FI113645B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote Download PDF

Info

Publication number
FI113645B
FI113645B FI915403A FI915403A FI113645B FI 113645 B FI113645 B FI 113645B FI 915403 A FI915403 A FI 915403A FI 915403 A FI915403 A FI 915403A FI 113645 B FI113645 B FI 113645B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
mmol
product
hydroxyphenyl
ethyl acetate
Prior art date
Application number
FI915403A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI915403A0 (fi
Inventor
Bertrand L Chenard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI915403A0 publication Critical patent/FI915403A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113645B publication Critical patent/FI113645B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

11364E
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksi-fenyyli)-l-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote 5 Keksinnön tausta
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää hermoja suojäävien (verettömyyttä estävien ja kiihottavan aminohapon reseptoria salpaavien) 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteiden, jotka on 10 määritetty jäljempänä kaavalla (II1) , ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi sekä niiden tiettyjä välituotteita.
Ifenprodiili on raseeminen, niin kutsuttu dl-erytro -yhdiste, jonka suhteellinen stereokemiallinen kaava on o,
CH
HO
: 15 * ; * · • t ;· ja jota markkinoidaan verenpainetta alentavana aineena, • jollaisia aineita ovat myös muutamat läheiset analogit; • * ’ · .· Carron et ai., US-patentti 3 509 164; Carron et ai., Drugs 20 Res., v. 21, ss. 1992-1999 (1971). Myöhemmin ifenprodiilin * 1 · on osoitettu omaavan verettömyyttä estävää ja kiihottavan aminohapon reseptorin salpaavaa vaikutusta; Gotti et ai. , J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, ss. 1211-21 (1988); Carter et ai. , loc. cit. , ss. 1222-32 (1988) . Katso myös 25 ranskalainen patentti 2546166. Esillä olevan keksinnön päämääränä, johon on pääkohdittain päästy, on ollut löytää ’ ♦ · yhdisteitä, joilla on runsaasti tällaista hermoja suojaavaa vaikutusta ja samanaikaisesti vähemmän tai ei merkittävästi • ·’ verenpainetta alentavaa vaikutusta.
2 11364E
Joidenkin rakenteellisesti vastaavien l-fenyyli-3-(4-aryyli-4-asyylioksipiperidino)-1-propanolien on myös raportoitu olevan käyttökelpoisia kipulääkkeinä, US-patent-ti 3 294 804, ja 1-[4-(amino- ja hydroksialkyyli)fenyyli]-5 2-(4-hydroksi-4-tolyylipiperatsino)-1-alkanoleilla ja -al- kanoneilla on raportoitu olevan kipulääke-, verenpainetta alentavaa, psykotrooppista tai tulehduksenvastaista vaikutusta, japanilainen Kokai 53-02 474 (CA 89:43498y, Derwent Abs. 86771A) ja 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 10 48671A).
Yhteenveto keksinnöstä
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydrok-si-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi, 15 jonka kaava on
|H
jor^ jossa • R on H, Ci-6-alkyyli, C2-6_alkenyyli tai C2-6_alkynyy- ,* li; ja : 20 E on . /°H 0H Otat ' *!!! joissa Y3 on •:”i Xx “<CH2>m-|h^] > · * 3 1 1364? X1 on vety, Ci-3-alkyyli, halogeeni, OR1, OCOR1, CO2R1, SR1, NHR1, NHCOR1, CONH2 tai CN; R1 on vety tai Ci-3-alkyyli; ja m on 0, 1, 2, 3 tai 4; tai 5 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyvksyttävät happoaddi-tiosuolat" on tarkoitus käsittää, mutta ei rajoittua näihin, sellaisia suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, 10 hydrojodidi, nitraatti, vetysulfaatti, divetyfosfaatti, mesylaatti, maleaatti ja sukkinatti. Tällaiset suolat valmistetaan tunnetusti siten, että saatetaan kaavan (II') mukaisen yhdisteen vapaa emäs reagoimaan sopivan hapon, tavallisesti yhden mooliekvi-valentin kanssa ja 15 liuottimessa. Ne suolat, jotka eivät saostu suoraan, eristetään tavallisesti väkevöimällä liuotin ja/tai lisäämällä ei-liuotinta.
Esillä olevan keksinnön edullisissa yhdisteissä on tavallisesti R metyylinä ja niillä on 1S*,2S*- tai treo 20 -suhteellinen stereokemia propanoliketjun 1- ja 2-asemassa, eli
pH
:
Esillä olevan keksinnön mukaiset kaavan (II') ·· 25 yhdisteet voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten muotoon. Mainitut koostumukset ovat erityisesti arvokkaita * t hoidettaessa halvausta, Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia, Huntingtonin tautia ja vastaavia keskushermoston häiriöitä.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (II') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, 4 113645 että suoritetaan hydridipelkistys yhdisteelle, jonka kaava on jolloin 5 R2 on tavanomainen hydroksin tai merkaptaanin suoj aryhmä; R merkitsee samaa kuin edellä; E on
. /°H OH
0^" - O· - 10 joissa Y3 on X*' • · • « jossa X1’ on vety, Ci_3-alkyyli, halogeeni, OR1, OR2, OCOR1, : COOR1, SR1, SR2, NHR1, NR1R3, NHCOR1, CONH2 tai CN; joissa R1 I · I on vety tai Ci-3-alkyyli, R2 on edellä määritelty ja R3 on
! I
15 tavanomainen aminon suojaryhmä; m on 0, 1, 2, 3, tai 4; ja t ‘ poistetaan suojaryhmä(t) tavanomaisella tavalla.
Esillä oleva keksintö koskee edelleen välituote-*’ yhdisteitä, joiden kaava on R2’0^^ ; 20 jossa 5
11364F
R on H, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli tai C2-6-alkynyy- li; ja
_ OH OH
E on W / - Ch - joissa Y3 on X1 ** -(¾— X1" on vety, Ci-3-alkyyli, halogeeni, OR1, OR2', 5 OCOR1, COOR1, SR1, SR2', NHR1, NR1R3 ’, NHCOR1, CONH2 tai CN; R1 on vety tai Ci-3-alkyyli ; m on 0, 1, 2 , 3 tai 4; R2’ on tri (Ci-4) alkyylisilyyli tai bentsyyli; ja R3' on bentsyylioksikarbonyyli.
10 Tulee huomata, että kaavan (II') mukaisilla 1- alkanoleilla on asymmetrinen C-l -hiili, kun taas niissä, j’.'; joissa on R on jokin muu kuin vety, on toinen asymmetrinen , \ keskus alkanolin C-2 -hiilessä. Vastaavasti niissä kaavan • · (V) ja (V ') mukaisissa 1-alkanoneissa, joissa R on jokin ! 15 muu kuin vety, on C-2 -asymmetrinen hiili. Orgaanisen > · ” ) kemian asiantuntijat tietävät, että täten tällaiset yhdisteet voidaan hajoittaa optisiksi isomeereiksi, joissa tasopolaroitu valo kiertyy yhtä voimakkaasti, mutta päinvastaiseen suuntaan. Esimerkiksi kaikki tällaiset 20 yhdisteet on mahdollista hajoittaa jakokiteyttämällä niiden '1 diastereomeeriset additiosuolat, jotka on muodostettu .optisesti aktiivisen hapon kanssa, kuten esimerkein kuvataan alla; kun taas alkoholit on mahdollista myös hajoittaa kromatografioimalla tai jakokiteyttämällä 25 esterit, jotka on saatu reaktiosta optisesti aktiivisten . ‘ l happojen aktivoitujen muotojen tai optisesti aktiivisten isosyanaattien kanssa. Vaihtoehtoisesti tiettyjen esillä 6 113645 olevan yhdisteiden optisesti aktiivisia muotoja saadaan reaktiosta, jossa sopiva amiini reagoi optisesti aktiivisen epoksidin kanssa, kuten myös esimerkein kuvataan alla. Siten esillä olevaa keksintöä ei tule rajoittaa esillä 5 olevien yhdisteiden raseemisiin muotoihin.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Esillä olevan keksinnön yhdisteet, joiden kaava on edellä määritetty (II1), valmistetaan helposti ja tavallisesti nukleofiilisellä korvausreaktiolla, minkä jälkeen 10 syntynyt ketoni pelkistetään alkoholiksi alla yksityiskohtaisesti kuvatulla tavalla.
Prekursori-ketonit valmistetaan tavallisesti aluksi siten, että -OH-, -SH- ja -NHR^ryhmät ovat suojatussa muodossa, eli -OR2', -OR2'', -SR2', -SR2’", -NrV' tai -NrV" 15 -ryhminä kaavojen (V) ja (V') mukaisissa yhdisteissä.
Tällaiset suojatut ketonit valmistetaan yleensä siten, että suoritetaan nukleofiilinen korvausreaktio sopivasti substi- tuoidulle 2-halogeeni-, 2-alkaanisulfonyylioksi- tai 2- aryylisulfonyylioksi-l-alkanonille sopivasti substituoidul- 20 la piperidiinijohdannaisella. Tämä reaktio suoritetaan : yleisesti nukleofiilisille korvausreaktioille tyypillisissä olosuhteissa. Kun kumpaakin reagoivaa ainetta on saatavissa noin ekvivalenttiset määrät, voidaan käyttää suurin i piirtein mooliekvivalentteja; joskin, kun toista ainetta on | 25 helpommin saatavissa, on yleensä edullista käyttää tätä . ainetta ylimäärin, jotta tämä kaksimolekyylinen reaktio ! * ‘ saadaan päättymään lyhyemmässä ajassa. Reaktio suoritetaan tavallisesti siten, että mukana on vähintään yksi : mooliekvivalentti emästä, itse piperidiinijohdannaista, jos 3 0 sitä on helposti saatavilla, mutta tavallisemmin tertiääristä amiinia, joka on vertailukelpoista ainakin * » ,·**. emäsvahvuuden suhteen nukleofiilisen piperidiinin kanssa; ’·’ ja reaktioinertissä liuottimessa, kuten etanolissa.
Haluttaessa reaktiota katalysoidaan, lisäämällä korkeintaan i .* 35 yksi mooliekvivalentti tai enemmän tai jodidisuolaa (esim.
Nai, KI) . Lämpötila ei ole kriittisen tarkka, mutta se on 7 1 13645 tavallisesti jonkin verran kohotettu, jotta reaktio saadaan päättymään lyhyemmässä ajassa, mutta se ei ole niin korkea, että se johtaa tarpeettomaan hajoamiseen. Lämpötila, joka on 50 - 120 °C, on tavallisesti tyydyttävä. Tarkoituksenmu-5 kaisesti lämpötila on reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötila .
Edeltävässä kappaleessa ja kaikkialla tässä hakemuksessa käytettävällä termillä "reaktioinertti liuotin" tarkoitetaan mitä tahansa liuotinta, joka ei reagoi 10 lähtöaineiden, reagenssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, jolla on vastakkaisia vaikutuksia halutun tuotteen saantoon.
Haluttaessa, niistä ketonivälituotteista, joissa on OH-, SH- tai NHR1-ryhmät suojatussa muodossa (OR2', SR2' tai 15 NR1R3'), voidaan poistaa suojaryhmät tässä vaiheessa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi, kun R2 on tri-isopropyylisilyyli tai tert-butyylidimetyylisilyyli, suoja-ryhmä poistetaan tarkoituksenmukaisesti reaktiolla tetra-butyyliammoniumfluoridin kanssa (tavallisesti noin kaksi 20 mooliekvivalenttia), reaktioinertissä liuottimessa, kuten *' \· tetrahydrofuraanissa. Kun R2' on bentsyyli tai R3' on . *. bentsyylioksikarbonyyli, suojaryhmä poistetaan tavallisesti tunnetusti hydraamalla jalometallikatalyytin kanssa reaktioinertissä liuottimessa, esim. käyttäen 10 % Pd/C:tä * 25 katalyyttinä, edullisesti alhaisissa paineissa (esim. 1 - 10 atm) ja lämpötiloissa (esim. 20 - 75 °C) , ja tavaili-sesti reaktioinertissä liuottimessa, kuten metanolissa.
Lukuun ottamatta ketonivälituotteitä, joissa on .·’ esteriryhmiä tai suojaryhmiä, kuten bentsyylioksikarbonyyli 30 (joka poistetaan tavallisesti ennen ketoniksi pelkistä- ,mistä), mutta muissa tapauksissa, kun suojaryhmät on poistettu ensin tai niitä ei ole poistettu, ketoniväli-tuotteet muutetaan tavallisesti tarkoituksenmukaisesti vas-...· taaviksi alkoholeiksi tunnetulla pelkistyksellä LiAlH4:lla, * V 35 jota on yleensä ylimäärin (esim. mooli moolia kohden), reaktioinertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, 113645 8 alennetussa lämpötilassa (esim. -15 °C - 15 °C) . Vaihtoehtoisesti ketonivälituotteet, erityisesti ne, joissa on esteriryhmiä, pelkistetään heikommalla hydridipelkistimel-lä, kuten NaBH4:llä, jota on jälleen tavallisesti ylimää-5 rin, tällä kertaa proottisessa liuottimessa, kuten metano-lissa tai etanolissa, tavallisesti jonkin verran korkeammassa lämpötilassa, esim. 15 - 45 °C.
Kaikki suojaryhmät, jotka ovat vielä paikoillaan ketonipelkistyksen jälkeen, poistetaan sitten edellä kuvat-10 tujen menetelmien mukaisesti. Tiettyjä muita muutoksia, kuten olefiinihydraus, epoksointi ja epoksidien natrium/nes-temäinen NH3 -pelkistys, esim.
0 .OH
\ = CHC6H5-► Ύ~-—1CHC6H5-► )^—CH2C6H5· 15 suoritetaan valinnaisesti myös myöhemmin synteesisarjassa, esim. liitosreaktion jälkeen, jossa reaktiossa muodostuu ketoni, suojaryhmien poiston jälkeen (niin pitkään, kun ; V suojaamattomat ryhmät eivät reagoi muutosreaktioissa) : : 20 ja/tai sen jälkeen, kun ketoni on pelkistetty alkoholiksi.
· Mainitut epoksoinnit suoritetaan helposti esimer- • » i I kiksi saattamalla metyleeniyhdiste reagoimaan suurin . piirtein yhden mooliekviValentin kanssa m-klooriperbent- , ·. soehappoa reaktioinertissä liuottimessa, kuten CH2Cl2:ssa.
25 Epoksidin pelkistys alkoholiksi saadaan aikaan helposti tunnetulla natrium/nestemäisellä ammoniakilla, ja se suori- * * · ·;;; tetaan tavallisesti lämpötiloissa, jotka ovat alhaisemmat '···' kuin nestemäisen NH3tn kiehumispiste (esim. -78 °C:ssa, ·:··· asetoni-hiilihappojäähauteen lämpötila) , reaktioinertin 30 liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin läsnä ollessa.
Esillä olevan keksinnön yhdisteiden synteesiin [·;’ tarvittavat lähtöaineet ja reagenssit ovat helposti I 1 · • ·* saatavissa, joko kaupallisesti, kirjallisuuden menetelmien 9 113645 mukaan tai menetelmillä, jotka on kuvattu esimerkein alla olevissa valmistuksissa.
Kaavojen (II') mukaisilla keksinnön yhdisteillä on selektiivistä hermoja suojaavaa vaikutusta, joka perustuu 5 niiden verettömyyttä estävään vaikutukseen ja niiden kykyyn salvata kiihottavia aminohapporeseptoreita, ja samanaikaisesti niillä on yleensä vähemmän tai ei merkittävää verenpainetta alentavaa vaikutusta. Esillä olevan yhdisteiden verettömyyttä estävä vaikutus määritetään yhdellä 10 tai useammalla menetelmällä, jotka Gotti et ai. ja Carter et ai. ovat esittäneet yksityiskohtaisesti aikaisemmin edellä siteeratuissa kohdissa, tai samanlaisilla menetelmillä. Esillä olevan keksinnön yhdisteiden kyky salvata kiihottavia aminohapporeseptoreita osoitetaan niiden kykynä 15 salvata N-metyyli-D-aspartaamihapolla (NMDA) aiheutetut cGMP:n kohoamiset vastasyntyneen rotan pikkuaivoissa seuraavan menetelmän mukaisesti. 8-14 päivää vanhoilta Wistar-rotilta poistetaan pikkuaivot nopeasti ja ne laitetaan 4 °C:iseen Krebs/bikarbonaattipuskuriin, pH 7,4, 20 ja paloitellaan sitten 0,5 mm x 0,5 mm:n osiin, käyttäen
Mcllvain -kudospaloittelulaitetta (The Nickle Laboratory .· ·. Engineering Co., Gomshall, Surrey, Englanti). Saadut pikku- aivopalat siirettään 100 ml:aan Krebs/bikarbonaattipuskuria ! 37 °C:ssa, ja tätä tasapainotetaan jatkuvasti 95:5 ; 25 02/C02:lla. Pikkuaivopaloja inkuboidaan tällä tavoin 90 mi- < · nuutin ajan, vaihtaen kolmesti puskuria. Puskuri dekantoi-daan sitten, kudos sentrifugoidaan (1 min., 3200 rpm) ja kudos suspensoidaan uudelleen 20 ml:an Krebs/bikar-bonaattipuskuria. Sitten poistetaan 250 μ1:η tasamäärät : : 30 (noin 2 mg) suspensiota, ja ne laitetaan 1,5 ml:n t>'i; mikrofugiputkiin. Näihin putkiin lisätään 10 μΐ testattavaa ... yhdistettä kantaliuoksesta, sen jälkeen 10 minuutin inkubointi jakson kuluttua lisätään 10 μΐ 2,5 mM NMDA-
> I I
liuosta reaktion aloittamiseksi. Lopullinen NMDA-35 konsentraatio on 100 μΜ. Vertailuputkiin ei ole lisätty NMDA:ta. Putkia inkuboidaan yksi minuutti 37 °C:ssa 10 1 13 645 ravistelevassa vesihauteessa ja sitten lisätään 750 μΐ 50 mM Tris-Cl-, 5 mM EDTA-liuosta reaktion lopettamiseksi. Putket laitetaan välittömästi kiehuvaan vesihauteeseen viideksi minuutiksi. Kunkin putken sisältöä sonikoidaan 5 sitten 15 sekuntia, käyttäen koetinsonikaattorisarjaa voimakkuustasolla kolme. 10 mikrolitraa poistetaan ja proteiini määritetään Lowryn menetelmällä, Anal. Biochem. 100:201-220 (1979). Sitten putkia sentrifugoidaan (5 min., 10 000 xg), 100 μΐ sakan yläpuolella olevaa nestettä 10 poistetaan ja syklisen GMP:n (cGMP) taso tutkikaan, käyttäen New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA -koetta toimittajan menetelmän mukaisesti. Tiedot tallennetaan pmol cGMP:nä, joka on kehitetty mg: a proteiinia kohden. Myös ei-toivottu verenpainetta alentava 15 vaikutus määritetään tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi Carron et ai: n menetelmillä, joita on myös siteerattu edellä.
Tällaiset selektiiviset hermoja suojaavat verettö-myyttä estävät ja kiihottavan aminohapon salpausvaikutukset 20 kuvastavat esillä olevien yhdisteiden arvokasta käyttö- kelpoisuutta keskushermoston rappeutumishäiriöiden, kuten • '. halvauksen ja Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja
Huntingtonin taudin hoidossa ilman, että ne merkittävästi alentavat verenpainetta samanaikaisesti. Kun tällaisia ! 25 sairauksia hoidetaan systeemisestä hermoja suojaavalla * · määrällä kaavan (II') mukaisia yhdisteitä, annostus on • ’ tavallisesti noin 0,02 - 10 mg/kg/päivä (1 - 500 mg/päivä tyypillisessä ihmisessä, joka painaa 50 kg) yksittäisenä tai jaettuina annoksina, antamistavasta riippumatta. 30 Luonnollisesti, riippuen määrätystä yhdisteestä ja yksit- täisen sairauden nimenomaisesta luonteesta, hoitava lääkäri ... voi määrätä tämän rajan ulkopuolella olevia annoksia. Suun kautta tapahtuva antotapa on tavallisesti edullinen. Jos potilas ei kuitenkaan pysty nielemään, tai imeytyminen suun • ’ 35 kautta on muutoin heikentynyt, edullinen antamistapa on 113645 11 anto ruoansulatuskanavan ulkopuolelle (lihakseen, suonensisäisesti) tai paikallisesti.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet annetaan tavallisesti farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka 5 koostumukset käsittävät vähintään yhden kaavan (II') mukaisen yhdisteen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän vehikkelin tai laimentimen kanssa. Tällaiset koostumukset formuloidaan tavallisesti tunnetulla tavalla, käyttäen hyväksi kiinteitä tai nestemäisiä vehikkeleitä tai laimenit) timia sen mukaan, mikä sopii haluttuun antotapaan; annettaessa suun kautta, tablettien, kovien tai pehmeiden gelatiinikapseleiden, suspensioiden, rakeiden, jauheiden ja vastaavien lääkemuotojen muodossa; annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, injisoitavien liuosten tai 15 suspensioiden ja vastaavien lääkemuotojen muodossa; ja annettaessa paikallisesti, liuosten, voiteiden, salvojen ja vastaavien lääkemuotojen muodossa.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, mutta se ei rajoitu esimerkkien yksityis-20 kohtiin.
|’1 . Kaikki ei-vesipitoiset reaktiot suoritettiin typpi- . atmosfäärissä mukavuussyistä ja yleisesti saantojen maksi- moimiseksi. Kaikki liuottimet/laiment imet kuivattiin jul-kaistujen standardimenetelmien mukaisesti tai ne hankittiin • » · | 25 kuivatussa muodossa. Kaikkia reaktioita sekoitettiin joko « · » · · ’ ’ magneettisesti tai mekaanisesti. NMR-spektrit tallennetaan ’· * 300 MHz:n taajuudella ja ne ilmoitetaan ppm:nä. NMR-liuotin oli DCDI3, ellei toisin mainita. IR-spektrit ilmoitetaan cm"1:nä, eritellen yleensä vain vahvoja signaaleja.
^ : 30 Esimerkki 1 : 2-(3-fenyylimetyleeni-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8- yyli)-1-(4-tri-isopropyylisilyylioksi)fenyyli)-1-propanoni ,Seosta, jossa oli 3-fenyylimetyleeni-8-atsabisyk-35 lo[3.2.1]oktaania (1,09 g, 4,87 mmol), 4-(tri-isopropyy- lisiloksi)-alfa-bromipropiofenonia (1,88 g, 4,88 mmol) ja 113645 12 trietyyliamiinia (1,5 ml, 10,76 mmol) etanolissa (75 ml), kuumenettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 22 tuntia.
Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä (50 ml) ja seos suodatettiin piimaasuodattimen läpi. Suodos väkevöitiin ja 5 kromatografioitiin silikageelillä (2x6 tuumaa, heksaani, sitten etyyliasetaatti/heksaanigradientti), jolloin saatiin 0,56 g (23 %) oranssia öljytuotetta; NMR 8,18 (d, 2H), 7,25 (t, 2H) , 7,12 (d, 3H) , 6,86 (d, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 3,47 - 3,26 (m, 2H) , 2,75 (m, 1H) , 2,57 - 2,37 (m, 10 2H), 2,03 - 1,72 (m, 4H), 1,6 (m, 1H; osittain NMR- liuottimesta tulleen vesipiikin alla), 1,40 (d, 3H) , 1,25 (m, 3H), 1,09 (d, 18H).
Esimerkki 2 (lg*, 23*) - ja (IS*, 2S*) -2- (3-fenyylimetyleeni-8-at-15 sabisyklo[3.2.l]okt-8-yyli)-1-(4-tri-isqprqpyylisi- lyylioksi)fenyyli)-1-propanoli
Suspensioon, jossa oli LiAlH^ä (0,61 g, 16,07 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) 0 °C:ssa, lisättiin edeltävän esimerkin otsikon yhdistettä (8,04 g, 15,96 mmol) 20 tetrahydrofuraanissa (150 ml) 15 minuutin aikana. Seosta I'·. sekoitettiin 15,5 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se .· . tukahdutettiin varovasti vedellä (1,2 ml ), suodatettiin ψ · piimään läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin keltaista “*,* öljyä (7,15 g, 89 %) . Tämä seos, jossa oli raseemisia *·’; 25 otsikon tuotteita, käytettiin suoraan puhdistamatta • » * · seuraavassa reaktiossa.
• I
Esimerkki 3 (13*,2S*) - ja (1R*,2S*) -1-(4-hydroksifenyyli) -2-(3-fenyylimetyleeni-8-atsabisyklo[3.2.1 ]okt-8-yyli) -1-: : 30 propanoli ' . Edeltävän esimerkin otsikon yhdistettä (7,15 g, ... 14,14 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (250 ml), ja lisättiin tetrabutyyliammoniumfluoridia (28,5 ml, 28,5 : : mmol, 1 M tetrahydrofuraanissa) kaikki yhdellä kertaa.
:*·*: 35 Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, sitten • · se väkevöitiin ja kromatografioitiin silikageelillä (4x6 113645 13 tuumaa, etyyliasetaatti/heksaanigradientti, sen jälkeen metanoli/etyyliasetaattigradientti), jolloin saatiin ensin raseeminen (IS*,2S*)-otsikon tuote (1,58 g), sen jälkeen polaarisempi raseeminen (1R*,2S*) -otsikon tuote (2,88 g).
5 (Huomaa, että 3-fenyylimetyleeni-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yylisivuketjussa olevan asymmetrian vuoksi kumpikin näistä tuotteista on itse asiassa kahden rasemaatin seos).
(IS*, 2S*)-tuote uudelleenkiteytettiin etyyliase-taatti/heksaanista, jolloin saatiin 0,923 g valkoista 10 kiinteää ainetta; s.p. 175 - 177 °C; NMR käsittää arvon
4,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H) ; analyysi, C 78,77, H 7,90, N
3,92, lasketut arvot C, 79,05, H 7,90, N 3,92.
(1R*,2S*)-tuote puhdistettiin edelleen säteiskroma-tografialla, eluoiden 60 % etyyliasetaatti/heksaanilla, 15 jolloin saatiin 0,24 g väritöntä öljyä. Tämä öljy kiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin 0,17 g untuvaista kiinteää ainetta, s.p. 78,5 - 85 °C. Viimeksi mainittu aine muutettiin sen HCl-suolaksi antamalla HCl-kaasun kuplia yhdisteen eetteriliuokseen kolmen minuutin ajan.
20 Valkoinen saostuma otettiin talteen ja uudelleen- :v. kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin (1R*, 2S*)-hydro- .···. kloridisuola sen puolihydraattina; s.p. 215 - 218 °C; » · NMR (DMSO-de) käsittää arvot 5,17 (s, 1H) ja 4,50 - 3,93 I") (m, 2H) ; anal. C 70,00, H 7,45, N 3,35, lasketut arvot • * · ; 25 1/2 H20: lie: C 69, 95, H 7,40, N 3,54.
Esimerkki 4 • 2- (4- (fenyylitio)piperidino) -1- (4-terfc-butyyli<iime- tyylisilyylioksi)fenyyli)-1-propanoni :· Tämä tuote valmistettiin esimerkin 1 menetelmän mi 30 mukaisesti, käyttäen 4-fenyylitiopiperidiiniä (1,13 g, 5,85 ’. mmol), trietyyliamiinia (0,82 ml, 5,88 mmol) ja 4-(tert- ... butyylidimetyylisilyylioksi)-alfa-bromipropiofenonia (2,0 • · g, 5,83 mmol) ja kuumentaen palautus jäähdytyslämpöt liassa : ’ : 21,5 tuntia. Tuote eristettiin silikageelituike- 35 kromatografioimalla, eluoiden etyyliasetaatti/heksaanigra- dientilla. Saanto oli 1,29 g otsikon tuotetta keltaisena 14 1 13645 öljynä: NMR 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H) , 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,44 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H) , 2,29 - 2,19 (m, 5 1H) , 1, 93 - 1, 85 (m, 2H) , 1,66 - 1,52 (m, 2H—osittain liuottimesta tulevan vesipiikin alia), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 0,22 (s, 6H) . Kromatografioinnin viimeisistä fraktioista saatiin vielä 0,51 g tuotetta, joista silyyliryhmät oli poistettu reak-tion aikana. Tämä 10 aine voitaisiin muuttaa myös lopullisiksi kohdeyhdisteiksi alla olevilla menetelmillä.
Samoilla menetelmillä 4-(tri-isopropyylisilyyli-oksi)-alfa-bromipropiofenoni (9,97 g, 25,9 mmol) muutettiin kromatografioiduksi 2-(4-fenyylitio)piperidino)-1-(4-(tri-15 isopropyylisilyylioksi)fenyyli)-1-propanoniksi, vaalean oranssiksi öljyksi: 8,32 g; NMR 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,37 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H) , 7,29 - 7,18 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J = 26,2 Hz, 1H) , 2,75 (d, J = 16,6 Hz, 20 1H), 2,45 (dt, J = 11, 2,6 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 9,8, 2,5
Hz, 1H), 1, 96 - 1,88 (m, 2H), 1,71 - 1,50 (m, 5H) , 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H) .
Esimerkki 5 : , , (IS*, 2S*) - ja (1R*, 2S*) -2- (4-fenyylitio)piperidino) - « · * ! 25 1-(4-tri-isopropyylisilyylioksi)fenyyli)-1-pro- * · panoli * * "** ' Käyttäen esimerkin 2 menetelmää, kromatografioiden silikageelillä, eluoiden etyyliasetaatti/heksaanigradien-tiliä isomeerien erottamiseksi, edeltävän esimerkin tri-30 isopropyylisilyylioksituote (8,32 g, 16,7 mmol) muutettiin 6,06 g:ksi vähemmän polaarista (IS*, 2S*)-otsikon • · yhdistettä, joka saatiin öljynä; NMR 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 7,32 - 7,24 (m, 3H) , 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 4,14 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 3,11 (m, j’\: 35 1H), 2,88 (m, 1H) , 2,69 (m, 1H) , 2, 69 - 2, 55 (m, 2H) , 2,21 (t, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 3H), 1,35 - 1,20 (m, 15 11ό645 2Η) , 1,23 (d, J = 15 Hz, 18H), 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H) ; ja 0,2 g:ksi polaarisempaa (1R*, 2S*)-otsikon tuotetta; NMR 7,35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4,68 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5 3, 10 - 2,98 (m, 1H) , 2,98 - 2, 87 (m, 1H) , 2, 75 - 2, 60 (m, m, 2H), 2,33 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,91 (t, J = 15 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H) , 1,32 - 1,12 (m, 4H) , 1,06 (d, J = 9
Hz, 18H), 0,88 - 0,78 (m, 3H).
Esimerkki 6 10 (1§*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(4-fenyylitio)-
piperidino)-1-propanoli Menetelmä A
Suspensioon, jossa oli LiAlH^ä (0,11 g, 2,9 itimol) tetrahydrofuraanissa (25 ml) ja joka oli jäähdytetty 15 0 °C:seen, lisättiin esimerkin 4 otsikon tuote (1,29 g, 2,83 mmol) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktiota lämmitettiin ympäristön lämpötilaan kaksi tuntia, sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötliassa kolme tuntia ja sen annettiin sekoittua 72 tuntia. Seos tukahdutettiin 20 varovasti vedellä ja suodatettiin piimään läpi. Suodos väkevöitiin märäksi kiinteäksi aineeksi, joka otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin suolaliuoksella, * t kuivattiin (CaSCU) , väkevöitiin, jolloin satiin 0,41 g valkoista kiinteää ainetta, ja uudelleenkiteytettiin * · ; 25 eetteri/heksaanista, jolloin saatiin 0,16 g otsikon
' I
tuotetta; s.p. 155 - 157 °C; NMR käsittää seuraavan arvon: v: 4,12 (d, 1H) ; anal. C 69, 57, H 7,28, N 3,95, lasketut arvot: C 69,94, H 7,34, N 4,08. Reaktiosta saatuja aluminiumsuoloja uutettiin Sohxlet-laitteessa etyyli-30 asetaatilla 24 tuntia. Väkevöimällä saatiin vielä 0,3 g • · » tuotetta.
Menetelmä B
;·’ Sama tuote saatiin edeltävän esimerkin (1S*,2S*)- : otsikon tuotteesta esimerkin 3 menetelmällä.
'·*: 35
1fi 11364E
16
Esimerkki 7 (lR*,2jg*) -1- (4-hydroksifenyyli) -2- (4- (fenyylitio) - piperidino)-1-propanoli
Seuraamalla esimerkin 3 menetelmää, esillä olevan 5 otsikon tuote saatiin esimerkin 5 (1R*, 2S*)-otsikon tuot teesta (0,2 g, 0,4 mmol) ja tetrabutyyliammoniumfluoridista (0,8 ml, 0,8 mmol: 1 M tetrahydrofuraanissa) tetrahydrofu-raanissa (5 ml) , ympäristön lämpötilassa, reaktioajan ollessa 72 tuntia. Tuote saatiin silikageelituikekromato-10 grafioimalla (6x1 tuumaa, etyyliasetaatti/heksaanigradi-enttieluentti) , ja näin saatiin 0,14 g puolikiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä metyleenikloridi/heksaanis-ta, saatiin 0,056 g valkoista kiinteää ainetta; s.p. 124,5 - 126 °C; NMR käsittää seuraavan arvon 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 15 1H); anal. C 69,68, H 7,24, N 4,14, lasketut arvot C 69,94, H 7,34, N 4,08.
Esimerkki 8 (1S*,2S*) -1- (4-hydroksifenyyli) -2- (4- (fenyylisulfo- nyyli)piperidino)-1-propanoli 20 Esimerkin 6 otsikon tuote (0,13 g, 0,378 mmol) :v. liuotettiin CH2Cl2:een (20 ml) lisättiin m-kloori- peroksibentsoehappoa (0,23 g, 1,133 mmol) kaikki yhdellä • i kertaa. Liuosta sekoitettiin 23 tuntia, sitten saostunut V", aine suodatettiin, jolloin saatiin 0,154 g valkoista • t * *" ; 25 kiinteää ainetta, joka oli käsittelemätöntä N-oksidi- välituotetta. Viimeksi mainittua ainetta hydrattiin Parr-V ' laitteistossa metanolissa (20 ml) 10 % palladioidun hiili- katalyytin kanssa (0,03 g) 50 psigtn vetypaineessa. Reaktio oli päättynyt kuudessa tunnissa ja se suodatettiin piimään 30 läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,166 g keltaista ‘ . öljyä. Tämä öljy otettiin talteen CH2Cl2:een ja pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO,j) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,106 g : keltaista öljyä, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaa- 35 nista, jolloin saatiin 0,076 g valkoista kiinteää ainetta, s.p. 169 - 175 °C. Osa tuotetta (0,045 -0,050 g) 113645 17 puhdistettiin edelleen sekoittamalla voimakkaasti kylläisen natriumbikarbonaatin ja etyyliasetaatin kanssa 15 minuutin ajan. Faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (2 x) . Yhdistetty orgaaninen faasi 5 kuivattiin (CaSCh) , väkevöitiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä, ja se uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,02 g valkoista jauhetta; s.p. 195 - 196 °C; NMR 7,88 käsittää seuraavan arvon 4,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H); anal. C 63,77, H 6,61, N 3,61, lasketut arvot C 63,98, 10 H 6,71, N 3,73.
Esimerkki 9 (1£*,2S*) -l- (4-hydroksifenyyli) -2- (4- (fenyyli-sulfinyyli)piperid±no)-1-propanoli
Esimerkin 6 otsikon yhdistettä (0,5 g, 1,46 mmol) 15 liuotettiin CH2Cl2:een (40 ml), ja lisättiin m-klooriperok- sibentsoehappoa (0,3 g, 1,48 mmol) kaikki yhdellä kertaa.
Kun oli sekoitettu yön yli ympäristön lämpötilassa, seos väkevöitiin suoraan silikageeliin ja tuikekromatografioi- tiin (6x1 tuumaa, etyyliasetaatti/heksaanigradientti), ja 20 näin saatiin 0,34 g käsittelemätöntä tuotetta valkoisena :\ , kiinteänä aineena, joka puhdistettiin jakamalla se * kylläisen NaHCChin ja etyyliasetaatin kesken, sekoittaen * * voimakkaasti 20 minuutin ajan. Faasit erotettiin ja '/ orgaaninen kerros väkevöitiin, jolloin saatiin rasvaista • 3 ; 25 kiinteää ainetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/hek- saanista, jolloin saatiin 0,122 g valkoista kiinteää * \ V ’ ainetta; s.p. 110 °C; NMR käsittää arvon 4,16 (pitkä sarja yhteenliittynyttä d:tä, J = 9,7 Hz, 1H) ; HRMS 360,1635, ' ’ laskettu arvo 360,1626.
: ” ; 30 Esimerkki 10 ] . 1- (4-(bentsyylioksi)fenyyli)-2-(4-bentsyyli-4-hydr- ,,, oksipiperidino)-1-propanoni ;·’ Tämä tuote valmistettiin seuraamalla esimerkin 1 jt>: menetelmää, 4-hydroksi-4-bentsyylipiperidiinistä (2,0 g, 35 10,46 mmol), trietyyliamiinista (1,46 ml, 10,47 mmol) ja 4-bentsyylioksi-alfa-bromipropiofenonista (3,33 g, 18 1 13645 10.43 mmol), jotka olivat etanolissa (50 ml), kuumentaen palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Esillä oleva ra-seeminen tuote saatiin silikageelillä tuikekromatografioi-misen, eluoiden etyyliasetaatti/heksaanigradientilla, jäl- 5 keen. Saanto oli 2,88 g (64 %) keltaista kiinteää ainetta; NMR 8,06 (d, 2H), 7,52 - 7,08 (m, 10H), 6,97 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,00 (q, 1H) , 2,72 (s, 2H) , 2,72 - 2,53 (m, 2H) ,
2.43 (t, 1H), 1,85 - 1,39 (m, 6H) , 1,23 (d, 3H) . HRMS
412,2348, laskettu arvo (-OH) 412,2273.
10 Esimerkki 11 (1S*,2S*) -1- (4- (bentsyylioksi) fenyyli) -2- (4-bent-syyli-4-hydroksipiperidino)-1-propanoli
NaBH^a (0,25 g, 6,61 mmol) lisättiin kaikki yhdellä kertaa liuokseen, jossa oli edeltävän esimerkin 15 otsikon tuote (2,88 g, 6,70 mmol) etanolissa (50 ml). Seosta sekoitettiin 20 tuntia ympäristön lämpötilassa, jolloin muodostui saostuma. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,60 g esillä olevaa otsikon tuotetta, s.p. 147 - 148 °C; NMR käsittää arvon 4,17 (d, J 20 = 10 Hz, 1H); IR (KBr) 3387, 3024, 2936, 2909, 1611, 1513, 1453, 1239, 1026, 1011, 695. Edellä olevan reaktion suodos « · ;"*j väkevöitiin, jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden * kesken ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin * etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin j 25 vedellä, kuivattiin (CaSO/i) ja väkevöitiin, jolloin saatiin , 2,82 g lisää otsikon tuotetta.
Esimerkki 12 (IS*, 2S*) -1- (4-hydroksifenyyli) -2- (4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-propanoli 30 Edeltävän esimerkin otsikon yhdiste (0,49 g, 1/14 mmol) ja tetrahydrofuraania (30 ml) jäähdytettiin • · ,·«·. -78 °C:seen ja ammoniakki kaasua (30 ml) tiivistettiin seokseen. Lisättiin natriumia (0,082 g, 357 mmol) neljänä palana. Reaktiota, joka vähitellen muuttui siniseksi, se-• ‘,1 35 koitettiin 15 minuuttia ja sitten se tukahdutettiin ammo- niumkloridilla (0,29 g). Reaktion annettiin lämmetä ympä- 19 1 13645 ristön lämpötilaan, ammoniakin kiehuessa pois. Reaktio väkevöitiin ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (CaSO/j) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,39 g 5 valkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä hek-saanista, saatiin 0,19 g esillä olevaa otsikon tuotetta; NMR (DMSO-de) 7,25 - 7,11 (m, 5H) , 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,14 (s, 1H) , 4,09 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H) , 3,30 (s, 1H) , 2,74 (m, 1H 10 - osittain NMR-liuottimesta tulevan vesipiikin alla), 2,60 - 2,35 (m, 4H — osittain NMR-liuottimen piikin alla), 1,70 - 1,44 (m, 4H) , 0,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . Deuterium- oksidi huuhteli pois singletit arvoilla 4,14 ja 3,30 ppm.
Tämä tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, 15 jolloin saatiin puhdistettua otsikon tuotetta; s.p. 213 -214 °C; IR (KBr) 3263, 3023, 2940, 2917, 1615, 1517, 1453, 273, 1221, 1186, 1020, 1011, 831, 687. Anal. C 73,73, H 8,03, N 4,01, lasketut arvot C 73,87, H 7,97, N 4,10. Esimerkki 13 20 1- (4- (tert-butyylidimetyylisilyylioksi.) fenyyli) -2- (3-fenyylitio-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-propanoni * ·
Seuraamalla esimerkin 1 menetelmää, tämä tuote ! ! valmistettiin 4-tert-butyylidimetyylilsilyyoksi-alfa-bromi- ; 25 propiofenonista (1,25 g, 3,65 mmol), 3-fenyylitio-8-atsa- bisyklo[3.2.1]oktaanista (0,8 g, 3,65 mmol) ja trietyyli-amiinista (0,51 ml, 3,65 mmol), joka oli etanolissa (30 ml), kuumentaen yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa.
·’ Tuote tuikekromatografioitiin silikageelillä (10 % etyyli- 30 asetaatti/heksaanieluointi); 0,889 g (51 %); NMR 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,30 - 7,15 (m, 3H) , 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3,93 (q, J = 7 Hz, 1H) , 3,42 - 3,28 (m, 3H) , ';·* 2, 05 - 1,56 (m, 9H) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H) , 0,99 (s, 9H) , 0,25 (s, 6H) ; IR 2940, 2840, 1600, 1390 - 1290 (leveä), 35 910.
20 1 1364E
Esimerkki 14 (1R*, 2S*) - ja (IS*, 2S*) -1- (4- (tert-butyyl idime tyyli-silyylioksi)fenyyli)-2-(3-fenyylitio-8-atsabisyk-lo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-propanolin seos 5 Tämä tuote valmistettiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, sekoittaen ympäristön lämpötilassa, edeltävän esimerkin tuotteesta (0,85 g, 1,77 mmol) ja LiAlH^stä (0,153 g; 4,0 mmol), joka oli tetrahydrofuraanissa (24 ml). Tuote eristettiin keltaisena öljynä (0,78 g, 91 %) 10 raseemisten otsikon tuotteiden seoksena.
Esimerkki 15 (ljg*,2S*)- ja (1R*,2S*)-1-(4-hydroksifenyyli.)-2-(3-fenyylitio-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yy1i-1-propa-noli 15 Edeltävän esimerkin otsikon yhdisteestä (0,78 g, 1.6 mmol) poistettiin silyyliryhmä esimerkin 3 menetelmän mukaisesti tetrabutyyliammoniumfluoridilla (1,6 ml, 1.6 mmol; 1 M tetrahydrofuraanissa) viisi minuuttia kestävässä reaktiossa. Syntynyt rasemaattien seos erotettiin 20 silikageelituikekromatografioimalla (50 % etyyliasetaat- :* ti/heksaanieluointi) . (IS*, 2S*) -otsikon yhdiste eluoitui ensin; 0,133 g; NMR (DMSO d6) 7,40 - 7,21 (m, 5H) , 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,54 - 3,40 (m, 2H) , 3,35 - 3,29 (m, 2H) , [[[\ 25 2,70 - 2,62 (leveä t, 1H), 2,50 (m, 1H) , 1,80 - 1,54 (m, 6H), 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
’* * Jatkamalla eluointia, saatiin (1R*, 2S*)-otsikon tuote: 0,102 g; NMR 7,45 - 7,40 (m, 2H) , 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 3,60 - 3,52 30 (m, 2H) , 3,51 - 3,38 (m, 1H) , 2,80 - 2,72 (m, 1H) , 2,00 - : 1,55 (m, 8H) , 0,68 (d, 3H) . Tämä tuote (80 mg) muutettiin sen HCl-suolaksi, liuottamalla se 15 ml:aan eetteriä, antamalla kuivan HCl:n kuplia siihen kahden minuutin ajan ,.· ja jauhamalla kuivaksi syntynyt öljyinen kiinteä aine 35 eetterin kanssa, jolloin saatiin 30 mg valkoista kiinteää ainetta.
21 1 13645
Esimerkki 16 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-tri-iso-propyylisilyylioksi)fenyyli)-1-propanoni Tämä tuote valmistettiin esimerkin 1 menetelmien 5 mukaisesti 4-hydroksi-4-bentsyylipiperidiinistä (2,72 g, 14,22 mmol), 4-tri-isopropyylisilyylioksi-alfa-bromipro-piofenonista (5,48 g, 14,22 mmol) ja trietyyliamiinista (2,0 ml, 14,35 mmol), jotka olivat etanolissa (50 ml), kuumentaen 17 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, ja näin 10 saatiin 4,92 g (70 %) esillä olevaa, kromatografioitua otsikon yhdistettä oranssina öljynä; NMR 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,15 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,72 (s, 2H) , 2,68 - 2,57 (m, 3H) , 2,45 (dt, 1H), 1,78 - 1, 42 (m, 4H) , 15 1,40 - 1,25 (m, 7H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Esimerkki 17 (IS*, 2S*) - ja (1R*,2S*) -2- (4-bentsyyli-4-hydroksi-piperidino)-1-(4-(tri-isopropyylisilyylioksi)-fenyyli)-1-propanoli 20 Edeltävän esimerkin otsikon yhdiste (4,92 g, : 9,33 mmol) liuotettiin etanoliin (100 ml) ja lisättiin . \ NaBH4:a (0,38 g, 10 mmol) kaikki yhdellä kertaa. Kun oli • » sekoitettu yön yli ympäristön lämpötilassa, esillä oleva ’ ! (IS , 2S )-otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla, ; 25 2, 11 g; NMR 7,46 - 7,17 (m, 7H) , 6,84 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,86 (leveä t, 1H), 2,77 (s, 2H) , : 2,70 - 2,42 (m, 4H) , 1, 89 - 1,55 (m, 6H), 1,30 - 1,13 (m, 3H), 1,10 (d, J = 8,6 Hz, 18H), 0,75 (d, J = 6 Hz, 3H).
' Suodos väkevöitiin ja jäännös liuotettiin etyyli- : .* 30 asetaattiin, uutettiin vedellä (2 x) ja suolaliuoksella, . kuivattiin (CaSO-a) , väkevöitiin 2,33 g:ksi vaalean t keltaiseksi kiinteäksi aineeksi, ja se tuikekromatografi-·;* oitiin silikageelillä (2x6 tuumaa, etyyliasetaatti/hek- saanigradienttieluointi) , ja näin saatiin ensin 1,4 g ! 35 enemmän (IS*, 2S*)-tuotetta, sen jälkeen 0,46 g (1R*,2S*) -tuotetta; NMR 7,33 -7,11 (m, 7H) , 6,82 (d, J = 8,6 Hz,
22 1 1364E
2H), 4,77 (d, J = 4 hz, 1H) , 2,80 - 2,39 (m, 5H) , 1,88 - 1,43 (m, 6H) , 1,31 - 1,13 (m, 8H) , 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 18H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Esimerkki 18 5 (1R* / 2S*) -2- (4-bentsyyii-4-hydroksipi.peri.di.no) -1- (4-hydroksifenyyli)-1-propanoli
Esimerkin 3 menetelmällä, käyttäen etyyliasetaat-ti/heksaanigradienttieluointia kromatografioitaessa, edeltävän esimerkin (1R*, 2S*)-otsikon tuote (0,46 g, 0,92 mmol) 10 muutettiin 0,24 g:ksi (74 %) esillä olevan otsikon tuotetta, joka saatiin monohydraattina, s.p. 173 - 174 °C; NMR (DMS0 dö, johon on lisätty D20:ta) 7,21 - 7,12 (m, 5H) , 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 2,59 (s, 2H) , 2,59 - 2,49 (m, 5H - 15 osittain NMR-liuottimen alla) 1,50 - 1,31 (m, 4H) , 0,82 (d, J = 7 Hz, 3H). Anal. C 70,26, H 7,96, N 3,85; lasketut arvot monohydraatille, C 70,17, H 8,13, N 3,90.
Esimerkki 19 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-fluori-2 0 fenyyli)-1-propanoni
Otsikon tuote, joka on valmistettu esimerkissä 10 ‘ . kuvatulla tavalla 80 % saannolla, uudelleenkiteyttiin eetteristä, s.p. 119,5 - 120 °C; Anal. C 73,41, H 7,08, ; ,-t N 4,03, lasketut arvot C 73,87, H 7,09, N 4,10.
* * ’ ! 25 Esimerkki 20 ,, (1S*,2S*)- ja (1R*,2S*)-2-(4-bentsyyli-4-hydroksipi- *· ’ peridino)-1-(4-fluorifenyyli)-1-propanoli
Otsikon tuotteet, jotka on valmistettu esimerkissä ’ 17 kuvatulla tavalla, erotettiin tuikekromatografroimalla · 30 silikageelillä (etyyliasetaatti-heksaani-, sitten metanoli- ... : etyyliasetaattigradientti) . IS*, 2S*-tuote eluoitiin ensin ,···, ja saatiin 84 % saannolla kiinteänä aineena, joka uudel-
leenkiteytettiin etanoli/eetteristä, s.p. 153, 5 - 154,5 °C. ·,,,’ Anal. C 73, 53, H 7,67, N 4,08, lasketut arvot C 73, 44, H
35 7,63, N 4,08.
23
11364E
1R*, 2S*-tuote, joka eluoitiin seuraavaksi 15 % saannolla, uudelleenkiteytettiin etanoli/eetteristä, s.p. 145 - 146 °C; anal. C 73,18, H 7,59, N 4,06, lasketut arvot C 73,44, H 7,63, N 4,08.
5 Esimerkki 21 2-(3-fenyylimetyleeni-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-4-bentsyylioksifenyyli)-1-propanoni
Otsikon tuote, joka on valmistettu seuraamalla esimerkin 1 menetelmää 4-bentsyylioksi-alfa-bromipropio-10 fenonista, saatiin 40 - 60 % saannolla silikageelillä tuikekromatografioimisen jälkeen; NMR 8,34 (d, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 7H) , 7,20 (d, 3H) , 7,03 (d, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 5,14 (s, 2H), 4,13 (q, 1H), 3,56 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 1H), 2,70 - 2,40 (m, 2H) , 2,10 - 1,76 (m, 3H), 1,66 (m, 15 1H), 1,45 (d, 3H).
Esimerkki 22 (1S*,2§*) -2- (3-fenyylimetyleeni-8-atsabisyklo-[3.2.l]okt-8-yyli)-1-(4-bentsyylioksifenyyli)-1-propanoli 20 Otsikon tuote, joka on valmistettu seuraamalla ; esimerkin 3 menetelmää, käyttäen 1,25 tunnin reaktioaikaa, • · . ··. saatiin puhtaassa muodossa tuikekromatografioimalla silika- geelillä, s.p. 145 - 148 °C; anal. C 81,69, H 7,46, N 3,02, ; ! lasketut arvot C 81,97, H 7,57, N, 3,19.
’ · 25 Esimerkki 23 (1£*,2S*) -2- (3-bentsyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-8-* yyli) -1-(4-hydroksifenyyli) -1-propanoli
Edeltävän esimerkin otsikon tuote (0,23 g, 0,523 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja se : 30 jäähdytettiin -78 °C:seen. Ammoniakkia (30 ml) tiivistet- tiin liuokseen. Lisättiin natriumia (0,06 g, 2,6 mmol) kolmessa erässä ja sininen liuos muodostui välittömästi. *;’ Kymmenen minuutin kuluttua reaktio tukahdutettiin ylimäärällä ammoniumkloridia ja seoksen annettiin lämmetä **’: 35 ympäristön lämpötilaan ja ammoniakki haihdutettiin.
Jäljelle jäänyt seos väkevöitiin ja jäännös uutettiin 24 1 13 6 4 5 etyyliasetaatilla. Suodatuksesta ja väkevöimisestä saatiin 0,24 g öljyistä kiinteää ainetta, joka tuikekromatografi-oitiin silikageelillä (6x1 tuuma, etyyliasetaatti/hek-saanigradienttieluointi, sen jälkeen metanolihuuhtelu).
5 Tästä otettiin talteen ensin lähtöainetta, sen jälkeen tuotetta (0,071 g). Tuote puhdistettiin edelleen uudelleen-kiteyttämällä (etyyliasetaatti/heksaani). Osa meni hukkaan tämän menetelmän aikana, mutta saatiin 0,005 g valkoista kiinteää tuotetta 1:3 bentsyyliryhmän epimeerien seoksena; 10 NMR 7,30 - 7,10 (m, 7H), 6,72 (J = 8,5 Hz) ja 6,71 (J = 8,6 Hz) (päällekkäinen d-pari, yhteensä 2H) , 4,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,31 ja 3,24 (s-pari, 1H), 2,73 (J = 7,3 Hz) ja 2,48 (J = 7,2 Hz) (d-pari, 2H), 2,61 (kvintetti, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86 - 1,17 (m, 10H), 0,81 15 (d, J = 6,7 Hz, 3H). HRMS 352,2276, laskettu arvo MH+:lle 352,2278.
Esimerkki 24 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-kloori-fenyyli)-1-propanoni 20 Otsikon tuote, joka on valmistettu 4-kloori-alfa- • '. bromipropiofenonista, seuraamalla esimerkin 10 menetelmää, , *. 72 % saannolla, puhdistettiin tuikekromatografroimalla silikageelillä ja uudelleenkiteytettiin eetteristä, s.p.
| .* 135,5 - 136 °C, anal. C 70,11, H 6,70, N 3,85, lasketut ' ; 25 arvot C 70,48, H 6,76, N 3,91.
I : , ·
Esimerkki 25 *' * (IS*, 2S*) - ja (1R*, 2S*) -2- (4-benfcsyyli-4-hydroksipi- peridino)-1-(4-kloorifenyyli)-1-propanoli
Otsikon tuotteet, jotka on valmistettu seuraamalla : : 30 esimerkin 17 menetelmää, erotettiin samalla kromatograafi- . sella menetelmällä. IS*, 2S*-tuote saatiin 70 % saannolla, s.p. 159,5 - 160,5 °C (etanoli/eetteri); anal. C 70,13, H 7,50, N 3,91, lasketut arvot C 70,08, H 7,28, N 3,89.
1R*, 2S*-tuote saatiin 7 % saannolla, s.p. 150,5 -: * : 35 151,5 °C (etanoli/eetteri); anal. C 69,62, H 7,38, N 3,92, lasketut arvot C 70,08, H 7,28, N 3,89.
113645 25
Esimerkki 26 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-kloori-fenyyli)-1-etanoni
Otsikon tuote valmistetiin seuraamalla esimerkin 10 5 menetelmää 4-kloori-alfa-bromiasetofenonista 76 % saannolla; NMR 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 <d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 - 7,16 (m, 5H) , 3,74 (s, 2H) , 2,74 (s, 2H) , 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 2H), 1,50 (leveä d, J = 13,8 Hz, 2H).
10 Esimerkki 27 2-(4-bentsyyli-4-hydroksopiperidino)-1-(4-kloori-fenyyli)etanoli
Otsikon tuote, joka on valmistettu 4-kloori-alfa- bromiasetofenonista, seuraamalla esimerkin 17 menetelmää, 15 83 % saannolla, uudelleenkiteytettiin etanoli/eetteristä, s.p. 151 - 152 °C; NMR 7,34 - 7,18 (m, 9H) , 4,67 (dd, J= 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (leveä s, 1H) , 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,68 - 2,47 (m, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 13,3, 4,4 Hz, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H) , 20 1,24 (s, 1H).
; Esimerkki 28 > · 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-fluori- _ fenyyli)-1-etanoni ! Otsikon tuote valmistettiin seuraamalla esimerkin ‘' * 25 10 menetelmää 59 % saannolla 4-fluori-alfa-bromiasetofeno- ’ / nista; NMR 8,05 - 7, 99 (m, 2H), 7,33 - 7,04 (m, 7H) , 3,76 : (s, 2H) , 2,83 - 2,71 (m, 4H) , 2,43 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz, 2H), 1,82 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 3H) , 1,51 (leveä d, J = ;· 11,5 Hz, 2H) .
:: 30 Esimerkki 29 . 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-fluori- fenyyli)-1-etanoli ;* Otsikon tuote, joka on valmistettu seuraamalla esi- merkin 17 menetelmää 85 % saannolla, uudellenkiteytettiin 35 etanoli/eetteristä, s.p. 144,5 - 146 °C; NMR 7,35 - 7,25 (m, 5H) , 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 113645 2 6 2H) , 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H) , 4,18 (leveä s, 1H) , 2,88 (leveä d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 - 2,31 (m, 5H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,28 (s, 1H) .
5 Esimerkki 30
Endo-1-(4-(tri-isopropyylisilyylioksi)fenyyli)2-(3'-fenyylispiro[8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-3, 2' -oksiraani]-8-yyli)-1-propanoni
Otsikon tuote alla olevasta valmistuksesta 13 10 (0,72 g, 3,34 mmol), otsikon tuote alla olevasta valmis tuksesta 10 (1,29 g, 3,35 mmol) ja kaliumkarbonaattia (0,93 g, 6,7 mmol) yhdistettiin tetrahydrofuraanissa (80 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin piimään läpi. Suodos väke-15 voitiin ja kromatografioitiin silikageelillä (etyyliase- taatti/heksaanigradienttieluointi), ja näin saatiin 0,77 g (44 %) otsikon tuotetta diastereomeerien seoksena.
Epoksidiprotonit havaittiin delta-arvoilla 3,65 ja 3,60 ppm NMR-spektrissä.
20 Vastaavat eksoisomeerit valmistetiin vastaavalla • tavalla toisesta valmistuksen 13 isomeeristä 37 % . , saannolla. Epoksidi-protonit diastereomeerituotteiden seoksessa havaittiin arvoilla 3,80 ja 3,86 ppm NMR- : t spektrissä.
25 Esimerkki 31
• · I
Endo- ja ekso-(1§*,2S*) - ja (1R*,2S*)-1-(4-(tri-iso- ‘ propyylisilyylioksi)fenyyli)-2-(3'-fenyylispiro[8- atsabisyklo[3.2.1]oktaani-3,2'-oksiraani]-8-yyli)- 1-propanoli !,,,·* 30 Seos, jossa oli esillä olevia otsikon endo-tuot- teitä, valmistettiin edeltävän esimerkin otsikon endo- tuotteesta 82 % saannolla esimerkin 17 menetelmän avulla. Tuikekromatografioimalla saatiin puhdasta, nopeammin ·,,,· juoksevaa (IS*, 2S*) -isomeeriä; NMR 7, 34 - 7,23 (m, 5H) , f\: 35 7,17 (d, J - 8,5 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,65 (s, 1H) , 3,45 (leveä s, 1H), 3,28 113645 27 (leveä s, 1H), 2,65 (kvintetti, J = 7,2 Hz, 1H), 2,54 (dd, J= 13,8, 3,2 Hz, 1H), 2,15 (q, J = 8,6 Hz, 2H) , 1,93 -1,72 (m, 4H) , 1,40 (d, J = 13,8 Hz, 2H). Hitaamiin juokseva (1R*, 2S*)-isomeeri, jonka ominainen NMR-signaali näkyi 5 arvolla 4,81 ppm (leveä s, 1H), saatiin seoksena (1S*,2S*)-isomeerin kanssa.
Vastaavat ekso-isomeerit valmistettiin vastaavalla tavalla edeltävn esimerkin ekso-isomeeristä 82 % saannolla 3:1 seoksena, jossa oli (1S*,2S*)- ja (1R*, 2S*) -isomeeriä. 10 Epoksidi-protonit näkyivät arvoilla 3,86 ja 3,82 ppm NMR-spektrissä.
Esimerkki 32
Endo- (1S*,2£*) -1- (4-hydroksifenyyli) -2- (3' -fenyyli-spiro[8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-3,2'-oksiraani]-15 8-yyli)-1-propanoli
Esimerkin 3 menetelmällä edeltävän esimerkin endo- (IS*, 2S*)-otsikon tuote muutettiin esillä olevan otsikon tuotteeksi 62 % saannolla; s.p. 204,5 - 205 °C (klorofor- mi/heksaani); NMR 7,32 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 20 2H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,25 (leveä s, 1H), 4,01 (d, . J = 8,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H) , 3,47 (leveä s, 1H) , 3,31 * · ’ ·’, (leveä s, 1H) , 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,16 (d, J = 8 Hz, 2H) , 1,89 - 1,73 (m, 3H) , 1,44 (leveä d, J = 13,9 Hz, 1H) , 1,24 ' » ; ; (leveä d, J = 14 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
* · • j 25 Esimerkki 33
Endo- (IS*, 2§*) -2- (3-bentsyyli-3-hydroksi-8-atsa-. * bisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-(4-tri-isopropyylisi- lyylioksi)fenyyli)-1-propanoli :* Esimerkin 31 endo-(IS*, 2S*) / (1R*, 2S*)-seos (0,19 g, : 30 0,36 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Ammoniakkia (30 ml) konden- * » soitiin liuokseen ja lisättiin natriummetallia (0,08 g) ·* pieninä lastuina yhden tunnin aikana. Tällöin seos muuttui syvän siniseksi. Reaktiota sekoitettiin 10 minuuttia pi-35 dempään, sitten se tukahdutettiin kiinteällä NH4Cl:lla. Ammoniakin annettiin haihtua, jäljelle jäänyt seos jaettiin 28 1 13645 etyyliasetaatin ja veden kesken ja vesikerros uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin CaSC^rlla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,18 g (95 %) vaalean kel-5 täistä öljyä, joka puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaanigradienttieluoin-ti) , ja näin saatiin 0,1 g väritöntä öljyä, joka oli (IS1, 2S1) -otsikon tuote; NMR 7,33 - 7,25 (m, 3H) , 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,5 10 Hz, 1H) , 3,42 (leveä s, 1H) , 3,13 (leveä s, 1H) , 2,70 - 2,58 (m, 3H) , 2,11 - 1,91 (m, 4H) , 1,73 - 1,51 (m, 4H) , 1,30 - 1,16 (m, 5H) , 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 18H) , 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Esimerkki 34 15 Endo- (IS1, 2S1) -2- (3-bentsyyli-3-hydroksi-8-atsabi- syklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-1-propanoli
Esimerkin 3 menetelmällä edeltävän esimerkin tuote muutettiin esillä olevan otsikon tuotteeksi ja se saatiin 20 38 % saannolla sen jälkeen, kun se oli tuikekromatogra- ; ·. fioitu ja uudelleenkiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista; ‘ s.p. 162 -163 °C; 13C-NMR 156, 97, 138, 80, 135, 86, 131,73, :1 129,11, 128,07, 115,58, 76,09, 71,74, 64,64, 62,36, 54,62, I » : : 52,97, 45,82, 45,68, 29,28, 28,85, 14,50.
• · : 25 Edeltävän esimerkin menetelmällä esimerkin 32 tuote ♦ muutetaan samaksi tuotteeksi.
. 1 Esimerkki 35
Ekso- (IS1, 2S1) - ja (1R1, 2S1) -1- (4-hydroksifenyyli) - 2-(3'-fenyylispiro[8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-.1 30 3,2' -oksiraani] -8-yyli) -1-propanoli . Käyttäen esimerkin 3 menetelmää esimerkin 31 ekso- (isf, 2S1) / (1R1, 2S1)-seos muutettiin esillä olevan otsikon tuotteeksi 93 % saannolla. (IS1,2S1)-isomeeri erotettiin : tuikekromatografioimalla ja uudelleenkiteytettiin eette- 35 ri/heksaanista, s.p. 115 - 117 °C. (1R1, IS1)-isomeeri, joka saatiin vähäisempänä komponenttina (noin 25 %) kromato- 29 1 13645 grafioinnin myöhäisemmissä fraktioissa, uudelleenkitey-tettiin myös eetteri/heksaanista, s.p. 107 - 110 °C.
Esimerkki 36 1- (4-(tri-isopropyylisilyylioksi)fenyyli)-2-(4-hyd- 5 roksi-4-fenyylipiperidino)-1-propanoni
Esimerkin 1 menetelmällä 4-hydroksi-4-fenyylipipe-ridiini muutettiin esillä olevan otsikon tuotteeksi, ja se saatiin 37 % saannolla kirkkaana öljynä; NMR 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 10 2H) , 7,26 - 7,24 (m, 1H) , 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1, 65 - 1, 55 (m, 2H) , 1,32 - 1,22 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Esimerkki 37 15 (1§*,2§*) -1- (4-tri-isopropyylisilyylioksi) fenyyli) - 2- (4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-1-propanoli Käyttäen esimerkin 17 menetelmää, edeltävän esimerkin tuote muutetiin esillä olevan otsikon tuotteeksi 87 % saannolla; s.p. 148 - 151 °C; NMR 7,52 (d, J = 7 Hz, 2H), 20 7,38 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,30 - 7,25 (m, 1H) , 7,19 (d, J = .* ·. 8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,80 - 2,58 (m, 3H) , 2,30 - 2,08 (m, 2H), 1, 90 - 1,78 (m, 2H) , 1,29 - 1,17 (m, 3H) , 1,09 (d, · ; : J = 7 Hz, 18H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 3H) » · ’ 25 Esimerkki 38 ’ (IS*, 2S*) -1- (4-hydroksifenyyli) -2- (4-hydroksi-4-fe- nyylipiperidino)-1-propanoli
Otsikon tuote, joka valmistettiin seuraamalla esi-• merkin 3 menetelmää edeltävän esimerkin otsikon tuotteesta : ,· 30 65 % saannolla, uudelleenkiteytettiin etanolista; s.p. 202 ’ . - 204 °C; anal. C 71,95, H 8,09, N 4,26, lasketut arvot 0,5 C2H5OH: lie C 71,97, H 8,05, N 4,00.
Esimerkit 39 - 76 Käyttäen edeltävien esimerkkien menetelmiä, seuraa-• 35 vat lisäyhdisteet valmistettiin, ja saannot koskevat loppuvaiheen puhdistettua ainetta: 30
1 13 6 4 E
39. 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-hydr-oksifenyyli)etanoli; 42 %, s.p. 98 - 99 °C (etanolista).
40. (IS*, 2S*)-2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-metoksifenyyli) -1-propanoli; 36 %; s.p. 145,5 - 146 °C
5 (etanoli/eetteristä).
41. (IS*, 2S*)-2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-hydroksifenyyli)-1-pentanoli; 55 %; s.p. 158 - 159 °C (etanoli/eetteristä).
42. (1R*,2S*) -2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-
10 1-(4-hydroksifenyyli)-1-pentanoli; 37 %; s.p. 156 - 157 °C
(eetteristä).
43. (1S*,2S*) -2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-hydroksifenyyli)-1-butanoli; 53 %; s.p. 190 - 191 °C (etanolista).
15 44. (IS*,2S*)-2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-
1-(4-metoksifenyyli)-1-butanoli; 61 %; s.p. 143 - 144 °C
(puhdistettu tuikekromatografioimalla silikageelillä, käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaanigradienttia).
45. 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(4-sya- 20 nofenyyli) etanoli; 52 %; s.p. 142 - 143 °C (etanoli/eette-ri/heksaanista).
, 46. 2-(4-bentsyyli-4-hydroksipiperidino)-1-(2-hydr- oksifenyyli) etanoli; 43 %; s.p. 172 - 173,5 °C (etano lista) .
; 25 47. 2-(4-bentsyyli-3-hydroksipiperidino)-1-(3-hydr- oksifenyyli)etanoli; 76 %; s.p. 198 - 199 °C (etanolista).
' 48. 1-(4-kloorifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipi- peridino)etanoli; 63 %; s.p. 155,5 - 157 °C (etanoli/eetteristä) .
: : 30 49. (IS*, 2S*)-2-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperi- dino)-1-(4-hydroksifenyyli)-1-propanoli; 58 %; s.p. 204 -206 °C (etyyliasetaatista).
50. 2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-1-(2-tienyy-: li)etanoli; 54 %; s.p. 167 - 168 °C (etanolista).
: 35 51. (IS*,2S*)-ekso-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(3-(2- tienyylitio)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-propanoli; 31
11364E
38 %; s.p. 127,5 - 129 °C (etyyliasetaatti/heksaanista).
52. (1R*,2S*) -ekso-1- (4-hydroksifenyyli) -2- (3- (2- tienyylitio)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-propanoli; 19 %; s.p. 141 - 142,5 °C (etyyliasetaatista).
5 53. (IS*,2S*)-ekso-2-(3-(4-kloorifenyylitio)-8-at sabisyklo [3.2.1]okt-8-yyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-1-propa-noli; 84 %; s.p. 181 - 182,5 °C (etyyliasetaatista).
54. (1R*,2S*) -ekso-2-(3-(4-kloorifenyylitio)-8-atsabisyklo [3.2 .1]okt-8-yyli)-1-(4-hydroksifenyyli)-1-propa- 10 noli; 94 %; s.p. 154 - 156 °C (etyyliasetaatti/heksaanis-ta) .
55. (IS*, 2S*)-ekso-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(3-(4- metoksifenyylitio)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-pro-panoli; 55 %; s.p. 118 - 119 °C (etyyliasetaatti/heksaa- 15 nista).
56. (1R*, 2S*) -ekso-1- (4-hydroksifenyyli) -2- (3-(4-metoksifenyylitio)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli)-1-pro-panoli; 37 %; s.p. 72 - 75 °C (tuikekromatografiointi si-likageelillä, käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaa- 20 nigradienttia ja jauhaen kuivaksi heksaanissa).
57. 1-(4-trifluorimetyylifenyyli)-2-(4-hydroksi-4- fenyylipiperidino)etanoli; 34 %; 152 - 153 °C (etanoli/- eetteristä).
' · 58. 1-(4-asetamidofenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyyli- | 25 piperidino)etanoli; 34 %; s.p. 217,5 - 218 °C (etanolista).
59. (IS*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-[4-hydroksi- ‘ 4-(2-fenyylietyyli)piperidino]-1-propanoli; 51 %; s.p. 200 - 201 °C (etyyliasetaatista).
‘ 60. (IS*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-[4-hydroksi- ; 30 4- (3-fenyylipropyyli)piperidino]-1-propanoli; 46 %, s.p.
. 200,5 - 201 °C (etyyliasetaatista).
61. (IS*,2S*) -2-[4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksipi- peridino]-1-(4-hydroksifenyyli)-1-propanoli; 37 %; s.p. 197 : - 198 °C (etyyliasetaatista).
* 113«4'- 62. 1- (4-syanofenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipipe-ridino)etanoli; 51 %; s.p. 140 - 140,5 °C (etanoli/eette-ristä).
63. (IS*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-[4-hydroksi- 5 4-(4-metyylifenyyli)piperidino]-1-propanoli; 41 %; s.p. 188 - 189 °C.
64 . 1-(4-karbamoyylifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyy- lipiperidino)etanoli; 23 %; s.p. 213,5 - 215 °C (etano lista) .
10 65. (IS*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(3-endo-hydr- oksi-3-fenyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-yyli)-1-propa-noli; 60 %; 216 - 217 °C (etanoli/eetteristä).
66. (IS*, 2S*)-1- (4-fluorifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-
fenyylipiperidino)-1-propanoli; 44 %; s.p. 177 - 179 °C
15 (etanolista).
67. (1R*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(4-hydroksi- 4-fenyylipiperidino)-1-propanoli; 25 %; s.p. 152 - 155 °C (etanolista).
68. (IS*, 2S*)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-1-20 fenyyli-1-propanoli; 50 %; s.p. 149 - 152 °C (etyyliase- taatti/heksaanista) .
; . 69. (IS*, 2S*)-1-(4-kloorifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-
fenyylipiperidino)-1-propanoli; 38 %; s.p. 192 - 194 °C
. · (etanolista).
• · "I 25 70. 1-(4-aminofenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipipe- " I · ridino)etanoli; 47 %; s.p. 156,5 - 158 °C (etyyliasetaat- ‘ ti/eetteristä) .
71. (IS*, 2S*)-2-(3-bentsyyli-3-hydroksipyrrolidino) -i* 1-(4-hydroksifenyyli)-1-propanoli; 71 %; s.p. 134 - 136 °C.
30 72. (IS*, 2S*)-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(3-hydroksi- ,: 3-fenyylipyrrolidino)-1-propanoli; 56 %; s.p. 74 - 78 °C.
73. (IS*, 2S*)-1-(4-kloorifenyyli)-2-[4-hydroksi-4- (2-fenyylietyyli)piperidino]-1-propanoli; 33 %; s.p. 152 -154 °C (etanolista).
113645 33 74. (IS*, 2S*)-1- (4-hydroksifenyyli)-2-[4-hydroksi- 4-(4-fenyylibutyyli)piperidino]-1-propanoli; 44 %; s.p.
91 - 192 °C (etanolista).
75 . 1-(4-karboksifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyyli- 5 piperidino)etanoli; 98 %; s.p. 254,5 - 255 °C (foCdsta).
76. 2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-1-[4-(metok-sikarbonyyli)fenyyli]etanoli; 57 %; s.p. 138,5 - 139,5 °C (etanoli/eetteristä).
Esimerkki 77 10 (R-l-(4-kXoorifenyyXi)-2-(4-hydroksi-4-fenyyXipipe- ridino)etanoXi 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä (177 mg, 1 mmol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (13 ml) ja jäähdytettiin -15 °C:seen, sekoittaen ja typpiatmosfäärissä.
15 Butyylilitiumia (0,8 ml, 2 mmol, 2,5 N) lisättiin tipoit-tain kolmen minuutin aikana. (-)-R-l-(4-kloorifenyyli)ety-leenioksidia [155 mg, 1 mmol; J. Amer. Chem. Soc. 109, 7925 (1987); J. Org. Chem. 53, 2861 (1988)] liuotettiin 1 ml:aan tetrahydrofuraania ja se lisättiin kylmään reaktioon, 20 huuhdellen 1 ml:11a. Seos lämmitettiin ympäristön lämpöti- laan ja lopuksi sitä kuumennettiin palautusjäähdytys- lämpötilassa yön yli. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja se tukahdutettiin kiinteällä NaHCChilla. Käsittelemätön I reaktio kromatografioitiin suoraan silikageelillä, käyttäen * 25 eluenttina etyyliasetaatti-heksaanigradienttia. Tuotetta **-=··· sisältävät fraktiot kromatografioitiin varovasti uudelleen *·’ ' silikageelillä, eluoiden 50 % etyyliasetaatti-heksaanilla, ja näin saatiin 112 mg (33 %) tuotetta öljyisenä vaahtona. Jauhamalla kuivaksi eetteri-heksaanissa, saatiin 15,2 mg : 30 kermanväristä tuotetta, jonka s.p. oli 110 - 113 °C; [alfa] d = -18°.
(S)-1-(4-(kloorifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyyli-piperidino)etanoli, jolla oli samat fysikaaliset ,· ominaisuudet kiertymisen etumerkkiä lukuunottamatta, val- : 35 mistettiin samalla tavoin (+)-(S)-1-(4-kloorifenyyli)- etyleenioksidista.
113645 34
Esimerkki 78
Enantiomeerisia ((l£j!,2S)- ja (1R,2R)-1-(4-hydroksi-fenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidino)-1-pro-panoleja 5 (+)-viinihappoa (300 mg, 2 mmol) liuotettiin 30 ml:aan lämmintä metanolia. Raseemista IS*,2S*-1-(4-hydroksifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidinyyli)propanolia (655 mg, 2 mmol) lisättiin kaikki yhdellä kertaa. Sekoitettaessa ja lämmittäessä varovasti saatiin väritön 10 homogeeninen liuos. Kun liuos oli seissyt ympäristön lämpötilassa 24 tuntia, saatiin 319 g (66 %) untuvaista valkoista saostumaa. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 263 mg oikealle kiertävää otsikon tuotteen (+)-viinihapposuolaa valkoisena kiinteänä 15 aineena, s.p. 206,5 - 207,5 °C, [alfa]D = 36,2 °C. Tämä suola (115 mg) lisättiin 50 ml: aan kylläistä NaHCC>3:a. Etyyliasetaattia (5 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 30 minuuttia. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 20 suolaliuoksella, kuivattiin kalsiumsulfaatilla ja väkevöi-: : tiin. Kullankeltainen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyli- ; . asetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 32 mg (39 %) valkoista, oikealle kiertävää otsikon tuotetta, s.p. 203 -: # 204 °C; [alfa]D = -56,9°. Anal, lasketut arvot C20H25NO3:lie: " ! 25 C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Saadut arvot: C, 72,71; * * · · H, 7,45; N, 4,21.
’· ‘ Edellä olevasta (+)-tartraattisuolan valmistuksesta saatua suodosta käsiteltiin 100 ml:11a kylläistä NaHC03:n . vesiliuosta ja se uutettiin hyvin etyyliasetaatilla.
·,..! 30 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, . kuivattiin kalsiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin • saatiin 380 mg uudelleen talteenotettua lähtöainetta (osittain hajonneena). Tätä ainetta käsiteltiin edellä kuvatulla tavalla (-)-viinihapolla (174 mg) 30 ml:ssa ; \l 35 metanolia. Kun se oli seissyt 24 tuntia, suodattamalla saatiin 320 mg (66 %) tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin 113645 35 edelleen metanolista, jolloin saatiin 239 mg vasemmalle kiertävää otsikon tuotteen (-)-tartraattisuolaa; s.p. 206,5 207,5 °C; [alfa]D = +33,9°. Viimeksi mainittu tuote muutettiin vasemmalle kiertäväksi otsikon tuotteeksi edellä 5 kuvatulla tavalla 49 % saannolla; s.p. 204 - 205 °C; [alfa]D = -58,4°. Anal. Saadut arvot: C, 72,94; H, 7,64; N, 4,24.
Esimerkki 79 (IS*, 2S*) -1- (4-hydroksifenyyli) -2-(1,2,3,6-tetra-10 hydro-4-fenyylipyrido)-1-propanoli
Esimerkkien 1, 2 ja 3 menetelmillä 4-(tri-isopro- pyylisilyylioksi)-alfa-bromipropiofenoni ja 1,2,3,6-tetra-hydro-4-fenyylipyridiini muutettiin esillä olevan otsikon tuotteeksi 14 % saannolla viimeisessä vaiheessa; s.p. 208 -15 211 °C (hajoaa).
Valmistus 1 8-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-3-fenyylimety- leeni-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani
Liuos, jossa oli bentsyylitrifenyylifosfoniumklori-20 dia (13,26 g, 34,1 mmol) tetrahydrofuraanissa (400 ml), ; jäähdytettiin -78 °C:seen ja lisättiin butyylilitiumia , (13,6 ml, 2,5 M liuos heksaaneissa, 34 mmol). Tästä syntyi heterogeeninen oranssi seos, jota sekoitettiin viisi ' minuuttia -78 °C:ssa ja sitten se lämmitettiin 0 °C:seen.
| 25 Liuoksesta tuli lähes homogeenisen punainen, ja N-2,2,2- * * s * ’ trikloorietoksikarbonyylitropinonia (7,1 g, 23,3 mmol; • * · ’·* * Montzka et ai., Tetrahedron Letters, voi. 14, s. 1325, 1974) lisättiin tetrahydrofuraanissa (20 ml, huuhdellen 20 ml:lla). Reaktiota kuumennettiin palautus jäähdyt ysläm-: : 30 pötilassa neljä päivää, se jäähdytettiin ja suodatettiin.
( Väkevöimällä suodos, saatiin viskoosia ruskeaa öljyä.
Tuikekromatografioimalla silikageelillä (3x6 tuumaa), *;’ käyttäen eluenttina ensin heksaania ja sitten etyyli- :ii(! asetaatti/heksaanigradienttia, saatiin 7,87 g valkoista :’· ; 35 kiinteää tuotetta (74 %); s.p. 88 - 89 °C, IR (KBr) 3437, 36 11364? 2958, 1700, 1445, 1425, 1321, 1125, 711. Anal. C 54,89, H 4,82, N 3,77, saadut arvot C 54,49, H 4,84, N 3,74.
Valmistus 2 3- fenyylimetyleeni-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani 5 Seosta, jossa oli edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta (1,0 g, 2,67 mmol), sinkkipölyä (0,88 g, 13,46 mmol) ja etikkahappoa (50 ml), sekoitettiin yön yli.
Reaktiota kuumennettiin sitten 70 °C:ssa 22 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja väkevöitiin. Jäännös jaettiin 10 eetteri/etyyliasetaatin ja kylläisen NaHC03:n kesken ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se suodatettiin piimään läpi. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (2 x). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (CaSC>4) ja 15 väkevöitiin, jolloin saatiin 0,5 g vaalean keltaista öljyä.
Puhdistusta jatkettiin ottamalla öljy talteen 10 %:een HCl:oon. Happoliuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x).
Happokerros neutraloitiin jäiden päällä natriumhydrok- sidilla ja uutettiin takaisin etyyliasetaattiin. Tämä 20 orgaaninen kerros kuivattiin (CaSOi) ja väkevöitiin, ; jolloin saatiin 0,24 g (48 %) vaalean keltaista öljyä; : NMR 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 6,28 (s, 1H), :. 3,52 (leveä d, J = 28,2 Hz, 2H) , 2,56 (t, J = 15,4 Hz, 3H) , [ 2,26 (d, J = 14,7 Hz, 1H) , 2,12 (d, J = 13,9 Hz, 1H) , 1,64 ' : 25 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
» » *
Vaihtoehtoisesti tuote muutettiin sen HCl-suolaksi, * käsittelemällä sitä asetoniliuoksella HCl-kaasulla.
Valmistus 3 4- (tert-butyylidimetyylisilyylioksi)propionifenoni 30 4-hydroksipropionifenonia (15 g, 100 mmol) ja imid- atsolia (17 g, 250 mmol) liuotettiin dimetyyliformamidiin i · t--*t (50 ml). tert-butyylidimetyylisilyylikloridia (19,6 g, 130 mmol) dimetyyliformamidissa (40 ml) lisättiin tipoit-tain ympäristön lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 18 tun-• 35 tia, sitten se laimennettiin vedellä (300 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 200 ml) . Yhdistetyt eetterikerrokset pes- 37 1 13645 tiin 1 M LiCl:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (CaS04) , väkevöitiin öljyiseksi jäännökseksi, tuikekromatografioi-tiin silikageelillä, käyttäen eluenttina 1:10 etyyliasetaatti rheksaania, ja näin saatiin 26 g otsikon tuotetta, 5 joka puhdistettiin edelleen tislaamalla lyhyellä putkella, ja näin saatiin 23,2 g (88 %) puhdistettua otsikon tuotetta hygroskooppisena valkoisena kiinteänä aineena; s.p. 30 -31 °C; NMR 7,76 (d, J = Hz, 2H), 6,74 (d, J = Hz, 2H) , 2,82 (q, J = Hz, 2H), 1,09 (t J = Hz, 3H) , 0,87 (s, 9H) , 0,11 10 (s, 6H) .
Valmistus 4 4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-alfa-bramipro- piofenoni 4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)propiofenonia 15 (20 g, 75,8 mmol) liuotettiin etikkahappoon (300 ml) ja lisättiin tipoittain bromia (3,9 ml, 75,8 mmol 30 mlrssa etikkahappoa). Oranssinvärinen bromi pysyi noin minuutin ajan, ja sitten reaktiosta nopeasti hävisi väri, kun bromi lisättiin. Reaktiota sekoitettiin vielä yksi tunti, sitten 20 se väkevöitiin ja jäännös tuikekromatografioitiin silika-, geelillä (heksaanieluointi) , jolloin saatiin 7,12 g \ öljyistä tuotetta; NMR 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = ;. 9 Hz, 2H) , 5,22 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,85 (d, J = 6,5 Hz, : 3H) , 0,96 (s, 9H) , 0,22 (s, 6H) , 13C NMR 76,73, 59,55, : : 25 40,47, 38,59, 37,68, 25,42.
* ' t · , , Valmistus 5 ’ O-metaanisulfonyylitropiini
Tropiinia (14,2 g, 100 mmol) liuotettiin CH2Cl2:een (210 ml) ja lisättiin trietyyliamiinia (23 ml, 160 ml) .
‘ 30 Metaanisulfonyylikloridia (9,3 ml, 120 ml) lisättiin .....: nopeasti tipoittain, jolloin metyleenikloridiliuos alkoi kiehua heikosti palautusjäähdytyslämpötilassa. Seosta sekoitettiin edelleen tunti; sitten se uutettiin kylmällä 0,5 moolisella natriumhydroksidilla, vedellä ja suola-: 35 liuoksella, kuivattiin suodattamalla faasit erottavan 113645 38 paperin läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin 13,8 g (65 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena; NMR (4,88 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,20 - 2,10 (m, 2H) , 2,02 - 1,88 (m, 5 6H) .
Valmistus 6 3-fenyylitio-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani
NaH:ä (60 % öljyssä; 2,77 g, 69 mmol) pestiin hek-saanilla (3 x) ja sitten se suspensoitiin tetrahydrofuraa-10 niin (300 ml). Tiofenolia (6,5 ml, 63 mmol) , joka oli tetrahydrofuraanissa (25 ml), lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana. Maitomaista valkoista suspensiota, joka muodostui vedyn kehittymisen myötä, sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten lisättiin O-metaanisulfonyyltropiinia 15 (13,8 g, 63 mmol 25 ml:ssa tetrahydrofuraania) kaikki yh dellä kertaa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa yön yli, se jäähdytettiin ja suodatettiin piimään läpi, pesten eetterillä. Suodos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kylmällä 1 M NaOH:lla, vedellä ja 20 suolaliuoksella, kuivattiin (CaS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 11,48 g (78 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena; NMR 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3,21 (m, 1H) , 3,15 - 3,09 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,02 - 1,94 (m,
; 2H) , 1,79 - 1,72 (m, 4H) , 1,60 - 1,51 (m, 2H) ; 13C NMR
: ; 25 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21, 38,38, 37,72, ’ i 26,42.
Valmistus 7 3-£enyylitio-8-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli) -8- atsabisyklo[3.2.1]oktaani : : 30 Otsikon tuote edeltävästä valmistuksesta (11,48 g, 49,3 mmol) ja K2C03:a (0,75 g, 5,4 mmol) sekoitettiin bent- ... seenin (200 ml) kanssa ja lisättiin nopeasti 2,2,2-tri- * · T kloorietyylikloroformaattia (7,5 ml, 54, 4 mmol). Reaktiota ,· kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötliassa kaksi tuntia, 35 se jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Oranssi öljyinen jäännös liuotettiin CH2Cl2:een, pestiin kylläi- 39 1 13645 sellä NaHCCh: 11a ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin (CaS04) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin tuikekroma-tografioimalla silikageelillä (heksaani ja sitten 5 % etyyliasetaatti/heksaani eluenttina), ja näin saatiin ensin 5 reagoimatonta tiofenolia aikaisemmasta reaktiosta ja sitten otsikon tuotetta keltaisena öljynä (13 g, 67 %); NMR 7,42 - 7,23 (m, 5H) , 4,72 (AB q, J = 12 Hz, 2H) , 4,35 - 4,30 (m, 4H) , 2,73 (heptetti, J = 6 Hz, 1H) , 2, 05 - 1,68 M, 6H) . Öljy kiinteytettiin jauhamalla se kuivaksi heksaanissa; 10 s.p. 83 - 84,5 °C; anal. C 48,47, H 4,58, N 3,49, lasketut arvot C 48,68, H 4,60, N 3,55.
Valmistus 8 3- fenyylitio-8-atsabisy]clo[3,2,1]oktaani
Edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta (13,0 g, 15 33 mmol) liuotettiin etikkahappoon (400 ml) ja lisättiin sinkkipölyä (11 g, 168 mmol). Seosta kuumennettiin 100 °C:seen yön yli, sitten se väkevöitiin ja jäännös jaettiin CH2Cl2.*n ja kylläisen NaHCC>3:n kesken. Syntynyt emulsio kirkastettiin suodattamalla piimään läpi. Faasit 20 erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin faasit erottavan • ; suodatinpaperin läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,1 g . . (84 %) otsikon tuotetta keltaisena öljynä, joka kiinteytyi , seisotettaessa; NMR (7,38 - 7,36 (m, 2H) , 7,29 - 7,20 (m, ; 3H) , 3,52 (s, 2H) , 3,36 (heptetti, J = 6 Hz, 1H) , 1,94 - : I 25 1, 54 (m, 8H) ; 13C NMR 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,81, 28,98.
> ·
Valmistus 9 4- (tri-isopropyylisilyylioksi)propiofenoni
Valmistuksen 3 menetelmällä 4-hydroksipropiofenoni : .* 30 ja tri-isopropyylisilyylikloridi muutettiin esillä olevan ,otsikon tuotteeksi, joka saatiin kirkkaana öljynä 100 % saannolla; NMR 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 1,32 - 1,15 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
113645 40
Valmistus 10 4-(tri-isopropyylisilyylioksi)-alfa-bromipropio- fenoni
Otsikon tuote edeltävästä valmistuksesta (60,63 g, 5 198 mmol) liuotettiin CCl4:iin (1100 ml) ja liuos, jossa oli bromia (11 ml, 210 mmol 60 ml CCl^ssa) lisättiin tipoittain. Sen jälkeen, kun osa bromiliuoksesta oli lisätty ilman havaittavaa värinhäviämistä 15 minuutin kulutua, etikkahappoa (1,0 ml) lisättiin kahdessa erässä. 10 Liuoksesta hävisi väri 20 minuutissa ja lisäys suoritettiin loppuun suhteellisen nopeasti. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia lisää; sitten haihtuva HBr poistettiin osittain typpivirtauksen avulla. Reaktio kaadettiin veteen (600 ml) ja faasit erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, 15 kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin (CaS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 76,2 g (100 %) esillä olevan otsikon tuotetta kirkkaana keltaisena öljynä; NMR 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,33 - 1,17 20 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Valmistus 11 • · 4-fluori-alfa-bromipropiofenoni
Otsikon tuote, joka valmistettiin valmistuksessa 4 . ' kuvatulla tavalla ja saatiin 86 % saannolla tislauksen ’ I 25 jälkeen, uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1 · valkoista kiteistä kiinteää ainetta; s.p. 33 - 34 °C. Anal.
• ' C 46,67, H 3,38, lasketut arvot C 46,78, H 3,49.
Valmistus 12 4-kloori-alfa-bromipropiofenoni * : 30 Tuote, joka valmistettiin seuraamalla valmistuksen
[ . 10 menetelmää ja saatiin 98 % saannolla, uudelleenkiteytettiin etanolista; s.p. 78 - 79 °C; anal. C 43,74, H
3,17, lasketut arvot C 43,67, H 3,26.
1 13645 41
Valmistus 13
Endo- ja ekso-8-(2,2,2-trikoorietoksikarbonyyli)-3'-fenyylispiro[8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-3, 2' -oksiraani] 5 Valmistuksen 2 otsikon tuote (5,0 g, 13,34 mmol)
liuotettiin CH2Cl2:een (80 ml) ja lisättiin m-klooriper-bentsoehappoa (2,71 g, 13,35 mol, 85 % puhtaus). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa yön yli, seos uutettiin kylläisellä NaHCChilla, sitten vedellä ja suolaliuoksella, 10 kuivattiin faasit erottavan suodatinpaperin läpi ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 5,3 g lasimaista keltaista öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä (eluoiden etyyli-asetaatti/heksaanigradientilla). Uudelleen talteenotettu lähtöaine eluoitui ensin, sen jälkeen nopeasti liikkuva 15 endo-epoksidituote (2,23 g, 42,8 %); s.p. 78 - 79 °C; anal. C 52,75, H 4,44, N 3,20, lasketut arvot C 52,26, H 4,64, N 3,59; ja lopuksi hitaasti liikkuva ekso-epoksidituote (2,32 g, 44,5 %); s.p. 107 . 108 °C; anal. C 52,34, H 4,40, N
3,54, laskettu endo-isomeerille.
20 Valmistus 14 ; Endo- ja ekso-3'-fenyylispiro[8-atsabisyklo[3.2.1]- oktaani-3,2'-oksiraani]
Edeltävän esimerkin nopeasti liikkuva endo-tuote , (1,55 g, 3,97 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (30 ml) ‘ ) 25 ja lisättiin sinkkipölyä (9,3 g, 142 mmol) ja 1-moolista < » monokaliumfosfaattia (10 ml) . Kun oli sekoitettu yön yli, * » V ' seos laimennettiin vedellä (10 ml), pH säädettiin arvoon 10-11 NaHCChrlla ja suodatettiin piimään läpi, pesten etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesikerros yhdistetyssä ; : 30 suodoksessa ja pesuvedet erotettiin ja pestiin tuoreella ; etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (CaSO-j) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,85 g (100 %) otsikon endo-tuotetta i keltaisena öljynä. Tislaamalla lyhyellä putkella (110 - ·’: 35 115 °C hauteen lämpötila, 0,5 mm), saatiin otsikon endo- tuote kirkkaana värittömän öljynä; NMR 7,34 - 7,23 (m, 5H), 113645 42 3,63 - 3, 60 (m, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 2,36 (dd, J= 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 2H) , 1,83 - 1,81 (m, 2H) , 1,70 -1,61 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 1,18 (dt, J = 14,5, 2,3 Hz, 1H). HRMS 215,1301, laskettu arvo 215,1308. 5 Samalla menetelmällä edeltävän valmistuksen hitaasti liikkuva isomeeri muutettiin vastaavaksi ekso-isomeeriksi 96 % saannolla, ja se puhdistettiin tislaamalla lyhyellä putkella (110 - 125 °C hauteen lämpötila, 0,8 mm) ; s.p. 114,5 -116 °C. Anal. C 77,97, H 8,05, N 6,44, lasketut 10 arvot C 78,10, H 7,96, N 6,51.
* > * >

Claims (5)

43 113645
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen l-(4-hydroksifenyyli)-l-hydroksi-2-(substituoitu amino)aikaani-5 yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on jossa R on H, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli tai C2-6-alkynyy- li; ja 10. on _ ,0H OH Q^3 tai O^·3' joissa Y3 on : χ1 1 -<CH2>ro : 15 X1 on vety, Ci-3-alkyyli, halogeeni, OR1, OCOR1, > : CO2R1, SR1, NHR1, NHCOR1, CONH2 tai CN; ‘ R1 on vety tai Ci-3-alkyyli; ja m on 0, 1, 2, 3 tai 4; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan val-. 2 0 mistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan hydridi- pelkistys yhdisteelle, jonka kaava on I j&° - 113645 44 j olioin R2 on tavanomainen hydroksin tai merkaptaanin suo- j aryhmä; R merkitsee samaa kuin edellä; 5. on ^ /°H OH Cl·· ... o·, joissa Y3 on 10 jossa X1' on vety, Ci-3-alkyyli, halogeeni, OR1, OR2, OCOR1, COOR1, SR1, SR2, NHR1, NR1R3, NHCOR1, CONH2 tai CN; joissa R1 on vety tai Ci-3-alkyyli, R2 on edellä määritelty ja R3 on tavanomainen aminon suoj aryhmä; m on 0, 1, 2, 3, tai 4; ja 15 poistetaan suojaryhmä(t) tavanomaisella tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-;· nettu siitä, että R on metyyli, jolla on 1S*,2S*- suhteellinen stereokemia; C»3 i « ; 20
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- ;** nettu siitä, että valmistetaan ( + ) - (IS, 2S)-1-(4- *i hydroksifenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidiini)-1- propanol i.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-; 25 nettu siitä, että valmistetaan (-) - (1R, 2R)-1-(4-hydroksi- fenyyli)-2-(4-hydroksi-4-fenyylipiperidiini)-1-propanoli. 113645 45
5. Yhdiste, jonka kaava on ..vt3 ..... jossa R on H, Ci-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli tai C2-6-alkynyy- 5 li; ja E on ^ /0H OH Ch ry· - joissa Y3 on χΐ** -<CHg>m- X1" on vety, Ci-3-alkyyli, halogeeni, OR1, OR2', OCOR1, COOR1, SR1, SR2', NHR1, NRV, NHCOR1, CONH2 tai CN; R1 on vety tai Ci-3-alkyyli ; .* 10 m on 0, 1, 2, 3 tai 4; R2' on tri (C1-4) alkyylisilyyli tai bentsyyli; ja • ‘ R3' on bentsyylioksikarbonyyli . 1 · ; · 113645 46
FI915403A 1989-05-17 1991-11-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote FI113645B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8902176 1989-05-17
PCT/US1989/002176 WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
PCT/US1990/000292 WO1990014088A1 (en) 1989-05-17 1990-01-16 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US9000292 1990-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI915403A0 FI915403A0 (fi) 1991-11-15
FI113645B true FI113645B (fi) 2004-05-31

Family

ID=22215027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI915403A FI113645B (fi) 1989-05-17 1991-11-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5185343A (fi)
JP (1) JPH0735368B2 (fi)
KR (1) KR920004138B1 (fi)
CN (1) CN1032209C (fi)
AT (1) ATE150021T1 (fi)
BR (1) BR1101053A (fi)
CZ (1) CZ284342B6 (fi)
DE (1) DE69030134T2 (fi)
DK (1) DK0398578T3 (fi)
FI (1) FI113645B (fi)
HK (1) HK1000468A1 (fi)
IL (2) IL94357A (fi)
NO (1) NO180268C (fi)
PH (1) PH31464A (fi)
PL (1) PL163580B1 (fi)
RU (1) RU2029769C1 (fi)
SK (1) SK279476B6 (fi)
WO (2) WO1990014087A1 (fi)
ZA (1) ZA903741B (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
CZ390792A3 (en) * 1991-04-18 1994-04-13 Pfizer Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CZ286757B6 (en) * 1994-01-31 2000-06-14 Pfizer Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon
NZ284852A (en) * 1994-08-18 1998-06-26 Pfizer 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
HUP9802862A3 (en) * 1995-08-11 1999-05-28 Pfizer (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethanesulfonate trihydrate and pharmaceutical compositions containing it for treating cns disorders
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
WO2003010159A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
US7786140B2 (en) * 2003-09-25 2010-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine derivative having NMDA receptor antagonistic activity
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
JP2008526923A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
FR2919353B1 (fr) 2007-07-23 2014-02-14 Alstom Power Hydraulique Machine hydraulique comprenant des moyens d'injection d'un ecoulement preleve d'un ecoulement principal
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
SG11201402472QA (en) 2011-11-22 2014-06-27 Univ California Cysteamine and/or cystamine for treating ischemic injury

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
US3136778A (en) * 1961-02-27 1964-06-09 Parke Davis & Co 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
BE615410A (fi) * 1961-03-22
FR5733M (fi) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4366154A (en) * 1981-11-09 1982-12-28 Sandoz, Inc. Tropyl derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
IL114174A (en) 1996-06-18
CN1047291A (zh) 1990-11-28
CZ232890A3 (cs) 1998-07-15
US5391742A (en) 1995-02-21
DE69030134T2 (de) 1997-06-19
PL285190A1 (en) 1991-03-25
CN1032209C (zh) 1996-07-03
JPH035478A (ja) 1991-01-11
PL163580B1 (pl) 1994-04-29
US5185343A (en) 1993-02-09
SK232890A3 (en) 1998-11-04
DE69030134D1 (de) 1997-04-17
NO180268B (no) 1996-12-09
SK279476B6 (sk) 1998-11-04
IL114174A0 (en) 1995-10-31
JPH0735368B2 (ja) 1995-04-19
RU2029769C1 (ru) 1995-02-27
CZ284342B6 (cs) 1998-10-14
HK1000468A1 (en) 1998-03-27
WO1990014087A1 (en) 1990-11-29
KR900018085A (ko) 1990-12-20
KR920004138B1 (ko) 1992-05-25
IL94357A (en) 1996-08-04
WO1990014088A1 (en) 1990-11-29
ZA903741B (en) 1991-12-24
ATE150021T1 (de) 1997-03-15
PH31464A (en) 1998-11-03
NO914485L (no) 1991-11-15
US5338754A (en) 1994-08-16
DK0398578T3 (da) 1997-10-13
NO914485D0 (no) 1991-11-15
FI915403A0 (fi) 1991-11-15
BR1101053A (pt) 2000-03-28
NO180268C (no) 1997-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113645B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 1-(4-hydroksifenyyli)-1-hydroksi-2-(substituoitu amino)alkaaniyhdisteen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävä välituote
AU618191B2 (en) 2-cyclo-azo-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FI109121B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(1-hydroksi-2-piperidinopropyyli)-2-(1H,3H)-indolonianalogien valmistamiseksi
US5272160A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
AU2005202257A1 (en) Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
EP2121678B1 (en) Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US5710168A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US7781456B2 (en) Enantiomers of 3-heteroaryl-8H-8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1594868B1 (en) 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20040014742A1 (en) Tropane derivatives useful in therapy
US7687517B2 (en) 3,9-Diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US5527912A (en) Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives
NZ241346A (en) Phenyl- or thienyl-substituted 8-azabicyclo (3,2,1) octane; use as neuroprotective agents
US7704991B2 (en) Substituted diazabicyclo derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7638532B2 (en) 3-aryloxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2272847A1 (en) Enantiomers and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20100286193A1 (en) Novel Azabicyclo[3.2.1]Oct-2-Ene Derivatives and Their Use as Monoamine Neurotransmitter Re-Uptake Inhibitors