JPH0735368B2 - 抗虚血剤としての2‐ピペリジノ‐1‐アルカノール誘導体類 - Google Patents
抗虚血剤としての2‐ピペリジノ‐1‐アルカノール誘導体類Info
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Description
規定される神経保護性(抗虚血性および刺戟性アミノ酸
リセプタ阻害)2−ピペリジノ−1−アルカノール誘導
体類;その医薬上許容しうる塩;たとえばアルツハイマ
ー氏病、ハンチントン氏病およびパーキンソン氏病など
の発作もしくはCNS退行性病の治療におけるこれら化合
物の使用方法;並びに或る種のその中間体に関する。
体化学式 を有するラセミ型のいわゆるdl−エリスロ化合物であっ
て、多数の近縁同族体もこれと共通する用途を有する
[カロン等、米国特許第3,509,164号;カロン等,ドラ
グ・リサーチ,第21巻,第1992〜1999頁(1971)]。極
く最近、イフェンプロジルは抗虚血性および刺戟性アミ
ノ酸リセプタ阻害活性を有することが示された[ゴッチ
等、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメン
タル・テラピー,第247巻,第1211〜1221頁(1988);
カーター等,同誌,第1222〜1232頁(1988)]。同じ
く、フランス特許第2546166号公報も参照することがで
きる。本発明により実質的に達成された目標は、この種
の良好な神経保護作用を有すると同時に、降圧作用が低
いか実質的にないような化合物を見出すことであった。
ール−4−アシルオキシピペリジノ)−1−プロパノー
ル類も、鎮痛剤として有用であることが報告され[米国
特許第3,294,801号]、さらに1−[4−(アミノ−お
よびヒドロキシ−アルキル)フェニル)−2−(4−ヒ
ドロキシ−4−トリルピペラジノ)−1−アルカノール
およびアルカノン類は鎮痛,高血圧防止、向精神もしく
は抗炎症活性を有すると報告されている[特開昭53−24
74号および特開昭53−59675号]。
ケニルもしくは(C2〜C6)アルキニルであり; Xは水素、(C1〜C3)アルキル,ハロ,OR1,OCOR1,CO
2R1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もしくはCNであり; R1は水素もしくは(C1〜C3)アルキルであり; QはSもしくはCH=CHであり; YおよびY1は一緒になって式: であるか;またはYおよびY1は別々であって、Yが水素
もしくはOHでありかつY1が であるか;またはYが水素でありかつY1が であり; nは0,1,2もしくは3であり; mは0,1,2,3もしくは4であり; Q1は独立して上記Qと同じ意味を有し; X1は独立して上記Xと同じ意味を有し;かつ ZはO,S,SOもしくはSO2である] の化合物; 式: [式中、Dは であり; Y2およびY3は一緒になって式: であるか;またはY2およびY3は別々であって、Y2がOHで
ありかつY3が であり; かつ R,R1,X,X1,Q,Q1,nおよびmは上記の意味を有する] の化合物;並びに 式: [式中、Y4はHであり;かつR,R1,Q,Q1,X,X1およびZは
上記の意味を有する]の化合物、さらにこれら化合物の
医薬上許容しうる酸付加塩に向けられる。
ないが、たとえば塩酸塩,臭化水素酸塩,沃化水素酸
塩,硝酸塩,酸性硫酸塩,二水素燐酸塩,メシル酸塩,
マレイン酸塩およびコハク酸塩を包副することを意図す
る。この種の塩類は、常法により化合物(I),(II)
もしくは(III)の遊離塩基型を適する酸(一般に1モ
ル当量)と溶液中で反応させることにより製造される。
直接沈澱しないような塩は、一般に溶剤の濃縮および/
または非溶剤の添加によって単離される。
つ1S*,2*すなわちスレオ相対立体化学配置をプロパノ
ール連鎖の1−および2−位置に有し、すなわち式: を有する。
YおよびY1或いはY2およびY3がそれぞれ別々であって、
さらにYもしくはY2がOHであり、或いはY1を −Z(C4H2Q1)X1とする式(I)もしくは(II)を有
し、或いは式(III)を有する。全ての場合、好適なZ
はSである。
患した哺乳動物(特にヒト)の治療方法にも関し、この
方法は前記哺乳動物に神経保護上有効量の式(I),
(II)もしくは(III)の化合物を投与することを特徴
とする。この種の組成物および方法は発作、アルツハイ
マー氏病,パーキンソン氏病,ハンチントン氏病および
中枢神経系の関連障害の治療に特に価値がある。
らが結合している炭素とは一緒にカルボニル基を形成
し、またはAおよびBは別々であってAが水素でありか
つBがヒドロキシであり; X2は水素、(C1〜C3)アルキル,ハロ,OR1,OR2,OCOR1,C
OOR1,SR1,SR2,NHR1,NR1R3,NHCOR1,CONH2もしくはCNであ
り;R1は水素もしくは(C1〜C3)アルキルであり; R2慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
り; R3は慣用のアミノ保護基であり、 Y5およびY6は一緒になって であるか;またはY5およびY6は別々であってY5が水素も
しくはOHでありかつY6が であり;またはY5が水素でありかつY6が であり; X3は独立して上記X2の意味を有し; ただしAおよびBが別々である場合はX2およびX3の少な
くとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3であり; ZはO,S,SOもしくはSO2であり; R,Q,Q1,nおよびmは上記の意味を有する] の中間化合物; 式: [式中、Eは であり; X7およびY8は一緒になって であるか;またはY7およびY8は別々であってY7がOHであ
りかつY8が であり; A,B,R,R1,R2,R3,Q,Q1,X2,X3,nおよびmは上記の意味を
有し、ただしAおよびBに関しては上記したと同様なた
だし書に従う] の中間化合物;並びに 式: [式中、全べての基は上記の意味を有し、ただしAおよ
びBに関しては上記したと同様なただし書に従う] の中間化合物にも向けられる。
は、ピペリジン環のエチレン架橋と同じ側にヒドロキシ
基もしくはオキシラン酸素を有する。
整C−1炭素を有するが、Rが水素以外である化合物は
さらにアルカノールのC−2炭素に第2の不整中心を有
することが注目される。同様に、Rを水素以外とする1
−アルカノールである式(IV)〜(VI)の化合物は、C
−2不整炭素を有する。したがって、この種の化合物は
同等であるが反対の偏光面の回転を示す光学異性体に分
割しうることは、当業者に明らかであろう。たとえば、
これら化合物は全て、下記に例示するように光学活性酸
によるそのジアステレオマ付加塩の分別結晶化により分
割することができる。一方、アルコールは活性型の光学
活性酸または光学活性イソシアネートとの反応により誘
導されたエステルのクロマトグラフィーまたは分別結晶
化により分割することができる。或いは、或る種の本発
明による化合物の光学活性型は、適するアミンと光学活
性エポキシドとの下記に例示するような反応によって得
られる。したがって、本発明は、ラセミ型の本発明の化
合物のみに限定すると解釈してはならない。
化合物は、求核性置換に続く得られたケトンからアルコ
ールへの還元により下記に詳述するように容易かつ一般
的に製造される。
HR1基が保護された形で、すなわち−OR2,−SR2もしくは
−NR1R3基となった。AおよびBが一緒になって酸素で
カルボキシニル基を形成した式(IV),(V)および
(VI)の化合物として得られる。この種の保護ケトンは
一般に、適当に置換された2−ハロ,2−アルカンスルホ
ニルオキシ−もしくは2−アリールスルホニルオキシ−
1−アルカノンを適当に置換されたピペリジン誘導体で
求核性置換して生成され、たとえば式: [式中、X4は典型的にはクロル,ブロム,メシルオキシ
もしくはトシルオキシである] によって示される。この反応は一般に、求核性置換に典
型的な上下で行なわれる。2種にの反応体がいずれも入
手容易ならばほぼモル当量を使用しうるが、一方の反応
体のみがより容易に入手しうる場合はこれを過剰に使用
してこの二分子反応をより短い時間で完結させるのが好
適である。この反応は一般に少なくとも1モル当量の塩
基、なすなわち容易に入手しうる場合にはピペリジン誘
導体自身の存在下に行なわれるが、より一般的には求核
性ピペリジンに少なくとも匹敵する塩基強度を有する第
三アミンを用い、さらにたとえばエタノールのような反
応不活性溶剤中にて行なわれる。所望ならば、1モル当
量までもしくはそれ以上の沃化物(たとえばNaI、KI)
を添加して反応触媒とする。温度は臨界的ではないが、
一般により短時間で反応を完結させるべく若干高める
が、不当な分解をもたらすほど高くはしない。一般に50
〜120℃の範囲の温度にて充分である。便利には、温度
は反応混合物の還流温度である。
所望生成物の収率に悪影響を及ぼさないような、出発物
質、反応体、中間体もしくは生成物相互反応しないよう
なすべての溶剤を意味する。
H,SHもしくはNHR1基を有するようなケトン中間体は、こ
の段階にて常法により保護解除することができる。たと
えば、R2がトリイソプロピルシリルもしくはt−ブチル
ジメチルシリルである場合、保護基は便利には弗化テト
ラブチルアンモニウム(一般にほぼ2モル当量)との、
たとえばテトラヒドロフランのような反応不活性溶剤に
おける反応により除去される。R2がベンジルであり或い
はR3はベンジルオキシカルボニルである場合、一般に保
護基は反応不活性溶剤における貴金属触媒上での慣用の
水添分解により除去され、たとえば触媒として10%Pd/C
を、好ましくは低圧力(たとえば1〜10気圧)かつ低温
度(たとえば20〜75℃)にて一般にたとえばメタノール
のような反応不活性溶剤中で用いる。
般にケトン還元の前に除去される)のようなエステル基
もしくは保護基を有するケトン中間体の場合を除き、保
護基の事前の除去を伴ない或いは伴なわずに、ケトン中
間体を便利には一般には過剰量(たとえばモル対モル)
のLiAlH4による、たとえばテトラヒドロフランのような
反応不活性溶剤中における低温度(たとえば−15〜15
℃)の慣用の還元により、対応のアルコールまで変換す
る。或いは、ケトン中間体(特にエステル基を有するも
の)は、たとえばNaBH4のような緩和な水素化物還元剤
で還元され、この場合も一般に過剰量で使用され、たと
えばメタノールもしくはエタノールのようなプロトン溶
剤中にて一般に若干高い温度(たとえば15〜45℃)で行
なわれる。
記方法により除去する。たとえばオレフィン水素化、エ
ポキシ化およびエポキシドのナトリウム/液体アンモニ
ア還元、たとえば のような或る種の変換工程も適宜合成の後期にたとえば
ケトンを形成するカップリング後、保護基の除去後(非
保護基が変換を阻害しない限り)および/またはケトン
からアルコールへの還元後に行なわれる。
モル当量のm−クロル過安息抗酸とたとえばCH2Cl2のよ
うな反応不活性溶剤中で反応させることにより容易に達
成される。エポキシドからアルコールへの還元は慣用の
ナトリウム/液体アンモニアにより容易に達成され、こ
れは一般に液安の沸点より低い温度(たとえば−78℃、
すなわちアセトン−ドライアス浴の温度)にて、たとえ
ばテトラヒドロフランのような反応不活性溶剤の存在下
に行われる。
び反応体は容易に市販品を入手することができ、文献記
載の方法により製造され、或いは後記製造例に示す方法
により得ることができる。
は、その抗虚血活性および刺激性アミノ酸リセプタを阻
害する能力に基づき選択的な神経保護活性を有すると同
時に、一般に降圧活性が低いかほとんどない。本発明に
よ化合物の抗虚血活性は、ゴッチ等とよびカーター等
(前記)の1種もしくはそれ以上の周知方法等により決
定される。刺激性アミノ酸リセプタを阻害する本発明に
よる化合物の能力は、次の新生児ラットの小脳における
cGMPのN−メチル−D−アスパラギン酸誘発((NMDA)
上昇を阻害する能力として示される。10匹の8〜14日令
のウィスター種ラットから小脳を剔出し、直ちに4℃の
クレブス/重炭酸塩緩衝液(pH.7.4)に入れ、次いでマ
ックルベイン組織切断器(ニックル・ラボラトリー・エ
ンジニアリング・カンパニー,ゴムシャール,サリー,
英国)を用いて0.5×0.5mmの断面に切断する。得られた
小脳片を100mlのクレブス/重炭酸塩緩衝液(37℃)に
移し、これを連続的に95:5のO2/CO2で平衡化させる。小
脳片を、緩衝液を3回変換しながら90分間にわたって培
養する。次いで緩衝液デカントし、組織を遠心分離し
(1min,3200rpm)、次いで20mlのクレブス/重炭酸塩緩
衝液に再懸濁させる。250μ(約2mg)を取出し、1.5m
lの微量遠沈管に入れる。この遠沈管に10μの試験す
べき化合物を保存溶液から添加し、10分間培養した後
に、10μの2.5mMのNMDA溶液を添加して反応を開始さ
せる。最終のNMDA濃度は100μMである。比較にはNMDA
を添加しない。これらチューブを37℃にて水浴中で振と
うしながら1分間培養し、次いで750μの50mMトリス
−Clと5mMのEDTA溶液を添加して反応を停止させる。こ
れらチューブを直ちに沸とう水浴中に5分間入れる。次
いで、各チューブの内容物を出力レベル3に設定された
プローブ音波処理装置により、15秒間にわたって音波処
理する。10μを取出し、蛋白をラウリー,アナリチカ
ル・バイオケミストリー、第100巻、第201〜220頁(197
9)の方法により測定する。次いで、これらチューブを
遠心分離し(5min,10,000×g)、100μの上澄液を抜
取り、環式GMP(cGMP)のレベルをニュー・イングラン
ド・ヌクレア社(ボストン,マサチューセッツ)のcGMP
・RIA分析を用いて操作指示書に基づき分析する。デー
タは、蛋白1mg当りに発生したピコモルのcGMPとして示
す。望ましくない降圧活性も公知方法により、たとえば
カロン等(上記)の方法にしたがって測定する。
ノ酸阻害活性は、たとえば発作のような退行性CNS(中
枢神経系);およびアルツハイマー氏病,パーキンソン
氏病およびハンチントン氏病;の治療における本発明に
よる化合物の貴重な用途を反映すると共に、血圧が下が
りすぎるようなことがない。神経保護量の式(I),
(II)もしくは(III)の化合物によるこの種の病気の
系統的治療において、投与量は典型的には投与経路とは
関係なく1回もしくは分割の投与にて約0.02〜10mg/kg/
日(1〜500mg/日,体重50kgのヒトの場合)である。勿
論、用いる化合物および個々の病気の性質に応じて、上
記範囲外の投与量も担当医により処方しうる。一般に、
傾向投与が好適である。しかしながら、患者が嚥下不能
であり或いは経口吸収が阻害されていれば、好適投与形
態は非傾向的(すなわち静脈内,筋肉内)或いは局部的
である。
(III)の化合物の少なくとも1種を医薬上許容しうる
ベヒクルもしくは希釈剤と共に含んでなる医薬組成品の
形態で投与される。この種の組成物は一般に、必要に応
じ固体もしくは液体のベヒクルもしくは希釈剤を用いて
常法により所望の製剤に処方される。経投与の場合は錠
剤,硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル,懸濁液,顆
粒,粉末などとすることができ、非経口投与には注射用
溶液もしくは懸濁液などとすることができ、さらに局部
投与の場合には溶液,ローション,軟膏,膏薬などとす
ることができる。
する。
するため窒素下で行なった。溶剤/希釈剤は全て常法で
脱水し、或いは無水として購入した。反応は全て磁気攪
拌するか或いは機械攪拌した。NMRスペクトルは300MHz
で測定し、かつppm単位で示した。NMR溶剤は特記しない
限りCDCl3とした。IRスペクトルはcm-1単位で示し、一
般に強いピークのみを示す。
1]−オクト−8−イル)−1−(4−(トリイソプロ
ピルシリルオキシ)フェニル)−1−プロパノン エタノール(75ml)における3−フェニルメチレン−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.09g,4.87ミリモ
ル)と4−(トリイソプロピルシリルオキシ)−α−ブ
ロモプロピオフェノン(1.88g,4.88ミルモル)とトリエ
チルアミン(1.5ml,10.76ミリモル)との混合物を22時
間還流させた。冷却後、エーテル(50ml)を添加し、混
合物を珪藻土で過した。液を濃縮し、シリカゲル
(2×6インチ,ヘキサン次いで酢酸エチル/ヘキサン
濃度勾配)でクロマトグラフにおけて、0.56g(23%)
の橙色油状生成物を得た;NMR 8.18(d,2H),7.25(t,2
H),7.12(d,3H),6.86(d,2H).6.29(s,1H),4.08
(m,1H),3.47−3.2n(m,2H),2.75(m,1H),2.75−2.3
7(m,2H),2.03−1.72(m,4H),1.6(m,1H;NMR溶剤に含
まれる水のピークに部分的にかくれている), 1.40(d,3H),1.25(m,3H),1.09(d,18H)。
1]オクト−8−イル)−1−(4−(トリイソプロピ
ルシリルオキシ)フェニル)−1−プロパノールの(1R
*,2S*)−および(1S*,2S*)−混合物 0℃のテトラヒドロフラン(50ml)におけるLiAlH4(0.
61g,16.07ミリモル)のスラリーに、テトラヒドロフラ
ン(150ml)における先の実施例の標記生成物(8.04g,1
5.96ミリモル)を15分間かけて添加した。混合物を室温
にて15.5時間撹拌し、次いで慎重に水(1.2ml)で停止
し、珪藻土で過し、濃縮して黄色油状物(7.15g,89
%)を得た。この標記ラセミ混合物を、精製することな
く次の反応に直接使用した。
ロキシフェニル)−2−(3−フェニルメチレン−8−
アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−プロ
パノール 先の実施例の標記生成物(7.15g,14,14ミリモル)をテ
トラヒドロフラン(250ml)に溶解し、弗化テラブチル
アンモニウム(28.5ml,28.5ミリモル,テトラヒドロフ
ラン中1M)を一度に全部添加した。この溶液を室温にて
18時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル(4×6イン
チ,酢酸エチル−ヘキサン濃度勾配に続くメタノール/
酢酸エチル濃度勾配)のクロマトグラフにかけて、先ず
最初にラセミ型(1S*,2S*)標記生成物(1.58g)、次
いで極性のより高いラセミ型(1R*,2S*)標記生成物
(2.88g)を得た。
オクト−8−イル側鎖にエチレン鎖の配置異性があるた
め、これら生成物のそれぞれは実際には2種のラセミ体
の混合物である]。
晶化させて、0.923gの白色固体を得た;mp.175−177℃;N
MR;4.10(t,J=7.7Hz,1H);分析値:C 78.77,H 7.90,N
3.92,計算値C 79.05,H 70.9,N 3.92。
サン溶出でのラジアルクロマトグラフィーにより精製し
て、0.24gの無色油状物を得た。この油状物をエーテル
/ヘキサンから結晶化させて、0.17gの羽毛状固体(mp7
8.5〜85℃)を得た。この化合物のエーテル溶液中にHCl
ガスを3分間通気して、塩酸塩に変換した。白色沈澱物
を集め、エタノールから再結晶化させて(1R*,2S*)
塩酸塩をその半水塩として得た;mp.215−218℃;NMR(DM
SO−d6):5.17(s,1H)および 4.60−3.93(m,2H);分析値:C 70.00,H 7.45,N 3.35,1
/2H2Oにつき計算値:C 69.95,H 7.40,N 3.54。
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)−1−
プロパノン 実施例1の手順にしたがい、4−フェニルチオピペリジ
ン(1.13g,5.85ミリモル)とトリエチルアミン(0.82m
l,5.88ミリモル)と4−(t−ブチルジメチルシリルオ
キシ)−α−ブロモプロピルオフェノン(2.0g,5.83ミ
リモル)とから、21.5時間還流して標記生成物を製造し
た。生成物を酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出でのシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより単離し
た。収量は、黄色油状物としての標記生成物1.29gであ
った:NMR8.00(d,J=9Hz,2H),7.35(d,J=7.8Hz,2H),
7.25(m,3H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),4.00(q,J=6.8H
z,1H),3.03(m,1H),2.91−2.87(m,1H),2.80−2.76
(m,1H),2.44(dt,J=9.5,2.6Hz,1H),2.29−2.19(m,
1H),1.93−1.85(m,2H),1.66−1.52(m,2H−溶剤から
の水によるピークに部分的にかくれていた),1.22(d.J
=7.1Hz,3H),0.97(s,9H),0.22(s,6H)。このクロマ
トグラフイーの際のその後のフラクションから、さらに
反応の際に脱シリル化された0.51gの副生物が得られ
た。この物質は、後記する手順により最終目標化合物に
変換することができる。
−α−ブロモプロピオフェノン(9.97g,25.9ミリモル)
を、2−(4−フェニルチオ)ピペリジノ)−1−(4
−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)−1−
プロパノンとし、これをクロマトグラフして淡橙色油状
物とした。
Hz,2H),7.29−7.18(m,3H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),
4.02(q,J=6.8Hz,1H),3.08−3.00(m,1H),2.85(d,J
=26.2Hz,1H),2.75(d,J=16.6Hz,1H),2.45(dt,J=1
1,2.6Hz,1H),2.23(dt,J=9.8,2.5Hz,1H),1.96−1.88
(m,2H),1.71−1.50(m,5H),1.09(d,J=7Hz,18H)。
ニルチオ)ピペリジノ)−1−(4−チロイソプロピル
シリルオキシ)フェニル)−1−プロパノール 実施例2の方法により、先の実施例のトリイソプロピル
シリルオキシ生成物(8.32g,16.7ミリモル)を標記生成
物に変換し、これを酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出
を用いるシリカゲル上でのクトマトグラフィーにより異
性体を分離して、6.06gの極性の低い(1S*,2S*)標記
生成物の油状物とした;NMR7.41(d,J=6.7Hz,2H),7.32
−7.24(m,3H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=8.
4Hz,2H),4.14(d,J=9.7Hz,1H),3.11(m,1H),2.88
(m,1H),2.69(m,1H),2.69−2.55(m,2H),2.21(t,1
H),2.03(m,2H),1.85−1.58(m,3H),1.35−1.20(m,
2H),1.23(d,J=15Hz,18H),1.07(d,J=7Hz,3H);さ
らに0.2gの極性の高い(1R*,2S*)標記生成物を得た;
NMR7.35(d,J=7Hz,2H),7.28−7.16(m,3H),7.08(d,
J=9Hz,2H),6.78(d,J=9Hz,2H),4.68(d,J=5Hz,1
H),3.10−2.98(m,1H),2.98−2.87(m,1H),2.75−2.
60(m,m,2H),2.33(t,J=8Hz,1H),2.16(t,J=11Hz,1
H),1.91(t,J=15Hz,2H),1.70−1.48(m,2H),1.32−
1.12(m,4H),1.06(d,J=9Hz,18H),0.88−0.78(m,3
H)。
−(4−フェニルチオ)−ピペリジノ)−1−プロパノ
ール 方法A 0℃まで冷却されたテトラヒドロフラン(25ml)におけ
るLiAlH4(0.11g,2.9ミリモル)のスラリーに、テトラ
ヒドロフラン(50ml)における実施例4の標記生成物
(1.29g,2.83ミリモル)を添加した。反応物を室温まで
2時間にわたり加温し、3時間還流させ、かつ72時間に
わたり攪拌し続けた。この混合物を慎重に水で停止し、
珪藻土で過した。液を湿潤固体まで濃縮し、これを
酢酸エチルに溶解しかつブラインで洗浄し、脱水(CaSO
4)濃縮して0.41gの白色固体を得、これをエーテル/ヘ
キサンから再結晶化させて0.16gの標記生成物を得た;mp
155−157℃;NMR4.12(d,1H);分析値:C 69.57,H 7.2
8,N 3.95,計算値:C 69.94,H 7.34,N 4.08。この反応か
らのアルミナ塩を酢酸エチルにより24時間にわたってソ
ックスレー抽出した。これを濃縮して、さらに0.3gの生
成物を得た。
記生成物から同じ化合物を得た。
−(4−(フェニルチオ)ピペリジノ)−1−プロパノ
ール 実施例3の手順にしたがい、実施例5の(1R*,2S*)
標記生成物(0.2g,0.4ミリモル)および弗化テトラブチ
ルアンモニウム(0.8ml,0.8ミリモル;テトラヒドロフ
ラン中1M)から、テトラヒドロフラン(5ml)中にて室
温で72時間反応して標記生成物を得た。これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー(6×1インチ,酢酸
エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)で処理して0.14gの半
固体を得た。塩化メチレン/ヘキサンからの再結晶化は
0.056gの白色固体を与えた;mp 124.5−126℃;NMR:4.72
(d,J=4.1Hz,1H);分析値:C 69.68,H 7.24,N 4.14計
算値:C 69.94,H 7.34,N 4.08。
−(4−(フェニルスルホニル)ピペリジノ)−1−プ
ロパノール 実施例6の標記生成物(0.13g,0.378ミリモル)をCH2Cl
2(20ml)に溶解し、m−クロルペルオキシ安息香酸
(0.23g,1.133ミリモル)を一度に全部添加した。この
溶液を23時間攪拌し、沈澱した物質を別して0.514gの
白色固体を得、これは粗製の中間N−オキサイドであっ
た。これをメタノール(20ml)中にてパール装置で炭素
上10%パラジウム触媒(0.03g)により50psingの水素下
で水素化した。反応は6時間で完結し、これを珪藻土で
過し環縮して0.166gの黄色油状物を得た。油状物をCH
2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機
相を脱水(MgSO4)濃縮して0.106gの黄色油状物を得、
これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて0.076gの
白色固体を得た;mp169〜175℃。
ナトリウムおよび酢酸エチルと激しく15分間混合するこ
とにより精製した。相を分離させ、水相をさらに酢酸エ
チル(2×)で抽出した。有機相を合して脱水(CaS
O4)濃縮して無色油状物を得、これを酢酸エチルから結
晶化させて0.02gの白色粉末を得た;mp 195−196℃;NMR
7.88;4.15(d,J=9.7Hz,1H;分析値:C 63.77,H 6.61,N
3.61,計算値:C 63.98,H 6.71,N 3.73。
−(4−(フェニルスルフィニル)ピペリジノ)−1−
プロパノール 実施例6の標記生成物(0.5g,1.46ミリモル)をCH2Cl2
(40ml)に溶解し、m−クロルペルオキシ安息香酸(0.
3g,1.48ミリモル)を一度に全部添加した。室温にて一
晩攪拌した後、混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、フ
ラッシュクロマトグラフィー(6×1インチ,酢酸エチ
ル/ヘキサン濃度勾配)にかけて0.34gの粗生成物を白
色固体として得、これらを飽和NaHCO3と酢酸エチルとの
間に激しく攪拌しながら20分間分配させて精製した。相
を分離し、有機相を濃縮してグリース状固体を得、これ
を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、0.122gの白
色固体を得た;mp,110℃;NMR:4.16(長距離のカップリン
グd,J=9.7Hz,1H);HRMS360.1635,計算値:360.1626。
ベンジル−4−ヒドロキシペリジノ)−1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、エタノール(50ml)中の4
−ヒドロキシ−4−ベンジルピペリジン(2.0g,10,46ミ
リモル)とトリエチルアミン(1.46ml,10.47ミリモル)
と4−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン
(3.33g,10.43ミリモル)とを24時間還流して標記生成
物を製造した。酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出での
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ラセ
ミ生成物が得られた。収量は2.88g(64%)の黄色固体
であった;NMR8.06(d,2H),752−7.08(m,10H),6.97
(d,2H),5.11(s,2H),4.00(q,1H),2.72(s,2H),2.
72−2.53(m,2H),2.43(t,1H),1.85−1.39(m,6H),
1.23(d,3H)。HRMS412.2348,計算値:(−OH)412.227
3。
ル)−2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジ
ノ)−1−プロパノール NaBH4(0.25g,6.61ミリモル)を、エタノール(50ml)
における先の実施例の標記生成物(2.88g,6.70ミリモ
ル)の溶液に一度に全部添加した。混合物を室温にて20
時間攪拌すると、沈澱物が形成した。固体を別し、乾
燥して0.60gのこの実施例の標記生成物を得た;mp 147−
148℃;NMR:4.17(d,J=10Hz,1H)IR(KBr)3387,3024,2
936,2909,1611,1513,1453,1239,1026,1011,695。上記反
応からの液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間
に分配し、相を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を合して水洗し、脱水(CaSO4)濃縮して2.8
2gの標記生成物をさらに得た。
−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジノ)−1−
プロパノール 先の実施例の標記生成物(0.49g,1.14ミリモル)とテト
ラヒドロフラン(30ml)とを−78℃まで冷却し、アンモ
ニアガス(30ml)を混合物中に凝縮させた。ナトリウム
(0.082g,3.57ミリモル)に4回に分けて添加した。徐
々に青色に変化した反応物を15分攪拌し、次いで塩化ア
ンモニウム(0.29g)で停止した。反応物を室温まで昇
温し、アンモニアを沸とう除去した。反応物を濃縮し、
残留物を酢酸エチルに溶解し、水とブラインとで洗浄し
た。有機相を脱水(CaSO4)濃縮して0.39gを白色固体を
得た。ヘキサンからの再結晶化は0.19gのこの実施例の
標記生成物を与えた;NMR(DMSO−d6)7.25−7.11(m,5
H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.68(d,J=8.6Hz,2H),4.
14(s,1H),4.09(d,J=9.2Hz,1H),3.33(s,2H),3.30
(s,1H),2.74(m,1H−NMR溶剤中に含まれる水のピーク
に部分的にかくれている), 2.60−2.35(m,4H−NMR溶剤のピークに部分的にかくれ
ている),1.70−1.44(m,4H),0.63(d,J=6.7Hz,3
H)。重水処理すると、4.14および3.30ppmのシングレッ
ト2本は消失した。
得た;mp 213−214℃;IR(KBr)3263,3023,2940,2917,16
15,1517,1453,1273,1221,1186,1020,1011,831,687。分
析値:C 73.73,H 8.03,N 4.01,計算値:C 73.87,H 7.97,N
4.10。
ル)−2−(3−フェニルチオ−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクト−8−イル)−1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、エタノール(30ml)中の4
−t−ブチルジメイルシリルオキシ−α−プロモプロピ
オフェノン(1.25g,3.65ミリモル)と3−フェニルチオ
−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.8g,3.65ミリ
モル)とトリエチルアミン(0.51ml,3.65ミリモル)と
から、一晩還流してこと物質を製造した。生成物をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた(10
%)酢酸エチル/ヘキサン溶出);0.889g(51%);NMR
8.13(d,J=9Hz,2H),7.38(m,2H),7.30−7.15(m,3
H),6.83(d,J=9Hz,2H),3.93(q,J=7Hz,1H),3.42−
3.28(m,3H),2.05−1.56(m,9H),1.32(d,J=7Hz,3
H),0.99(s,9H),0.25(s,6H); IR 2940,2840,1600,1390−1290(br),910。
ル)−2−(3−フェニルチオ−8−アザビシクロ[3.
2.1]オクト−8−イル)−1−プロパノールの(1R*,
2S*)−および(1S*,2S*)−混合物 実施例2におけると同様に、テトラヒドロフラン(24m
l)における先の実施例の生成物(0.85g,1.77ミリモ
ル)およびLiAlH4(0.153g,4.0ミリモル)から、一晩室
温で攪拌して標記生成物を得た。黄色油状物(0.78g,91
%)として単離されたのは、ラセミ型の標記生成物の混
合物であった。
ロキシフェニル)−2−(3−フェニルチオ−8−アザ
ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−プロパノ
ール 先の実施例の標記生成物(0.78g,1.6ミリモル)を、実
施例3の手順にしたがい弗化テトラブチルアンモニウム
(1.6ml,1.6ミリモル;テトラヒドロフラン中1M)中に
て5分間の反応で脱シリル化した。ラセミ体で得られた
混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
(50%酢酸エチル/ヘキサン溶出)により分離した。先
ず最初に(1S*,2S*)標記生成物が溶出した:0.133g;N
MR(DMSO d6)7.40−7.21(m,5H),7.06(d,J=8.5Hz,2
H),6.63(d,J=8.0Hz,2H),4.35(d,J=5.0Hz,1H),3.
54−3.40(m,2H),3.35−3.29(m,2H),2.70−2.62(b
r,t,1H),2.50(m,1H),1.80−1.54(m,6H),0.63(d,J
=6.5Hz,3H)。
g;NMR7.45−7.40(m,2H),7.32−7.22(m,3H),7.15
(d,2H),6.76(d,2H),4.80(d,1H),3.60−3.52(m,2
H),3.51−3.38(m,1H),2.80−2.72(m,1H),2.00−1.
55(m,8H),0.68(2,3H)。この生成物(80mg)を、15m
lのエーテルに溶解して、乾燥HClを2分間通気して塩酸
塩に変換し、得られた油状固体をエーテルでトリチル化
して30mgを白色固体として得た。
−(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)
−1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、エタノール(50ml)におけ
る4−ヒドロコキシ−4−ベンジルヒペリジン(2.72g,
14.22ミリモル)と4−トリイソプロピルシリルオキシ
−α−ブロモプロピオフェノン(5.48g,14.22ミリモ
ル)とトリエチルアミン(2.0ml,14.35ミリモル)とか
ら、17時間還流して、この実施例の標記生成物を得、こ
れをクロマトグラフして4.92g(70%)の橙色油状物を
得た;NMR8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.31−7.22(m,3H),
7.18−7.15(m,2H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),4.03(q,J
=6.7Hz,1H),2.72(s,2H),2.68−2.57(m,3H),2.45
(dt,1H),1.78−1.42(m,4H),1.40−1.25(m,7H),1.
10(d,J=7Hz,18H)。
ジル−4−ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−トリイ
ソプロピルシリルオキシ)フェニル)−1−プロパノー
ル 先の実施例の標記生成物(4.92g,9.33ミリモル)をエタ
ノール(100ml)に溶解し、NaBH4(0.38g,10ミリモル)
を一度に全部添加した。室温にて一晩攪拌した後、この
実施例の(1S*,2S*)標記生成物を過により回収し
た;2.11g;NMR7.46−7.17(m,7H),6.84(d,J=7Hz,2
H),4.18(d,J=11Hz,1H),2.86(br t,1H),2.77(s,2
H),2.70−2.42(m,4H),1.89−1.55(m,6H),1.30−1.
13(m,3H),1.10(d,J=8,6Hz,18H),0.75(d,J=6Hz,3
H)。
×)およびブラインで抽出し、脱水(CaSO4)濃縮して
2.33gの淡黄色固体を得た。これをシリカゲル(2×6
インチ,酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)でのフラ
ッシュクロマトグラフにかけて、さらに1.4gの(1S*,2
S*)生成物を得、次いで0.46gの(1R*,2S*)生成物
を得た;MNR 7.33−7.11(m,7H),6.82(d,J=8.6Hz,2
H),4.77(d,J=4H1,1H),2.80−2.39(m,5H),1.88−
1.43(m,6H),1.31−1.13(m,8H),1.08(d,J=6Hz,18
H),0.84(d,J=6.9Hz,3H)。
ピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−
プロパノール 実施例3の方法により、酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配
クロマトグラフィー溶出を用いて、先の実施例の(1
R*,2S*)標記生成物(0.46g,0.92ミリモル)から、0.
24g(74%)のこの実施例の標記生成物の一水塩に変換
した;mp 173−174℃;NMR (DMSOd6,D2O添加)7.21−7.1
2(m,5H),7.04(d,J=7.6Hz,2H),6.64(d,J=8.6Hz,2
H),4.64(d,J=8.6Hz,1H),2.59(s,2H),2.59−2.49
(m,5H‥NMR溶剤のピークに部分的にかくれている。)
1.50−1.31(m,4H),0.82(d,J=7Hz,3H)。分析値:C 7
0.26,H 7.96,N 3.85;計算値:一水塩につきC 70.17,H
8.13,N 3.90。
−(4−フルオロフェニル)−1−プロパノン 80%収率にて実施例10におけると同様に作成した標記生
成物をエーテルから再結晶化させた:mp 119.5−120℃;
分析値:C 73.41,H 7.08,N 4.03,計算値:C 73.87,H 7.0
9,N 4.10。
ジル−4−ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−フルオ
ロフェニル)−1−プロパノール 実施例17におけると同様にして標記生成物を得、これを
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸
エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル濃度
勾配)により分離した。1S*,2S*生成物が先ず最初に8
4%収率で固体として溶出し、これをエタノール/エー
テルから再結晶化させた;mp 153.5−154.5℃。分析値:C
73.53,H 7.67,N 4.08,計算値:C 73.44,H 7.63,N 4.0
8。
ル/エーテルから再結晶化させた;mp 145−146℃;分析
値:C 73.18,H 7.59,N 4.16,計算値:C 73.44,H 7.63,N
4.08。
1]オクト−8−イル)−1−(4−(ベンジルオキシ
フェニル)−1−プロパノン 実施例1の手順にしたがい、4−ベンジルオキシ−α−
ブロモプロピオフェノンから、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーして40〜60%収率で標記生成物を得
た:NMR 8.34(d,2H),7.56−7.45(m,7H),7.20(d,3
H),7.30(d,2H),6.36(s,1H),5.14(s,2H),4.13
(q,1H),3.56−3.30(m,2H),2.81(t,1H),2.70−2.4
0(m,2H),2.10−1.76(m,3H),1.66(m,1H),1.45(d,
3H)。
ザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−(4−
ベンジルオキシフェニル)−1−プロパノール 実施例3の手順にしたがい、1.25時間反応して標記生成
物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより純粋物とした:mp 145−148℃;分析値:C
81.69,H 7.46,N 3.02,計算値:C 81.97,H 7.57,N 3.1
9。
ロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−(4−ヒドロキ
シフェニル)−1−プロパノール 先の実施例1の標記生成物(0.23g,0.523ミリモル)を
テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、−78℃まで冷却
した。アンモニア(30ml)を溶液中に凝縮させた。ナト
リウム(0.06g,2.6ミリモル)を3回に分けて添加する
と、青色溶液が徐々に形成した。10分後、反応を過剰の
塩化アンモニウムで停止し、混合物を室温まで昇温して
アンモニアを蒸発させた。残留混合物を濃縮し、残留物
を酢酸エチルで抽出した。過および濃縮して0.24gの
油状固体を得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー(6×1インチ,酢酸エチル/ヘキサン
濃度勾配溶出に続くメタノールフラッシュ)で処理し
た。最初に出発物質が回収され、次いで生成物(0.07/
g)が溶出した。この生成物をさらに再結晶化(酢酸エ
チル/ヘキサン)によって精製した。この過程では一部
が失われたが、0.005gの白色固体生成物をベンジル基の
エピマの1:3混合物として得た; NMR 7.30−7.10(m,7H),6.72(J=8.5Hz)および6.71
(J=8.6Hz)(相互に重なった一対のダブレット、計2
H),4.11(d,J=8.6Hz,1H),3.45(s,1H),3.31および
3.24(一対のs,1H),2.73(J=7.3Hz)および2.48(J
=7.2Hz)(一対のd,2H),2.61(クインテット,J=7.6H
z,1H),2.11(m,1H),1.86−1.17(m,10H),0.81(d,J
=6.7Hz,3H)。
−(4−クロルフェニル)−1−プロパノン 実施例10の手順にしたがい、72%収率で4−クロル−α
−ブロモプロピオフェノンから標記生成物を得、これを
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、エーテルから再結晶化させた:mp 135.5−136
℃;分析値:C 70,11,H 6.70,N 3.85,計算値:C 70,48,H
6.76,N 3.91。
ジル−4−ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−クロル
フェニル)−1−プロパノール 実施例17の手順にしたがって作成した標記生成物を、同
じクロマトグラフ法により分離した。1S*,2S*生成物
が70%収率で得られた; mp 159.5−160.5℃(エタノール/エーテル);分析値:
C 70.13,H 7.50,N 3.91,計算値:C 70.08,H 7.28,N 3.8
9。
0.5−151.5℃(エタノール/エーテル);分析値:C 69.
62,H 7.38,N 3.92,計算値:C 70.08,H 7.28,N 3.89。
−(4−クロルフェニル)−1−エタノン 標記生成物を実施例10の手順にしたがい4−クロル−α
−ブロモアセトフェノンから76%収率で製造した;NMR
7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),7.31−
7.16(m,5H),3.74(s,2H),2.74(s,2H),2.73−2.71
(m,2H),2.43(dt,J=11.5,2.4Hz,2H),1.80(dt,J=1
2.7,4.3Hz,2H),1.50(br d,J=13.8Hz,2H)。
−(4−クロルフェニル)エタノール 実施例17の手順にしたがい、4−クロル−α−ブロモア
セトフェノンから83%収率にて作成した標記生成物を、
エタノール/エーテルから再結晶化させた。mp 151−15
2℃;NMR 7.34−7.18(m,9H),4.67(dd,J=10.5,3.5Hz,
1H),4.18(br s,1H),2.89−2.86(m,1H),2.76(s,1
H),2.68−2.47(m,3H),2.41−2.31(m,2H),1.73(d
q,J=13.3,4.4Hz,2H),1.58−1.50(m,2H),1.24(s,1
H)。
−(4−フルオロフェニル)−1−エタノン 標記生成物を実施例10の手順にしたがい4−フルオロ−
α−ブロモアセトフェノンから59%収率で製造した;NMR
8.05−7.99(m,2H),7.33−7.04(m,7H),3.76(s,2
H),2.83−2.71(m,4H),2.43(dt,J=11.5,2.1Hz,2
H),1.82(dt,J=12.7,4.3Hz,3H),1.51(br d,J=11.5
Hz,2H)。
−(4−フルオロフェニル)エタノール 実施例17の手順にしたがい85%収率で作成した標記生成
物を、エタノール/エーテルから再結晶化させた;mp 14
4.5−146℃;NMR 7.35−7.25(m,5H),7.19(d,J=6.4H
z,2H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),4.67(dd,J=10.5,3.5H
z,1H),4.18(br s,1H),2.88(br d,J=11.2Hz,1H),
2.76(s,2H),2.68−2.31(m,5H),1.81−1.66(m,2
H),1.58−1.50(m,2H),1,28(s,1H)。
ェニル)−2−(3′−フェニルスピロ[8−アザビシ
クロ[3.2.1]オクタン−3,2′−オキシラン]−8−イ
ル)−1−プロパノン 後記製造例13の標記生成物(0.72g,3.34ミリモル)と後
記製造例10の標記生成物(1.29g,3.35ミリモル)と炭酸
カリウム(0.93g,6.7ミリモル)とをテトラヒドロフラ
ン(80ml)中で合し、30時間還流した後、冷却し珪藻土
で過した。液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)、0.
77g(44%)の標記生成物をジアステレオマの混合物と
して得た。NMRスペクトルにて、δ3.65および3.60ppmで
エポキシドプロトンが観察された。
ソ異性体を37%収率で製造した。ジアステレオマ生成物
の混合物におけるエポキシドプロトンが、NMRスペクト
ルにて3.80および3.86ppmで観察された。
2S*)−1−(4−イトリイソプロピルシリルオキシ)
フェニル)−2−(3′−フェニルスピロ[8−アザビ
シクロ[3.2.1]オクタン−3,2′−オキシラン]−8−
イル)−1−プロパノール 先の実施例のエンド生成物から、実施例17の手順により
この実施例のエンド生成物の混合物を82%収率で製造し
た。フラッシュクロマトグラフィーは先に溶出する純粋
な(1S*,2S*)異性体を与えた;NMR 7.34−7.23(m,5
H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),4.
02(d,J=8Hz,1H),3.65(s,1H),3.45(br s,1H),3.2
8(br s,1H),2.68(クインテット,J=7.2Hz,1H),2.54
(dd,J=13.8,3.2Hz,1H),2.15(q,J=8.6Hz,2H),1.93
−1.72(m,4H),1.40(d,J=13.8Hz,2H)。より遅く溶
出する(1R*,2S*)異性体(これは4.81ppmにて特徴的
なNMR信号(br s,1H)を示す)は、(1R*,2S*)異性
体との混合物として得られた。
ソ異性体を(1S*,2S*)異性体と(1R*,2S*)異性体
との3:1混合物として82%収率で製造した。NMRスペクト
ルには、3.86および3.82ppmにてエポキシドプロトンが
見られた。
ル)−2−(3′−フェニルスピロ[8−アザビシクロ
[3.2.1]オクタン−3,2′−オキシラン]−8−イル)
−1−プロパノール 実施例3の方法により、先の実施例のエンド−(1S*,2
S*)標記生成物を、この実施例の標記生成物まで62%
収率で変換させた; mp 204.5−205℃(クロロホルム/ヘキサン);NMR 7.32
−7.25(m,5H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.73(d,J=6.
6Hz,2H),5.25(br s,1H),4.01(d,J=8.2Hz,1H),3.6
6(s,1H),3.47(br s,1H),3.31(br s,1H),2.65−2.
54(m,2H),2.16(d,J=8Hz,2H),1.89−1.73(m,3H),
1.44(br d,J=13.9Hz,1H),1.24(br d,J=14Hz,1H),
0.83(d,J=6.7Hz,3H)。
ドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イ
ル)−1−(4−(トリイソプロピルシリルオキシ)フ
ェニル)−1−プロパノール 実施例31のエンド−(1S*,2S*)/(1R*,2S*)混合
物(0.19g,0.36ミリモル)をテトラヒドロフラン(20m
l)に溶解し、−78℃まで冷却した。アンモニア(30m
l)を溶液に凝縮させ、金属ナトリウム(0.08g)を少し
ずつ1時間かけて添加した。この時点で混合物は深青色
に変化した。反応物を10分間にわたり攪拌し、次いで固
体NH4Clで停止した。アンモニアを蒸発させ、残留混合
物を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を新鮮な酢酸
エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、
CaSO4で脱水し濃縮して0.18g(95%)の淡黄色油状物を
得、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)により精製
して、0.1gの無色油状物を得た。これは(1S*,2S*)
標記生成物であった; NMR 7.33−7.25(m,3H),7.18(d,J=8.3Hz,4H),6.84
(d,J=8.4Hz,2H),4.09(d,J=7.5Hz,1H),3.42(br
s,1H),3.13(br s,1H),2.70−2.58(m,3H),2.11−1.
91(m,4H),1.73−1.51(m,4H),1.30−1.16(m,5H),
1.09(d,J=6.9Hz,18H),0.86(d,J=6.7Hz,3H)。
ドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イ
ル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノ
ール 実施例3の手順により、先の実施例の標記生成物からこ
の実施例の標記生成物を得、これをフラッシュクロマト
グラフィーおよび酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化
で精製した。38%収率; mp 162−163℃;13C−NMR 156.97,138.80,135.86,131,7
3,129.11,128.70,127.07,115.58,76.09,71.74,64.64,6
2.36,54.62,52.97,45.82,45,68,29.28,28.85,14.50。
生成物まで変換させた。
(4−ヒドロキシフェニル)−2−(3′−フェニルス
ピロ[8−アジビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2′−オ
キシラン]−8−イル)−1−プロパノール 実施例3の手順により、実施例31のエキソ−(1S*,2S
*)/(1R*,2S*)混合物を、この実施例の標記生成
物の混合物まで93%収率で変換した。(1S*,2S*)異
性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、エ
ーテル/ヘキサンから再結晶化させた。mp 115〜117
℃。溶出の遅いフラクションに含まれる少量成分(約25
%)の(1R*,2S*)異性体も、エーテル/ヘキサンか
ら再結晶化させた;mp 107〜110℃。
ル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジ
ノ)−1−プロパノン 実施例1の手順により、4−ヒドロキシ−4−フェニル
ピペリジンを、この実施例の標記生成物の透明油状物ま
で37%収率で変換させた; NMR 8.03(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.33
(t,J=7.5Hz,2H),7.26−7.24(m,1H),6.89(d,J=8.
5Hz,2H),4.08(q,J=7.5Hz,1H),2.90−2.60(m,2H),
2.25−2.10(m,2H),1.85−1.75(m,2H),1.65−1.55
(m,2H),1.32−1.22(m,6H),1.10(d,J=7Hz,18H)。
キシ)フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニ
ルピペリジノ)−1−プロパノール 実施例17の手順により、先の実施例の標記生成物を、こ
の実施例の標記生成物まで87%収率で変換させた;mp 14
8−151℃;NMR 7.52(d,J=7Hz,2H),7.38(t,J=7Hz,2
H),7.30−7.25(m,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),6.84
(d,J=8.5Hz,2H),4.23(d,J=9.5Hz,1H),3.13−3.02
(m,1H),2.80−2.58(m,3H),2.30−2.08(m,2H),1.9
0−1.78(m,2H),1.29−1.17(m,3H),1.09(d,J=7Hz,
18H),0.79(d,J=6.5Hz,3H)。
−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−1−
プロパノール 実施例3の手順にしたがい、先の実施例の標記生成物か
ら65%収率で製造した標記生成物を、エタノールから再
結晶化させた;mp.202−204℃;分析値:C 71.95,H 8.09,
N 4.26,エタノール1/2分子付加物についての計算値:C 7
1.97,H 8.05,N 4.00。
た。最終工程での精製後収率も付記する: 39. 2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジ
ノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノール;42
%;mp 98〜99℃(エタノールから)。
キシピペリジノ)−1−(4−メトキシフェニル)−1
−プロパノール;36%;mp 145.5〜146℃(エタノール/
エーテルから)。
キシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
1−ペンタノール;55%;mp 158〜159℃(エタノール/
エーテルから)。
キシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
1−ペンタノール;37%:mp 156〜157℃(エーテルか
ら)。
キシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
1−ブタノール;53%;mp 190〜191℃(エタノールか
ら)。
キシピペリジノ)−1−(4−メトキシフェニル)−1
−ブタノール;61%;mp 143〜144℃(酢酸エチル/ヘキ
サン濃度勾配溶出によるシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製)。
ノ)−1−(4−シアノフェニル)エタノール;52%;mp
142〜143℃(エタノール/エーテル/ヘキサンか
ら)。
ノ)−1−(2−ヒドロキシフェニル)エタノール;43
%;mp 172〜173.5℃(エタノールから)。
ノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノール;76
%;mp 198〜199℃(エタノールから)。
キシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;63%mp 15
5.5〜157℃(エタノール/エーテルから)。
−ヒドロキシピペリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−1−プロパノール;58%;mp 204〜206℃(酢酸
エチルから)。
ノ)−1−(2−チエニル)エタノール;54%;mp 167〜
168℃(エタノールから)。
ェニル)−2−(3−(2−チエニルチオ)−8−アザ
ビシクロ「3.2.1]オクト−8−イル)−1−プロパノ
ール;38%;mp 127.5〜129℃(酢酸エチル/ヘキサンか
ら)。
ェニル)−2−(3−(2−チエニルチオ)−8−アザ
ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−プロパノ
ール;19%;mp 141〜142.5℃(酢酸エチルから)。
ェニルチオ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8
−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロ
パノール;84%;mp 181〜182.5℃(酢酸エチルから)。
フェニルチオ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−
8−イル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プ
ロパノール;94%;mp 154〜156℃(酢酸エチル/ヘキサ
ンから)。
ニル)−2−(3−(4−メトキシフェニルチオ)−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−プ
ロパノール;55%;mp 118〜119℃(酢酸エチル/ヘキサ
ンから)。
ェニル−2−(3−(4−メトキシフェニルチオ)−8
−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−1−プ
ロパノール;37%;mp 72〜75℃(酢酸エチル/ヘキサン
濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーおよびヘキサントリチル化)。
(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノー
ル;34%;mp 152〜153℃(エタノール/エーテルか
ら)。
ドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;34%;
mp 217.5〜218℃(エタノールから)。
−2−[4−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエチル)
ピペリジノ]−1−プロパノール;51%;mp 200〜201℃
(酢酸エチルから)。
−2−[4−ヒドロキシ−4−(3−フェニルプロピ
ル)ピペリジノ]−1−プロパノール;46%;mp 200.5〜
201℃(酢酸エチルから)。
ル)−4−ヒドロキシピペリジノ]−1−(4−ヒドロ
キシフェニル)−1−プロパノール;37%;mp 197〜198
℃(酢酸エチルから)。
キシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;51%;mp 1
40〜140.5℃(エタノール/エーテルから)。
−2−[4−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニル)
ピペリジノ]−1−プロパノール;41%;mp 188〜189
℃。
ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;23
%;mp 213.5〜215℃(エタノールから)。
−2−(3−エンド−ヒドロキシ−3−フェニル−8−
アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−1−プ
ロパノール;60%;mp 216〜217℃(エタノール/エーテ
ルから)。
2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−1
−プロパノール;44%;mp 177〜179℃(エタノールか
ら)。
−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−
1−プロパノール;25%;mp 152〜155℃(エタノールか
ら)。
ピペリジノ)−1−フェニル−1−プロパノール;50%;
mp 149〜152℃(酢酸エチル/ヘキサンから)。
−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジノ)−1−
プロパノール;38%;mp 192〜194℃(エタノールか
ら)。
キシ−4−フェニルピペリジノ)−1−エタノール;47
%;mp 156.5〜158℃(酢酸エチル/エーテルから)。
キシピロリジノ)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
1−プロパノール;71%;mp 134〜136℃。
−2−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロリジノ)−
1−プロパノール;56%;mp 74〜78℃。
−[4−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエチル)ピペ
リジノ]−1−プロパノール;33%;mp 152〜154℃(エ
タノールから)。
−2−[4−ヒドロキシ−4−(4−フェニルブチル)
ピペリジノ]−1−プロパノール;44%;mp 191〜192℃
(エタノールから)。
ドロキシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール;98%;
mp 254.5〜255℃(水から)。
ノ)−1−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エ
タノール;57%;mp 138.5〜139.5℃(エタノール/エー
テルから)。
キシ−4−フェニルピペリジノ)エタノール 4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(177mg,1ミ
リモル)を乾燥テトラヒドロフラン(13ml)に溶解し、
攪拌しながら窒素雰囲気にて−15℃まで冷却した。ブチ
ルリチウム(0.8ml,2ミリモル),2.5Mを3分間かけて滴
下した。
サイド(155mg,1ミリモル;J.Am、Chem.Soc.第109巻,第
7925頁(1987);J.Org.Chem.第53巻,第2861頁(1988)
を1mlのテトラヒドロフランに溶解し、さらに1mlですす
いでこれらを冷反応物に添加した。混合物を室温まで昇
温し、最終的に一晩還流させた。混合物を室温まで冷却
し、固体NaHCO3で停止した。粗製反応物を、酢酸エチル
−ヘキサン濃度勾配溶出によりシリカゲル上で直接にク
ロマトグラフ処理した。生成物を含有するフラクション
を慎重にシリカゲル上で50%酢酸エチル−ヘキサン溶出
により再クロマトグラフ処理して、112mg(33%)の生
成物を油状フォームとして得た。エーテル−ヘキサンで
のトリチル化は、110〜113℃の融点を有するクリーム色
の生成物15.2mgを与えた;[α]D=−18゜。
−クロルフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェ
ニルピペリジノ)エタノールを、同様にして(+)−S
−1−(4−クロルフェニル)エチレンオキサイドから
製造した。
ェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリ
ジノ)−1−プロパノールの鏡像体 (+)−酒石酸(300mg,2ミリモル)を30mlの温メタノ
ールに溶解した。ラセミ型1S*,2S*−1−(4−ヒド
ロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニ
ルピペリジノ)プロパノール(655mg,2ミリモル)を一
度に全部添加した。攪拌しながらゆっくり昇温すると、
無色の均質溶液が得られた。室温にて24時間静置する
と、319mg(66%)の羽毛状の白色沈澱物が得られた。
この生成物をメタノールから再結晶化させて、263mgの
右旋性の標記生成物の(+)−酒石酸塩を白色固体とし
て得た;mp 206.5〜207.5℃;[α]D=−36.2゜。この
塩(115mg)を50mlの飽和NaHCO3に添加した。酢酸エチ
ル(5ml)および混合物を激しく30分間攪拌した。水相
を酢酸エチルで反復抽出した。有機層を合してブライン
で洗浄し、硫酸カルシウムで脱水し濃縮した。トビ色の
残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させて、32
mg(39%)の白色の右旋性標記生成物を得た:mp 203−2
04℃;[α]D=+56.9゜。分析、計算値:C20H25NO3:
C,73.37;H,7.70;N,4.28。実測値:C,72.61;H,7.45;N,4.2
1。
水溶液で処理し、酢酸エチルで充分抽出した。有機抽出
物を合してブラインで洗浄し、硫酸カルシウムで脱水し
濃縮して、380mgの(部分的に分割された)出発物質を
回収した。この物質を30mlのメタノール中で上記に準
じ、(−)−酒石酸(174mg)で処理した。24時間静置
した後、過すると320mg(66%)の生成物が得られ、
これをさらにメタノールから再結晶化させて239mgの左
旋性の標記生成物の(−)−酒石酸塩を得た;mp 206.5
−207.5℃;[α]D=+33.9゜。これを上記に準じ左
旋性の標記生成物まで49%収率にて変換させた;mp 204
−205℃;[α]D=−58.4゜。分析、実測値:C,72.94;
H,7.64;N,4.24。
−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−フェニルピリド)−
1−プロパノール 実施例1,2および3の方法により、4−(トリイソプロ
ピルシリルオキシ)−α−プロモプロピオフェノンと1,
2,3,6−テトラヒドロ−4−フェニルピリジンとを、こ
の実施例の標記生成物まで変換した。最終工程の収率は
14%であった;mp 208〜211℃(分解)。
フェニルメチレン−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン テトラヒドロフラン(400ml)におけるベンジルトリフ
ェニルホスホニウムクロライド(13.26g,34.1ミリモ
ル)の溶液を−78℃まで冷却し、ブチルリチウム(ヘキ
サン中2.5Mの溶液13.6ml,34ミリモル)を添加した。均
質な橙色の混合物が得られ、これを−78℃にて5分間攪
拌し、次いで0℃まで昇温した。溶液はほぼ均質な赤色
となり、これにテトラヒドロフラン(20ml)における、
N−2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルトロピノン
(7.1g,23.3ミリモル;Montzka等、Tetrahedron Letter
s,第14巻,第1325頁,1974)を入れさらに20mlですすい
だ。反応物を4日間還流させ、冷却過した。液を濃
縮して粘性の褐色油状物を得た。最初にヘキサン、次い
で酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲル
(3×6インチ)でのフラッシュクロマトグラフィー
は、7.87gの白色固体生成物(74%)を与えた;mp 88−8
9℃,ir(KBr)3437,2958,1700,1445,1425,1321,1125,71
1。分析値:C 54.89,H 4.82,N 3.77,計算値:C 54.49,H
4.84,N 3.74。
クタン 先の製造例の標記生成物(1.0g,2.67ミリモル)と亜鉛
粉末(0.88g,13.46ミリモル)と酢酸(50ml)との混合
物を一晩攪拌した。次いで反応物を70℃にて22時間加熱
してから、冷却濃縮した。残留物をエーテル/酢酸エチ
ルと飽和NaHCO3溶液との間に分配し、混合物を30分間攪
拌し、珪藻土により過した。水相を分解し、さらに酢
酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合して水および
ブラインで洗浄し、脱水(CaSO4)濃縮して0.5gの淡黄
色油状物を得た。この油状物を10%HClに溶解して、さ
らに精製した。酸性溶液を酢酸エチル(2×)で抽出し
た。酸性の層を氷上で水酸化ナトリウムにより中和し、
酢酸エチル中に逆抽出した。有機層を脱水(CaSO4)濃
縮して0.24g(48%)の淡黄色油状物を得た;NMR7.24
(m,2H),7.13(d,J=6.6Hz,3H),6.28(s,1H),3.52
(br d,J=28.2Hz,2H),2.56(t,J=15.4Hz,3H),2.26
(d,J=14.7Hz,1H),2.12(d,J=13.9Hz,1H),1.64(m,
3H),1.40(m,1H)。
とにより塩酸塩に変換することもできる。
ノン 4−ヒドロキシプロピオフェノン(15g,100ミリモル)
およびイミダゾール(17g,250ミリモル)をジメチルホ
ルムアミド(50ml)に溶解させた。ジメチルホルムアミ
ド(40ml)におけるt−ブチルジメチルシリルクロライ
ド(19.6g,130ミリモル)を室温にて滴下した。混合物
を18時間攪拌し、水(300ml)で希釈しエーテル(4×2
00ml)で抽出した。エーテル層を合して1M塩化リチウム
およびブラインで洗浄し、脱水(CaSO4)濃縮して油性
固体を得、これを1:10の酢酸エチル:ヘキサンを溶出剤
として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フにかけて26gの標記生成物を得、さらにショートパス
蒸留で精製して23.2g(88%)の精製された標記生成物
を吸湿性白色固体として得た;mp 30−31℃;NMR 7.76
(d,J=Hz,2H),6.74(d,J=Hz,2H),2.82(q,J=Hz,2
H),1.09(t,J=Hz,3H),0.87(s,9H),0.11(s,6H)。
プロピオフェノン 4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオフェ
ノン(20g,75.8ミリモル)を酢酸(300ml)に溶解し、
臭素(3.9ml,75.8ミリモル,酢酸30ml中)を滴下した。
臭素の橙色は約1分間保たれたが、添加するにつれて反
応物は急速に脱色された。この反応物をさらに1時間攪
拌し、次いで濃縮し、残留物をシリカゲル(ヘキサン溶
出)でフラッシュクロマトグラフ処理して7.12gの油状
生成物を得た;NMR 7.92(d,J=9Hz,2H),6.86(d,J=9H
z,2H),5.22(q,J=6.5Hz,1H),1.85(d,J=6.5Hz,3
H),0.96(s,9H),0.22(s,6H)。13C NMR 76.73,59.5
5,40.47,38.59,37.68,25.42。
解し、トリエチルアミン(23ml,160ミリモル)を添加し
た。塩化メタンスルホニル(9.3ml,120ミリモル)を急
速に滴下すると、塩化メチレン溶液は除去に還流し始め
た。混合物をさらに1時間攪拌し、次いで0.5M冷水酸化
ナトリウムと水とブラインとで抽出し、相分離紙により
過して脱水し、濃縮して13.8g(65%)の標記生成物
を黄色固体として得た;NMR 4.88(t,J=5Hz,1H),3.10
−3.05(m,2H),2.94(s,3H),2.22(s,3H),2.20−2.1
0(m,2H),2.02−1.88(m,6H)。
2.1]オクタン NaH(油中60%;2.77g,69ミリモル)をヘキサン(3×)
で洗浄し、テトラヒドロフラン(300ml)に懸濁させ
た。テトラヒドロフラン(25ml)におけるチオフェノー
ル(6.5ml,63ミリモル)を5分間かけて滴下した。水素
発生を伴い生成した乳白色懸濁物を10分間攪拌し、次い
で0−メタンスルホニルトロピン(13.8g,63ミリモル,
テトラヒドロフラン25ml中)を一度に全部添加した。混
合物を一晩還流させ、冷却しかつ珪藻土で過してエー
テル洗浄した。液を酢酸エチルで希釈し、冷1M水酸化
ナトリウムと水とブラインとで洗浄し、脱水(CaSO4)
濃縮して11.48g(78%)の標記生成物を黄色固体として
得た;NMR 7.50−7.18(m,5H),3.32−3.21(m,1H),3.1
5−3.09(m,2H)2.25(s,3H),2.02−1.94(m,2H),1.7
9−1.72(m,4H),1.60−1.51(m,2H);13C NMR134.8,13
2.3,128.8,126.9,61.16,39.21,38.38,37.72,26.42。
カルボニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 先の製造例の標記生成物(11.48g,49.3ミリモル)と炭
酸カリウム(0.75g,5.4ミリモル)とをベンゼン(200m
l)と混合し、2,2,2−トリクロルエチルクロルホルメー
ト(7.5ml,54.4ミリモル)を急速に添加した。反応物を
2時間にわたり還流し、冷却過して濃縮した。橙色油
状残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3および次いでブ
ラインにより洗浄し、脱水(CaSO4)濃縮した。残留物
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサンおよび次いで5%酢酸エチル/ヘキサン溶出)に
より精製して、最初に未反応のチオフェノールを先の反
応物から回収し、次いで標記生成物を黄色油状物(13g,
67%)として得た;NMR 7.42−7.23(m,5H),4.72(AB
q,J=12Hz,2H),4.35−4.30(m,4H),2.73(ヘプテッ
ト,J=6Hz,1H),2.05−1.68 M,6H)。
た;mp 83−84.5℃;分析値C 48.47,H 4.58,N 3.48,計算
値:C 48,68,H 4.60,N 3.55。
ン 先の製造例の標記生成物(13.0g,33ミリモル)を酢酸
(400ml)に溶解し、亜鉛粉末(11g,168ミリモル)を添
加した。混合物を100℃で一晩加熱し、次いで濃縮し、
残留物をCH1Cl2と飽和NaHCO3溶液との間に分配させた。
得られたエマルジョンを珪藻土で過して清澄化させ
た。相を分離し、有機層を相分離過紙で脱水し、濃縮
して6.1g(84%)の標記生成物を黄色油状物として得、
これは静置すると固化した;NMR 7.38−7.36(m,2H),7.
29−7.20(m,3H),3.52(s,2H),3.36(ヘプテット,J=
6Hz,1H),1.94−1.54(m,8H);13C NMR 134.0,132.43,1
28.83,127,06,54.93,40.81,39.01,28.98。
ン 製造例3の方法により、4−ヒドロキシプロピオフェノ
ンおよびトリイソプロピルシリルクロライドを、この実
施例の透明油状標記生成物まで100%収率で変換させた;
NMR 7.87(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),2.
94(q,J=7Hz,2H),1.32−1.15(m,3H),1.20(t,J=7H
z,3H),1.09(d,J=7Hz,18H)。
プロピオフェノン 先の製造令の標記生成物(60.63g,198ミリモル)をCCl4
(1100ml)に溶解し、臭素の溶液(11ml,210ミリモル,6
0mlのCCl4中)を滴下した。15分後には臭素溶液を加え
ても脱色しなくなっているが、この時点で酢酸(1.0m
l)を2回に分けて添加した。この溶液は20分間で脱色
され、添加はかなり急速に終わる。混合物をさらに15分
間攪拌し、揮発性HBrの一部を窒素流により除去した。
反応物を水(600ml)に注ぎ込み、相を分離させた。有
機層を水と飽和NaHCO3と水とブラインとで順次洗浄し、
脱水(CaSO4)濃縮して76.2g(100%)のこの実施例の
標記生成物を透明な黄色油状物として得た;NMR 7.94
(d,J=9Hz,2H),6.91(d,J=9Hz,2H),5.24(q,J=6.5
Hz,1H),1.87(d,J=6.5Hz,2H),1.33−1.17(m,3H),
1.10(d,J=7Hz,18H)。
造した。これを、エタノールから再結晶化させて白色結
晶固体を得た;mp 33−34℃,分析値:C 46.67,H 3.38,計
算値:C 46.78,H 3.49。
を、エタノールから再結晶化させた;mp 78−79℃;分析
値:C 43.74,H 3.17,計算値:C 43.67,H 3.26。
キシカルボニル)−3′フェニルスピロ[8−アザビシ
クロ[3.2.1]オクタン−3,2′−オキシラン] 製造例2の標記生成物(5.0g,13.34ミリモル)をCH2Cl2
(80ml)に溶解し、m−クロル過安息香酸(2.7g,13.35
ミリモル,85%純度)を添加した。室温にて一晩攪拌し
た後、混合物を飽和NaHCO3および次いで水とブラインと
で抽出し、相分離紙で脱水し濃縮して5.3gのガラス質の
黄色油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフ
にかけた(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配溶出)。回収
した出発物質が最初に溶出し、次いでより急速に移動す
るエンドエポキシド生成物(2.23g,42.8%)(mp 78−7
9℃;分析値:C 52.75,H 4.44,N 3.20,計算値:C 52.26,H
4.64,N 3.59)を得、最後により遅く移動するエキソエ
ポキシド生成物(2.32g,44.5%)(mp 107−108℃;.分
析値:C 52.34,H 4.40,N 3.54;計算値はエンド異性体と
同じ)を得た。
ザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,2′−オキシラン] 先の実施例でより急速に移動したエンド生成物(1.55g,
3.97ミリモル)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解
し、亜鉛粉末(9.3g,142ミリモル)および1モルの燐酸
一カリウム(10ml)を添加した。一晩攪拌した後、混合
物を水(10ml)で希釈し、pHをNaCO3により10〜11に調
整し、かつ珪藻土で過し、酢酸エチルと水とで洗浄し
た。液と洗液とを合した水層を分離し、新たな酢酸エ
チルで洗浄した。有機層を合してブラインで洗浄し、脱
水(CaSO4)。かつストリッピングして0.85g(100%)
のエンド標記生成物を黄色油状物として得た。ショート
パス蒸留(110〜115℃の浴温,0.5mm)によりエンド標記
生成物を透明な無色油状物として得た;NMR 7.34−7.23
(m,5H),3.63−3.60(m,2H),3.55(m,1H),2.36(dd,
J=14.1,3.5Hz,1H),2.17−2.12(m,2H),1.83−1.81
(m,2H),1.70−1.61(m,2H),1.42(dt,J=11.9,2.2H
z,1H),1.18(dt,J=14.5,2.3Hz,1H)。HRMS 215.1301,
計算値:215.1308。
を、対応のエキソ異性体まで96%収率にて変換させ、シ
ョートパス蒸留により精製した(110−125℃浴温,0.8m
m);mp 114,5−116℃。分析値:C 77.97,H 8.05,N 6.44,
計算値:C 78.10,H 7.96,N 6.51。
Claims (13)
- 【請求項1】式: [式中は、RはH、(C1〜C6)アルキル,(C2〜C6)ア
ルケニルもしくは(C2〜C6)アルキニルであり; QはSもしくはCH=CHであり; Xは水素、(C1〜C3)アルキル,ハロ,OR1,OCOR1,CO
2R1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もしくはCNであり; R1は水素もしくは(C1〜C3)アルキルであり; YおよびY1は一緒になって式: であるか;またはYおよびY1は別々であって、Yが水素
もしくはOHでありかつY1が であるか;またはYが水素でありかつY1が であり; nは0,1,2もしくは3であり; mは0,1,2,3もしくは4であり; Q1は独立して上記Qと同じ意味を有し; X1は独立して上記Xと同じ意味を有し;かつ ZはO,S,SOもしくはSO2である] の化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項2】Rがメチルであって1S*,2S*相対立体化
学配置: を有する請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】QがCH=CHであり、Xが4−ヒドロキシで
あり、かつYおよびY1が別々である請求項2記載の化合
物。 - 【請求項4】YがHもしくはOHであり、かつY1がベンジ
ルである請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】式: [式中、Dは であり; RはH、(C1〜C6)アルキル,(C2〜C6)アルケニルも
しくは(C2〜C6)アルキニルであり; QはSもしくはCH=CHであり; Xは水素、(C1〜C3)アルキル,ハロ,OR1,OCOR1,CO
2R1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もしくはCNであり; R1は水素もしくは(C1〜C3)アルキルであり; Y2およびY3は一緒になって式: であるか;または Y2およびY3は別々であって、Y2がOHでありかつY3が であり; Q1は独立して上記Qと同じ意味を有し; X1は独立して上記Xと同じ意味を有し; nは0,1,2もしくは3であり;かつ mは0,1,2,3もしくは4である] の化合物、または医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項6】QがCH=CHであり、Xがフェニル環の4−
位置で置換されかつヒドロキシ,フルオロもしくはクロ
ルであり、かつY2およびY3が別々である請求項5記載の
化合物。 - 【請求項7】Rが水素であり、Xが4−ヒドロキシであ
り、Y3がベンジル,2−フェニルエチルもしくは3−フェ
ニルプロピルである請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】Rがメチルであって、1S*,2S*相対立体
化学配置: を有する請求項6記載の化合物。 - 【請求項9】式: [式中、RはH、(C1〜C6)アルキル,(C2〜C6)アル
ケニルもしくは(C2〜C6)アルキニルであり; QおよびQ1はそれぞれ独立してSもしくはCH=CHであ
り; XおよびX1はそれぞれ独立してH、(C1〜C3)アルキ
ル,ハロ,OR1,OCOR1,COOR1,SR1,NHR1,NHCOR1,CONH2もし
くはCNであり; R1はHもしくは(C1〜C3)アルキルであり; Y4はHであり;かつ ZはO,S,SOもしくはSO2である] の化合物、またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項10】Y4が水素であり、QがCH=CHであり、R
がメチルであって、1S*,2S*相対立体化学配置: を有しており、かつXが4−ヒドロキシである請求項9
記載の化合物。 - 【請求項11】式 [式中、AおよびBは一緒になって酸素であるか、また
はAおよびBは別々であってAが水素でありかつBがヒ
ドロキシであり; Rは水素、(C1〜C6)アルキル,(C2〜C6)アルケニル
もしくは(C2〜C6)アルキニルであり; QはSもしくはCH=CHであり; X2は水素、(C1〜C3)アルキル,ハロ,OR1,OR2OCOR1,CO
OR1,SR1,SR2,NRH1,NR1R3,NHCOR1,CONH2もしくはCであ
り; R1は水素もしくは(C1〜C3)アルキルであり; R2は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
り; R3は慣用のアミノ保護基であり、 Y5およびY6は一緒になって であるか;またはY5およびY6は別々であって、Y5が水素
もしくはOHでありかつY6が であり;またはY5が水素でありかつY6が であり; nは0,1,2もしくは3であり; mは0,1,2,3もしくは4であり; Q1は独立して上記Qの意味を有し; X3は独立して上記X2の意味を有し; ZはO,S,SOもしくはSO2であり; ただしAおよびBが別々である場合はX2およびX3の少な
くとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3である] の化合物。 - 【請求項12】式: [式中、AおよびBは一緒になって酸素であるか、また
はAおよびBは別々であってAが水素でありかつBがヒ
ドロキシであり; Eは であり; Rは水素、(C1〜C6)アルキル,(C2〜C6)アルケニル
もしくは(C2〜C6)アルキニルであり; QはSもしくはCH=CHであり; X2は水素、(C1〜C3)アルキル,ハロ,OR1,OR2,COOR1,O
COR1,SR1,SR2,NHR1,NR1R3,NHCOR1,CONH2もしくはCNであ
り; R1は水素もしくは(C2〜C3)アルキルであり; R2は慣用のヒドロキシもしくはメルカプタン保護基であ
り; R3は慣用のアミノ保護基であり; Y7およびY8は一緒になって であり;またはY7およびY8は別々であってY7がOHであり
かつY8が であり; Q1は独立して上記Qの意味を有し; X3は独立して上記X2の意味を有し; nは0,1,2もしくは3であり; mは0,1,2,3もしくは4であり; ただしAおよびBが別々である場合はX2およびX3の少な
くとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3である] の化合物。 - 【請求項13】式: [式中、AおよびBは一緒になって酸素であるか、また
はAおよびBは別々であってAが水素でありかつBがヒ
ドロキシであり; Rは水素、(C1〜C6)アルキル,(C2〜C6)アルケニル
もしくは(C2〜C6)アルキニルであり; QおよびQ1はそれぞれ独立してSもしくはCH=CHであ
り; X2およびX3はそれぞれ独立してH、(C1〜C3)アルキ
ル,ハロ,OR1,OR2,COOR1,OCOR1,SR1,SR2,NHR1,NR1R3,NH
COR1,CONH2もしくはCNであり; R1はHもしくは(C1〜C3)アルキルであり; R2は慣用のOHもしくはSH保護基であり; R3は慣用のアミノ保護基であり; Y4はHであり;かつ ZはO,S,SOもしくはSO2であり; ただしAおよびBが別々である場合は、X2およびX3の少
なくとも一方がOR2,SR2もしくはNR1R3である] の化合物。
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