JPH02229155A - ３―または４―置換されたオキソトレモリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コリン作動性活性（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ
　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する下記の式■、■、■、■
および■により示されている新規化合物、これらの新規
化合物を用いる中枢神経系疾病の治療方法、これらの化
合物を含有している薬学的調剤、並びにびこれらの化合
物の製造方法に関するものである。

咬□ユ 式□−見 炙−ユ の部分からそれぞれ独立して選択され、ここでそれらが
結合しているＮ（窒素）と−緒になっている時のＲ１お
よびＲ２はアゼチジン、アジリジン、ピロリジン、ピペ
リジンおよび 炙−Ｎ ＣＨ２ 式−一兄 および それらの薬学的に許容可能な塩類。

弐■、■、■、■およびｖにおイテ１、Ｒ４およびＲ２
は（Ｃ＋　　Ｃａ）直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基
および式： からなる群から選択され、 Ｒ７およびＲ８は（Ｃ＋　　Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ
＋Ｃａ）アルコキシ、アロイルオキシ、置換されたアロ
イルオキシ、ヒドロキシ、チオ、（Ｃ＋　　Ｃ６）アル
キルチオ、（Ｃ１−０６）アルキルジチオ、アシルチオ
および水素からなる群から独立して選択され、但し条件
としてＲ７およびＲ８の一方は水素でなければならず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は水素、ヒドロキシ、（Ｃ
＋Ｃａ）アシルオキシ、アロイルオキシ、置換されたア
ロイルオキシ、（Ｃ，−Ｃ６）アルコキシ、チオ、（Ｃ
＋　　Ｃａ）アルキルチオ、（Ｃ＋　　０６）アルキル
ジチオ、（Ｃ＋　　Ｃａ）アシルチオおよびアルギルン
リルオキシからなる群から選択され、但し条件としてＲ
３、ＲいＲ５、ＲいＲ７およびＲ８の少なくとも１個は
ヒドロキシ、（ｃｚ”’−ｃａ）アシルオギン、アロイ
ルオキシ、置換されたアロイルオキシ、（Ｃ１−０６）
アルコキシ、チオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ
＋　　Ｃａ）アルキルジチオ、（ｃ、Ｃａ）アシルチオ
およびアルキルジチオキシからなる群から採用されなけ
ればならない。

さらに、本発明は例えば構造： 本発明を要約すれば、本発明の開示事項は有極性の置換
された酸素または硫黄基を有する新規な３もしくは４置
換されたオキソトレモリン誘導体を記載することである
。該化合物はコリン作動性活性を有する。該化合物を用
いる哺乳動物の中枢神経系疾病の治療方法、該化合物を
含有している薬学的調剤、および該化合物の製造方法も
記載されている。

本発明の化合物は下記の反応式の１種以上に従い容易に
製造することができる。

を有する化合物である［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ”）］−３，３
’ジチオビスＥｌ　−１４−（１−ピペリジニル）−２
ブチニル］］−２−ピロリジノンにより例示されている
ようなＲ３−Ｒ８のうちのいずれか２個がチオであって
よい式Ｉ、ＩＩおよび■の酸化性二量体にも関するもの
である。

ｌ＼　− 反応式■ 反応式■に従い、これまでに記載されている方法［Ｓ、
サイトウ（Ｓａｉｔｏ）他、ケミカル・レタース（Ｃｈ
ｅｍ、　Ｌｅｔｔ、）、１３８９、（１９８４）および
Ｍ。

ラルシエヴエキ（Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ）他、テトラ
ヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、）、１７８１２８（１９８７）］　を用いて（Ｓ）
−３−ヒドロキシ−４−［［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］オキシ］酪酸メチルエステル２、（Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４−アイオド酪酸エチルエステル３およ
び（Ｓ）−オキシラン酢酸エチルエステル４が（Ｓ）リ
ンゴ酸１から製造される。エステル類２．３および（を
個別にアルコール溶媒中で室温から溶媒の還流温度まで
の範囲の温度において好適にはアルカリ金属炭酸塩の存
在下でプロパルギルアミンと反応させて、（Ｓ）−４−
ヒドロキシ−１−（２プロピニル）−２−ピロリジノン
５を生成する。

化合物５を次にピリジンおよび好適にはジメチルアミノ
ピリジンの存在下でエーテルまたは例えばジクロロメタ
ンの如きクロロ炭化水素溶媒中で例えば無水酢酸の如き
アリールまたは（ｃ＋　　Ｃ６）カルボン酸無水物と反
応させて、一般弐〇の中間生成物、例えば（Ｓ）−４−
（アセチルオキシ）−１（２−プロピニル）−２−ピロ
リジノンを与える。

一般式五の化合物を例えばジオキサンの如きエテル性溶
媒中で不活性雰囲気下で溶媒の還流温度においてパラホ
ルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（ＩＩ）お
よび例えばピロリジンの如き第二級アミンと反応させ、
塩基性として、一般式７のピロリジノンを与える。一般
式７の化合物をアルコール溶媒中で室温もしくは室温付
近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物と反応さ
せて、一般弐８の化合物を生成する。

（Ｓ）−リンゴ酸上からの一般式７および８の化合物の
製造と同様な方法で、（Ｒ）−リンゴ酸９がら一般式↓
１および１１の化合物も製造される。

一般式旦の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶媒
中で０°Ｃまたは０℃付近においてアリールまたは（Ｃ
＋　　ＣＳ）カルボン酸、トリアルキルまたはトリアリ
ールホスフィンおよびジアルキルまＯ たはジアリールアルキルアゾジカルボキシレートと反応
させて、一般式ＩＯの化合物を与える。

一般式１１の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で０°ＣまたはＱ　’Ｏ付近においてアリールまた
は（Ｃ＋　　Ｃｓ）カルボン酸、トリアルキルまたはト
リアリールホスフィンおよびジアルキルまたはジアリー
ルアルキルアゾジカルボキシレートと反応させて、一般
式７の化合物を与える。

反応式■ 反応式■に従い、これまでに記載されている方法［Ｄ、
Ｂ、カラム（Ｃｏｌｌｕｍ）他、ザ・ジャーナル・オブ
・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、２１１８．１０２
、（１９８０）］　を用いて（Ｓ）−２，２−ジメチル
−４（２−ヒドロキシメチル）−５−オキソ−１，３ジ
オキソラン１２および（Ｓ）−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２（３Ｈ）−フラノン上ｌが（Ｓ）−リンゴ酸１か
ら製造される。フラノン１３をアルコル溶媒中で０°Ｃ
から溶媒の還流温度までの範囲の温度において、好適に
は室温において、アイオドトリメチルシランと反応させ
て、Ｒ，ｏが直鎖もしくは分枝鎖状の（Ｃ＋　　Ｃ６）
アルキルである一般式１４のエステルを与える。一般式
１４の化合物をアルコール溶媒中で室温から溶媒の還流
温度までの範囲の温度において、好適には室温において
、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の存在下でプロバルギ
ルアミンと反応させて、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−
（２−７’ロビニル）−２−ピロリジノン１５を生成す
る。化合物１５を次にピリジンの存在下でそして好適に
はジメチルアミノピリジンの存在下でエーテルまたは例
えばジクロロメタンの如きクロロ炭化水素溶媒中で例え
ば無水酢酸の如きアリールまたは（Ｃ＋　　Ｃ６）カル
ボン酸と反応さ■ せて、Ｒ５が−Ｃ（Ｃｏ　　Ｃ６）直鎖もしくは分枝鎖
状のアルキルまたは−Ｃ−アリールまたは置換されたア
リールである一般式１６の中間生成物、例えば（Ｓ）−
３−アセトキシ−１−（２−プロピニル）−２−ピロリ
ジノンを与える。

第二の補足的方法では、化合物１５が７ラノン１２から
製造される。アセトニド１２をエーテルまたは例えばジ
クロロメタンの如きクロロ炭化水素中で０°Ｃまたは０
°Ｃ付近においてトリアゾン酸、トリアルキルまたはト
リアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキ
シレートと反応させて、成上Ｊの化合物を与える。成上
ユの化合物をエーテルまたはアルコール溶媒中で酸化白
金の存布下で室温または室温付近で水素気体と反応させ
て、（Ｓ）−３−ヒドロキン−２−ピロリジノン１８を
与える。化合物１８をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で室温または室温付近で２倍過剰量以上のターシャ
リーーブチルジメチルシリルクロライドおよび例えばト
リエチルアミンの如き第三級アミン塩基と反応させ、そ
の後、メタノール中で１〜１２時間にわたり還流させて
、化合物１９を生成する。化合物１９をエーテル溶媒中
で０°ＣまたはＯ０Ｃ付近において例えば水素化ナトリ
ウムまたはカリウムターシャリーーブトキシドの如き強
塩基で処理し、その後、臭化プロパルギルを加えて、化
合物２０を与える。化合物２０とアルコール性塩化水素
を反応させて、化合物１５を与える。

一般式１６の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下で還流下でパラホルムアルデヒ
ド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（Ｉｔ）および例えばピ
ロリジンの如き第二級アミンと反応させ、塩基性として
、一般式２３の化合物を与える。

式２０の化合物を例えばジオキサンの如きエテル溶媒中
で不活性雰囲気下で還流下でバラ−ホルムアルデヒド、
酢酸、塩化銅（Ｉ）または（ｎ）および例えばピロリジ
ンの如き第二級アミンと反応させ、塩基性として、一般
式２１の化合物を与える。一般式２１の化合物をアルコ
ール性塩化水素と反応させて、一般式２２の化合物を与
える。

般式Ｉ）の化合物を次にピリジンの存在下でそして好適
にはジメチルアミノピリジンの存在下でエーテルまたは
例えばジクロロメタンの如きクロロ炭化水素溶媒中で例
えば無水酢酸の如きアリールまたは（ｃ＋　　Ｃ６）カ
ルボン酸と反応させて、一般式２３の化合物を与える。

一般式２３の化合物をアルコール溶媒中で室温または室
温付近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物と反
応させて、一般式２２の化合物を生成する。

（Ｓ）−リンゴ酸１からの一般式２２および２３の化合
物の製造と同様な方法で、（Ｒ）−リンゴ酸９から一般
式２４および２５の化合物も製造される。

般式２２の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶媒
中で０℃または０°Ｃ付近におい−Ｃアリルまたは（Ｃ
Ｉ−Ｃ６）カルボン酸、トリアルキルまたはトリアリー
ルホスフィンおよびジアルキルまたはジアリールアルキ
ルアゾジ力ルポキシレトと反応させて、一般式２５の化
合物を与える。

般式２４の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶媒
中で０°Ｃまたは０°Ｃ付近においてアリールまたは（
ｃ＋　　ｃ６）カルボン酸、ｉ・リアルキルまたはトリ
アリールホスフィンおよびジアルキルまたはジアリール
アルキルアゾジカルボキンレトと反応させて、一般式２
３の化合物を与える。

般式２５の化合物をアルコール溶媒中で室温または室温
付近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物と反応
させて、一般式２４の化合物を製造する。

＝５６０ 反応式■に従い、式１９の化合物をＱ　’Ｏまたは０℃
付近において例えば水素化アルミニウムリチウムの如き
金属水素化物還元剤と反応させて、（Ｓ）−３−ピロリ
ジノール２６を生成する。光学的に活性な（Ｓ）−形、
（Ｒ）−形並びにラセミ形の化合物２６の合成用には、
多くの他の合成工程を利用することができる［Ｄ、フラ
ナガン（Ｆ　Ｉａｎａｇａｎ）他、ヘテロサイクルス（
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２４７．２６、（１９
８７）、Ｍ、ハシモト（Ｈａｓｌｌｉｍｏｔｏ）、ケミ
カル・レタース（Ｃｈｅｍ　、　Ｌｅ　ｔ　ｔ　、　）
、８９３（１９８６）１゜さらに、ラセミ形の化合物は
市販されている。刊行されている工程［Ｂ、ハリス（Ｈ
ａｒｒｉｓ）他、シンセチック・コミュニケーション（
ＳｙｎｔｈＣｏｍｍｕｎ−）、１８１５．１６、（１９
８６）コ　を用いて化合物２６を反応させて、Ｒ３１が
置換されたフェニルメチルである一般式２７の化合物を
与える。

般式２７の化合物をピリジンの存在下でそして好適には
ジメチルアミノピリジンの存在下でエーテルまたはクロ
ロ炭化水素溶媒中で０°Ｃまたは０°Ｃ付近においてア
リールまたは（Ｃ＋　　Ｃａ）カルボン酸無水物と反応
させて、一般式２８の化合物を与える。一般式２８の化
合物をエーテルまたはアルコール溶媒中で室温または室
温付近において触媒として酸化白金を用いて水素で還元
して、一般式え１の化合物を生成する。

般式２９の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル溶
媒中で不活性雰囲気下で溶媒の還流温度においてバラホ
ルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（１）または（Ｉｆ）お
よびプロパルギルピロリジノンと反応させ、反応媒体を
塩基性として、一般式３０の化合物を与える。一般式３
０の化合物をアルコール溶媒中で室温もしくは室温付近
においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物で処理して
、般式３１の化合物を与える。

一般式２９の化合物を例えはジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度におい
てパラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（
ＩＴ）およびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアセトアミ
ドと反応させ、反応媒体を塩基性として、一般式３２の
化合物を与える。

般弐３２の化合物をアルコール溶媒中で室温もしくは室
温付近においてアルカリ金属炭酸塩または水酸化物で処
理して、一般式３３の化合物を与える。

一般式２７の化合物をエーテル溶媒中で酸化銀（１）の
存在下で例えはヨウ化メチルの如き（Ｃ＋Ｃ６）アルキ
ルヨウ化物と反応させて、一般式３４の化合物を与える
。一般式１１の化合物を触媒として酸化白金を用いてエ
ーテルまたはアルコール溶媒中で室温もしくは室温付近
において水素で還元して、一般式一支」−の化合物を生
成する。

一般式３５の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度におい
てバラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（
ｎ）およびプロパルギルピロリジノンと反応させ、反応
媒体を塩基性として、般式３６の化合物を与える。

一般式３５の化合物を例えはジオキサンの如きエーテル
溶媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度におい
てパラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（１）または（
ＩＩ）およびＮ−メチル−Ｎ−７０パルギルアセトアミ
ドと反応させ、反応媒体を塩基性として、一般式３７の
化合物を与える。

反応式■ 化合物２６からの一般式３０〜３７の化合物の製造と同
様な方法で、（Ｒ）−ピロリジノール３８から一般式３
９−〜４４の化合物が製造される（反応式■）。

反応式Ｖ 反応式■に従い、式１５の化合物をエーテル溶媒または
クロロ炭化水素溶媒中で０°Ｃまたは０°Ｃ付近におい
てジアゾメタンと反応させて、式４５の化合物を与える
。式４５の化合物を例えばジオキサンの如きエーテル溶
媒中で不活性雰囲気下でそして溶媒の還流温度において
パラホルムアルデヒド、酢酸、塩化銅（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）および例えばピロリジンの如き第二級アミンと反応
させ、反応媒体を塩基性として、一般式４６の化合物を
与える。一方、一般式２２の化合物をエーテル溶媒また
はクロロ炭化水素溶媒中で０°Ｃまたは０°Ｃ付近にお
いてジアゾメタンと反応させても、一般式４６の化合物
を生成する。

反応式■ 反応式■に従い、一般式２２の化合物を例えばピリジン
またはトリエチルアミンの如きアミン塩基の存在下でエ
ーテルまたはクロロ炭化水素溶媒中で０°Ｃまたは０°
Ｃ付近においてアルキルまたはアリールスルホニルクロ
ライドと反応させて、般式４７の化合物を与える。化合
物４７をアルコル溶媒中で室温または室温付近において
（Ｃ＋Ｃ６）ヂオカルボン酸のアルカリ金属塩で処理し
て、一般式４８の化合物を与える。一般式４８の化合物
をアルコール溶媒中で乾燥塩化水素と反応させて、一般
式４９の化合物を与える。

一般式４９の化合物をエーテルまたはクロロ炭化水素溶
媒中で室温または室温付近においてアルキルヂオスルホ
ネートと反応させて、一般式５０の化合物を与える。

一般式４９の化合物をエーテル溶媒中で０６Ｃ以下で過
剰量の２−ピリジルジスルフィドと反応させ、次に必要
なアルキルリチウム試薬を添加して、般式５１の化合物
を与える。

一般式４９の化合物をクロロ炭化水素溶媒中で室温また
は室温付近において例えば２−ピリジルジスルフィドま
たはジメチルスルホギシドの如き穏やかな酸化剤と反応
させて、一般式５２の化合物を生成する。

本発明は、該化合物類、薬学的組成物、および薬品製造
用の該化合物の使用に関するものである。

ここに記されている新規化合物はコリン作動性試薬とし
て有用である。コリン作動性中枢機能における慢１生欠
落はアルツハイマーｆｆ１（ＳＤＡ、Ｔ）、晩発性運動
障害、ピック症候群およびハンチング１〜ン舞踏病など
の種々の神経科および精神科疾病に関連している。５Ｄ
ＡＴを有する患者のボス１〜・モルテム（ｐｏｓｔ　ｍ
ｏｒｔｅｍ）神経化学的研究は、海馬および脳皮質中の
アセチルコリン−利用ノイロン用の前シナッゾス性マー
カーにおける減少を示している。［Ｐ、デイヴイス（Ｄ
ａｖｉｅｓ）およびＡ、Ｊ　。

Ｒマロ＝　−（Ｍａｌｏｎｅｙ）、ランセソｌ−（Ｌａ
ｎｓｅｔ）、１９７６−ＩＩ、１４０３、（１９７６）
；　Ｅ、に、ベリー（Ｐｅｒｒｙ）、Ｒ，Ｈ，ベリー（
Ｐｅｒｒｙ）、Ｇ、ブレセット（Ｂｌｅｓｓｅｄ）、Ｂ
　、Ｅ　、　トムリンラン（Ｔｏｍｌ　１ｎｓｏｎ）、
ザ・ジャーナル・オブ・ノイロロジカル・サイエンス（
Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　Ｓｃｉ、）、３４．２４７、（
１９７６）１゜このコリン作動性異常の基礎は明らかで
はないが、マイネルトのノイクレウス・バサリス（ｎｅ
ｕｃｌｅｕｓ　ｂａｓａｌ　ｉｓ）中のコリン作動性ノ
イロンがＳＤＡＴ中で選択的に退化することを証拠が示
唆している［Ｊ、Ｔ、コイル（Ｃｏｙｌｅ）、Ｄ、Ｊ　
、プライス（Ｐｒｉｃｅ）、Ｍ、Ｒ，プロング（ＤｅＬ
ｏｎｇ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１９．１
１８４、（１９８３）］　。

この退化は疾病の行動兆候において役割を演じているな
ら、可能な処置方式は皮質および海馬に対するコリン作
動性搏出量の損失を補うことである。

５ＤＡＴの兆候を擬態するように設定されている老年の
猿動物モデルにおいて、直接的なムスカリン働筋である
アレコリン［Ｒ，Ｔ、バルツス（Ｂａｒｔｕｓ）、Ｒ，
Ｌ、ディーン（Ｄｅａｎ）、Ｂ、ビール（Ｂｅｅｒ）、
ノイロバイオロジイ・オブ・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｇｉｎｇ）、［１４５、（１９
８０）］および］オキソ１−レモリンＲ，Ｔ、バルツス
（Ｂａｒｔｕｓ）、Ｒ，Ｌ　　ディーン（Ｄｅａｎ）、
Ｂ、ビール（Ｂｅｅｒ）、サイコファーマコロジイ・プ
リテン（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｂｕ
ｌｌｅｔｉｎ）、１９．１６８、（１９８３）］が作為
において相当な改良を生じた。老年の猿におするこれら
の結果は、抗コリンステアラーゼ抑制剤であるフィソス
チグミンと比較した時により持続的な改良を生じるアレ
コリンを有する５ＤＡＴ患者において確証された［Ｊ　
、Ｅ　　クリスチイ（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ）、Ａ、シエリ
ング（Ｓｈｅｒｉｎｇ）、Ｊ、フェルグソン（Ｆｅｒｇ
ｕｓｏｎ）、Ａ、Ｍ、グレン（Ｇｌｅｎ）、ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・サイキアトリイ（Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）
、１３８．４６、（１９８１、）］。

これらの動物の行動的および臨床的結果は、海馬および
脳皮質中のコリン作動性搏出量の損失を選択的に補充す
るムスカリン働筋に関する研究において相当な成果を促
進させた。しかしながら、この研究は残りの生体コリン
作動性機能にはあまり影響しない働筋を探すには改善し
なけれはならない。最近の開示（Ｔ、１．ポンナー（Ｂ
ｏｎｎｅｒ）、ＮＪ、バッタリ−（Ｂｕｃｋｌｅｙ）、
Ａ、Ｃ，ヤング（Ｙｏｕｎ（Ｈ）、Ｍ、Ｒ、プラン（Ｂ
ｒａｎｎ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３７．
５２７、（１９８７）］は、］作の不均質縦断が選択的
なムスカリン働筋の発見機会を実証しているためムスカ
リン受体は全てが同しではないが存在している。

ムスカリン働筋であるオキソトレモリンおよびそれの誘
導体類の組織的なメチル化は選択的なムスカリン働筋に
関する研究において研究されている［Ｂ、リンガール（
Ｒｉｎｇｈａｈｌ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、３
１．６８３、（１９８８）およびそこに引用されている
参考文献］。オキソトレモリン上のメチル基の組織的置
換はそれの神経伝搬体−受体−錯体に対するムスカリン
働筋の立体的非極性環境を探すことができる。

本発明は、極性の置換された酸素および置換された硫黄
基を有する新規なオキソトレモリン誘導体類の製造を把
社している。この一連の化合物はリンガール（Ｒｉｎｇ
ｈａｈｌ）により行われた最初の研究より優れている。

選択的なムスカリン働筋を得るための研究では、オキソ
トレモリン分子上の酸素および硫黄基の置換により該化
合物を使用してそれの神経伝搬体錯体用のムスカリン働
筋の立体的環境を探すことができる。オキソトレモリン
分子のこの改変は、ムスカリン受体の１個との可能な補
助極性相互作用を探すのにも有用である。そのままで、
ここに記されている１種以上の化合物は選択的なムスカ
リン働筋活性を示すことができる。

さらに、極性の置換された酸素および置換された硫黄基
は薬品−導出補助基用の可能な結合点も提供し、それは
化合物の活性位置への移動を促進させることかできる。

本発明の化合物を下記の工程に従いコリン作動性活性に
関して試験した。

［３Ｈ］キヌクリジニルベンジレ一ト結合効力検定この
効力検定は３Ｈ−シス−メチルジオキソラン結合効力検
定と一緒になって、ＣＮＳコリン作働性剤の拮抗質およ
び高親和性働筋結合性を評価するために使用される。工
程はワトラン（Ｗａｔｓｏｎ）。

Ｍｏ、ヤマムラ（Ｙａｍａｍｕｒａ）、　Ｈ、Ｉ　１、
およびレスケ（Ｒｏｅｓｋｅ）　、　Ｗ　、　Ｒ、％ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクスペリメン
タル・セラビイ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ
、　Ｔｈｅｒ、）、２３７　：　４１１４１８（１９８
６）およびワトラン（Ｗａｔｓｏｎ）　、　Ｍ　、、ヤ
マムラ（Ｙａｍａｍｕｒａ）、　Ｈ、Ｉ　、、およびレ
スケ（Ｒｏｅｓｋｅ）、Ｗ、Ｒ，、’；ヤーナル・オブ
・ファーマコロジカル・エクスベリメンタル・セラビイ
（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、
）、２３７　：　４１９−４２７（１９８６）から採用
される。

組織調合： 鼠を断順により死亡させ、脳を取り出しそして氷の上に
置く。脳の皮質を冷たい台の上で解剖し、重量を測定し
、そして５０容量（湿潤、重量／容量）の氷冷１０ｍＭ
（８，１ｍＭ　ＮａｚＨＰＯい１．９ｍＭ　　ＫＨ２Ｐ
Ｏ４）燐酸ナトリウム−カリウム緩衝液（ＮａＫＰＢ）
、ｐＨ７，４、の中で均質化する（ポリトロン、ＰＴ−
１０鋸歯発電機を用いて１５秒間にわたり５．５に設定
）。均質物を水浴の中に３０秒問いれ、そして再び上記
の如く均質化する。この工程を合計３回繰り返す。生成
した均質物を次に効力検定で使用するために氷−冷Ｎａ
ＫＰＢで１：３０００（初期湿潤、重量／容量）に希釈
する。２．０ｍＱの培養混合物当たりの最終的な蛋白質
含有量は０．１ｍｇである。

化合物の希釈： アトロピンの貯蔵溶液を０．２　ｍＭに調合して非特異
性結合を規定する（１ＨＭ最終的濃度）。試験化合物を
緩衝液（水溶性の場合）または無水エタノール−ＩＮ　
ＨＣＱＣｌ：Ｌ容量／容量）中で４０ｍＭ（最終的濃度
１ｍＭ）において調合し、そして希望する濃度に順次希
釈する。一般的には、投与量応答断面を１ｍＭ−１ＨＭ
の間の最終的濃度で試験する。

３Ｈ−ＱＮＢの調合： ３Ｈ−ＱＮＢ　（ＮＥＮ、ＮＥＴ−６５６；特異性活性
−３０，ＯＣｉ／ミリモル）をＮａＰＢ　（最終的濃度
−０，２５ＨＭ活性−１８，０００ｃ　ｐｍ。

５５％の計測有効値において）で５ＨＭに希釈する。

３Ｈ−ＱＮＢ結合効力検定： 典型的な工程成績表を以下に略記する：試験 管番号　ＩＤ”　　緩衝液　ア［・ロピン　化合物　３
Ｈ−ＱＮＢ組織１ｚＬ　　　　ｊＬＬ　　　　　　ＩＩ
！Ｌ　　　　μＬ　　　ｍＱｌ−２合計　５０　　　−
−−　　　　−−−　　　１．００　１．．８５３−４
　　　ＮＳ　　　４０　　　１０　　　　　−−−５−
６　　４ｅ−１１−−−−−−５０７−８４ｅ−１０−
−−−−− ９−１０４ｅ−０９−−−−−− １１−１，２４ｅ−０８−−−−−−ｔ！１３−１．４
　４ｅ−０７−−−−−−１５−１６４ｅ−０６−−−
−−− １７−１８４ｅ−０５−−−−−− １９−２０４ｅ−０４−−−−−−１’２１−２２　４
ｅ−０３−−−−−−ｎ　　　　ｕ　　　　ｎ２３−２
４　４ｅ−０２−−−−−− 本試験する化合物の原料濃度［Ｍ］ 成分類を下記の順序で加えて、２．０ｍＱの最終的な容
量を与える：試験化合物、放射配位子、緩衝液または組
織。組織均質物を加えた後に、管を充分混合しそして２
５°Ｃにおいて１２０分間にわたり培養する。１２０分
の終わりに、試料をＧＦ／Ｂカラス繊維フィルター（７
アソトマン）ヲ通して２４試料細胞採取機（ブランデル
）を用いて］−５ｍ　ｍ　Ｈｇの真空下で濾過する。管
を５Ｘ３ｍ１２の氷−冷ＮａＫＰＢで洗浄する。フィル
ターを次に１０ｍ（２のシンチレーションノノクテル（
ヘツクマンＨＰまたはＨＰ／Ｂ）を含むシンチレーショ
ン瓶中にいれ、−夜装置し、振盪し、そして次に計測す
る。特異性結合を合計−ＮＳ（非特異性）として計算す
る。特異性結合の％抑制率を次に計算し、そして競合結
合に関するリガンドまたはルンドン・ソフＩ・ウェア・
パッケージのいずれかを用いてＩＣ５ｏ値を算出する。

本発明の代表的な化合物に対するこの試験の結果を表Ｉ
に示す。

［３Ｈ］−シス−メチルジオキソラン結合効力検定（高
親和性） この効力検定は３Ｈ−ＱＮＢ結合効力検定と一緒になっ
て、ＣＮＳコリン作働性剤の高親和性働筋結合性および
拮抗質性を評価するために使用される。工程はヴイック
ロイ（Ｖｉｃｋｒｏｙ）、　Ｔ　、Ｗ　、、レスケ（Ｒ
ｏｅｓｋｅ）　、　Ｗ　、　Ｒ、、およびヤマムラ（Ｙ
ａｍａｍｕｒａ）　。

Ｈ，１，、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エ
クスベリメンタル・セラビイ（Ｊ、円〕ａｒｍａｃｏｌ
　。

ＥＸＩＩＩＴｈｅｒ、）、２２９　：　７４７−７５５
（１９８４）から採用される。これはムスカリンコリン
作動性受体の高親和性働筋形態だけに標識をつけるよう
に設定されている急速濾過効力検定である。

組織調合： 鼠を断頭により死亡させ、脳を取り出しそして氷の上に
置く。脳の皮質を冷たい台の上で解剖し、重量を測定し
、そして５０容量（湿潤、重量／容量）の水冷１０ｍＭ
（８，１ｍＭ　Ｎａ２ＨＰ○い１．９　ｍ　Ｍ　　Ｋ　
Ｈ２ＰＯ２）燐酸ナトリウム−カリウム緩衝液（ＮａＫ
ＰＢ）、ｐ　Ｈ７，４、の中で均質化する（ポリトロン
、ＰＴ−１０鋸歯発電機を用いて１５秒間にわたり５．
５に設定）。均質物を氷浴の中に３０秒問いれ、そして
再び上記の如く均質化する。この工程を合計３回繰り返
す。生成した均質物を次に効力検定で使用するために氷
冷ＮａＫＰＢで１：３００（初期湿潤、重量／容量）に
希釈する。２．０ｍＱの培養混合物売たりの最終的な蛋
白質含有量は０．７５ｍｇである。

化合物の希釈ニ アトロピンの貯蔵溶液を０．２　ｍＭに調合して非特異
性結合を規定する（１μＭ最終的濃度）。試験化合物を
緩衝液（水溶性の場合）または無水エタノール−ＩＮＨ
Ｃρ（１：　ｌ、容量／容量）中で４０ｍＭ（最終的濃
度１．　ｍ　Ｍ　）において調合し、そして希望する濃
度に順次希釈する。一般的には、投与量応答断面をｌ　
ｍＭ−１１）　Ｍの間の最終的濃度で試験する。

３Ｈ−ＣＤの調合： ３Ｈ−ＣＤ　（ＮＥＮ、ＮＥＴ−６４７；特異性活性−
５５，５Ｃｉ／ミリモル）をＮａＰＢ　（最終的濃度＝
１．ＯｎＭ、活性−７５，ＯＯＯｃｐｍ。

５５％の計測有効値において）で２００Ｍに希釈する。

技術的注意： ３Ｈ−ＣＤはガラスおよびプラスチック表面の両者に容
易に接着する。この問題（および火工品を生成物に加え
る機会）を除くために、貯蔵瓶、ピペット先端および全
てのガラス管をシリコーン処理剤であるプロンルー２８
で毎日処理し、そして効力検定で使用する前に炉で乾燥
する。さらに、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターは使用前
にポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（０，１％、ｐＨ
７，０）中で予備洗浄する。

抑制曲線（合計および非特異性結合を含む）中の全ての
点を常に１個のＰＥＩ処理されたフィルター片の上で測
定してフィルター毎の変動を最小にする。（濾過受体効
力検定中のＰＥＩ処理フィルターの使用に関するブルン
ス（Ｂｒｕｎｓ）、Ｒ，Ｆ。

他、アナリティカル・バイオケミストリイ（Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１３２ニア４−８１（１９８３）
を参照のこと）。

３Ｈ−ＣＤは分解の可能性を避けるために効力検定にお
ける使用の直前に緩衝液中で新しく製造される。それは
緩衝液中での希釈後に水浴上に保たれるなければならな
い。

３Ｈ−ＣＤ結合効力検定： 典型的な工程成績表を以下に略記する：試験 背番号　■Ｄ＊　　緩衝液　アトロピン　化合物μＬ　
　　μＬ １−２　　　合計　５０ ３−４　　　　ＮＳ　　　４０　　　　１０５−６　　
４ｅ−１１ ７−８４ｅ−１０ ９−１０４ｅ−０９ １１−１２４ｅ−０８ １３−１４４ｅ−０７ １５−１６４ｅ−０６ １７−１８４ｅ−０５ １９−２０４ｅ−０４ ２１−２２４ｅ−０３ ２３−２４４ｅ−０２ Ｘ試験する化合物の原料濃度［Ｍ］ 成分類を下記の順序で加えて、 μＬ ２．０ｍＱの最終 的な容量を与える　試験化合物、放射配位子、緩衝液ま
たは組織。組織均質物を加えた後に、管を充分混合しそ
して２５℃において１２０分間にわたり培養する。１２
０分の終わりに、試料をＰＥＩ予備処理されたＧＦ／Ｂ
ガラス繊維フィルター（ファツトマン）を通して２４試
料細胞採取機（ブランデル）を用いて１５ｍｍＨｇの真
空下で濾過する。管を５％３ｍｆｆの氷−冷ＮａＫＰＢ
で洗浄する。フィルターを次に１０ｍＱのシンチレーシ
ョンカクテル（ベックマンＨＰまたはＨＰ／Ｂ）を含む
シンチレーション瓶中にいれ、−夜装置し、振盪し、そ
して次に計測する。特異性結合を合計ＮＳ（非特異性）
として計算する。特異性結合の％抑制率を次に計算し、
そして競合結合に関するリガンドまたはルンドン・ソフ
トウェア・パッケージのいずれかを用いてＩＣ５ｏ値を
算出する。本発明の代表的な化合物に対するこの試験の
結果を表Ｉに示す。

人± （Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（Ｓ
）−４−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピペリ
ジニル）−２−７”チニル］−２−ピロリジノン（Ｓ）
−４−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピペリジニル）２
−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１−［４−（ジメチ
ルアミノ）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（Ｓ）
−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル］４−
ヒドロキシー２−オキサゾリジノン（Ｒ）−４−（アセ
チルオキシ）−１−［４−（１−ピロリジニル）−２−
ブチニル］−２−ピロリジノン（Ｒ）−４−ヒドロキシ
−１−［４−（１−ピロリジニル）２−ブチニル］−２
−ピロリジノン （Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ペリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン表■
（続き） 表■（続き） （Ｔｉ’）−４−ヒドロキシ−１，−［４−（１−ピペ
リジニル）２−ブチニル１−２−ピロリジノン （Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−１−４４−（ジメチ
ルアミノ）−２−ブヂニル］−２−ピロリジノン（Ｒ）
−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル］４−
ヒドロキシー２−ピロリジノン １−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル］−２ピ
ロリジノン １−［４−（１−ピペリジニル）−２−ブチニル］−２
ピロリジノン （Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）２−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｓ）−３−メトキン−１−１４−（１−ピペリジニル
）２−ブチニル１−２−ピロリジノン （Ｓ）−３−メ１〜ギシー１４４−（１−ピロリジニル
）２−ブチニル］−２−ピロリジノン ３３１、１０ （Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−フチニル］−２−ピロリジノン（Ｒ
）−３−　［（４−二［・ロベンゾイル）オキシ］１−
［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル１２−ピロ
リジノン （Ｒ）−３−ヒドロキシ刊−［４−（１−ピロリジニル
）２−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（１−ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（Ｓ
）−１−　［４−（ジメチルアミノ）−２＝ブヂニル１
３−［［（］、、］１ージメチルエヂルジメチルシリル
］オキシ］−２−ピロリジノン （Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（ジメチ
ルアミノ）−２−ブチニル〕−２−ピロリジノン表■（
続き） 表■（続き） （ｓ）−３−［［（］、、］−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル］オキシ］−１−［４−（１−ピペリジニル）
２−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｓ）−３−ヒ１−ロキン−１−［４−（１−ピペリジ
ニル）２−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｓ）−３−［［（メチルアミン）カルボニル１オキン
］−１−［４−（１−ピペリジニル）−２ブチニル］−
２−ピロリジノン （Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１−［４−（ピペリ
ジニル）−２−７’チニル］−２−ピロリジノン（Ｓ）
（−［４−［３−（アセチルオキシ）−１−ピロリジニ
ル−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（ラセミ）−１
−［４−［３−（アセチルオキシ）−１−ピロリジニル
−２−ブチニル］−２−ピロリジノン（ラセミ）−１−
［１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル−２−ブチ
ニル］−２−ピロリジノン（Ｓ）−４−　［［（１　、
　１−ジメチルエチル）ジメチルンリル］オキシ］−１
．−［４−（１−ピロリジニル）２−ブチニル］−２−
ピロリジノン （Ｓ）−４−ヒドロキシ−１　［４−（１−ピロリジニ
ル）２−ブチニル］−２−ピロリジノン （ラセミ）−１−［４．−（３−メトキシ−■ーピロリ
ジニル２ーブチニル１−２−ピロリジノン （Ｒ）−３−メトキシ−１　［４−（１−ピペリジニル
）２−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｒ）−３−メトキシ−１−［４−（１−ピロリジニル
）２−ブチニル］−２−ピロリジノン （Ｒ）−３−ヒドロキン−１−［４．−（１−ピペリジ
ニル）２−ブチニル１−２−ピロリジノン （Ｒ）−３−［（４−二トロベンゾイル）オキシ］−１
−［４（ｌ−ピペリジニル）−２−ブチニルツー２−ピ
ロリジノン２８１、３０ 表■（続き） 表Ｉ（続き） （Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−プチニル
コ　　　　１４６８３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン （１？）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニ
ル］−３−１１３［（４−ニトロベンゾイル）オキシ１
−２−ピロリジノン（Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−
１−［４−（１−ピペリ　　　　４１９ジニル）−２−
ブチニル］−２−ピロリジノン（ラセミ）−Ｎ−［４−
（３−メトキシ−１−ピロリジニル］３７７−２−ブチ
ニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（ラセミ）−Ｎ−［４
−（３−（アセチルオキシ）−１−ピロ　　１９２９リ
ジニル］−２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（
ラセミ）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロジン
　　　１１８９ニル］−２−ブチニル］−Ｎ−メチルア
セトアミドＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソ
−１−ピロジン　　　　１８ニル）−２−ブチン−１−
アミニウムアイオダイド（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロジン　　　　７２ニル）−Ｎ、
Ｎ、Ｎ−トリメチル−２−ブチン−１−アミニウム［Ｒ
−（Ｒ＊、Ｒ＊）］−］３．３−ジチオビスー１−［４
−（１−ピペリジニル）−２−７”チニル］］−２−ピ
ロリジノン（Ｒ）−３−［２−オキソ−１−（４−ピペ
リジニル−２−ブチニル）−３−ピロリジニル］エタン
チオン酸エステル３−メルカプ１−１−［４−（１−ピ
ペリジニル）−２ブチニル］−２−ピロリジノン （ｓ）−ｓ−［１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブ
チニル］２−オキソー３−ピロリジニル］エタンチオン
酸エステル （Ｓ）−３−［２−オキソ−１−［４−（１−ピペリジ
ニル）−２ブチニル］−３−ピロリジニル１エタンチオ
ン酸エステル （Ｓ）−３〜メルカプト−１４４−（１−ピペリジニル
）−２ブチニル１−２−ピロリジノン、−塩酸塩２．５ 表■（続き） （Ｒ）−３−［２−オキソ−１−［４−（１−ピペリジ
ニル）−２ブチニル］−３−ピロリジニル］エタンチオ
ン酸エステル （Ｒ）−３−メルカプト−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）−２ブチニル〕−２−オキサシリジノン、−塩酸塩
（Ｒ）−３−［１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブ
チニル１２−オキソ−３−ピロリジニル］エタンチオン
酸エステル （Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２−ブチニル
１−３メルカプト−２−ピロリジノン、−塩酸塩（Ｓ）
−５−（２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジニル）
−２ブチニル］−３−ピロリジニル１エタンチオン酸エ
ステル （Ｓ）−３−メルカプト−１−［４−（１−ピロリジニ
ル）−２ブチニル］−２−ピロリジノン、−塩酸塩４．
３ ■ ＜　１０００　ｎ　Ｍの３Ｈ−ＣＤ　　ＩＣ５，値およ
び／または＜　１０００　ｕ　Ｍの３Ｈ−ＱＮＢ　　Ｉ
Ｃ，。値を有する化合物が活性であると考えられている
。これらの基準によって弱い活性を示すかまたは不活性
である置換基はそれより活性な置換基用の先駆薬である
と考えられ、例えば（Ｒ）−１−（アセチルオキシ）−
１−［４−（１−ピロリジニル）−２ブチニル］−２−
ピロリジノンは（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−（
１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノ
ンの先駆薬形であろう。

本発明の薬学的調剤は例えば約０．５〜約９０重量％ま
での、より一般的には５〜６０重量％の間の、活性成分
を担体と一緒に含有できる。

使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定化
合物、投与形態および治療する症状の重さによって変え
ることができる。しかしながら、般的には本発明の化合
物を約０．０２ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの患者体重の
１日投与量で、好適には１日に２〜４回に分けた投与量
でまたは持続放出形状で、投与される。はとんどの患者
には、１日の総投与量は約１ｍｇ−約５，０００ｍｇ、
好適には約１ｍｇ〜２０ｍｇ、である。内部使用に適し
ている投与形は約０．２５〜５．０ｍｇの活性化合物を
固体または液体の薬学的に許容可能な担体とよく混合し
た状態で含有している。この投与処方を調節して最適な
治療応答を与えることができる。例えば、１０当たり数
回に分けた投与量を投与することもでき、または投与量
を治療状態の危急度による指示に比例して減少させるこ
ともできる。

決定的な実際の利点は、これらの活性化合物を経口的に
並びに静脈内、筋肉内、または皮下経由で必要に応じて
投与できることである。固体担体には、澱粉、ラクトー
ス、燐酸二ノＪルシウム、微結晶性セルロース、スクロ
ース、およびカオリンか包含され、液体担体には殺菌水
、ポリエチレングリコール類、非イオン性表面活性剤、
並びに食用油類、例えはトウモロコシ油、落花生油およ
びごま油が包含され、それらは活性成分の性質および希
望する特定の投与形に適している。薬学的組成物の製造
で一般的に使用されている佐薬には、有利には、例えは
香味剤、着色剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ
１アスコルヒン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ、が包含される
。

製造および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物
は、固体の組成物、特に錠剤および硬質充填または液体
−充填カプセルである。化合物の経口的投与か好適であ
る。

これらの活性化合物は非経口的にまたは腹腔内にも投与
できる。遊離塩基または薬学的に許容可能な塩状のこれ
らの活性化合物の溶液または懸濁液は、例えばヒドロキ
シプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に混合さ
れている水中で製造することができる。分散液はグリセ
ロール、液体ポリエチレングリコール類、およびそれら
の油中混合物の中で製造することもできる。一般的な貯
蔵および使用条件下では、これらの調剤は微生物の成長
を予防するための防腐剤を含有している。

注射使用に適している薬学的形状には、殺菌性の水溶液
または分散液および殺菌性の水溶液または分散液の即時
調合用の殺菌性粉末が包含される。

全ての場合に、これらの形状は殺菌性でなければならず
、そして易注射性が存在する程度の流体でなければなら
ない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければな
らずしかも例えばバクテリアおよび菌・カビ類の如き微
生物の汚染作用に対して防御されていなければならない
。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグ
リセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエ
チレングリコール）、それらの適当な混合物、並びに植
物性油類を含有している溶媒または分散媒体であること
ができる。

ここで使用されている「薬学的に許容可能な担体」には
、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗バクテリア
剤および抗菌・カビ剤、等張剤および吸収遅延剤などが
包含される。薬学的に活性な物質用のそのような媒体お
よび試薬の使用は当技術で公知である。従来の媒体また
は試薬が活性成分と非相容性でない限り、治療組成物中
でのそれの使用も包括される。

下記の実施例は本発明の代表的な化合物の化学的合成法
を詳細に記している。工程は説明用であり、そして本発
明はそれらが表示している化学反応や条件によって限定
されるものと解釈すべきではない。これらの反応で得ら
れる収率を最適にさせるための試みは行われておらず、
そして反応時間、温度、溶媒、および／または試薬の変
更が収率を増大させることは当技術の専門家には明白で
あろう。

実施例１ Ｓ、サイトウ（Ｓａｉシｏ）他、ケミカル・レタース（
Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ、）、１３８９、（１９８４）お
よびＭ。

ラルシェヴエキ（Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ）他、テトラ
ヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔ、）、１７８１２８（１，９８７）の文献による工程
を用いて、化合物類（Ｓ）−３−ヒドロキン−１−［［
（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ１酪酸メチ
ルエステル、（Ｓ）−３−ヒドロキン−４−アイオド酪
酸工チルエステル、および（Ｓ）−オキシラン酢酸エチ
ルエステルを（Ｓ）−リンゴ酸から製造した。これらの
エステル類を個別にメタノール中で炭酸ナトリウムの存
在下でアルゴン下でプロパルギルアミンと反応させた。

混合物を還流下で一夜加熱し、次に水浴中で冷却し、濾
過し、そして真空中で濃縮した。生成した懸濁液をエー
テルで希釈し、濾過し、そして真空中で濃縮した。トル
エンを加え、そして生成した溶液を真空中で濃縮した。

残存油をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製
し、そして生成した固体をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）により精製して、それぞれの場合とも（Ｓ）−４
−ヒドロキシ−１−（２−プロピニル）２−ピロリジノ
ンを与えた。［α］２６’＝　−２９゜（ジクロロメタ
ン）；融点９１−９２℃。

６．０ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−プロピ
ニル）−２−ピロリジノン、６０ｍＱのジクロロメタン
、６．５５ｍ（２のピリジン、０．２１ｇのジメチルア
ミノピリジンおよび８，８ｇの無水酢酸の混合物を２時
間攪拌し、次に２５＋＋＋Ｑのメタツルを加え、そして
混合物を１５分間攪拌した。溶液を１００ｍ（２の２Ｎ
塩酸で洗浄した。酸洗浄液を１００ｍ（２のジクロロメ
タンでそして次にｌｏｏｍＱの酢酸エチルで抽出した。

これらの抽出物を主要部分と一緒にした。有機溶液を着
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして真空中で濃縮した。残存油をジクロロメタン中に
溶解させ、濾過し、濃縮し、そしてジクロロメタン／エ
ーテル／石油エーテルから再結晶化させて、６．５２ｇ
の希望する中間生成物を黄色の結晶状で与えた。［α］
：”＝　−３８°（ジクロロメタン）：融点４６−４７
°Ｃ０ 実施例１に記されているのと同じ一連の反応に従うが（
Ｒ）−リンゴ酸を用いると、化合物（Ｒ）４−（アセチ
ルオキシ）−１−（２−プロピニル）２−ピロリジノン
が製造された。

［α］二”−十３８°（ジクロロメタン）；融点４６゜
５−４７．５℃ 実施例２ ペリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン１．
５ｇの（Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１（２−プロ
ピニル）−２−ピロリジノン、２０ｒＡＯ，の乾燥ジオ
キサン、１．６４ｙ＋＋２のピペリジン、０．６６ｇの
パラホルムアルデヒド、３．０ｍＱの酢酸および４２ｍ
ｇの塩化第二銅の混合物を３０分間攪拌し、そして次に
４５分間にわたり加熱還流した。

混合物を水酸化アンモニウムを用いてｐＨ１Ｏの塩基性
とし、そして次に５Ｘ５０ｍ１２のジクロロメタンで抽
出した。抽出物を一緒にし、乾燥し、濾過し、そして真
空中でトルエンと共に濃縮した。

残存油を脱活性化アルミナ上でクロマトグラフィーにか
けて、２．３ｇの希望する生成物を薄黄色の油状で与え
た。［α］”−−１７°（ジクロロメタン）。

実施例２の一般的な工程に従いそして（Ｓ）または（Ｒ
）−４−アセチルオキシ−１−（２−プロピニル）−２
−ピロリジノンおよびピペリジン、ピロリジンまたはジ
メチルアミンを用いて、表■に示されている実施例３−
７の生成物を製造した。

火五男Ｊ １．０ｇの（Ｓ）−４−（アセチルオキシル−Ｉ［１−
（］−ピペリジニル）−２−ブチニル］−２ピロリジノ
ン、０．７５ｇの炭酸ナトリウムおよび４０ｍαのメタ
ノールの混合物を一夜攪拌し、次に濾過し、そして濃縮
した。残渣をジクロロメタンから濃縮し、そしてクロマ
トグラフィーにより脱活性化されたアルミナ上で精製し
て、０．８３ｇの希望する生成物を黄色の油状で与えた
。

［α１２６’−３°（ｃＸｌ、０１８、ジクロロメタン
）。

実施例８の一般的な工程に従いそして実施例３．４．５
．６および７の生成物を用いて、表■に示されている実
施例９−１３の生成物を製造した。

実施例１ｉＬ ６０ｇの（Ｓ）−リンゴ酸、２００ｍ（２のジメトキシ
プロパンおよび０．５ｇの４−メチルフェニルスルホン
酸の混合物を３０分間攪拌した。水を加え、そして混合
物をジクロロメタンで４回抽出した。抽出物を一緒にし
、乾燥し、そして濃縮して、４８．６ｇの固体（融点］
、、　０７−１０９°Ｃ）を与えｊこ。

この固体を７００ｍＱのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、−２０°Ｃに冷却し、そして１６０１のポランメチ
ルスルフィドの２．０Ｍテトラヒドロフラン中中成液滴
々添加した。添加が完了した時に、混合物を室温に暖め
、還流下で１時間加熱し、そして冷却した。メタノール
を加え、そして混合物を真空中で濃縮した。残液を５０
０ｍ０．のメタノールから２回そして２００ｍｆｆのト
ルエンから１回濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈
し、濾過し、そして２００＋＋＋４’ｌ：濃縮した。ト
リフルオロ酢酸（２０ｍＱ）を加え、そしてこの混合物
を一夜攪拌した。混合物を２００ｍｃずつのトルエンか
ら３回蒸発させた。残渣を１．、Ｏｍｍ、］、、ＯＯ’
Ｏにおいて蒸留して、２７ｇの（Ｓ）−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２（３Ｈ）−７ラノンを無色の油状で蒸留
した。

１００ｇ部分のアイオドトリメチルシランを２０００に
冷却されている３７７ｇの（Ｓ）−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２（３Ｈ）−フラノンの６００ｍ４の無水エタ
ノール中溶液に加えた。混合物を自然に室温に暖め、次
に３時間加熱還流し、冷却し、そして−夜攪拌した。溶
媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解
させ、そしてチオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄
した。ジクロロメタン溶液を乾燥し、真空中で濃縮し、
そして残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により
精製して、３８．０ｇの固体を与えた。

［σ脣６−−５°（ジクロロメタン）：融点４０４］　
　０Ｃ。

上記の固体のメタノール中溶液を５００ｍ０．のメタノ
ール中の等モル量のプロパルギルアミンおよび炭酸ナト
リウムに滴々添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌
し、次に一夜加熱還流した。エーテルを加え、混合物を
濾過し、そして濾液を濃縮して油状にした。油を一トル
エンから濃縮し、そして次にクロマトグラフィー（シリ
カゲル）にかけて、２５ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−
１−（２プロピニル）−２−ピロリジノンを与えた。

［αｊ二”＝−９９°（ジクロロメタン）；融点８９９
０°Ｃ０ ５，０ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−プロピ
ニル）−２−ピロリジノン、６．７ｍＱのピリジン、０
．２ｇのリンチルアミノビリジンおよび６゜７ｍρの無
水酢酸の混合物を水浴中で３時間攪拌した。混合物を１
５０１のジクロロメタンで希釈し、連続して水、炭酸水
素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、そし
て濃縮して、６．４ｇの（Ｓ）−３＝（アセチルオキシ
）−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノンを与え
た。

［α］二”＝−４５°（ジクロロメタン）。

上記の一連の反応に従うか（Ｒ）−リンゴ酸を用いると
、化合物（Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−１（２−プ
ロピニル）−２−ピロリジノンヲ製造できた。

化合物（Ｒ）−３−（アセチルオキシ）−１−（２プロ
ピニル）−２−ピロリジノンを実施例２に記されている
如くしてピペリジンの代わりにピロリジンと反応させて
、希望する生成物を琥珀色の油を与えた。［α］二”＝
　−２９°（ジクロロメタン）。

実施例１４の工程に従いそして（Ｓ）または（Ｒ）３−
（アセチルオキシ）−１−（２−プロピニル）２−ピロ
リジノンをピペリジン、ピロリジンまたはジメチルアミ
ンと反応させると、表■に示されている実施例１５−１
９の生成物が製造されたかまたは製造できる。

実施例２０ ６０ｇの（Ｓ）−リンゴ酸、２００ｍＱのジメトキシプ
ロパンおよび０．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合
物を、溶解が完了するまで攪拌した。

６００ｍＱ部分の水を加え、そして水溶液を１５０ｍＱ
部分のジクロロメタンで６回抽出した。抽出物を一緒に
し、１５０ｍ＋２の食塩水で洗浄し、乾燥し、そして真
空中で濃縮した。残渣をエーテルから結晶化させて、４
８．１ｇの（Ｓ）−２，２−ジメチル４−（２−ヒドロ
キシメチル）−５−オキソ−１゜３−ジオキソランを白
色の固体状で与えた（融点１０７−１０９°Ｃ）。

上記の４８．１ｇの白色固体を７００１の乾燥テトラヒ
ドロフラン中に溶解させ、そして−２５°Ｃに冷却した
。１６０ｍ１２部分のテトラヒドロフラン中の２．０Ｍ
ポランメチルスルフィド錯体を５分間にわたり滴々添加
した。添加が完了した時に、混合物を室温て１時間、次
に還流下て１時間攪拌し、そして冷却した。メタノール
（１００＋＋＋ｆｆ）を滴々添加し、そして混合物を真
空中で濃縮した。残渣を１Ｘ３００および２Ｘ５００＋
ｎｆｆのメタノールから濃縮し、ジクロロメタン中に溶
解させ、濾過し、そして濃縮した。生成した４４．４ｇ
の無色の油を５００ｍＱ、の乾燥テトラヒドロフラン中
に溶解させそしてＱ　’Ｏに冷却した。トリアゾ酸のジ
クロロメタン中溶液（ｌＯｍＱの硫酸を２５ｍ（！の水
および２００ｍ１２のジクロロメタン中の２６ｇのナト
リウムアジドに０−１０°Ｃにおいて嫡々添加し、次に
有機溶液を傾斜させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥す
ることにより製造された）を上記のアルコールのテトラ
ヒドロフラン溶液に加えた。７５ｇ部分のトリフェニル
ホスフィンを攪拌しながら加え、次に５１ｇのアゾジカ
ルボン酸ジエチルのｌｏｏｍＱのテトラヒドロフラン中
溶液に滴々添加した。反応物を自然に室温に暖め、−夜
攪拌し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテ
ル中に溶解さ七、濾過し、そして真空中で濃縮した。

残液をクロマトグラフィ＝（シリカゲル）により精製し
て、３０ｇの対応するアジドを与えた。

１０ｇの上記のアジド、１．ｏｇの酸化白金および１２
５１のテトラヒドロフランの混合物を４Ｑｐｓｉにおい
て２４時間にわたり水素化した。

触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮し
た。残渣をエーテルと共に粉砕して、４゜２ｇの（Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを与えた。［α］
二”’＝　−１２２°（ジクロロメタン）；融点９６−
９７°Ｃ０ １４ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、
４５ｇのターシャリー−ブチルジメチルシリルクロライ
ド、！５０ｍＱのトリエチルアミンおよび５００ｍ（２
のジクロロメタンの混合物を一夜攪拌した。溶液を水で
４回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃
縮した。残渣を５００ｍＱ。

のメタノール中に溶解させ、−夜還流させ、そして真空
中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ＝（ンリカゲル
）により精製して、２１．５ｇの（Ｓ）３−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルンリル］オキシ］−２−
ピロリジノンを与えた。

［α片”−５２°（ジクロロメタン）；融点４８４９°
ｃ。

１１５ｇのカルシウムターシャリー−ブトキシドの３０
０ｍαのジメチルホルムアミド中溶液を２０°Ｃに冷却
した。１８ｇ部分の（Ｓ）−３−［［（１，■−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］２−ピロリジノン
を加え、そして混合物を一２０℃において３０分間攪拌
した。１２ｍＱ部分のＩ・ルエン中８０％臭化プロバル
ギルを加え、反応物を自然に室温に暖め、そして１時間
攪拌した。水を加え、そして混合物を５Ｘ１００＋ｎＱ
のエーテルおよび３Ｘ１００ｍαのジクロロメタンで抽
出した。

抽出物を一緒にし、水で逆洗浄し、乾燥し、そして真空
中で濃縮して、１５．８ｇの（Ｓ）−３−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ１１−（２
−７”ロピニル）−２−ピロリジノンを与えた。［α］
二６０−−４４°（ジクロロメタン）；融点３５−３６
°Ｃ０ 上おの工程における（Ｒ）−リンゴ酸の反応では、（Ｒ
）−３−［［（１、１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキン］−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジ
ノンを与えた。［α１．；６０−＋４５°（ジクロロメ
タン）。

９．７ｇ部分の（ｓ）−３−［［（１、１−ジメチルエ
チル）ジメチルンリル］オキシ］−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノンおよび４．８ｇのピロリジンを
実施例２に記されている如くして、但しピロリジンをピ
ペリジンに代えて反応させて、６゜４ｇの希望する生成
物を薄黄色の油状で与えた。

［α］”’−−３５°（ジクロロメタン）。

実施例２０の工程に従うか、（Ｓ）−または（Ｒ）３−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルアミン）オキ
シ］−１−（２−プロピニル）−２−ピロリジノンをピ
ペリジン、ピロリジンまたはジメチルアミンと反応させ
ると、表Ｖに示されている実施例２１−２５の生成物が
製造されたかまたは製造できる。

実施例２６ 方法Ａ ３．０ｇ部分の（Ｓ：）−３−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−［４−（１ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノンを５
０ｒｎＱのメタノール性塩化水素および５ｍｆｆの水の
中に溶解させ、そして３時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をエーテルで３回洗浄し、次に水酸化アン
モニウムで塩基性きした。生成した水性混合物をテトラ
ヒドロフランで５回抽出し、乾燥し、そして濃縮して、
０．７ｇの希望する生成物を白色の固体状で与えた。

［α］二”−６３°（ジクロロメタン）；融点８１８２
°Ｃ０ 方法Ｂ Ｌｏｇ部分の（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−１［１
−（１−ピロリジニル）−２−プチニルコー２ピロリジ
ノンを８．０ｇの炭酸ナトリウムを含有している２５０
ｍρのメタノール中で４時間攪拌した。生成した混合物
をジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。濾液を濃
縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）で
精製して、５゜４５ｇの希望する生成物を無色の固体状
で与えた。

融点７９−８Ｍｃ０ 実施例２１−２５の生成物および上記の方法Ａまたは実
施例ｌ５−１９の生成物および上記の方法Ｂを使用する
と、表■に示されている実施例２７−３１の生成物が製
造されたかまたは製造できる。

夫２４−準１シ３ ０．５ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（１ピ
ロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン、０
．７５ｇのトリフェニルホスフィンおよびＯ−２ｍＱの
酢酸の２（ｈ＋＋ｆｆのテトラヒドロフラン中溶液を室
温において水道水浴中で攪拌した。０゜６ｇ部分のアゾ
ジカルボン酸ジエチルを嫡々添加し、この混合物を一夜
攪拌し、次に溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマ１
〜グラフイー（シリカケル）により精製して、０．４ｇ
の希望する生成物を与えた。

この変法は実施例２７−３１の生成物を実施例１４．１
６−１９の生成物に転化させるために使用できた。

実施例３３ ０．４ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−−［４−（１
ピロリジニル）−２−ブヂニル］−２−ピロリンノンお
よび）−，０ｒｎＱの無水酢酸の２０ｍＱのジクロロメ
タン中溶液を一夜攪拌した。溶媒全真空中て除去した。

残渣を炭酸水素すトリウム溶液で塩基性とし、そしてジ
クロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水で洗
浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、そして残渣をクロマト
グラフィー（アルミナ）により精製して、希望する生成
物を与えた。

この実施例の工程に従い実施例２７−３１の生成物を用
いて、実施例１．５−１９の生成物を誘導できた。

実施例３１ ０．９ｇのアゾジカルボン酸ジエチルの５ｒｎＱのテト
ラヒドロフラン中溶液を、０．９ｇの（Ｓ）３−ヒドロ
キシ−ｉ［４−（１−ピロリジニル）２−ブチニル］−
２−ピロリジノン、１．１ｇのトリフェニルポスフィン
および０．９ｇの４−二トロ安息香酸の３０１の乾燥テ
トラヒドロフラン中溶液に嫡々添加した。混合物を一夜
攪拌し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル）により精製して、１．２ｇ
の希望する生成物を灰白色の結晶状で与えた。

［α］２Ｌ′。−十４１°（ジクロロメタン）；融点８
９９０°Ｃ０ 実施例３４の工程に従い実施例２７−３１の生成物を用
いて、表■に示されている実施例３５３９の生成物を製
造できたかまたは製造できる。

実施例４０ １．６ｇの（Ｒ）−３−［（４−ニトロベンゾイル）オ
キシ］−１−［４−（１−ピロリジニル）−２ブチニル
］−２−ピロリジノン、１．６ｇの炭酸カリウムおよび
６０ｍＱのメタノールの混合物を２時間攪拌し、ジクロ
ロメタンで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮乾固し
た。残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）により精製
して、０．８ｇの希望する生成物を灰白色の固体状で与
えた。融点８１−８５°Ｃ０ 上記の工程を用いて、実施例３５−３９の生成物を実施
例２６．２７．２８．３０および３１の生成物に転化さ
せることができた。

実施例４１ 部分ずつ１１．６ｇの（Ｓ）−３−［［（１，１ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２ピロリジノン
を、０°Ｃに冷却されている２、３５ｇの鉱油中６０％
水素化ナトリウムの４００ｍ＜１のテトラヒドロフラン
中懸濁液に加えた。生成した溶液を室温で溶解が完了す
るまで攪拌し、次に０℃に再冷却した。臭化プロパルギ
ルのトルエン中８０％溶液（８，５ｍｆｆ）を加え、そ
して生成した溶液を一夜攪拌した。溶液をジクロロメタ
ンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮
した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により
精製して、（Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル１オキシ］−１−（２−プロビール）
−２−ピロリジノンを与えた。

［α］”＝−４４°（ジクロロメタン）；融点３５３６
°Ｃ８ ９，７ｇの（Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル１オキシ］−１−（２−プロピニル）
−２−ピロリジノン、５（ＪｍＱのジオキサン、５．７
ｇのピペリジン、１．８ｇのパラホルムアルデヒド、１
０．５ｍ１２の酢酸およびＯ，１６ｇの塩化第二銅の混
合物を３０分間攪拌し、そして次に２時間還流させた。

混合物を氷浴中で冷却し、水酸化アンモニウムを用いて
塩基性とし、そして水およびジクロロメタンで希釈した
。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして真
空中で濃縮して、希望する生成物を油状で与えた。

［αコ２６＝−３２°（ジクロロメタン）変法として、
（Ｓ）−または（Ｒ）−３−［［（ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシコー２−ピロリジノンを上記の工
程で反応させそしてピペリジンが記載されている場所で
ピロリジン、ピペリジンまたはジメチルアミンを用いる
ことにより、実施例２０および２２−２５の化合物が製
造できた。

実施例４２ （Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン １、Ｏｇ部分の水素化アルミニウムリチウムを窒素下で
、２．７５ｇの（Ｓ　）−３−［［（ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］−２−ピロリジノンの５０ｍ
Ｑの乾燥テトラヒドロフラン中攪拌溶液に０°Ｃにおい
て加えた。混合物を４時間加熱還流Ｉ し、０°Ｃに冷却し、そして次に１ｍ１２の水、１ｍｆ
２の１５％水素化ナトリウムおよび２ｍＱの水で連続的
に処理した。混合物を３６０１のエーテルで希釈し、濾
過し、そしてケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液
および洗浄液を一緒にし、乾燥し、そして濃縮して、（
Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを無色の油状で与えた
。

実施例４３ ０．５ｇ部分の実施例４２の（Ｓ）−３−ヒドロキシピ
ロリジンをトルエンから２回再濃縮し、８０ｍＱのジク
ロロメタン中に溶解させ、そして０°Ｃに冷却した。３
．８ｍ１２部分のトリエチルアミンおよび２．８ｍ４の
クロロ蟻酸ベンジルを攪拌しながら加えた。反応物を一
夜攪拌し、３００ｍＱのジクロロメタンで希釈し、そし
て８０ｍＱの５％壇酸および５％炭酸水素ナトリウム溶
液で抽出した。水相を一緒にし、塩化ナトリウムで飽和
させ、そして３Ｘ１５０ｍ１２の酢酸エチルで抽出した
。有機相を−緒にし、乾燥し、濾過し、そして真空中で
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）によ
り精製して、９４０ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−
ピロリジンカルボン酸フェニルメチルエステルを黄色の
油状で与えた。［σ］：６０−＋２ピ（ｃ、１．０５４
メタノール）。

２８７ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカ
ルボン酸フェニルメチルエステル、２゜０触の無水酢酸
、２．０ｍＱのピリジンおよび２０ｍｇの４−ジメチル
アミノピリジンの２５ｍＩ２のジクロロメタン中混合物
を７２時間攪拌した。メタノール（２ｍ（１）およびジ
クロロメタン（５０＋＋＋ｆ２）を加えた。ジクロロメ
タン溶液をそれぞれ４０ｍＱのｌＮ塩酸および５％炭酸
水素ナトＩＪウムで溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そ
して真空中で濃縮した。

残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し
て、３．１　ｇの（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）■−
ピロリジンカルボン酸フェニルエチルエステルを無色の
油状で与えた。［ａ　］二６＝　＋１７°（ジクロロメ
タン）。

２．３ｇ部分の（Ｓ）−３−（アセチルオキシ）１−ピ
ロリジンカルボン酸フェニルエチルエステルおよび２０
０ｍｇの炭素上１．０％パラジウムを７５ｍ１のメタノ
ール中で水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応物からア
ルゴンを用いて脱気し、濾過し、そして触媒をジクロロ
メタンで洗浄した。

濾液および洗浄液を一緒にしそして濃縮して、■。

０３ｇの３−アセトキシピロリジンを与えた。

５００ｍｇの（Ｓ）−３−アセトキシピロリジン、５３
０ｍｇのＮ−プロパルギル−２−ピロリジノン、１５０
ｍｇのバラホルムアルデヒドおよび５０ｍｇの塩化第二
銅の１０ｍ４のジオキサン中混合物を還流下でアルゴン
下で４時間攪拌した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を５
ｍＱのｌＮ塩酸で処理し、そしてエーテルで２回抽出し
た。酸水溶液を１ｇの炭酸水素ナトリウムで塩基性とし
、そしてジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を一緒
にし、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して油とし
た。この油をクロマトグラフィー（アルミナ）により精
製して、４９０ｇの希望する生成物を黄色の油状で与え
た。［α］２６０−３°（ｃ、１．０２、メタノール）
。

実施例４３の一般的な工程に従いそして（Ｒ）３−ヒド
ロキシピロリジン［Ｍ、ハシモト（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
）他、ケミカル・レタース（Ｃｈｅｍ、　ＬｅｔＬ、）
、８９３（１９８６）］　または市販の（ラセミ）−３
−ヒドロキシピロリジノンを用いて、表■に示されてい
る実施例４４および４５の生成物が得られた。

実施例４６ ８００ｍｇの（ラセミ）−１−［４−［３−（アセチル
オキシ）−１−ピロリジニル］−２−ブチニルコ２−ピ
ロリジノン、５９５ｍｇの炭酸ナトリウムでおよび４０
ｒｎＱのメタノールの混合物を一夜攪拌した。等容量の
ジクロロメタンを加え、そしてこの混合物を濾過した。

濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過し
、そして真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー
（アルミナ）により精製して、４７０ｍｇの希望する生
成物を薄黄色の油状で与えた。

実施例４６の工程に従い、希望する生成物の（Ｓ）また
は（Ｒ）異性体が（Ｓ）または（Ｒ：）−１［４−［３
−（アセチルオキシ）−■−ピロリジニル］２−ブチニ
ル１−２−ピロリジノンから製造された。

実施例４７ ピロリジニル１−２−ブチニル］−Ｎ−メチルアセトア
ミド １．１７ｇの３−アセトキシピロリジン、１．２ｇのＮ
−メチル−Ｎ−プロパルギルアセトアミド、４６５ｍｇ
のバラホルムアルデヒド、２００ｍｇの塩化第一銅、１
．５ｍ（２の酢酸および５０ｍＱのジオキサンの混合物
を還流下でアルゴン下で７５分間攪拌した。１００＋＋
＋Ｑ部分のジクロロメタンを加え、その後、５０ｍＱの
１０％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。相を分離し、
塩化ナトリウムを水相に加え、そして水相をジクロロメ
タンで再抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥し、濾過
し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（アル
ミナ）により精製して、１．４３ｇの希望する生成物を
黄色の油状で与えた。

実施例４８ ミド ８２　Ｑｍｇの（ラセミ１−Ｎ−［４−［３−（アセチ
ルオキシ）−１−ピロリジニル１−２−ブチニル］Ｎ−
メチルアセトアミド、６３５ｍｇの炭酸ナトリウムをお
よび４０ｍＱのメタノールの混合物を夜攪拌した。等容
量のジクロロメタンを加え、混合物を濾過し、そして溶
媒を濃縮した。この残渣ヲクロマトグラフィ−（アルミ
ナ）により精製して、５００ｍｇの希望する生成物を黄
色の油状で与えた。

実施例４９ ３５．６ｍｆｆのクロロ蟻酸ベンジルの２００ｍ４のジ
クロロメタン中溶液を、０°Ｃに冷却されている１０ｇ
の（ラセミ）−３−ピロリジノール、４８゜３ｍ１２の
トリエチルアミンおよび７２！５ｍＱのジクロロメタン
の混合物に滴々添加した。混合物を室温で４８時間攪拌
した。ジクロロメタン溶液を５％塩酸および５％炭酸水
素ナトリウム水溶液で抽出した。酸および炭酸水素塩洗
浄液を一緒にし、塩化ナトリウムで塩析し、そして２Ｘ
７５０＋＋＋１２の酢酸エチルで抽出した。−緒にした
有機抽出物を乾燥しそして濃縮して、２２．７ｇの（ラ
セミ）−Ｎカルボベンジルオキシ−３−ピロリジノール
を与えた。２．５ｇの（ラセミ）−Ｎ−カルボベンジル
オキシ−３−ピロリジノール、２．０ｍＱのヨウ化メチ
ルおよび５．１ｇの酸化銀の５０ｍＱのジメチルホルム
アミド中混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をエー
テルで希釈し、そして次に濾過した。濾液を濃縮して少
量とした。エーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして
真空中て濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により精製して、２．４ｇの（ラセミ）−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−３−メトキシピロリジンを薄
黄色の油状で与えた。

２．１　ｇ部分の（ラセミ）−Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−３−メトキシピロリジンを炭素上のパラジウムを含
有している８０ｍＱのメタノール中で水素雰囲気下で２
時間攪拌した。混合物を濾過し、そして触媒をジクロロ
メタンで洗浄した。−緒にした濾液および洗浄液を真空
中で濃縮して、７３Ｏｍｇの（ラセミ）−３−メトキン
ピロリジノンを与えた。

３６５ｍｇの（ラセミ）−３−メトキンピロリジノン、
５３０ｍｇのＮ−プロパルギル−２−ピロリジノン、］
、８８０ｍのパラホルムアルデヒド、０、ｆｆ３ｍＱの
酢酸、２０ｍＱのジオキサンおよび１０ｍｇの塩化第一
銅の混合物を還流下でアルゴン下で１時間攪拌した。反
応物を冷却し、そして３ｍＱの５Ｎ水酸化すトリウムお
よび２ｍ（ｌの水の混合物で処理した。混合物をジクロ
ロメタンで２回抽出した。抽出物を一緒にし、乾燥し、
濾過し、そして真空中で濃縮して油とした。油をクロマ
トグラフィー（アルミナ）により精製して、５２０ｍｇ
の希望する生成物を黄色の油状で与えた。

実施例５０ ド ２５．０ｇ部分のＮ−メチルプロパルギルアミンを攪拌
しなから０°Ｃに冷却されている１４５ｍＱの無水酢酸
に滴々添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、そして次
に真空中で濃縮した。残渣をクゲルロール蒸留により精
製して、３９．５ｇのＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルア
セトアミドを無色の油状で与えた。沸点５０−６０°Ｃ
ｓｏ−２ｍｍ。

３６５ｍｇの（ラセミ）−３−メ［・キシピロリジン、
４８０ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−プロパルキルアセトアミ
ド、１８０ｍｇのパラホルムアルデヒド、０．６ｍＱの
酢酸、２０ｍ（ｌのジオキサンおよび塩化第一銅触媒の
混合物を還流下でアルゴン下で１時間攪拌した。混合物
を３ｍＱの５Ｎ水酸化ナトリウムおよび２１の水で処理
し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を一
緒にし、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（アルミナ
）により精製して、６１０ｍｇの希望する生成物を与え
た。

実施例４７−５０の工程に従い、適当な異性体を出発物
質として用いて、対応する（Ｓ）および（Ｒ）異性体生
成物か得られた。

実施例５１ ２．０ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−７０ビ
ニル）−２−ピロリジノン、７０ｇのシリカゲルおよび
２００ｍ（２のジクロロメタンの混合物を氷浴中で冷却
した。３００ｍ１２のジアゾメタンのエーテル中溶液を
一部分ずつ加えた。反応物を濾過し、メタノールで洗浄
し、そして真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）により精製して、７００ｍｇの（Ｓ）
−３−メトキシ１−（２−プロピニル）−２−ピロリジ
ノンを与えた。［α］２６−−７１°（ジクロロメタン
）。

２５０ｍｇの（Ｓ）−３−メトキシ−１−（２プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、３．０ｍＱのジオキサン、０
．３ｍＱの酢酸、０１５ｇのピペリジン、７５ｍｇのパ
ラホルムアルデヒドおよびｌ　Ｏｍｇの塩化第一銅の混
合物を還流下で１時間加熱し、次に０°Ｃに冷却し、そ
してＩＮ水酸化ナトリウムで塩基性とした。この混合物
をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を食
塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、希望する生成
物を与えた。［σ］、；’＝−４３°（ジクロロメタン
）。

実施例５１の工程に従い、（Ｓ）または（Ｒ）−３ヒド
ロキン−］−（］２−プロピニル−２−ピロリジノンを
用い、最後にピペリジン、ピロリジンまたはジメチルア
ミンと反応させて、表■に示されている実施例５２−５
６の化合物が得られたかまたは得られる。

実施例５７ ０．４ｇの（Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）２−
ブチニルゴー３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン、０．
６ｍＱのトリエチルアミンおよび０．３ｍＱのメタンス
ルホニルクロライドのＬＯｍ（ｌのジクロロメタン中溶
液を０°Ｃにおいて１時間攪拌した。

炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、そして混合物を分離
した。水性部分をジクロロメタンで洗浄した。有機層お
よび洗浄液を一緒にし、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。

残渣をＩＯＬ＋ｌＱのトルエンから蒸発させた。残存油
ヲクロマトグラフィ−（シリカゲル）により精製して、
０．４ｇの（Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）−２
−ブチニル］−３−［（メタンスルホニル）オキシ］−
２−ピロリジノンを無色の油状で与えｔこ。

０．４ｇの（Ｒ）−１−［４−（ジメチルアミノ）２−
ブチニル］−３−［（メタンスルホニル）オキシ］２−
ピロリジノンの５ｍＱのメタノール中溶液を、０．４ｍ
（ｌのチオ酢酸、１．（１ｍ＋２のメタノール中３゜５
３Ｍナトリウムメトキシドおよび５ｍＱのメタノールか
らなる溶液中に濾過した。溶液を一夜攪拌し、次に真空
中で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）により精製して、希望する生成物を薄黄色の油状で
与えた。

［σ］二’＝＋ＩＩ°（メタノール）。

実施例５７の工程に従い、１−［４−（ジメチルアミノ
）−２−ブチニル１−３−ヒドロキシ−２ピロリジノン
、１４−（１−ピロリジニル）−２ブチニル］−３−ヒ
ドロキシ−２−ピロリジノン、または１−［４−（１−
ピペリジニル）−２ブチニル］−３−ヒドロキシ−２−
ピロリジノンの（Ｓ）または（Ｒ）−異性体を用いると
、表Ｘに示されている実施例５８−６２の化合物が得ら
れた。

来鷹口」旦１− １．７６　ｇの（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４（１
−ピロリジニル）−２−ブチニル１−２−ピロリジノン
および２．４ｍｇのトリエチルアミンの５０１のジクロ
ロメタン中溶液を０°Ｃに冷却した。

１．２ｍ（７部分のメタンスルホニルクロライドを滴々
添加し、そして溶液をＯｏＣにおいて１時間攪拌した。

混合物を炭酸水素すトリウム水溶液および食塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮し、そしてトルエンから再濃縮した。

残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル〕により精製して
、１．５ｇの（Ｓ）３−［（メタンスルホニル）オキソ
］−１−［４（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］−
２−ヒ。

リジノンを無色の油状で与えた。

１．５ｇの（Ｓ）−３−［（メタンスルホニル）オキシ
］−１−［４−（１−ピロリジニル）−２−ブチニル］
−２−ピａリジノンの２５ｍｆｆのメタノール中溶液を
、）、、６ｒｎＱのチオ酢酸および４．０ｍｇの３゜５
３Ｍメタノール性ナトリウムメトキシドの７５ｍｇのメ
タノール中溶液の中に濾過した。この混合物を２４時間
攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣を水および
ジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離し、食
塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（シリカゲル）により精製して、１．８ｇ
の（Ｒ）−３［２−オキソ−１−［４−（１−ピロリジ
ニル）２−ブチニル１−３−ピロリジニル］エタンチオ
ン酸エステルを薄黄色の油状で与えた。

［α］み６−＋４°（ジクロロメタン）。

０．８ｇ部分の上記のエタンチオン酸エステル誘導体を
１Ｏｆ）＋＋＋＋２の１．２８Ｍメタノール性塩酸と反
応させて、希望する生成物を無色のゴム状で与えた。［
α］二６−＋２３°（メタノール）。

実施例６３の工程に従いそして実施例２６−３１の化合
物を用いて、表■に示されている実施例６４−６８の化
合物が製造された。

＋１１（］ １０ノ 実施例６９ ２５ｇの（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−プロピニ
ル）−２−ピロリジノン、３９．８ｇのｔブチルジメチ
ルシリルクロライドおよび３８．５ｍｇのトリエチルア
ミンの２００ｍ＋２のジクロロメタン中混合物をアルゴ
ン下で一夜攪拌した。混合物を３００ｍＱの水で洗浄し
、乾燥し、そして蒸発させた。残存油をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製して、４２．７ｇの（Ｓ
）−４−［［（１１−ジメチルエチル）ジメチルシリル
］オキシ１ｌ−（２−プロピニル）−２−ピロリジノン
を与えｔこ。

１．５ｇの（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリルＪオキシ］−１（２−プロピニル）−
２−ピロリジノン、２０ｍ０．のジオキサン、０．６ｆ
３ｍ４のピロリジン、０．３２ｇのパラホルムアルデヒ
ド、３．０ｍｇの酢酸および４２ｍｇの塩化第一銅の混
合物を実施例１に記されている如くしてピペリジンの代
わりにジメチルアミンを用いて反応させた。残渣をクロ
マトグラフィー（アルミナ）により精製して、２９０ｍ
ｇの希望する精製物を薄黄色の油状で与えた。［α脣６
＝＋４°（ジクロロメタン）。

実施例７０ ７．２ｇの（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエチル
）ジメチルシリル］オキシ］−１−［４−（１−ピロリ
ジニル）−２−ブチニル１−２−ピロリジノンおよび７
５＋＋＋ＱのＩＮメタノール性塩酸の混合物を１時間攪
拌し、次に０°Ｃに冷却し、そしてメタノール性水酸化
カリウムでｐＨ８に塩基性とした。

混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をジク
ロロメタンから再蒸発させた。残存油をクロマトグラフ
ィー（アルミナ）により精製して、０．４ｇの希望する
生成物を黄色の油状で与えた。

［α］”＝　１２°（ジクロロメタン）。

実施例７１ ０．３５ｇ部分の（Ｓ）−１−［４−（ジメチルアミノ
）−２−ブチニル−３−ヒドロキシ−２−ピロリジノン
をジクロロメタン中に溶解させ、乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびエーテルの混
合物中に溶解させ、そして０．５＋ＡＩ２のヨウ化メチ
ルを加えた。混合物を２゜５時間攪拌し、次に固体を集
め、そしてジクロロメタンで洗浄して、希望する化合物
を無色の結晶状で与えた。［α耳６＝−２６°（メタノ
ール）。

実施例７２ 阪惠 ４３０ｍｇの（Ｒ）−３−メルカプト−１−［４（ｌ−
ピロリジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン塩
酸塩の２（ＪｍＱのジクロロメタン中成＋０５ 液を水浴中で０°Ｃに冷却した。連続して、５０μρの
トリメチルアミンおよび０．５ｍ１２のメチルチオメチ
ルチオサルフェートを加え、そして生成した溶液を室温
で３０分間攪拌した。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（２ｍ
Ｑ）を加え、生成した混合物を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（アルミナ）により精製しそして生
成物帯を含有している溶離液を過剰の１．４Ｎメタノー
ル性塩化水素で酸性化して、０．４１ｇの希望する化合
物を薄黄色の油状で与えた。［α１２ｆｆｉ＝　＋　２
３゜（メタノール）。

実施例７３ 一部分ずつ９０ｍｇの２−ピリジルジスルフィドを２３
０ｍｇの（Ｒ）−３−メルカプト−１−１４（１−ピロ
リジニル）−２−ブチニル］−２−ピロリジノン塩酸塩
の２０ｍ（ｌのジクロロメタン中溶液に加えた。生成し
た溶液を室温で３０分間攪拌し、連続して炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃
縮した。残渣をクロマトグラフィー（アルミナ）により
精製しそして生成物帯を含有している溶離液を過剰のメ
タノール性塩化水素で酸性化し、そして真空中で乾燥し
て、２００ｍｇの希望する生成物を薄黄色の状で与えた
。［α］２６＝　＋　２５°（メタノール）。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

■１式： ［式中、 Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なっていてもよく、そ
れぞれ炭素数が１〜６の線状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素
原子と一緒になってアセチシン、アジリジン、ピロリジ
ンもしくはピペリジン環または式： の部分を形成することもでき、ここで Ｒ２およびＲ６は（Ｃ１Ｃ６）アシルオキシ、アロイル
オキシ、置換されたアロイルオキシ、（Ｃ１Ｃ６）アル
コキシ、ヒドロキシ、チオ、（ｃ＋　　Ｃ６）アルキル
チオ、（ＣＩ　　Ｃａ）アルキルジチオ、アシルチオお
よび水素からなる群から独立して選択され、但し条件と
してＲ７およびＲ８の一方は水素でなければならず、Ｒ
ｏ、ＲいＲ５およびＲ６は水素、ヒドロキシ、（ＣＩ　
　Ｃ６）アシルオキシ、アロイルオキシ、置換されたア
ロイルオキシ、（ＣＩ　　Ｃａ）アルコキン、チオ、（
ＣＩ　　Ｃ６）アルキルチオ、（ＣＩ　　Ｃ６）アルキ
ルジチオ、（ｃ＋　　ｃ６）アシルチオおよびアルキル
シリルオキシからなる群から選択され、但し条件として
全ての場合Ｒ３、Ｒい　Ｒ６、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８の
少なくとも１個はヒドロキン、（Ｃ，−Ｃ６）アシルオ
キシ、アシルオキシ、置換されたアロイルオキシ、（ｃ
＋　　Ｃ６）アルコキシ、チオ、（ＣＩ　　Ｃ６）アル
キルチオ、（ＣＩ−Ｃ６）アルキルジチオ、（ＣＩ　　
Ｃａ）アシルチオおよびアルキルシリルオキシからなる
群から採用されなければならない］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類から選
択される化合物。

２、式 ［式中、 Ｒ７およびＲ８は（ＣＩ　　Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ
Ｉ　　Ｃａ）アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、（ＣＩ　
　Ｃａ）アルキルチオ、（Ｃ，−Ｃ５）アルキルジチオ
からなる群から独立して選択され、但し条件としてＲ７
およびＲ８の一方は水素でなければならない］ の化合物から選択される化合物。

３、Ｒ３、Ｒい　Ｒ５、Ｒ５、ＲアおよびＲ８のうちの
少なくとも１個が（Ｃ，−Ｃ６）アシルオキシであり、
そして残りの置換基が水素である、上記１の化合物から
選択される化合物。

４　Ｒ３、Ｒい　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの
少なくとも１個が（ＣＩ−０６）アルコキンであり、そ
して残りの置換基が水素である、上記１の化合物から選
択される化合物。

５、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ，、Ｒ７およびＲ８のうちの
少なくとも１個がヒドロキシであり、そして残りの置換
基が水素である、上記１の化合物から選択される化合物
。

６、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの
少なくとも１個がトリアルキルまたはアルキルシリルオ
キシであり、そして残りの置換基が水素である、上記１
の化合物から選択される化合物。

７、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの
少なくとも１個がチオールであり、そして残りの置換基
が水素である、上記ｌの化合物から選択される化合物。

８、Ｒ３−Ｒ８のうちのいずれか２個がチオであってよ
い、」−記１の化合物の酸化性二量体。

９、哺乳動物に有効量の上記１〜９の化合物から選択さ
れた化合物を投与することからなる、哺乳動物のコリン
作働性中枢機能不全の治療方法。

１０、約ｉ−約５０９ｍｇの上記１〜９の化合物から選
択された化合物を薬学的に許容可能な担体と一緒に含有
している、投与単位形の薬学的組成物。

特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なっていてもよく
   、それぞれ炭素数が１〜６の線状もしくは分枝鎖状のア
   ルキルを示し、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になってアゼチジン、アジリジン、
   ピロリジンもしくはピペリジン環または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の部分を形成することもでき、ここで Ｒ＿７およびＲ＿８は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アシルオキシ
   、アロイルオキシ、置換されたアロイルオキシ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６）アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル
   ジチオ、アシルチオおよび水素からなる群から独立して
   選択され、但し条件としてＲ＿７およびＲ＿８の一方は
   水素でなければならず、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５および
   Ｒ＿６は水素、ヒドロキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アシル
   オキシ、アロイルオキシ、置換されたアロイルオキシ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシ、チオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルジチオ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アシルチオおよびアルキルシリル
   オキシからなる群から選択され、但し条件として全ての
   場合Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ
   ＿８の少なくとも１個はヒドロキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６
   ）アシルオキシ、アロイルオキシ、置換されたアロイル
   オキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシ、チオ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿６）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキ
   ルジチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アシルチオおよびアルキ
   ルシリルオキシからなる群から採用されなければならな
   い］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩類から選
   択される化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＿７およびＲ＿８は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アシルオキシ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   アルキルジチオからなる群から独立して選択され、但し
   条件としてＲ＿７およびＲ＿８の一方は水素でなければ
   ならない］ の化合物から選択される化合物。 ３、Ｒ＿３〜Ｒ＿８のうちのいずれか２個がチオであっ
   てよい、特許請求の範囲第１項記載の化合物の酸化性二
   量体。 ４、哺乳動物に有効量の特許請求の範囲第１および２項
   の化合物から選択された化合物を投与することからなる
   、哺乳動物のコリン作働性中枢機能不全の治療方法。 ５、約１〜約５００ｍｇの特許請求の範囲第１および２
   項の化合物から選択された化合物を薬学的に許容可能な
   担体と一緒に含有している、投与単位形の薬学的組成物
   。