JPS61268663A - 光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法Info
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- JPS61268663A JPS61268663A JP11126385A JP11126385A JPS61268663A JP S61268663 A JPS61268663 A JP S61268663A JP 11126385 A JP11126385 A JP 11126385A JP 11126385 A JP11126385 A JP 11126385A JP S61268663 A JPS61268663 A JP S61268663A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プ
ロピオン酸の製造方法に関するものである。
ロピオン酸の製造方法に関するものである。
■
（式中Ｒは炭素数１−４の低級アルキル基を表わす）
で示すようなプロピオン酸の２位と ３位が絶対配置（
２Ｓ、３Ｓ）であって、医薬品の合成中間体として有用
な化合物で１例えば抗力ルシウム性冠循環増強剤として
賞月されている塩酸ジルチアゼムの合成中間体として有
用である。
２Ｓ、３Ｓ）であって、医薬品の合成中間体として有用
な化合物で１例えば抗力ルシウム性冠循環増強剤として
賞月されている塩酸ジルチアゼムの合成中間体として有
用である。
塩酸ジルチアゼムには２個の不斉炭素原子があり、理論
上４種の異性体が存在する。医薬上有用な化合物は、こ
れらの立体配置が（２Ｓ、３Ｓ）の異性体であるが、こ
れを合成によって得ようとする時には、縮合によってベ
ンゾチアゼピン環を形成させる前に、目的に合った立体
配置を有する中間体としておく方が有利である。中でも
、中間体として２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４
−メトキシフェニル）−３−（アミノフェニルチオ）−
プロピン酸を用いる方法は効率良く塩酸ジルチアゼムを
得る一つの方法であるが、この中間体を得る方法として
は、従来特公昭５０−２４，９５４号、特公昭４ｆ３−
２７，５７８号、特公昭５３−１８，０３８号等を挙げ
る事が出来る。しかしこれらの方法では何れも一旦（２
Ｊ、３Ｓ）体と（２Ｒ，３１１１）体との等景況合物を
得、しかる後、高価な光学活性体を用いて繰返し再結晶
を行って光学分割を行うものであって、大変コスト高と
なる。
上４種の異性体が存在する。医薬上有用な化合物は、こ
れらの立体配置が（２Ｓ、３Ｓ）の異性体であるが、こ
れを合成によって得ようとする時には、縮合によってベ
ンゾチアゼピン環を形成させる前に、目的に合った立体
配置を有する中間体としておく方が有利である。中でも
、中間体として２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４
−メトキシフェニル）−３−（アミノフェニルチオ）−
プロピン酸を用いる方法は効率良く塩酸ジルチアゼムを
得る一つの方法であるが、この中間体を得る方法として
は、従来特公昭５０−２４，９５４号、特公昭４ｆ３−
２７，５７８号、特公昭５３−１８，０３８号等を挙げ
る事が出来る。しかしこれらの方法では何れも一旦（２
Ｊ、３Ｓ）体と（２Ｒ，３１１１）体との等景況合物を
得、しかる後、高価な光学活性体を用いて繰返し再結晶
を行って光学分割を行うものであって、大変コスト高と
なる。
上記のごとき情況で本発明者らは工業的に有利に光学活
性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸を得
る目的で鋭意研究を重ねた結果、４−低級アルコキシベ
ンズアルデヒドとハロゲノ酢酸（−）−メンチルエステ
ルとを立体選択的に縮合させて一般式 （式中Ｒは炭素数 １−４の低級アルキル基を表わす） で表わされる（２Ｒ，３９）−２，３−エポキシ−３−
（４−低級アルコキシフェニル）−プロピオン酸（−）
−メンチルエステルとし、次いで２−アミノチオフェノ
ールと反応せしめて一般式 （式中Ｒは先に述べた通り） で表わされる ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４
−低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルとし
、次いで加水分解することにより一般式 で表わされる２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−
低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）−プロピオン酸を得る方法を見出すに至って本発
明を完成させた。
性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸を得
る目的で鋭意研究を重ねた結果、４−低級アルコキシベ
ンズアルデヒドとハロゲノ酢酸（−）−メンチルエステ
ルとを立体選択的に縮合させて一般式 （式中Ｒは炭素数 １−４の低級アルキル基を表わす） で表わされる（２Ｒ，３９）−２，３−エポキシ−３−
（４−低級アルコキシフェニル）−プロピオン酸（−）
−メンチルエステルとし、次いで２−アミノチオフェノ
ールと反応せしめて一般式 （式中Ｒは先に述べた通り） で表わされる ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４
−低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニ
ルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルとし
、次いで加水分解することにより一般式 で表わされる２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−
低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）−プロピオン酸を得る方法を見出すに至って本発
明を完成させた。
すなわち本発明において、まず４−低級アルコキシベン
ズアルデヒドと等モル量のハロゲノ酢酸（−）−メンチ
ルエステルと等モル又はそれ以上の縮合剤を用いる不斉
ダルゼン縮合反応を行うのであるが、４−低級アルコキ
シ残基の種類として、炭素数が１〜４のメトキシ、エト
キシ、プロボキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ基である４−低級アルコキシベンズアルデヒ
ドを用い、またハロゲン残基が塩素、臭素、ヨウ素であ
るハロゲノ酢酸（−）−メンチルエステルを用いる事が
できる。縮合剤としては水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドが好まし
く、またその使用量は前記エステルの １〜２モル等量
である。
ズアルデヒドと等モル量のハロゲノ酢酸（−）−メンチ
ルエステルと等モル又はそれ以上の縮合剤を用いる不斉
ダルゼン縮合反応を行うのであるが、４−低級アルコキ
シ残基の種類として、炭素数が１〜４のメトキシ、エト
キシ、プロボキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ基である４−低級アルコキシベンズアルデヒ
ドを用い、またハロゲン残基が塩素、臭素、ヨウ素であ
るハロゲノ酢酸（−）−メンチルエステルを用いる事が
できる。縮合剤としては水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドが好まし
く、またその使用量は前記エステルの １〜２モル等量
である。
反応温度は一８０〜８０℃の間で行うことができるが、
好ましくは０〜３０℃の間で行うのが良い。
好ましくは０〜３０℃の間で行うのが良い。
また反応時間は１〜５時間である。用いる反応溶媒はテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、イソプロピ
ルエーテル、ｔ−ブタノール。
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、イソプロピ
ルエーテル、ｔ−ブタノール。
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ｎ−へ午サン等で
あるが、中でもテトラヒドロフラン、イソプロピルエー
テル、ｔ−ブタノール等が好ましい。
あるが、中でもテトラヒドロフラン、イソプロピルエー
テル、ｔ−ブタノール等が好ましい。
上記のごとき条件下で不斉ダルゼン縮合反応を行った結
果、シス体は殆ど生成せず、トランス体として一般式（
Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４−
低級アルコキシフェニル）−プロピオン酸（−）−メン
チルエステルが主として得られる他に、その立体異性体
である（２Ｓ、３Ｒ）も伴って生成する。この白目的の
立体配置を有する一般式。
果、シス体は殆ど生成せず、トランス体として一般式（
Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（４−
低級アルコキシフェニル）−プロピオン酸（−）−メン
チルエステルが主として得られる他に、その立体異性体
である（２Ｓ、３Ｒ）も伴って生成する。この白目的の
立体配置を有する一般式。
（ｍ）のプロピオン酸となるのは（２Ｒ，３Ｓ）体であ
るが、これらの異性体は分離することなく、次工程を引
き続き行っても、本発明の目的の光学活性化合物を純粋
に得るのに何等支障がない。
るが、これらの異性体は分離することなく、次工程を引
き続き行っても、本発明の目的の光学活性化合物を純粋
に得るのに何等支障がない。
即ち、この一般式（Ｉ）のエポキシドの混合物とこれに
等モル量の２−７ミノチオフエノールとを反応させるに
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で３
〜８時間加熱すれば良いが、その後、そのまま冷却する
か又は冷却した反応液にベンゼン、トルエン、ヘキサン
、ヘプタン、シクロヘキサン等の無極性有機溶媒、のい
ずれかまたはそれらの混合物を加えると。
等モル量の２−７ミノチオフエノールとを反応させるに
は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で３
〜８時間加熱すれば良いが、その後、そのまま冷却する
か又は冷却した反応液にベンゼン、トルエン、ヘキサン
、ヘプタン、シクロヘキサン等の無極性有機溶媒、のい
ずれかまたはそれらの混合物を加えると。
一般式（ｎ）の２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４
−低級アルコキシフェニル）−３−（２−７ミノフエニ
ルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルが析
出するのでこれをろ取する。
−低級アルコキシフェニル）−３−（２−７ミノフエニ
ルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルが析
出するのでこれをろ取する。
上記で得た一般式（ＩＩ）のエステルの結晶を薄層クロ
マトグラフィーによって試験すると。
マトグラフィーによって試験すると。
（２Ｒ，３Ｒ）体は含まず、 Ｃ２Ｓ、３５）体のみか
ら成ることが確認された。一方ろ液からは、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３（Ｒ）−（４−低級アルコキシフェニル）−３−（２
−７ミノフエニルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチ
ルエステルが得られ、（２Ｓ、３Ｓ）体： （２Ｒ，３
Ｒ）体の得量比は８５：３５であった。
ら成ることが確認された。一方ろ液からは、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３（Ｒ）−（４−低級アルコキシフェニル）−３−（２
−７ミノフエニルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチ
ルエステルが得られ、（２Ｓ、３Ｓ）体： （２Ｒ，３
Ｒ）体の得量比は８５：３５であった。
次に上記一般式（ＩＩ）のエステルを窒素気流下にてア
ルカリで加水分解の後、ｐＨ３〜４とすることにより、
本発明の目的化合物である一般式（ｍ）の２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−（４−低級アルコキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸を得
ることができる。この際、加水分解溶媒として、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
は此等と水との混合液を用いるが、加水分解の加熱時間
は１〜３時間である。
ルカリで加水分解の後、ｐＨ３〜４とすることにより、
本発明の目的化合物である一般式（ｍ）の２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−（４−低級アルコキシフェニル）
−３−（２−アミノフェニルチオ）−プロピオン酸を得
ることができる。この際、加水分解溶媒として、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン又
は此等と水との混合液を用いるが、加水分解の加熱時間
は１〜３時間である。
本発明の方法によれば、出発原料のハロゲノ酢酸（−）
−メンチルエステルからの全収率は３３〜４２％である
。
−メンチルエステルからの全収率は３３〜４２％である
。
本発明の特徴は以下にまとめることができる。（１）安
価に入手可能なハロゲノ酢酸（＝）−メンチルエステル
と４−低級アルコキシベンズアルデヒドを縮合させれば
、（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ、３Ｒ）のトランスエポキシ
ドの混合物を得るが１分離工程、精製工程等は何等必要
とせず、そのまま次工程に使用できる。（２）前記の反
応では目的の立体配置の化合物となり得る（２Ｒ，３Ｓ
）体が優先的に得られる。（３）本発明の目的物の中間
体である２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−低級
アルコキシフェニル）−３−（２−７ミノフエニルチオ
）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルはエポキシ
ドと２−７ミノチオフエノールとのシス付加反応によっ
て得られ、（２Ｓ、３Ｓ）体： （２Ｒ，３Ｒ）体の得
量比は８５：３５と目的の光学異性体の方が多く得られ
る。（４）前記シス付加反応体は反応液をそのまま冷却
するか又は無極性溶媒を加えるだけで容易に純粋に得ら
れる。（５）出発原料であるハロゲノ酢酸（−）−メン
チルエステルから本発明の目的化合物を得るまでの全収
率は３３〜４２％であり、従来の他の方法の多くが大概
２５％程度であるのに比べて極めて高い。
価に入手可能なハロゲノ酢酸（＝）−メンチルエステル
と４−低級アルコキシベンズアルデヒドを縮合させれば
、（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ、３Ｒ）のトランスエポキシ
ドの混合物を得るが１分離工程、精製工程等は何等必要
とせず、そのまま次工程に使用できる。（２）前記の反
応では目的の立体配置の化合物となり得る（２Ｒ，３Ｓ
）体が優先的に得られる。（３）本発明の目的物の中間
体である２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−低級
アルコキシフェニル）−３−（２−７ミノフエニルチオ
）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルはエポキシ
ドと２−７ミノチオフエノールとのシス付加反応によっ
て得られ、（２Ｓ、３Ｓ）体： （２Ｒ，３Ｒ）体の得
量比は８５：３５と目的の光学異性体の方が多く得られ
る。（４）前記シス付加反応体は反応液をそのまま冷却
するか又は無極性溶媒を加えるだけで容易に純粋に得ら
れる。（５）出発原料であるハロゲノ酢酸（−）−メン
チルエステルから本発明の目的化合物を得るまでの全収
率は３３〜４２％であり、従来の他の方法の多くが大概
２５％程度であるのに比べて極めて高い。
以下に実施例を示し１本発明を更に詳しく述べる。
実施例１
（１） ９５％アニスアルデヒド３．０９ｇ（２１，
８ミリモル）とクロル酢酸（−）−メンチルエステル５
．００ｇ（２１，５ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン４０１に溶解する０次いで攪拌しながら、室温°で５
０％油性水素化ナトリウム１．２４ｇ（２５，８ミリモ
ル）を加え、３０℃に加温した。３．５時間後、水冷下
で攪拌しながら、飽和硫酸アンモニウム水溶液２０１を
ゆっくり加え、さらに水２０１を加えた。ベンゼン８０
１で２回抽出し、ベンゼン抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。油状残渣７．３０
ｇを得た。
８ミリモル）とクロル酢酸（−）−メンチルエステル５
．００ｇ（２１，５ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン４０１に溶解する０次いで攪拌しながら、室温°で５
０％油性水素化ナトリウム１．２４ｇ（２５，８ミリモ
ル）を加え、３０℃に加温した。３．５時間後、水冷下
で攪拌しながら、飽和硫酸アンモニウム水溶液２０１を
ゆっくり加え、さらに水２０１を加えた。ベンゼン８０
１で２回抽出し、ベンゼン抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。油状残渣７．３０
ｇを得た。
（２） この残渣をそのままトルエン２５１に溶かし
、０−７ミノチオフエノール２．７０ｇ（２１，８ミリ
モル）を加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却し、
ｎ−へキサンを８０１加えた。析出した結晶をろ取し、
ｎ−へキサン１０１で洗浄した（ろ液の処理方法は参考
例１参照） 、 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−ピロピオン酸（−）−メンチルエステルの結晶５
．２０ｇ（収率５２．９％）を得た。ベンゼン２釘Ｏ＃ から再結晶し、融点１７４℃、旋光度〔α〕Ｄ（Ｃ−０
，４０１，ＣＨＣＩｚ）−７，７２’であった。
、０−７ミノチオフエノール２．７０ｇ（２１，８ミリ
モル）を加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却し、
ｎ−へキサンを８０１加えた。析出した結晶をろ取し、
ｎ−へキサン１０１で洗浄した（ろ液の処理方法は参考
例１参照） 、 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（
４−メトキシフェニル）−３−（２−アミノフェニルチ
オ）−ピロピオン酸（−）−メンチルエステルの結晶５
．２０ｇ（収率５２．９％）を得た。ベンゼン２釘Ｏ＃ から再結晶し、融点１７４℃、旋光度〔α〕Ｄ（Ｃ−０
，４０１，ＣＨＣＩｚ）−７，７２’であった。
元素分析ＣＣ２ｂＨｘｓＮＯｓＳとして〕旦
旦 Ｎ 計算値（駕） ８８．２４ ７．７１ ３．０８
実測値Ｃ％） ６８．３５ ７．８０ ３．３０
（ＩＨＮＭＲ（ＣｆｌＣｈ、 ＰＰＭ）： ７．３
３−８．４８（■、 ８Ｈ）。
旦 Ｎ 計算値（駕） ８８．２４ ７．７１ ３．０８
実測値Ｃ％） ６８．３５ ７．８０ ３．３０
（ＩＨＮＭＲ（ＣｆｌＣｈ、 ＰＰＭ）： ７．３
３−８．４８（■、 ８Ｈ）。
４．７０（ｄｔ、 Ｊ＝４Ｈｚ、 ＪＩＩｌｌＨｚ
、 ＩＨ）、 ４．５２（ｄ、 Ｊ−５Ｈｚ、
１）１）、 ４．３ｆｌ（ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｉ
Ｈ）、 ３．７８（ｓ、 ３Ｂ）。
、 ＩＨ）、 ４．５２（ｄ、 Ｊ−５Ｈｚ、
１）１）、 ４．３ｆｌ（ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｉ
Ｈ）、 ３．７８（ｓ、 ３Ｂ）。
１．９１−０．５３（ｍ、 １１３Ｈ） ）薄層クロマ
トグラフィー（ベンゼン：ジエチルエーテル＝ ｌｌ：
１）、 Ｒｆ Ｏ，２５゜（３）次に窒素気流下におい
て、先に得た２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−７ミノフエニルチオ）
−プロピオン酸（−）−／’ンチルエステル５．００ｇ
（１０，９ミリモル）にメタノール５０１と２０％水酸
化ナトリウム水溶液を５１を加えた０次いでこの溶液を
１時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を５０ｍ１
加え、１５％塩酸水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ベンゼ
ン１００１で抽出した。水層は更にｐＨ３，０に調整し
てからクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると、目的化合物の２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−７ミノフエニルチオ）−プロピオン酸
の結晶２．８０ｇ（収率８０．２％）を得た。ベンゼン
から再結晶し、融点１３８−１３９℃、旋光度ｚ５．ｏ
” （α）ｏ（Ｃ禦０．３５５．エタノール）＋３４ｆｌ
°であった。
トグラフィー（ベンゼン：ジエチルエーテル＝ ｌｌ：
１）、 Ｒｆ Ｏ，２５゜（３）次に窒素気流下におい
て、先に得た２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−７ミノフエニルチオ）
−プロピオン酸（−）−／’ンチルエステル５．００ｇ
（１０，９ミリモル）にメタノール５０１と２０％水酸
化ナトリウム水溶液を５１を加えた０次いでこの溶液を
１時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を５０ｍ１
加え、１５％塩酸水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ベンゼ
ン１００１で抽出した。水層は更にｐＨ３，０に調整し
てからクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去すると、目的化合物の２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシフェニ
ル）−３−（２−７ミノフエニルチオ）−プロピオン酸
の結晶２．８０ｇ（収率８０．２％）を得た。ベンゼン
から再結晶し、融点１３８−１３９℃、旋光度ｚ５．ｏ
” （α）ｏ（Ｃ禦０．３５５．エタノール）＋３４ｆｌ
°であった。
元素分析（Ｃ＋６８＋７ＮＯａＳとして〕９
旦 Σ 計算値（＄） ８０．１７ ５．３８ ４．３９
実測値（駕） ８０．２４ ５．３０ ４．４５
（ＩＨＮＮＲ（（ＤｚＯＤ、ＰＰ麿）； ７．５１−
８．３８（（８Ｈ）。
旦 Σ 計算値（＄） ８０．１７ ５．３８ ４．３９
実測値（駕） ８０．２４ ５．３０ ４．４５
（ＩＨＮＮＲ（（ＤｚＯＤ、ＰＰ麿）； ７．５１−
８．３８（（８Ｈ）。
−４，４Ｅｌ（ｂｇ、 ２Ｍ）、 ３．７７Ｃｓ、
３Ｈ）） 。
３Ｈ）） 。
実施例２
（１） １１５％アニスアルデヒド３．０９ｇ（２１
，８ミリモル）とクロル酢酸（−）−メンチルエステル
５．ＯＯｇ（２１，５ミリモル）とを実施例１と同様に
処理し溶解した０次いで水冷下でカリウムｔ−ブトキシ
ド２．９８ｇ（２５，１１ミリモル）の無水テトラヒド
ロフラン（４０ｍｌ）溶液を１反応槽の内温を０〜２℃
に保ちながら滴下した０滴下後頁に０〜２℃で攪拌した
０次に実施例１と同様に後処理を行って、油状残渣７．
１０ｇを得た。
，８ミリモル）とクロル酢酸（−）−メンチルエステル
５．ＯＯｇ（２１，５ミリモル）とを実施例１と同様に
処理し溶解した０次いで水冷下でカリウムｔ−ブトキシ
ド２．９８ｇ（２５，１１ミリモル）の無水テトラヒド
ロフラン（４０ｍｌ）溶液を１反応槽の内温を０〜２℃
に保ちながら滴下した０滴下後頁に０〜２℃で攪拌した
０次に実施例１と同様に後処理を行って、油状残渣７．
１０ｇを得た。
（２）この油状残渣をトルエン２５１に溶かし。
実施例１と同様にロー７ミノチオフエノール２．７０ｇ
（２１，８ミリモル）と処理して、２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
７ミノフエニルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチル
エスチル結晶３．８ｇ （収＝＄ ３８．７％）を得た
。ベンゼンから再結晶して融点１７４℃。
（２１，８ミリモル）と処理して、２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−３（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−３−（２−
７ミノフエニルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチル
エスチル結晶３．８ｇ （収＝＄ ３８．７％）を得た
。ベンゼンから再結晶して融点１７４℃。
（３）次に窒素気流下にて先に得たプロピオン酸（−）
−メンチルエステル５．００ｇ（１０，９ミリモル）を
実施例１と同様に処理して、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−３−（２−７ミノ
フエニルチオ）−プロピオン酸２．５４ｇ（収率７２．
８％）を得た。
−メンチルエステル５．００ｇ（１０，９ミリモル）を
実施例１と同様に処理して、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−３−（２−７ミノ
フエニルチオ）−プロピオン酸２．５４ｇ（収率７２．
８％）を得た。
（参考例１）
実施例１（２）の操作によって析出した結晶をろ取した
ろ液を減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラム（２５ｃ＋
＊ Ｘ １８ｃ履）に吸着し、ベンゼン １文−２％酢
酸エチルエステル／ベンゼンＩＪＬｃｒ＋直線濃度勾配
の溶出液で分離精製し、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ
）−（４−メトキシフェニル）−３−（２−７ミノフエ
ニルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルの
結晶２．８０ｇ（収率２８．５％）を得た。ヘプタンか
ら再結晶し、融点１０５〜１０７℃、−旋光度（α）′
Ｌ％”（Ｃ−０，４０４，ＣＨＣｈ） −９５，７°
テアツた。
ろ液を減圧濃縮し、残分をシリカゲルカラム（２５ｃ＋
＊ Ｘ １８ｃ履）に吸着し、ベンゼン １文−２％酢
酸エチルエステル／ベンゼンＩＪＬｃｒ＋直線濃度勾配
の溶出液で分離精製し、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ
）−（４−メトキシフェニル）−３−（２−７ミノフエ
ニルチオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルの
結晶２．８０ｇ（収率２８．５％）を得た。ヘプタンか
ら再結晶し、融点１０５〜１０７℃、−旋光度（α）′
Ｌ％”（Ｃ−０，４０４，ＣＨＣｈ） −９５，７°
テアツた。
元素分析（ＣｚｓＨ３５ＮＯｎＳとして〕９ 旦
Ｎ 計算値（Ｘ） ８８．２４ ７．７１ ３．０８
実測値（Ｘ） ６８．２３ ７．８５ ２．９５
（ＩＨＮＭＲ（（ＤＣｈ、 ｐｐ量）； ７．３３
−８．４８（ｍ、 ８Ｈ）。
Ｎ 計算値（Ｘ） ８８．２４ ７．７１ ３．０８
実測値（Ｘ） ６８．２３ ７．８５ ２．９５
（ＩＨＮＭＲ（（ＤＣｈ、 ｐｐ量）； ７．３３
−８．４８（ｍ、 ８Ｈ）。
４．７０（ｄｔ、 Ｊ−１４Ｈｚ、 Ｊ−９Ｈｚ、 Ｉ
Ｈ）、 ４．５２（ｄ、 Ｊ−５Ｈｚ、 ＩＨ）、
４．３８（ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ＩＨ）、 ３．７
８（ｓ、 ３Ｈ）。
Ｈ）、 ４．５２（ｄ、 Ｊ−５Ｈｚ、 ＩＨ）、
４．３８（ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ＩＨ）、 ３．７
８（ｓ、 ３Ｈ）。
１．９１−０．５３（ｍ、 １９Ｈ） ） 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ４−低級アルコキシベンズアルデヒドとハロゲノ酢酸（
−）−メンチルエステルを立体選択的に縮合させて、一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす） で表わされる（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−
（４−低級アルコキシフェニル）−プロピオン酸（−）
−メンチルエステルとし、次いで２−アミノチオフェノ
ールと反応せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは先に述べた通り） で表わされる２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−
低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）−プロピオン酸（−）−メンチルエステルとし、
次いで加水分解することを特徴とする一般式▲数式、化
学式、表等があります▼（III） （式中Ｒは先に述べた通り） で表わされる２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−
低級アルコキシフェニル）−３−（２−アミノフェニル
チオ）−プロピオン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11126385A JPS61268663A (ja) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | 光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11126385A JPS61268663A (ja) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | 光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268663A true JPS61268663A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=14556764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11126385A Pending JPS61268663A (ja) | 1985-05-22 | 1985-05-22 | 光学活性な２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61268663A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005291A1 (en) * | 1987-11-30 | 1989-06-15 | Ici Australia Operations Proprietary Limited | Enantioselective preparation of substituted aminothiophenol derivatives |
| EP0342902A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
| EP0343474A2 (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
-
1985
- 1985-05-22 JP JP11126385A patent/JPS61268663A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989005291A1 (en) * | 1987-11-30 | 1989-06-15 | Ici Australia Operations Proprietary Limited | Enantioselective preparation of substituted aminothiophenol derivatives |
| EP0342902A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| EP0342904A2 (en) * | 1988-05-18 | 1989-11-23 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)propionic acid, 8'-phenylmenthyl ester, especially for diltiazem |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| EP0342902A3 (en) * | 1988-05-18 | 1991-01-30 | MARION LABORATORIES, INC. (a Delaware corporation) | 2-hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| EP0343474A2 (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
| EP0343474A3 (en) * | 1988-05-24 | 1991-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids |
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6197953B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-03-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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