の縮合剤を用いる不斉
ダルゼン縮合反応を行うのであるが、4−低級アルコキ
シ残基の種類として、炭素数が1〜4のメトキシ、エト
キシ、プロボキシ、インプロポキシ、n−ブトキシ、t
−ブトキシ基である4−低級アルコキシベンズアルデヒ
ドを用い、またハロゲン残基が塩素、臭素、ヨウ素であ
るハロゲノ酢酸(−)−メンチルエステルを用いる事が
できる。縮合剤としては水素化ナトリウム、カリウムt
−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドが好まし
く、またその使用量は前記エステルの 1〜2モル等量
である。
反応温度は一80〜80℃の間で行うことができるが、
好ましくは0〜30℃の間で行うのが良い。
好ましくは0〜30℃の間で行うのが良い。
また反応時間は1〜5時間である。用いる反応溶媒はテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、イソプロピ
ルエーテル、t−ブタノール。
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、イソプロピ
ルエーテル、t−ブタノール。
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、n−へ午サン等で
あるが、中でもテトラヒドロフラン、イソプロピルエー
テル、t−ブタノール等が好ましい。
あるが、中でもテトラヒドロフラン、イソプロピルエー
テル、t−ブタノール等が好ましい。
上記のごとき条件下で不斉ダルゼン縮合反応を行った結
果、シス体は殆ど生成せず、トランス体として一般式(
I)の(2R,3S)−2,3−エポキシ−3−(4−
低級アルコキシフェニル)−プロピオン酸(−)−メン
チルエステルが主として得られる他に、その立体異性体
である(2S、3R)も伴って生成する。この白目的の
立体配置を有する一般式。
果、シス体は殆ど生成せず、トランス体として一般式(
I)の(2R,3S)−2,3−エポキシ−3−(4−
低級アルコキシフェニル)−プロピオン酸(−)−メン
チルエステルが主として得られる他に、その立体異性体
である(2S、3R)も伴って生成する。この白目的の
立体配置を有する一般式。
(m)のプロピオン酸となるのは(2R,3S)体であ
るが、これらの異性体は分離することなく、次工程を引
き続き行っても、本発明の目的の光学活性化合物を純粋
に得るのに何等支障がない。
るが、これらの異性体は分離することなく、次工程を引
き続き行っても、本発明の目的の光学活性化合物を純粋
に得るのに何等支障がない。
即ち、この一般式(I)のエポキシドの混合物とこれに
等モル量の2−7ミノチオフエノールとを反応させるに
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で3
〜8時間加熱すれば良いが、その後、そのまま冷却する
か又は冷却した反応液にベンゼン、トルエン、ヘキサン
、ヘプタン、シクロヘキサン等の無極性有機溶媒、のい
ずれかまたはそれらの混合物を加えると。
等モル量の2−7ミノチオフエノールとを反応させるに
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で3
〜8時間加熱すれば良いが、その後、そのまま冷却する
か又は冷却した反応液にベンゼン、トルエン、ヘキサン
、ヘプタン、シクロヘキサン等の無極性有機溶媒、のい
ずれかまたはそれらの混合物を加えると。
一般式(n)の2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4
−低級アルコキシフェニル)−3−(2−7ミノフエニ
ルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルが析
出するのでこれをろ取する。
−低級アルコキシフェニル)−3−(2−7ミノフエニ
ルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルが析
出するのでこれをろ取する。
上記で得た一般式(II)のエステルの結晶を薄層クロ
マトグラフィーによって試験すると。
マトグラフィーによって試験すると。
(2R,3R)体は含まず、 C2S、35)体のみか
ら成ることが確認された。一方ろ液からは、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、2(R)−ヒドロキシ−
3(R)−(4−低級アルコキシフェニル)−3−(2
−7ミノフエニルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチ
ルエステルが得られ、(2S、3S)体: (2R,3
R)体の得量比は85:35であった。
ら成ることが確認された。一方ろ液からは、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、2(R)−ヒドロキシ−
3(R)−(4−低級アルコキシフェニル)−3−(2
−7ミノフエニルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチ
ルエステルが得られ、(2S、3S)体: (2R,3
R)体の得量比は85:35であった。
次に上記一般式(II)のエステルを窒素気流下にてア
ルカリで加水分解の後、pH3〜4とすることにより、
本発明の目的化合物である一般式(m)の2(S)−ヒ
ドロキシ−3(S)−(4−低級アルコキシフェニル)
−3−(2−アミノフェニルチオ)−プロピオン酸を得
ることができる。この際、加水分解溶媒として、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
は此等と水との混合液を用いるが、加水分解の加熱時間
は1〜3時間である。
ルカリで加水分解の後、pH3〜4とすることにより、
本発明の目的化合物である一般式(m)の2(S)−ヒ
ドロキシ−3(S)−(4−低級アルコキシフェニル)
−3−(2−アミノフェニルチオ)−プロピオン酸を得
ることができる。この際、加水分解溶媒として、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
は此等と水との混合液を用いるが、加水分解の加熱時間
は1〜3時間である。
本発明の方法によれば、出発原料のハロゲノ酢酸(−)
−メンチルエステルからの全収率は33〜42%である
。
−メンチルエステルからの全収率は33〜42%である
。
本発明の特徴は以下にまとめることができる。(1)安
価に入手可能なハロゲノ酢酸(=)−メンチルエステル
と4−低級アルコキシベンズアルデヒドを縮合させれば
、(2R,3S)と(2S、3R)のトランスエポキシ
ドの混合物を得るが1分離工程、精製工程等は何等必要
とせず、そのまま次工程に使用できる。(2)前記の反
応では目的の立体配置の化合物となり得る(2R,3S
)体が優先的に得られる。(3)本発明の目的物の中間
体である2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−低級
アルコキシフェニル)−3−(2−7ミノフエニルチオ
)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルはエポキシ
ドと2−7ミノチオフエノールとのシス付加反応によっ
て得られ、(2S、3S)体: (2R,3R)体の得
量比は85:35と目的の光学異性体の方が多く得られ
る。(4)前記シス付加反応体は反応液をそのまま冷却
するか又は無極性溶媒を加えるだけで容易に純粋に得ら
れる。(5)出発原料であるハロゲノ酢酸(−)−メン
チルエステルから本発明の目的化合物を得るまでの全収
率は33〜42%であり、従来の他の方法の多くが大概
25%程度であるのに比べて極めて高い。
価に入手可能なハロゲノ酢酸(=)−メンチルエステル
と4−低級アルコキシベンズアルデヒドを縮合させれば
、(2R,3S)と(2S、3R)のトランスエポキシ
ドの混合物を得るが1分離工程、精製工程等は何等必要
とせず、そのまま次工程に使用できる。(2)前記の反
応では目的の立体配置の化合物となり得る(2R,3S
)体が優先的に得られる。(3)本発明の目的物の中間
体である2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−低級
アルコキシフェニル)−3−(2−7ミノフエニルチオ
)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルはエポキシ
ドと2−7ミノチオフエノールとのシス付加反応によっ
て得られ、(2S、3S)体: (2R,3R)体の得
量比は85:35と目的の光学異性体の方が多く得られ
る。(4)前記シス付加反応体は反応液をそのまま冷却
するか又は無極性溶媒を加えるだけで容易に純粋に得ら
れる。(5)出発原料であるハロゲノ酢酸(−)−メン
チルエステルから本発明の目的化合物を得るまでの全収
率は33〜42%であり、従来の他の方法の多くが大概
25%程度であるのに比べて極めて高い。
以下に実施例を示し1本発明を更に詳しく述べる。
実施例1
(1) 95%アニスアルデヒド3.09g(21,
8ミリモル)とクロル酢酸(−)−メンチルエステル5
.00g(21,5ミリモル)を無水テトラヒドロフラ
ン401に溶解する0次いで攪拌しながら、室温°で5
0%油性水素化ナトリウム1.24g(25,8ミリモ
ル)を加え、30℃に加温した。3.5時間後、水冷下
で攪拌しながら、飽和硫酸アンモニウム水溶液201を
ゆっくり加え、さらに水201を加えた。ベンゼン80
1で2回抽出し、ベンゼン抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。油状残渣7.30
gを得た。
8ミリモル)とクロル酢酸(−)−メンチルエステル5
.00g(21,5ミリモル)を無水テトラヒドロフラ
ン401に溶解する0次いで攪拌しながら、室温°で5
0%油性水素化ナトリウム1.24g(25,8ミリモ
ル)を加え、30℃に加温した。3.5時間後、水冷下
で攪拌しながら、飽和硫酸アンモニウム水溶液201を
ゆっくり加え、さらに水201を加えた。ベンゼン80
1で2回抽出し、ベンゼン抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。油状残渣7.30
gを得た。
(2) この残渣をそのままトルエン251に溶かし
、0−7ミノチオフエノール2.70g(21,8ミリ
モル)を加え、6時間加熱還流した。室温まで冷却し、
n−へキサンを801加えた。析出した結晶をろ取し、
n−へキサン101で洗浄した(ろ液の処理方法は参考
例1参照) 、 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(
4−メトキシフェニル)−3−(2−アミノフェニルチ
オ)−ピロピオン酸(−)−メンチルエステルの結晶5
.20g(収率52.9%)を得た。ベンゼン2釘O# から再結晶し、融点174℃、旋光度〔α〕D(C−0
,401,CHCIz)−7,72’であった。
、0−7ミノチオフエノール2.70g(21,8ミリ
モル)を加え、6時間加熱還流した。室温まで冷却し、
n−へキサンを801加えた。析出した結晶をろ取し、
n−へキサン101で洗浄した(ろ液の処理方法は参考
例1参照) 、 2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(
4−メトキシフェニル)−3−(2−アミノフェニルチ
オ)−ピロピオン酸(−)−メンチルエステルの結晶5
.20g(収率52.9%)を得た。ベンゼン2釘O# から再結晶し、融点174℃、旋光度〔α〕D(C−0
,401,CHCIz)−7,72’であった。
元素分析CC2bHxsNOsSとして〕旦
旦 N 計算値(駕) 88.24 7.71 3.08
実測値C%) 68.35 7.80 3.30
(IHNMR(CflCh、 PPM): 7.3
3−8.48(■、 8H)。
旦 N 計算値(駕) 88.24 7.71 3.08
実測値C%) 68.35 7.80 3.30
(IHNMR(CflCh、 PPM): 7.3
3−8.48(■、 8H)。
4.70(dt、 J=4Hz、 JIIllHz
、 IH)、 4.52(d、 J−5Hz、
1)1)、 4.3fl(d、 J=5Hz、 I
H)、 3.78(s、 3B)。
、 IH)、 4.52(d、 J−5Hz、
1)1)、 4.3fl(d、 J=5Hz、 I
H)、 3.78(s、 3B)。
1.91−0.53(m、 113H) )薄層クロマ
トグラフィー(ベンゼン:ジエチルエーテル= ll:
1)、 Rf O,25゜(3)次に窒素気流下におい
て、先に得た2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−
メトキシフェニル)−3−(2−7ミノフエニルチオ)
−プロピオン酸(−)−/’ンチルエステル5.00g
(10,9ミリモル)にメタノール501と20%水酸
化ナトリウム水溶液を51を加えた0次いでこの溶液を
1時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を50m1
加え、15%塩酸水溶液でpH8〜9に調整し、ベンゼ
ン1001で抽出した。水層は更にpH3,0に調整し
てからクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると、目的化合物の2
(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−メトキシフェニ
ル)−3−(2−7ミノフエニルチオ)−プロピオン酸
の結晶2.80g(収率80.2%)を得た。ベンゼン
から再結晶し、融点138−139℃、旋光度z5.o
” (α)o(C禦0.355.エタノール)+34fl
°であった。
トグラフィー(ベンゼン:ジエチルエーテル= ll:
1)、 Rf O,25゜(3)次に窒素気流下におい
て、先に得た2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−
メトキシフェニル)−3−(2−7ミノフエニルチオ)
−プロピオン酸(−)−/’ンチルエステル5.00g
(10,9ミリモル)にメタノール501と20%水酸
化ナトリウム水溶液を51を加えた0次いでこの溶液を
1時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を50m1
加え、15%塩酸水溶液でpH8〜9に調整し、ベンゼ
ン1001で抽出した。水層は更にpH3,0に調整し
てからクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると、目的化合物の2
(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−メトキシフェニ
ル)−3−(2−7ミノフエニルチオ)−プロピオン酸
の結晶2.80g(収率80.2%)を得た。ベンゼン
から再結晶し、融点138−139℃、旋光度z5.o
” (α)o(C禦0.355.エタノール)+34fl
°であった。
元素分析(C+68+7NOaSとして〕9
旦 Σ 計算値($) 80.17 5.38 4.39
実測値(駕) 80.24 5.30 4.45
(IHNNR((DzOD、PP麿); 7.51−
8.38((8H)。
旦 Σ 計算値($) 80.17 5.38 4.39
実測値(駕) 80.24 5.30 4.45
(IHNNR((DzOD、PP麿); 7.51−
8.38((8H)。
−4,4El(bg、 2M)、 3.77Cs、
3H)) 。
3H)) 。
実施例2
(1) 115%アニスアルデヒド3.09g(21
,8ミリモル)とクロル酢酸(−)−メンチルエステル
5.OOg(21,5ミリモル)とを実施例1と同様に
処理し溶解した0次いで水冷下でカリウムt−ブトキシ
ド2.98g(25,11ミリモル)の無水テトラヒド
ロフラン(40ml)溶液を1反応槽の内温を0〜2℃
に保ちながら滴下した0滴下後頁に0〜2℃で攪拌した
0次に実施例1と同様に後処理を行って、油状残渣7.
10gを得た。
,8ミリモル)とクロル酢酸(−)−メンチルエステル
5.OOg(21,5ミリモル)とを実施例1と同様に
処理し溶解した0次いで水冷下でカリウムt−ブトキシ
ド2.98g(25,11ミリモル)の無水テトラヒド
ロフラン(40ml)溶液を1反応槽の内温を0〜2℃
に保ちながら滴下した0滴下後頁に0〜2℃で攪拌した
0次に実施例1と同様に後処理を行って、油状残渣7.
10gを得た。
(2)この油状残渣をトルエン251に溶かし。
実施例1と同様にロー7ミノチオフエノール2.70g
(21,8ミリモル)と処理して、2(S)−ヒドロキ
シ−3(S)−(4−メトキシフェニル)−3−(2−
7ミノフエニルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチル
エスチル結晶3.8g (収=$ 38.7%)を得た
。ベンゼンから再結晶して融点174℃。
(21,8ミリモル)と処理して、2(S)−ヒドロキ
シ−3(S)−(4−メトキシフェニル)−3−(2−
7ミノフエニルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチル
エスチル結晶3.8g (収=$ 38.7%)を得た
。ベンゼンから再結晶して融点174℃。
(3)次に窒素気流下にて先に得たプロピオン酸(−)
−メンチルエステル5.00g(10,9ミリモル)を
実施例1と同様に処理して、2(S)−ヒドロキシ−3
(S)−(4−メトキシフェニル)−3−(2−7ミノ
フエニルチオ)−プロピオン酸2.54g(収率72.
8%)を得た。
−メンチルエステル5.00g(10,9ミリモル)を
実施例1と同様に処理して、2(S)−ヒドロキシ−3
(S)−(4−メトキシフェニル)−3−(2−7ミノ
フエニルチオ)−プロピオン酸2.54g(収率72.
8%)を得た。
(参考例1)
実施例1(2)の操作によって析出した結晶をろ取した
ろ液を減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラム(25c+
* X 18c履)に吸着し、ベンゼン 1文−2%酢
酸エチルエステル/ベンゼンIJLcr+直線濃度勾配
の溶出液で分離精製し、2(R)−ヒドロキシ−3(R
)−(4−メトキシフェニル)−3−(2−7ミノフエ
ニルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルの
結晶2.80g(収率28.5%)を得た。ヘプタンか
ら再結晶し、融点105〜107℃、−旋光度(α)′
L%”(C−0,404,CHCh) −95,7°
テアツた。
ろ液を減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラム(25c+
* X 18c履)に吸着し、ベンゼン 1文−2%酢
酸エチルエステル/ベンゼンIJLcr+直線濃度勾配
の溶出液で分離精製し、2(R)−ヒドロキシ−3(R
)−(4−メトキシフェニル)−3−(2−7ミノフエ
ニルチオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルの
結晶2.80g(収率28.5%)を得た。ヘプタンか
ら再結晶し、融点105〜107℃、−旋光度(α)′
L%”(C−0,404,CHCh) −95,7°
テアツた。
元素分析(CzsH35NOnSとして〕9 旦
N 計算値(X) 88.24 7.71 3.08
実測値(X) 68.23 7.85 2.95
(IHNMR((DCh、 pp量); 7.33
−8.48(m、 8H)。
N 計算値(X) 88.24 7.71 3.08
実測値(X) 68.23 7.85 2.95
(IHNMR((DCh、 pp量); 7.33
−8.48(m、 8H)。
4.70(dt、 J−14Hz、 J−9Hz、 I
H)、 4.52(d、 J−5Hz、 IH)、
4.38(d、 J=5Hz、 IH)、 3.7
8(s、 3H)。
H)、 4.52(d、 J−5Hz、 IH)、
4.38(d、 J=5Hz、 IH)、 3.7
8(s、 3H)。
1.91−0.53(m、 19H) ) 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 4−低級アルコキシベンズアルデヒドとハロゲノ酢酸(
−)−メンチルエステルを立体選択的に縮合させて、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中Rは炭素数1〜4の低級アルキル基を表わす) で表わされる(2R,3S)−2,3−エポキシ−3−
(4−低級アルコキシフェニル)−プロピオン酸(−)
−メンチルエステルとし、次いで2−アミノチオフェノ
ールと反応せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中Rは先に述べた通り) で表わされる2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−
低級アルコキシフェニル)−3−(2−アミノフェニル
チオ)−プロピオン酸(−)−メンチルエステルとし、
次いで加水分解することを特徴とする一般式▲数式、化
学式、表等があります▼(III) (式中Rは先に述べた通り) で表わされる2(S)−ヒドロキシ−3(S)−(4−
低級アルコキシフェニル)−3−(2−アミノフェニル
チオ)−プロピオン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11126385A JPS61268663A (ja) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | 光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11126385A JPS61268663A (ja) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | 光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61268663A true JPS61268663A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=14556764
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11126385A Pending JPS61268663A (ja) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | 光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61268663A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989005291A1 (en) * | 1987-11-30 | 1989-06-15 | Ici Australia Operations Proprietary Limited | Enantioselective preparation of substituted aminothiophenol derivatives |
EP0342902A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
EP0343474A2 (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
-
1985
- 1985-05-22 JP JP11126385A patent/JPS61268663A/ja active Pending
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989005291A1 (en) * | 1987-11-30 | 1989-06-15 | Ici Australia Operations Proprietary Limited | Enantioselective preparation of substituted aminothiophenol derivatives |
EP0342902A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
EP0342902A3 (en) * | 1988-05-18 | 1991-01-30 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
EP0343474A2 (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
EP0343474A3 (en) * | 1988-05-24 | 1991-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
US6197953B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-03-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4582918A (en) | Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
US4973750A (en) | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
KR0133051B1 (ko) | 플루옥세틴의 제조 방법 및 신규 중간체 | |
EP1840125B1 (fr) | Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates | |
JPS61268663A (ja) | 光学活性な2−ヒドロキシ−3,3−ジ置換プロピオン酸の製造方法 | |
KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
EP0251938B1 (fr) | Procédé de synthèse stéréospécifique de dérivés de l'indole | |
KR960004181B1 (ko) | 신규의 화합물 및 분리제 | |
Kiegiel et al. | Diastereoselective Addition of Allyltrimethylsilane to N-Glyoxyloyl-(2R)-bornane-10, 2-sultam. A new synthesis of (S)-1, 2-Pentanediol | |
JP3018296B2 (ja) | グリシジルエーテルの製造法 | |
US4677214A (en) | Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols | |
JP4090555B2 (ja) | 2,3,6,7,10,11−ヘキサキスシリルオキシトリフェニレン化合物および高純度2,3,6,7,10,11−ヘキサヒドロキシトリフェニレンの製造方法 | |
JPH01226881A (ja) | 光学活性3−フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
JPH03167167A (ja) | 3,4―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 | |
EP0293244A2 (en) | N epsilon-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-1O-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same | |
JPS62212352A (ja) | カルニチン中間体の製造方法 | |
US5959141A (en) | 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives | |
JPS63211264A (ja) | インドリン類の製造法 | |
EP0338893A2 (fr) | Procédé de préparation de (+)-(2S,3S) (Amino-2 phényl) thio-3 hydroxy-2 (methoxy-4 phényl)-3 propionates de méthyle | |
JP3669724B2 (ja) | 光学活性3−(p−アルコキシフェニル)グリシッド酸エステル誘導体の製造方法 | |
JPH0812629A (ja) | 光学活性ジヒドロキシアミン誘導体の製造法及びその中間体 | |
JPH06733B2 (ja) | 光学活性3−ハイドロキシ−4−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法 | |
JPH03190865A (ja) | 光学活性3―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
JPS60146884A (ja) | 1,5ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 | |
JPS6251637A (ja) | 2−メチレン−6,6−ジメチル又は5,6,6−トリメチルシクロヘキシルカルバルデヒドの製法 |