CZ284342B6 - 2-Piperidino- a 2-pyrrolidiho-1-alkanolové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents

2-Piperidino- a 2-pyrrolidiho-1-alkanolové deriváty a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ284342B6
CZ284342B6 CS902328A CS232890A CZ284342B6 CZ 284342 B6 CZ284342 B6 CZ 284342B6 CS 902328 A CS902328 A CS 902328A CS 232890 A CS232890 A CS 232890A CZ 284342 B6 CZ284342 B6 CZ 284342B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
group
formula
compound
mmol
Prior art date
Application number
CS902328A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leo Chenard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ232890A3 publication Critical patent/CZ232890A3/cs
Publication of CZ284342B6 publication Critical patent/CZ284342B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Popisují se 2-/8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl/alkanoly obecného vzorce I, kde Q znamená síru nebo skupinu CH=CH, X je vodík, hydroxyl nebo jiný aromatický substituent, R je vodík, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, Y a Y.sup.1.n. buď společně představují arylmethylenovou nebo aralkylmethylenovou skupinu nebo odpovídající epoxyderivát nebo Y a Y.sup.1.n. nejsou spolu spojeny a Y znamená vodík nebo hydroxyl a Y.sup.1.n. arylovou, aralkylovou, arylthio-nebo aryloxylovou skupinu, a strukturně příbuzné 2-/piperidino/alkanoly, způsob výroby těchto sloučenin, farmaceutické prostředky obsahující zmíněné látky jako účinné složky, způsoby léčení poruch centrálního nervového systému za pomoci těchto látek nebo prostředků a meziprodukty používané k přípravě shora zmíněných sloučenin. ŕ

Description

Vynález se týká neuroprotektivně účinných (antiischemicky účinných a blokujících excitační receptory aminokyselin) derivátů 2-piperidino-l-alkanolů, definovaných níže uvedenými obecnými vzorci I, II a ΙΠ, jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, způsobu používání těchto sloučenin při léčbě mrtvice nebo degenerativních onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, a určitých meziproduktů, potřebných pro výrobu těchto látek.
Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erythro-sloučenina s relativní stereochemickou konfigurací, odpovídající vzorci A
HO (A), která se nachází na trhu jako hypotenzivní činidlo, což je upotřebitelnost společná pro řadu příbuzných analogů [Carron a spol., americký patentový spis č. 3 509 164; Carron a spol., Drug Res., 21. str. 1992-1999 (1971)]. V poslední době bylo zjištěno, že ifenprodil působí antiischemicky a blokuje excitační receptory aminokyselin [Gotti a spol., J. Pharm. Exp. Therap., 247, str. 1211-1221 (1998); Carter a spol., ibid., str. 1222-1232 (1988) a rovněž francouzský patentový spis č. 2 546 166]. Vynález si v podstatě klade za cíl nalézt sloučeniny, které by vykazovaly dostatečně dobrý neuroprotektivní účinek a současně by měly buď nižší nebo nijak významný hypotenzivní účinek.
Určité strukturně příbuzné l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-l-propanoly již byly popsány jako užitečná analgetika (americký' patentový spis č. 3 294 804). Dále byly popsány 1[4-amino- a hvdroxyalkyl)feny[]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-l-alkanoly a -alkanony. vykazující analgetickou, antihypertenzivní, psychotropní a protizánětlivou účinnost [zveřejněná japonská patentová přihláška č. 53-02 474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) a zveřejněná japonská patentová přihláška č. 53-59 675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671 A)].
Vynález popisuje 2-piperidino- a 2-pyrrolidino-l-alkanolové deriváty obecného vzorce I (I),
- 1 CZ 284342 B6 ve kterém
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu OR1, OCOR1, CO2R', SR1, NHR1, NHCOR1, CONH2 nebo CN,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Q znamená síru nebo skupinu CH=CH,
Y a Y1 společně tvoří zbytek =CH(CH2)n—ň- γ
Q1 nebo
O
I
CH(CH2)n rv ^Q<
nebo Y a Y1 nejsou spojeny a buď
Y znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
Y1 představuje zbytek vzorce
nebo Y znamená atom vodíku a Y1 představuje zbytek vzorce
X1
n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, m má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
Ql může mít libovolný z významů uvedených výše pro Q,
X1 může mít libovolný z významů uvedených výše pro X, a Z představuje kyslík, síru, skupinu SO nebo SO2;
dále sloučeniny obecného vzorce II
-2CZ 284342 B6 (II),
Y2 a Y3 společně tvoří zbytek vzorce
=CH(CH2)n—jT / ^Q1 nebo
O
I
CH(CH2)n nebo Y2 a Y3 nejsou spojeny a Y2 znamená hydroxylovou skupinu a YJ představuje zbytek vzorce
Y9 znamená zbytek vzorce a R, R1, X, X1, Q, Q1, n a m mají shora uvedený význam;
a sloučeniny obecného vzorce III
(ΠΙ), ve kterém
Y4 představuje atom vodíku a
R, R1, Q, Q1, X, X1 a Z mají shora uvedený význam, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Výrazem farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami se míní (bez jakéhokoli omezení) takové soli, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogensulfáty. dihydrogenfosfáty, mesyláty, maleáty a sukcináty. Tyto soli se běžně připravují reakcí bázické formy sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III s příslušnou kyselinou (obvykle s 1 molekvivalentem této kyseliny) v rozpouštědle. Ty soli, které se přímo nevysrážejí, se obvykle izolují zahuštěním rozpouštědla nebo/a přidáním nerozpouštědla.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecně obsahují ve významu symbolu R methylovou skupinu a v polohách 1 a 2 propanolového řetězce mají relativní stereochemické uspořádání IS*. 2S* nebo threo, tj. uspořádání, odpovídající vzorci
OH
Dále pak, bez ohledu na význam symbolu R, jsou výhodnými látkami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo II, v nichž symboly Y a Y1 nebo Y2 a Y3 nejsou spolu spojeny, dále pak ty, v nichž Y nebo Y' znamená hydroxylovou skupinu, nebo Y! představuje zbytek -ZÍCJLQ^X1, nebo jsou jimi sloučeniny obecného vzorce III. Ve všech těchto případech představuje Z s výhodou atom síry.
Vynález popisuje rovněž farmaceutické prostředky a způsoby léčby savců, zejména člověka, trpících poruchami centrálního nervového systému, které spočívají vtom, že se zmíněnému savci podá neuroprotektivně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III. Shora uvedené prostředky a způsoby jsou zvlášť užitečné při léčbě mrtvice, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby a příbuzných poruch centrálního nervového systému.
Vynález dále popisuje meziprodukty, odpovídající obecnému vzorci IV
-4CZ 284342 B6 (IV),
ve kterém
A a B buď společně představují atom kyslíku, který spolu s uhlíkovým atomem, na který jsou tyto symboly navázány, tvoří karbonylovou skupinu, nebo A a B nejsou spolu spojeny a A znamená atom vodíku a B představuje hydroxylovou skupinu,
X2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu OR', OR2, COOR1, OCOR1, SR1, SR2, NHR1, NR‘R3, NHCOR1, CONH2 nebo CN,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 znamená běžnou chránící skupinu hydroxylové funkce nebo merkaptanové funkce,
R3 představuje obvyklou chránící skupinu aminové funkce,
Y5 a Y6 buď společně tvoří zbytek vzorce
nebo
O
I
CH(CH2) rv nebo Y3 a Y6 nejsou spolu spojeny a Y3 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a Y6 zbytek vzorce
nebo Y3 představuje atom vodíku a Y6 zbytek vzorce
X3
X3 má libovolný z významů uvedených výše pro X2 s tím omezením, že nejsou-li A a B spojeny alespoň jeden ze symbolů X2 a X3 představuje skupinu OR2, SR2 nebo NR^3,
Z znamená kyslík, síru, skupinu SO nebo SO2 a
-5CZ 284342 B6 (V),
R, Q, Q1, n a m mají shora uvedený význam;
meziprodukty obecného vzorce V
Y7 a Y8 společně tvoří zbytek vzorce rV ^Q1 nebo
O
I
CH(CH2)n nebo Y7 a Y8 nejsou spojeny a Y7 znamená hydroxylovou skupinu a Y8 představuje zbytek vzorce
Y10 znamená zbytek vzorce
a A, B, R, R1, R2, R3, Q, Q1, X2, X3, n a m mají shora uvedený význam, přičemž platí shora uvedené omezení, pokud jde o symboly A a B;
-6CZ 284342 B6
(VI), kde všechny obecné symboly mají shora uvedený význam, přičemž platí i stejné omezení, pokud jde o symboly A a B.
Ty sloučeniny obecného vzorce I nebo IV, charakterizované jako endo-sloučeniny, mají hydroxylovou skupinu nebo kyslík oxiranového zbytku na stejné straně piperidinového kruhu, na jaké se nachází ethylenový můstek.
Je třeba zdůraznit, že 1-alkanoly, odpovídající obecným vzorcům I až VI, obsahují asymetrický uhlík v poloze 1, a ty sloučeniny, v nichž R je různé od vodíku, obsahují druhé centrum asymetrie na uhlíkovém atomu v poloze 2 alkanolového zbytku. Obdobně 1-alkanoly, odpovídající obecným vzorcům IV až VI, v nichž R je různé od vodíku, obsahují asymetrický uhlík v poloze 2. Odborníkům je zřejmé, že takovéto sloučeniny je možno rozštěpit na optické isomery. které stáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel, ale v opačném směru. Všechny tyto sloučeniny je například v zásadě možno rozštěpit frakční krystalizací jejich diastereomemích adičních solí s opticky aktivními kyselinami, jak je uvedeno v následujících příkladech, zatímco alkoholy lze rovněž rozštěpit chromatografií nebo frakční krystalizací esterů, odvozených od nich reakcí s aktivovanými formami opticky aktivních kyselin nebo s opticky aktivními isokyanáty. Alternativně lze opticky aktivní formy některých popisovaných sloučenin získat reakcí příslušného aminu s opticky aktivním epoxidem, jak je rovněž uvedeno v následujících příkladech. Vynález tedy není nikterak omezen pouze na racemické formy popisovaných sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, odpovídající shora uvedeným obecným vzorcům I, II a III, se obecně připravují snadno uskutečnitelnou nukleofilní substitucí následovanou redukcí vzniklého protonu na alkohol, jak je detailně popsáno níže.
Výchozí ketony se obecně připravují tak, aby obsahovaly skupiny -OH, -SH a -NHR1 již v chráněné formě, tj. ve formě skupin -OR\ -SR2 nebo -NR^3, jak se vyskytují ve sloučeninách obecných vzorců IV, V a VI, v nichž A a B společně představují atom kyslíku, vytvářející karbonylovou skupinu. Tyto chráněné ketony se obvykle získávají nukleofilní substitucí příslušně substituovaného 2-halogen- 2-alkansulfonyloxy- nebo 2-arylsulfonyloxy1-alkanonu příslušně substituovaným piperidinovým derivátem například podle následujícího reakčního schématu:
X
V tomto reakčním schématu představuje X4 typicky atom chloru, atom bromu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu. Tato reakce se provádí za obecných podmínek, typických pro nukleofilní substituční reakcí. Pokud jsou obě reakční složky zhruba stejně snadno dostupné, je možno použít zhruba ekvimolámí množství těchto látek, pokud však některá z výchozích sloučenin je 5 snadněji dostupná, je obvykle výhodné použít tuto látku v nadbytku a přivést tak tuto bimolekulámí reakci k ukončení v kratší době. Reakce se obecně provádí v přítomnosti nejméně 1 molekvivalentu báze, jíž může být samotný piperidinový derivát, je-li snadno dostupný, obvykleji však jí je terciární amin, jehož bázicita je přinejmenším shodná s výchozím piperidinem, a v inertním rozpouštědle, jako v ethanolu. Je-li to žádoucí, lze reakci katalyzovat ío přidáním do 1 molekvivalentu nebo více soli jodu, například jodidu sodného nebo jodidu draselného. Teplota nehraje rozhodující úlohu, obecně se však pracuje při poněkud zvýšené teplotě, aby reakce proběhla v kratším časovém intervalu, ne však při tak vysoké teplotě, aby docházelo k nežádoucímu rozkladu. Obecně vyhovuje teplota v rozmezí od 50 do 120 °C. Účelně se pracuje za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Výrazem inertní rozpouštědlo, používaným v předcházejícím odstavci a kdekoli v tomto textu, se míní libovolné rozpouštědlo, nereagující s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty takovým způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek žádaného produktu.
Je-li to žádoucí, lze intermediámí ketony, obsahující skupiny OH, SH nebo NHR! v chráněné formě (OR2, SR2 nebo NR^3), zbavit chránících skupin běžným způsobem v tomto reakčním stupni. Tak například znamená-li R2 triisopropylsilylovou skupinu nebo terc.butyldimethylovou skupinu, lze takovouto chránící skupinu účelně odstranit reakcí s teirabutylamoniumfluoridem 25 (obecně v podstatě se 2 molekvivalenty tohoto činidla) v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu. Znamená-li R2 benzylovou skupinu nebo R3 benzyloxykarbonylovou skupinu, odštěpuje se takováto chránící skupina obvykle konvenční hydrogenolýzou za použití katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu v inertním rozpouštědle, například za použití 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru, s výhodou za nízkých tlaků (například 0,1 až 1,0 MPa) a teplot (například 30 v rozmezí 20 až 75 °C) a obecně inertním rozpouštědle, jako v metanolu.
Obecně s výjimkou ketonických meziproduktů, obsahujících esterové skupiny nebo takové chránící skupiny, jako benzyloxykarbonylovou skupinu (které se obecně odštěpují před redukcí ketonu), se bud’ po předchozím odštěpení chránících skupin nebo bez tohoto odštěpení ketonické 35 meziprodukty účelně převádějí na odpovídající alkoholy obvyklou redukcí lithiumaluminiumhydridem, obvykle v nadbytku (například v molámím poměru 1:1) v inertním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, při snížené teplotě (například při teplotě v rozmezí od -15 'C do 15 °C). Alternativně se ketonické meziprodukty, zejména ty, které obsahují esterové skupiny, redukují působením mírnějšího redukčního činidla hydridového typu, jako natriumborohydridu, které se 40 rovněž obvykle používá v nadbytku. V tomto případě se obecně pracuje v protickém rozpouštědle, jako v methanolu či ethanolu a obvykle při poněkud vyšší teplotě, například při teplotě 15 až 45 °C.
Všechny chránící skupiny, které jsou v molekule ještě přítomny po redukci ketonu, se pak 45 odštěpí shora popsanými metodami. Během syntetického postupu, například po přípravě ketonu, po odštěpení chránících skupin (pokud nechráněné skupiny nejsou na závadu níže uvedeným transformacím) nebo/a po redukci ketonu na alkohol, lze uskutečnit i některé další transformace, jako hydrogenaci olefinické vazby, epoxidaci a redukci epoxidů sodíkem v kapalném amoniaku, jak je naznačeno v následujícím reakčním schématu:
-8 CZ 284342 B6
Shora zmíněná epoxidace se snadno uskutečňuje například reakcí methylenderivátu s prakticky 1 molekvivalentem m-chlorperbenzenové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako v dichlormethanu. Redukce epoxidu na alkohol se snadno provede obvyklým působením sodíku v kapalném amoniaku, přičemž se obecně pracuje při teplotě pod teplotou varu kapalného amoniaku (například při teplotě -78 °C, což je teplota chladicí lázně, tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu), v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu.
Výchozí látky a činidla, potřebné pro syntézu sloučenin podle vynálezu, jsou snadno dostupné, a to buď komerčně, postupem podle metod, popsaných v literatuře, nebo za použití metod, popsaných v níže uvedených přípravách.
Popisované sloučeniny obecných vzorců I, II a III vykazují selektivní neuroprotektivní aktivitu, spočívající v jejich antiischemické účinnosti a schopnosti blokovat excitační receptory aminokyselin, přičemž současně mají obecně sníženou nebo vůbec žádnou významnou účinnost hypotenzivní. Antiischemická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje za použití jedné nebo několika metod, které detailně popsali Gotti a spol. a Carter a spol. ve shora citovaných pracích, nebo metod analogických. Schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat excitační receptory aminokyselin dokládá jejich schopnost blokovat zvýšení cGMP v malém mozku neonatálních krys, vyvolané N-methyl-D-asparagovou kyselinou (NMDA). která se zjišťuje následujícím způsobem.
Krysím mláďatům (Wistar. stáří 8 až 14 dnů) se rychle vyjmou malé mozky, které se vloží do Krebsova roztoku s hydrogenuhličitanovým pufrem o pH 7,4, ochlazeného na 4 3C, načež se za pomoci Mcllvainovy řezačky (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, GB) rozřežou na částice o rozměrech 0,5 mm x 0.5 mm. Získané kousky malého mozku se přenesou do 100 ml Krebsova roztoku s hydrogenuhličitanovým pufrem, o teplotě 37 °C, do kterého se kontinuálně uvádí směs kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95:5. Kousky malého mozku se tímto způsobem inkubují 90 minut, během kterých se pufr třikrát vymění. Pufr se pak oddekantuje, tkáň se odstřeďuje 1 minutu při 3200 tr', načež se znovu suspenduje ve 20 ml Krebs/bikarbonátového pufru. Z této suspenze se odebírají vzorky o objemu 250 μΐ (cca 2 mg), které se přenesou do mikrozkumavek o obsahu 1,5 ml. Do zkumavek se pak ze zásobního roztoku odměří vždy 10 μΐ testované sloučeniny a po 10 minutách inkubace se reakce nastartuje přidáním 10 μΐ 2,5mM roztoku NMDA. Finální koncentrace NMDA činí 100 pmol. V případě kontrolních pokusů se NMDA nepřidává. Zkumavky se 1 minutu inkubují za třepání ve vodní lázni o teplotě 37 °C, načež se reakce přeruší přidáním 750 μΐ roztoku 50mM tris-Cl a 5mM EDTA (ethylendiamintetraoctová kyselina). Zkumavky se okamžitě vloží do vroucí vodní lázně, kde se ponechají 5 minut, načež se 15 minut míchají v ultrazvukové míchačce. Z každé zkumavky se odebere vzorek o objemu 10 μΐ, v němž se za pomoci metody, kterou popsal Lowrv v Anal. Biochem. 100, 201-220 (1979) stanoví obsah bílkovin. Zkumavky se pak 5 minut odstřeďují při 10 000 g, 100 μΐ kapaliny nad usazeninou se odebere a za použití metody New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA se postupem, který udává dodavatel, zjistí hladina cyklické GMP (cGMP). Výsledky se uvádějí jako pmol cGMP vznikající z mg proteinu. Nežádoucí hypotenzivní účinnost se rovněž zjišťuje známými metodami, například postupem, který popsali Carron a spol. v shora uvedené citaci.
Tato selektivní neuroprotektivní antiischemická účinnost a účinnost na blokování excitačních receptorů aminokyselin naznačuje použitelnost sloučenin podle vynálezu k léčbě degenerativních chorob centrálního nervového systému, jako jsou mrtvice, Alzheimerova choroba. Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, aniž by současně docházelo k nežádoucímu poklesu krevního tlaku. Při systemické léčbě těchto onemocnění za použití neuroprotektivního množství sloučenin obecného vzorce I, II nebo III se dávkování pohybuje obvykle zhruba od 0.02 do 10 mg/kg/den (1 až 50 mg/den v případě člověka o hmotnosti 50 kg), a to bez ohledu na způsob podání. Tuto
-9CZ 284342 B6 celkovou denní dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Ošetřující lékař může pochopitelně, v závislosti na konkrétní použité sloučenině a na individuální chorobě, předepsat dávky nespadající do tohoto rozmezí. Obecně výhodné je orální podání. Pokud ovšem pacient nemůže polykat nebo je jinak poškozena orální absorpce, dává se přednost podání parenterálnímu (intramuskulámímu nebo intravenóznímu) nebo podání místnímu.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně aplikují ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem nebo ředidlem. Tyto prostředky se obvykle vyrábějí běžným způsobem za použití pevných nebo kapalných ředidel či nosných látek tak, jak to vyhovuje zamýšlenému způsobu podání. Pro orální podání se vyrábějí tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, suspenze, granuláty, prášky apod., pro parenterální podání injekční roztoky nebo suspenze apod., a pro místní podání roztoky, lotiony, masti, krémy apod.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Všechny reakce, uskutečňované v nevodném prostředí, se z hlediska účelnosti a k obecné maximalizaci výtěžků provádějí pod dusíkem. Všechna rozpouštědla, resp. ředidla, se vysoušejí standardními postupy nebo se nakupují v přerušeném stavu. Míchání reakčních směsí se provádí magnetickými nebo mechanickými míchadly. NMR spektra se měří při 300 MHz a jednotlivé chemické posuny se udávají v ppm. Pokud není uvedeno jinak, používá se při měření NMR spekter jako rozpouštědlo deuterochloroform. Spektra v infračervené oblasti (IČ) se udávají v cm1, přičemž se obvykle uvádějí pouze silné signály.
Příklad 1
2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-lpropanon
Směs 1,09 g (4,87 mmol) 3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu, 1,88 g (4,88 mmol) 4— (triisopropylsiloxy)-a-brompropiofenonu a 1,5 ml (10,76 mmol) triethylaminu v 75 ml ethanolu se 22 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 50 ml etheru a směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se zahustí a zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu (cca 5x15 cm: eluce nejprve hexanem a pak gradientová eluce ethylacetátem v hexanu). Získá se 0,56 g (23 %) žádaného produktu ve formě oranžově zbarveného oleje.
NMR: 8,18 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,12 (d, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 2,03 - 1,72 (m, 4H), 1,6 (m, 1H;
zčásti pod pikem vody z rozpouštědla), 1,40 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,09 (d. 18H).
Příklad 2
Směs (1R*,2S*)- a (lS*.2S*)-2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-l-propanol
K. suspenzi 0,61 g (16,07 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0°C během 15 minut přidá 8,04 g (15,96 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15.5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší opatrným přidáním 1,2 ml vody, směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí. Získá se 7,15 g (89 %) produktu ve formě žlutého oleje.
-10CZ 284342 B6
Tato směs racemických produktů, uvedených v názvu, se bez čištění přímo používá k následující reakci.
Příklad 3 (1 S*,2S*)- a (1 R*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl)-l-propanol
7,15 g (14,14 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, se rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se v jediné dávce přidá 28,5 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (28,5 mmol). Reakční roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (cca 10x15 cm) za použití gradientové eluce ethylacetátem v hexanu a pak gradientově eluce methanolem v ethylacetátu. Nejprve se získá 1,58 g racemické (lS*,2S*)-sloučeniny, uvedené v názvu, a pak 2,88 g polárnější racemické (lR*,2S*)-sloučeniny, uvedené v názvu (vzhledem k výskytu asymetrie ve
3-fenyl-methylen-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylovém postranním řetězci je každý z těchto produktů ve skutečnosti tvořen směsí dvou racemátů).
Získaný (lS*,2S*)-produkt poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 0,923 g bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H).
Analýza:
vypočteno: 79,05 % C, 7,90 % H, 3,92 %N; nalezeno: 78,77 % C, 7,90 % H, 3,92 %N.
(lR*,2S*)-produkt se dále čistí radiální chromatografií za použití 60% ethylacetátu v hexenu jako elučního činidla. Získá se 0,24 g bezbarvého olejovitého materiálu, který po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu poskytne 0,17 g chmýřité pevné látky o teplotě tání 78,5 až 85 °C. Tento produkt se převede na hydrochlorid tak, že se rozpustí v etheru a do roztoku se 3 minuty uvádí plynný chlorovodík. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí a překrystaluje se z ethanolu. Získá se hemihydrát hydrochloridu (lR*,2S*)-produktu o teplotě tání 215 až 218 °C. NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu, obsahuje píky při 5,17 (s. 1H) a 4,60 - 3,93 (m, 2H).
Analýza: pro hemihydrát vypočteno: 69,85 % C, 7,40 % H, 3,54 %N; nalezeno: 70,00 % C, 7,45 % H, 3,39 %N.
Příklad 4
2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-(4-(terc.butyldimethylsilyloxy)fenyl)-l-propanon
Tento produkt se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, za použití 1,13 g (5,85 mmol) 4fenylthiopiperidinu, 0,82 ml (5,88 mmol) triethylaminu a 2,0 g (5,83 mmol) 4-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-brompropiofenonu, přičemž se reakční směs 21,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Produkt se izoluje velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití gradientové eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 1,29 g produktu, uvedeného v názvu, ve formě žlutého oleje.
-11CZ 284342 B6
NMR: 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,44 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H; zčásti pod pikem vody, pocházející z rozpouštědla), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
Z později vymytých chromatografíckých frakcí se získá dalších 0,51 g produktu, u něhož došlo v průběhu reakce k desilylaci. Tento materiál lze rovněž převést níže popsanými postupy na žádané finální sloučeniny.
Stejným způsobem se 9,97 g (25,9 mmol) 4-(triisopropylsilyloxy)-a-brompropiofenonu převede na 2-(4-{fenylthio)piperidino}-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-l-propan, rezultující po chromatografii ve formě světle oranžového oleje. Výtěžek produktu činí 8,32 g.
NMR: 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J = 26,2 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,45 (dt, J = 11, 2,6 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 1,96 1,88 (m,2H), 1,71 - 1,50 (m, 5H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
Příklad 5 (1S*,2S*)- a (lR*,2S*)-2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-lpropanol
Postupem podle příkladu 2, za použití chromatografie na silikagelu s gradientovou elucí ethylacetátem v hexanu, se 8.32 g (16,7 mmol) triisopropylsilyloxysloučeniny, vyrobené v předcházejícím příkladu, převede na 6,06 g méně polárního (lS*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu, rezultujicího ve formě oleje.
NMR: 7,41 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz. 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,1 l(m, IH), 2,88 (m,lH), 2,69 (m, 1H), 2.69-2,55 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2.03 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 3H), 1,35 - 1,20 (m. 2H), 1.23 (d,J = 15 Hz, 18H), 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H).
Dále se získá 0,2 g polárnějšího (lR*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu.
NMR: 7,35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,33 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,91 (t, J = 15 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 1,32-1,12 (m,4H), 1,06 (d, J = 9 Hz, 18H), 0,88 - 0,78 (m, 3H).
Příklad 6 (1 S*,2S*)-l-(4—hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-propanoI
Metoda A
K suspenzi 0,11 g (2,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 25 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na 0 °C, se přidá 1,29 g (2,83 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 4, v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu místnosti, pak se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se míchá ještě 72 hodiny. Reakce se přeruší přidáním vody a směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se zahustí na vlhký pevný zbytek, který se vyjme
-12CZ 284342 B6 ethylacetátem. Organický roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,41 g bílého pevného materiálu, který po překrystalování ze směsi etheru a hexenu poskytne 0,16 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 155 až 157 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,12 (d, 1H).
Analýza:
vypočteno: 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 %N; nalezeno: 69,57 %C, 7,28 % H, 3,95 %N.
Hlinité soli se z reakční směsi odstraňují extrakcí ethylacetátem v Soxhletově extraktoru, trvající 24 hodiny. Po zahuštění se získá dalších 0,3 g produktu.
Metoda B
Postupem podle příkladu 3 se z (lS*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, získá stejný produkt jako výše.
Příklad 7 (1 R*,2S*)-l-(4—hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylthio)piperidino)-l-propanol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, popsaným v příkladu 3. z 0,2 g (0,4 mmol) (lR*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu příkladu 5, a 0,8 ml 1M tetrahydrofuranového roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (0,8 mmol). Reakce se provádí v 5 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti po dobu 72 hodiny. Produkt se získá velmi rychlou chromatografii na silikagelu (cca 15x2,5 cm) za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 0,14 g polotuhého materiálu, který po překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu poskytne 0,056 g bílé pevné látky o teplotě tání 124,5 až 126 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,72 (d, J 4.1 Hz, 1H).
Analýza:
vypočteno: 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 %N; nalezeno: 69,68 % C, 7,24 % H, 4,14 %N.
Příklad 8 (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfonyl)piperidino)-l-propanol
0,13 g (0,378 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 6 se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a k roztoku se v jediné dávce přidá 0,23 g (1,133 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční roztok se 23 hodiny míchá a pak se vysrážený materiál odfiltruje. Získá se 0,154 g bílé pevné látky tvořené surovým intermediálním N-oxidem. Tento materiál se podrobí hydrogenaci v Parrově aparatuře ve 20 ml methanolu za použití 0,03 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru, za tlaku vodíku 350 kPa. Hydrogenace je ukončena ze 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a zahustí se, čímž se získá 0,166 g žlutého olejovitého zbytku, který se vyjme dichlormethanem. Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 0,106 g žlutého olejovitého materiálu, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 0,076 g bílé pevné látky o teplotě tání 169 až 175 °C. Část tohoto produktu (0,045 až 0,050 g) se dále čistí patnáctiminutovým intenzivním mícháním s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného s ethylacetátem. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem vápenatým a zahustí se na bezbarvý olejovitý zbytek, který po
-13CZ 284342 B6 krystalizaci postupně 0,02 g bílého práškovitého produktu o teplotě tání 195 až 196 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
Analýza:
vypočteno: 63,98 % C, 6,71 % H, 3,73 % N; nalezeno: 63,77 % C, 6,61 % H, 3,61 %N.
Příklad 9 (1 S*,2S*)-l-(4—hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfinyl)piperidino )-l-propanol
0,5 g (1,46 mmol) produktu, uvedeného v názvu příkladu 6, se rozpustí ve 40 ml dichlormethanu a k roztoku se v jediné dávce přidá 0,3 g (1,48 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se přímo zahustí se silikagelem a podrobí se velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 15x2,5 cm) za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 0,34 g surového produktu ve formě bílé pevné látky, která se dále čistí roztřepáním mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, přičemž se směs intenzivně míchá 20 minut. Fáze se oddělí a organická fáze se zahustí na mazlavý zbytek, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 0,122 g bílého pevného produktu o teplotě tání 110 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,16 (široký d, J = 9,7 Hz, 1H).
Hmotové spektrum s vysokým stupněm rozlišení:
vypočteno: 360,1626; nalezeno: 360,1635.
Příklad 10 l-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyM-hydroxypiperidino)-l-propanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, z 2,0 g (10,46 mmol)
4-hydroxy-4-benzylpiperidinu, 1,46 ml (10,47 mmol) triethylaminu a 3,33 g (10,43 mmol) 4benzyloxy-a-brompropiofenonu v 50 ml ethanolu, přičemž reakční směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Žádaný racemický produkt se získá velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Výtěžek produktu, rezultujícího ve formě žluté pevné látky, činí 2,88 g (64 %).
NMR: 8,06 (d, 2H), 7,52 - 7,08 (m, 10H), 6,97 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,00 (q, 1H), 2,72 (s. 2H), 2,72 - 2,53 (m, 2H), 2,43 (t, 1H), 1,85 - 1,39 (m, 6H), l,23(d,3H).
Hmotové spektrum s vysokým stupněm rozlišení: vypočteno: 412,2273 (-OH);
nalezeno: 412,2348.
Příklad 11 (lS*,2S*)-l-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-propanol
K roztoku 2,88 g (6,70 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 10, v 50 ml ethanolu se v jediné dávce přidá 0,25 g (6,61 mmol) natriumborohydridu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě
-14CZ 284342 B6 místnosti, přičemž se z ní vyloučí sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,60 g sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 147 až 148 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík při 4,17 (d, J = 10 Hz, 1H).
IČ (KBr-technika): 3387, 3024, 2936, 2909, 1611, 1513, 1453, 1239, 1026, 1011, 695.
Shora získaný filtrát se zahustí a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se dalších 2,82 g sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 12 (1 S*,2S*)-l-(4-hydroxyfeny 1)-2-( 4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-propanol
Do směsi 0,49 g (1,14 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, a 30 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na -78 °C, se nakondenzuje 30 ml plynného amoniaku. Ve čtyřech podílech se přidá 0,082 g (3,57 mmol) sodíku a reakční směs, která postupně zmodrá, se 15 minut míchá. Reakce se přeruší přidáním 0,29 g chloridu amonného, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přičemž se amoniak vyvaří, pak se zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,39 g bílé pevné látky, která po překrystalování z hexanu poskytne 0,19 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR ( perdeuterodimethylsulfoxid): 7, 25 - 7,11 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,74 (m. 1H; částečně pod pikem vody, pocházející z rozpouštědla), 2,60 - 2,35 (m, 4H; částečně pod pikem rozpouštědla), 1,70 - 1,44 (m, 4H), 0,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Deuteriumoxidem se vymyjí singlety při 4,14 a 3,30 ppm.
Tento materiál poskytne po překrystalování z ethylacetátu vyčištěný produkt, uvedený v názvu, o teplotě tání 213 až 214 °C.
IČ (KBr-technika): 3263, 3023, 2940, 2917, 1615, 1517, 1453, 1273, 1221, 1186, 1020, 1011, 831,687.
Analýza: vypočteno: 73,87 % C, 7,97 % H, 4,10 %N; nalezeno: 73,73 % C, 8,03 % H, 4,01 %N.
Příklad 13
1-(4-( terč. butyldimethylsilyloxy)fenyl)-2-(3-fenylthio-8-azabicyklo[3,2, l]okt—8—yl)—1— propanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 z 1,25 g (3,65 mmol)
4-terc.butyldimethylsilyloxy-a-brompropiofenonu, 0,8 g (3,65 mmol) 3-fenylthio-8-azabicyklo[3,2,l]oktanu a 0,51 ml (3,65 mmol) triethylaminu ve 30 ml ethanolu. Reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Produkt se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 0,889 g (51 %) žádaného produktu.
-15CZ 284342 B6
NMR: 8,13 ( d, J = 9 Hz, 2H), 7, 38 (m, 2H), 7, 30 - 7,15 (m, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,93 (q, J = Hz, IH), 3,42 - 3,28 (m, 3H), 2,05 - 1,56 (m, 9H), 1,32 ( d, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (s,9H), 0,25 (s,6H).
IČ: 2940, 2840, 1600, 1390 - 1290 (široký pás), 910.
Příklad 14
Směs (1R*,2S*)-a (lS*,2S*)-l-(4-(terc.butyIdimethylsilyloxy)fenyl}-2-(3-fenylthio-8azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—yl)—1— propanolu
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 2 z 0,85 g (1,77 mmol) produktu z předcházejícího příkladu a 0,153 g (4,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 24 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Izoluje se 0,78 g (91 %) žlutého olejovitého produktu, tvořeného směsí racemických látek, uvedených v názvu.
Příklad 15 (1S*,2S*)~ a (lR*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylthio-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-lpropanol
0,78% (1,6 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se desilyluje postupem podle příkladu 3 pětiminutovou reakcí s 1,6 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1,6 mmol). Vzniklá směs racemátů se rozdělí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Nejprve se vymyje 0,133 g (lS*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,40 - 7,21 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, IH), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 2,70-2,62 (št, IH), 2,50 (m. IH), 1.80 - 1,54 (m, 6H), 0,63 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Další eluci se získá 0,102 g (lR*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu.
NMR: 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,80 (d, IH), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,51 - 3,38 (m, IH), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,00 - 1,55 (m, 8H), 0,68 (d, 3H).
mg tohoto produktu se převede na hydrochlorid tak, že se rozpustí v 15 ml etheru, do roztoku se 2 minuty uvádí suchý chlorovodík a výsledný mazlavý materiál se trituruje s etherem. Získá se 30 mg žádané soli ve formě bílé pevné látky.
Příklad 16
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-(triisopropylsiIyloxy)fenyl)-l-propanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 z 2,72 g (14,22 mmol) 4—hydroxy-4-benzylpiperidinu, 5,48 g (14,22 mmol) 4-triisopropylsily loxy-a-brompropiofenonu a 2,0 ml (14,35 mmol) triethylaminu v 50 ml ethanolu. Reakční směs se 17 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Získá se 4,92 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu, která po chromatografii rezultuje ve formě oranžově zbarveného oleje.
-16CZ 284342 B6
NMR: 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 3H), 2,45 (dt, 1H), 1,78 - 1,42 (m, 4H), 1,40 - 1,25 (m, 7H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Příklad 17 (1S*,2S*>- a (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)1-propanol
4,92 g (9,33 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se rozpustí ve 100 ml ethanolu, k roztoku se v jediné dávce přidá 0,38 g (10 mmol) natriumborohydridu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje 2,11 g (lS*,2S*)-produktu uvedeného v názvu.
NMR: 7,46 - 7,17 (m, 7H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,86 (št, 1H), 2,77 (s,2H), 2,70 - 2,42 (m, 4H), 1,89 - 1,55 (m, 6H), 1,30 - 1,13 (m, 3H), 1,10 (d, J = 8,6 Hz, 18H), 0,75 (d, J = 6 Hz, 3H).
Filtrát se zahustí, odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se extrahuje dvakrát vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 2,33 g světle žlutého pevného materiálu, který při velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 5x15 cm) za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu poskytne nejprve 1,4 g (lS*.2S*)-produktu a pak 0,46 g (lR*,2S*)-produktu.
NMR: 7,33-7,11 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,80 - 2,39 (m, 5H), 1,88- 1,43 (m,6H). 1,31 - 1,13 (m, 8H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 18H). 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 18 (1R* ,2 S * )-2-(4-benzy 1-4-hydroxypiperid ino)-1 -(4—hydroxyfeny 1)-1 -propano 1
Postupem podle příkladu 3, za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu při chromatografii, se 0,46 g (0,92 mmol) (lR*,2S*)-produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, převede na 0,24 g (74 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která rezultuje ve formě monohydrátu o teplotě tání 173 až 174 °C.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid + deuteriumoxid): 7,21 - 7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,59 - 2.49 (m, 5H; zčásti pod pikem rozpouštědla), 1,50 - 1,31 (m, 4H), 0,82 (d, J = 7 Hz, 3H).
Analýza: pro monohydrát vypočteno: 70,17 % C, 8,13 % H, 3,90 %N;
nalezeno: 70,26 % C, 7,96 % H, 3,85 %N.
-17CZ 284342 B6
Příklad 19
2-(4-benzyl—4-hydroxypiperidino)-l-(4-fluorfenyl)-l-propanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, popsaným v příkladu 10, ve výtěžku 80 %. Po překrystalování z etheru taje produkt při 119,5 až 120 °C.
Analýza:
vypočteno: 73,87 %C, 7,09 % H, 4,10 %N; nalezeno: 73,41 % C, 7,08 % H, 4,03 %N.
Příklad 20 (1 S*,2S*)~ a (lR*,2S*)-2-{4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-fluorfenyl)-l-propanol
Sloučeniny uvedené v názvu, připravené postupem podle příkladu 17, se rozdělí velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce nejprve ethylacetátem v hexanu a pak methanolem v ethylacetátu. Nejprve se ve výtěžku 84% vymyje (lS*,2S*)-produkt, který po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 153,5 až 154,5 °C.
Analýza:
vypočteno: 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 %N; nalezeno: 73,53 % C, 7,67 % H, 4,08 %N.
Jako druhý se ve výtěžku 15 % vymyje (lR*,2S*)-produkt, který po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 145 až 146 °C.
Analýza:
vypočteno: 73,44 % C, 7.63 % H, 4,08 %N; nalezeno: 73,18 % C, 7,59 % H, 4,06 %N.
Příklad 21
2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl)-l-(4-benzy Ioxyfenyl)-l-propanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 z 4-benzyloxy-a-brompropiofenonu. Produkt rezultuje po velmi rychlé chromatografii na silikagelu ve výtěžku 40 až 60 %.
NMR: 8,34 (d, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 7H), 7,20 (d, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,36 (s, 1H). 5,14 (s, 2H), 4,13 (q, 1H), 3,56 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 1H), 2,70 - 2,40 (m, 2H), 2,10 - 1,76 (m, 3H), 1,66 (m,lH), 1,45 (d, 3H).
-18CZ 284342 B6
Příklad 22 (lS*,2S*)-2-(3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4—benzyloxyfenyl)-lpropanol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, popsaným v příkladu 3, přičemž reakce se nechá probíhat 1,25 hodiny. Po velmi rychlé chromatografii na silikagelu se získá žádaný produkt v čisté formě, o teplotě tání 145 až 148 °C.
Analýza:
vypočteno: 81,97 % C, 7,57 % H, 3,19 %N; nalezeno: 81,69%C, 7,46 % H, 3,02 %N.
Příklad 23 (lS*,2S*)-2-(3-benzyl-8-azabicykclo[3 2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol
0,23 g (0,523 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C a nakondenzuje se do něj 30 ml amoniaku. K. vzniklému roztoku se ve 3 podílech přidá 0,06 g (2,6 mmol) sodíku, přičemž roztok postupně zmodrá. Po 10 minutách se reakce přeruší přidáním nadbytku chloridu amonného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přičemž se amoniak odpaří. Zbylá směs se zahustí, odparek se extrahuje ethylacetátem, roztok se zfiltruje a zahustí. Získá se 0,24 g mazlavého zbytku, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 15x2,5 cm). Sloupec se nejprve gradientově vymývá ethylacetátem v hexanu a pak methanolem. Nejprve se vymyje nezreagovaný výchozí materiál a pak 0,071 g produktu. Tento produkt se dále čistí překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu. Během tohoto zpracování došlo sice ke ztrátě části produktu, bylo však nicméně získáno 0,005 g bílé pevné látky, tvořené směsí epimerů na benzylové skupině (1:3).
NMR: 7,30 - 7,10 (m, 7H), 6,72 (J = 8,5 Hz) a 6,71 (J = 8,6 Hz) (pár překrývajících se dubletů, celkem 2H), 4,11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,31 a 3.24 (pár singletů. 1H). 2,73 (J =
7,3 Hz) a 2,48 (J = 7,2 Hz) (pár dubletů, 2H), 2,61 (kvintet, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86- 1,17 (m, 10H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Hmotové spektrum s vysokým stupněm rozlišení: vypočteno: 352,2278 (pro MH~);
nelezeno: 352,2276.
Příklad 24
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4—chlorfenyl)-l-propanon
Sloučenina uvedená v názvu, připravená z 4-chlor-a-brompropionfenonu postupem podle příkladu 10 ve výtěžku 72%, se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu a překrystalováním z etheru. Produkt taje při 135,5 až 136 °C.
Analýza:
vypočteno: 70,48 % C, 6,76 % H, 3,91 %N; nalezeno: 70,11 % C, 6,70 % H, 3,85 % N.
-19CZ 284342 B6
Příklad 25 (lS*,2S*)-a (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4—chlorfenylj-l-propanol
Sloučeniny uvedené v názvu, připravené postupem podle příkladu 17, se oddělí stejným chromatografickým postupem. (lS*,2S*)-produkt se získá ve výtěžku 70 % a po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 159,5 až 160,5 °C.
Analýza:
vypočteno: 70,08 % C, 7,28 %H, 3,89 %N; nalezeno: 70,13 % C, 7,50 % H, 3,91 % N.
(lR*,2S*)-produkt se získá ve výtěžku 7 % a po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje při 150,5 až 151,5 °C.
Analýza: vypočteno: 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 % N; nalezeno: 69,92 % C, 7,38 % H, 3,92 %N.
Příklad 26
2-(4—benzy l-4-hydroxypiperid ino)-1 -(4-chlorfenyl)- 1-ethanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 10 ve výtěžku 76 % z 4-chlora-bromacetofenonu.
NMR: 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H), 3,74 (s, 2H). 2,74 (s, 2H), 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz. 2H), 1,50 (šd, J= 13,8 Hz. 2H).
Příklad 27
2-(4—benzyl^l-hydroxypiperidino)-l-(4-chlorfenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-chlor-a-bromacetofenonu postupem podle příkladu 17 ve výtěžku 83 %.
Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje produkt při 151 až 152 °C.
NMR: 7,34-7,18 (m,9H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, IH), 4,18 (šs, IH), 2,89 - 2,86 (m, IH), 2,76 (s,lH), 2,68 - 2,47 (m, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 13,3, 4,4 Hz, 2H), 1,581,50 (m,2H), 1,24 (s,lH).
Příklad 28
2-(4-benzyl^l-hydroxypiperidino)-l-(4-fluorfenyl)-l-ethanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 10 z 4-fluor-a-bromacetofenonu. Výtěžek produktu činí 59 %.
-20CZ 284342 B6
NMR: 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,33 - 7,04 (m, 7H), 3,76 (s, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 4H), 2,43 (dt, J= 11,5,2,1 Hz, 2H), 1,82 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 3H), 1,51 (šd, J = 11,5 Hz, 2H).
Příklad 29
2-(4-benzyl-4—hydroxypiperidino)-l-(4-fluorfenyl)-l-ethanol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 17 ve výtěžku 85 %. Po překrystalování ze směsi ethanolu a etheru taje produkt při 144,5 až 146 °C.
NMR: 7,35 - 7,25 (m, 5H), 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 4,18 (šs, 1H), 2,88 (šd, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 - 2,31 (m, 5H),
1.81 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,28 (s, 1H).
Příklad 30
Endo-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-2-(3’-fenylspiro[8-azabicylclo[3,2,l]oktan-3,2'oxiran]-8-y 1)-1 -propanon
V 80 ml tetrahydrofuranu se smísí 0,72 g (3,34 mmol) produktu, uvedeného v názvu níže uvedené přípravy 13, 1,29 g (3,35 mmol) produktu, uvedeného v názvu níže uvedené přípravy 10, a 0,93 g (6,7 mmol) uhličitanu draselného, směs se 30 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se přes vrstvu křemeliny. Filtrát se zahustí a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu, za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Získá se 0,77 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě směsi diastereomerů. V NMR spektru produktu byly zjištěny píky pro epoxidové protony při hodnotách δ 3,65 a 3,60 ppm.
Odpovídající exo-isomer se připraví obdobným způsobem z druhého isomeru, získaného v přípravě 13, ve výtěžku 37 %. V NMR spektru směsi diastereomemích produktů byly zjištěny píky pro epoxidové protony při hodnotách δ 3,80 a 3,86 ppm.
Příklad 31
Endo- a exo-(lS*,2S*)- a (lR*,2S*)-l-(4-triisopropylsilyIoxy)fenyl)-2-(3'-fenylspiro[8azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3.2'-oxiran]-8-yl)-l-propanol
Z endo-produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu, se postupem podle příkladu 17 získá ve výtěžku 82 % směs endo-produktů, uvedených v názvu tohoto příkladu. Po velmi rychlé chromatografii se získá čistý’, rychleji postupující (lS*,2S*)-isomer.
NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3.45 (šs, 1H), 3,28 (šs, 1H), 2,65 (kvintet, J = 7,2 Hz, 1H), 2,54 (dd, J= 13,8, 3,2 Hz, 1H), 2,15 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 1,93 - 1,72 (m, 4H), 1,40 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
Pomaleji postupující (lR*.2S*)-isomer, který v NMR spektru vykazuje charakteristický pík při
4.81 ppm (široký singlet, 1H), se získá ve formě směsi s (lS*,2S*)-isomerem.
Odpovídající exo-isomery se připraví obdobným způsobem zexo-isomeru z předcházejícího příkladu. Produkt, rezultující ve výtěžku 82%, se získá jako směs (1S*,2S*)- a (1R*,2S*)
-21CZ 284342 B6 isomerů v poměru 3:1. V NMR spektru tohoto produktu jsou obsaženy píky epoxidových protonů při 3,86 a 3,82 ppm.
Příklad 32
Endo-(lS*,2S*)-l-(4—hydroxyfenyl)-2-(3'-fenylspiro[8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3,2'-oxiran]8-y 1)-1-propanol
Postupem podle příkladu 3 se endo-(lS*,2S*)-produkt, uvedený v názvu předcházejícího příkladu, převede ve výtěžku 62 % na sloučeninu, uvedenou v názvu, která po překrystalování ze směsi chloroformu a hexanu taje při 204,5 až 205 °C.
NMR: 7,32 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,25 (šs, 1H), 4,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,47 (šs, 1H), 3,31 (šs, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,44 (šd, J = 13,9 Hz, 1H), 1,24 (šd, J = 14 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Příklad 33
Endo-(lS*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-l-propanol
0,19 g (0,36 mmol) endo-(lS*,2S*)/(lR*,2S*)-směsi z příkladu 31 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78 °C, nakondenzuje se do něj 30 ml amoniaku a pak se k němu během 1 hodiny po malých částech přidá 0,08 g kovového sodíku, přičemž směs nabude tmavě modré barvy. Reakční směs se míchá ještě 10 minut, pak se reakce přeruší přidáním pevného chloridu amonného, amoniak se nechá odpařit a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje čerstvým ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,18 g (95 %) slabě žlutého olejovitého materiálu, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Gradientovou elucí ethylacetátem v hexanu se získá 0,1 g bezbarvé olejovité látky, tvořené (lS*,2S*)-produktem, uvedeným v názvu.
NMR: 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,42 (šs, 1H), 3,13 (šs, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 3H), 2,11 - 1,91 (m, 4H), 1,73 - 1,51 (m,4H), 1,30-1,16 (m,5H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 18H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Příklad 34
Endo-( 1 S*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)1-propanol
Postupem podle příkladu 3 se sloučenina, uvedená v názvu předcházejícího příkladu, převede na produkt, uvedený v názvu tohoto příkladu, který po velmi rychlé chromatografii a překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu taje při 162 až 163 °C. Výtěžek činí 38 %.
I3C-NMR: 156,97, 138,80, 135,86, 131,73, 129,11, 128,70, 127,07, 115,58, 76,09, 71,74, 64,64, 62,36, 54,62, 52,97, 45,82, 45,68, 29,28, 28,85, 14,50.
Postupem podle předcházejícího příkladu se sloučenina, uvedená v názvu příkladu 32, převede na stejný produkt.
-22CZ 284342 B6
Příklad 35
Exo-( 1 S*,2S*)- a (1 R*r2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3'-fenylspiro[8-azabicyklo[3,2,ljoktan3,2'-oxiran]-8-y 1)-1 -propanol
Postupem podle příkladu 3 se exo-(lS*,2S*)/(lR*,2S*}-směs z příkladu 31 převede ve výtěžku 93% na směs produktů, uvedenou v názvu. (lS*,2S*)-isomer se oddělí velmi rychlou chromatografií a po překrystalování ze směsi etheru a hexanu taje při 115 až 117 °C. (1R*,2S*)isomer, získaný jako minoritní komponenta (cca 25 %) v později vymytých frakcích při chromatografii, se rovněž překrystaluje ze směsi etheru a hexanu a taje pak při 107 až 110 °C.
Příklad 36 l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyIpiperidino)-l-propanon
Postupem podle příkladu 1 se 4—hydroxy-4-fenylpiperidin převede ve výtěžku 37 % na sloučeninu, uvedenou v názvu, rezultující ve formě čirého oleje.
NMR: 8,03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2.10 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz,
18H).
Příklad 37 (lS*,2S*)-l-(4-(triisopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidino)-l-propanol
Postupem podle příkladu 17 se produkt, uvedený v názvu předcházejícího příkladu, převede ve výtěžku 87 % na sloučeninu, uvedenou v názvu, tající při 148 až 151 °C.
NMR: 7,52 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz. 2H), 4,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,80 - 2,58 (m, 3H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,29 - 1,17 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 38 (1S * ,2 S *)-1 -(4-hydroxyfeny l)-2-(4-hydroxy-4-feny lp iperid ino)-1 -propano 1
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 3 ve výtěžku 65 % z produktu, uvedeného v názvu předcházejícího příkladu. Po krystalizaci z ethanolu taje získaná sloučenina při 202 až 204 °C.
Analýza: pro solvát s 0,5 mol ethanolu vypočteno: 71,97 % C, 8,05 % H, 4,00 %N; nalezeno: 71,95 %C, 8,09 % H, 4,26 %N.
-23CZ 284342 B6
Příklady 39 až 76
Za použití metod, popsaných v předcházejících příkladech se připraví následující další sloučeniny. Uváděné výtěžky se vztahují na vyčištěné produkty ve finálním reakčním stupni.
39. 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)ethanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 98 až 99 °C. Výtěžek činí 42 %.
40. (lS*,2S*)-2-(4—benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-methoxyfenyl)-l-propanol tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 145,5 až 146 °C. Výtěžek činí 36 %.
41. (lS*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-pentanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 158 až 159 °C. Výtěžek činí 55 %.
42. (lR*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-pentanol tající po krystalizaci z etheru při 156 až 157 °C. Výtěžek 37 %.
43. (lS*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-butanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 190 až 191 °C. Výtěžek činí 53 %.
44. (iS*.2S*)-2-(4-benzyl—I—hydroxypiperidino)-l--(4-methoxyfenyl)-l-butanol, který se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Produkt, rezultující ve výtěžku 61 %, taje při 143 až 144 °C.
45. 2-(4-benzyM—hvdroxypiperidino)-l-(4-kyanfenyl)ethanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu, etheru a hexanu při 142 až 143 °C. Výtěžek činí 52 %.
46. 2-(4-benzyM-hydroxypiperidino)-l-(2-hydroxyfenyl)ethanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 172 až 173,5 °C. Výtěžek činí 43 %.
47. 2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidino)-l-(3-hydroxyfenyl)ethanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 198 až 199 °C. Výtěžek činí 76 %.
48. l-(4—chlorfenyl)-2-(4-hydroxy^l—fenylpiperidinojethanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 155,5 až 157 °C. Výtěžek činí 63 %.
49. (1 S*.2S*}-2-(4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 204 až 206 °C. Výtěžek činí 58 %.
50. 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-(2-thienyl)ethanol tající po krystalizaci z ethanolu při 167 až 168 °C. Výtěžek činí 54 %.
51. (1 S*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—yl)— 1-propanol, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 127,5 až 129 °C. Výtěžek činí 38 %.
52. (lR*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-thienylthio)-8-azabicyiclo[3,2,l]okt-8-yl)1-propanol, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 141 až 142,5 °C. Výtěžek činí 19 %.
53. (lS*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 181 až 182,5 °C. Výtěžek činí 84 %.
-24CZ 284342 B6
54. (lR*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlorfenylthio)-8-azabicyklo[3,2,l)okt-8-yl)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 154 až 156 °C. Výtěžek činí 94 %.
55. (lS*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-methoxyfenylthio)-8-azabicyklo[3^,l]okt8-yl)-l-propanol, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 118 až 119°C. Výtěžek činí 55 %.
56. (lR*,2S*)-exo-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-methoxyfenylthio)-8-azabicyklo[3,2,l]oktto 8-yl)-l-propanol, tající po velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu a po trituraci s hexanem při 72 až 75 °C. Výtěžek činí 37 %.
57. l-(4-trifluormethylfenyl)-2-(4—hydroxy-4—(fenylpiperidino)ethanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 152 až 153 °C. Výtěžek činí 34 %.
58. l-(4-acetamidofenyl)-2-(4-hydroxy—4—fenylpiperidino)ethanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 217,5 až 218 °C. Výtěžek činí 34 %.
59. (1 S*,2S*)-l-(4-hydrexyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-(2-fenylethyl)piperidino)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 200 až 201 °C. Výtěžek činí 51 %.
60. (1 S*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy—4-(3-fenyipropyl)piperidino]-l-propanol, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 200,5 až 201 °C. Výtěžek činí 46 %.
61.(1 S*,2S*)-2-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidino}-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 197 až 198 °C. Výtěžek činí 37 %.
62. l-(4-kyanfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 140 až 140,5 °C. Výtěžek činí 51 %.
63. (1S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfeny 1)—2—[4—hydroxy—4-(4-methylfeny 1)piperidino]-1 -propano 1, tající při 188 až 189 °C. Výtěžek činí 41 %.
64. l-(4—karbamoylfenyl)—2-(4-hydroxy—4-fenvlpiperidino)ethanol, tající po krystalizaci 35 z ethanolu při 213,5 až 215 °C. Výtěžek činí 23 %.
65. (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-endo-hydroxy-3-fenyl-8-azabicyklo[3,2,l)oktan-8yl)-l-propanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 216 až 217 °C. Výtěžek činí 60 %.
66. (lS*,2S*)-l-(4-fluorfenyl)-2-(4-hydroxy—4—fenylpiperidino)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 177 až 179 °C. Výtěžek činí 44 %.
67. (lR*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 152 až 155 °C. Výtěžek činí 25 %.
68. (lS*,2S*)-2-(4-hydroxy—4—fenylpiperidino)-l-fenyl-l-propanol, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu při 149 až 152 °C. Výtěžek činí 50 %.
69. (lS*,2S*)-l-(4-chlorfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-propanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 192 až 194 °C. Výtěžek činí 38 %.
70. l-(4-aminofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol, tající po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a etheru při 156,5 až 158 °C. Výtěžek činí 47 %.
-25CZ 284342 B6
71. (lS*,2S*)-2-(3-benzyI-3-hydroxypyrrolidino)-l-(4-hydroxyfenyl)-l-propanol, tající při 134 až 136 °C. Výtěžek činí 71 %.
72. (1 S*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl}-2-(3-hydroxy-3-fenylpyrrolidino)-l-propanol tající při 74 až 78 °C. Výtěžek činí 56 %.
73. (lS*,2S*}-l-(4-chlorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidino]-l-propanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 152 až 154 °C. Výtěžek činí 33 %.
74. (lS*,2S*)-l-(4—hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-fenylbutyl)piperidino]-l-propanol, tající po krystalizaci z ethanolu při 191 až 192 °C. Výtěžek činí 44 %.
75. l-(4-karboxyfenyl)-2-(4—hydroxy-4—fenylpiperidino)ethanol, tající po krystalizaci z vody při 254,5 až 255 °C. Výtěžek činí 98 %.
76. 2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidino)-l—[4-(methoxykarbonyl)fenyl)ethanol, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 138,5 až 139,5 °C. Výtěžek činí 57 %.
Příklad 77 (R.)-l-(4-chlorfenyl)-2-(4-hydroxy-M-fenylpiperidino)ethanol
177 mg (1 mmol) 4—hydroxy-4-fenylpiperidinu se rozpustí ve 13 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -15 °C a za míchání v dusíkové atmosféře se k němu během 3 minut přikape 0,8 ml 2,5N butyllithia (2 mmol). 155 mg (1 mmol) (-)-R-l-(4-chlorfenyl)ethylenoxidu [viz J. Am. Chem. Soc. 109. 7925 (1987); J. Org. Chem. 53, 2861 (1988)] se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k studené reakční směsi a spláchne se 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, přes noc se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a reakce se přeruší přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Surová reakční směs se přímo chromatografuje na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Frakce, obsahující produkt, se pečlivě rechromatografuj í na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 112 mg (33 %) produktu ve formě pěnovitého materiálu. Tento materiál poskytne po trituraci se směsí etheru a hexanu 12,5 mg krémově zbarveného produktu o teplotě tání 110 až 113 °C a optické rotaci [a]D = -18°.
Stejným způsobem se z (+)-S-l-(4-chlorfenyl)ethylenoxidu připraví (S)-l-(4-(chlorfenyl)-2(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)ethanol, který má stejné fyzikální vlastnosti s výjimkou opačného znaménka optické rotace.
Příklad 78
Enantiomemí (1S,2S)— a (lR,2R)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-lpropanoly
300 mg (2 mmol) (+)-vinné kyseliny se rozpustí ve 30 ml teplého methanolu a k roztoku se v jediné dávce přidá 655 mg (2 mmol) racemického (lS*,2S*)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4hydroxy-4—fenylpiperidinyl)propanolu. Za míchání a mírného záhřevu přejde směs na bezbarvý homogenní roztok, z něhož se stáním při teplotě místnosti po dobu 24 hodin vysráží 319 mg (66 %) chmýřité bílé sraženiny. Tento materiál poskytne po překrystalování z methanolu 263 mg
-26CZ 284342 B6 soli pravotočivého produktu, uvedeného v názvu, s (+)-vinnou kyselinou, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206,5 až 207,5 °C a optické rotaci [a]o = -36,2°. 115 mg této soli se vnese do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přidá se 5 ml ethylacetátu a směs se 30 minut intenzivně míchá. Vodná fáze se opakovaně extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem vápenatým se zahustí. Žlutohnědě zbarvený zbytek poskytne po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu 32 mg (39 %) pravotočivého produktu, uvedeného v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 203 až 204 °C a optické rotaci [a]D = +56,9°.
Analýza: pro CjotfsNCh vypočteno: 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 %N; nalezeno: 72, 61 % C, 7,45 % H, 4,21 % N.
K filtrátu z výše popsané přípravy soli s (+)-vinnou kyselinou ze přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se důkladně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se, čímž se regeneruje 380 mg částečně rozštěpeného výchozího materiálu. Na tento materiál se ve 30 ml methanolu stejným způsobem jako výše působí 174 mg (-)-vinné kyseliny. Směs se nechá 24 hodin stát, načež se z ní filtrací získá 320 mg (66 %) produktu, který po dalším překrystalování z methanolu poskytne 239 mg soli levotočivé sloučeniny, uvedené v názvu, s (-)-vinnou kyselinou o teplotě tání 206,5 až 207,5 °C a optické rotaci [a]D= +33,9°. Tato sůl se shora popsaným způsobem převede ve výtěžku 49 % na levotočivý produkt, uvedený v názvu, o teplotě tání 204 až 205 °C a optické rotaci [a]D = -58,4°.
Analýza:
nalezeno: 72,94 % C, 7,64 % H, 4,24 %N.
Příklad 79 (1S * ,2 S *)-1 -(4-hydroxyfeny 1)-2-( 1,2,3,6-tetrahydro—Měny lpyrido)-1 -propanol
Postupy podle příkladů 1, 2 a 3 se 4-(triisopropylsilyloxy)-a-brompropiofenon a 1,2,3,6tetrahydro-4—fenylpyridin převedou ve výtěžku 14% (v posledním stupni) na sloučeninu uvedenou v názvu, tající za rozkladu při 208 až 211 °C.
Příprava 1
8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-3-fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,l]oktan
Roztok 13,26 g (34,1 mmol) benzyltrifenylfosfoniumchloridu ve 400 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a přidá se k němu 13,6 ml 2,5M butyllithia v hexanu (34 mmol). Vznikne heterogenní oranžově zbarvená směs, která se nejprve 5 minut míchá při teplotě -78 °C a pak se ohřeje na 0 °C. Vznikne téměř homogenní červeně zbarvený roztok, k němuž se přidá 7,1 g (23,3 mmol) N-2,2,2-trichlorethoxykarbonyltropinonu (Montzka a spol., Tetrahedron Letters, 14, str. 1325, 1974) ve 20 ml tetrahydrofuranu a spláchne se dalšími 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje a filtrát se zahustí. Viskózní hnědý olejovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu (cca 2,5x15 cm) za použití nejprve hexanu jako elučního činidla a pak gradientově eluce ethy lacetátem v hexanu. Získá se 7,87 g (74 %) bílého pevného produktu o teplotě tání 88 až 89 °C.
IČ (KBr-technika): 3437, 2958, 1700, 1445, 1425, 1321, 1125, 711 cm''.
-27CZ 284342 B6
Analýza:
vypočteno: 54,49 % C, 4,84 % H, 3,74 % N; nalezeno: 54,89 %C, 4,82 % H, 3,77 %N.
Příprava 2
3- fenylmethylen-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan
Směs 1,0 g (2,67 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházející přípravy, 0,88 g (13,46 mmol) zinkového prachu a 50 ml kyseliny octové se přes noc míchá. Reakční směs se 22 hodiny zahřívá na 70 °C, pak se ochladí a zahustí se. Zbytek se roztřepe mezi směs etheru a ethylacetátu a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, výsledná směs se 30 minut míchá a pak se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Vodná fáze se oddělí a ještě dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 0,5 g světle žlutého olejovitého materiálu, který se dále čistí tak, že se vyjme 10% kyselinou chlorovodíkovou a kyselý roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Kyselá vrstva se v přítomnosti ledu neutralizuje hydroxidem sodným a znovu se extrahuje ethylacetátem. Tato organická fáze se vysuší síranem vápenatým a zahustí se, čímž se získá 0,24 g (48 %) světle žluté olejovité látky.
NMR: 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,28 (s,lH), 3,52 (šd, J = 28,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 15,4 Hz, 3H). 2.26 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1,64 (m,3H), 1,40 (m, 1H).
Alternativně lze produkt převést na hydrochlorid rozpuštěním v acetonu a uváděním plynného chlorovodíku do tohoto roztoku.
Příprava 3
4- (terc.butyldimethylsilyloxy)propiofenon g (100 mmol) 4-hydroxypropiofenonu a 17 g (250 mmol) imidazolu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu a k roztoku se při teplotě místnosti přikape 19,6 (130 mmol) terc.butyldimethylsilylchloridu ve 40 ml dimethylformamidu. Směs se 18 hodin míchá, pak se zředí 300 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 200 ml etheru. Spojené etherické vrstvy se promyjí 1M roztokem chloridu lithného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Mazlavý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:10) jako elučního činidla. Získá se 26 g sloučeniny uvedené v názvu, která po vyčištění molekulovou destilací poskytne 23,2 g (88 %) čisté sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě hygroskopického bílého pevného produktu o teplotě tání 30 až 31 °C.
NMR: 7,76 (d, J = Hz, 2H), 6,74 (d, J = Hz, 2H), 2,82 (q, J = Hz, 2H), 1,09 (t, J = Hz, 3H), 0,87 (s,9H), 0,11 (s, 6H).
Příprava 4
4-(terc.butyldimethylsilyloxy)-a-brompropiofenon g (75,8 mmol) 4-(terc.butyldimethylsilyloxy)propiofenonu se rozpustí ve 300 ml kyseliny octové a k roztoku se přikape 3,9 ml (75,8 mmol) bromu ve 30 ml kyseliny octové. Oranžové zbarvení způsobené bromem přetrvává zhruba 1 minutu, načež se reakční směs rychle odbarví v důsledku zreagování bromu. Výsledná směs se ještě 1 hodinu míchá, pak se zahustí a zbytek se
-28CZ 284342 B6 podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu. Eluci sloupce hexanem se získá 7,12 g olejovitého produktu.
NMR: 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,22 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,85 (d,J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (s,9H), 0,22 (s, 6H).
l3C-NMR: 76,73, 59,55, 40,47, 38,59, 37,68, 25,42.
Příprava 5
O-methansulfonyltropin
14,2 g (100 mmol) tropinu se rozpustí ve 210 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 23 ml (160 mmol) triethylaminu. K roztoku se rychle přidá 9,3 ml (120 mmol) methansulfonylchloridu, čímž se methylenchloridový roztok uvede do mírného varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu, pak se extrahuje studeným 0,5M hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se filtrací přes filtrační papír, umožňující separaci fází, a pak se zahustí. Získá se 13,8 g (65 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky.
NMR: 4.88 (t, J = 5 Hz, IH), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (s. 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2,10 (m, 2H), 2,02 - 1,88 (m,6H).
Příprava 6
3-fenyIthio-8-methyl-8-azabicyklo(3,2,1 Joktan
2,77 g (69 mmol) 60% disperze natriumhydridu v oleji se třikrát promyje hexanem a natriumhydrid se suspenduje ve 300 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se během 5 minut přikape 6,5 ml (63 mmol) thiofenolu ve 25 ml tetrahydrofuranu, což je spojeno s vývojem vodíku a vznikem mléčně bílé suspenze. Tato suspenze se 10 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 13,8 g (63 mmol) O-methansulfonyltropinu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, která se promyje etherem. Filtrát se zředí ethylacetátem, promyje se studeným 1M louhem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 11,48 g (78 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě žluté pevné látky.
NMR: 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,79 - 1,72 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 2H).
,3C-NMR: 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21, 38,38, 37,72. 26,42.
Příprava 7
3-fenylthio-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan
11,48 8 (49,3 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházející přípravy, a 0,75 g (5,4 mmol) uhličitanu draselného se smísí s 200 ml benzenu a k směsi se rychle přidá 7,5 ml (54,4 mmol) 2,2,2-trichlorethyl-chlorformiátu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje a zahustí. Oranžově zbarvený olejovitý odparek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu. Eluci sloupce nejprve hexanem a pak 5% ethylacetátem v hexanu se získá nejprve nezreagovaný thiofenol z předešlé reakce a pak 13 g (67%) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje.
-29CZ 284342 B6
NMR: 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,72 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J = 6 Hz, 1H), 2,05 - 1,68 (m, 6H).
Po trituraci s hexanem tento olejovitý materiál ztuhne a taje při 83 až 84,5 °C.
Analýza:
vypočteno: 48,68 % C, 4,60 % H, 3,55 %N; nalezeno: 48,47 %C, 4,58 %H, 3,49 %N.
Příprava 8
3- feny lthio-8-azabicyklo [3,2,1] oktan
13,0 g (33 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, se rozpustí ve 400 ml kyseliny octové a k roztoku se přidá 11 g (168 mmol) zinkového prachu. Reakční směs se přes noc zahřívá na 100 °C, pak se zahustí a zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá emulze se vyčeří filtrací přes vrstvu křemeliny, fáze se oddělí, organická fáze se vysuší filtrací přes filtrační papír, umožňující separaci fází, a zahustí se. Získá se 6,1 g (84 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje, který stáním ztuhne.
NMR: 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,36 (heptet, J = 6 Hz, 1H), 1,94- 1,54 (m, 8H).
I3C-NMR: 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,01, 28,98.
Příprava 9
4- (triisopropylsilyloxy)propiofenon
Postupem podle přípravy 3 se 4-hydroxypropiofenon a triisopropylsilylchlorid převedou ve 100% výtěžku na sloučeninu, uvedenou v názvu, rezultujicí ve formě čirého oleje.
NMR: 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,94 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32-1,15 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
Příprava 10
4-(triisopropylsilyloxy)-a-brompropiofenon
60,63 g (198 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, se rozpustí v 1100 ml tetrachlormethanu a k roztoku se přikape 11 ml (210 mmol) bromu, rozpuštěného v 60 ml tetrachlormethanu. Po přidání části roztoku bromu nedochází k žádnému pozorovatelnému odbarvování. Po 15 minutách se tedy přidá ve dvou podílech 1,0 ml kyseliny octové. Roztok se během 20 minut odbarví a zbývající část roztoku bromu pak lze již přidat poměrně rychle. Směs se míchá ještě 15 minut, pak se těkavý bromovodík částečně odstraní profoukáním směsi proudem dusíku, reakční směs se vylije do 600 ml vody a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, znovu vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem vápenatým a zahustí se. Získá se 76,2 g (100 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě čirého žlutého oleje.
NMR: 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,87 (d,J = 6,5 Hz, 2H), 1,33 - 1,17 (m,3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
-30CZ 284342 B6
Příprava 11
4—fluor-a-brompropiorenon
Sloučenina uvedená v názvu, získaná postupem, popsaným v přípravě 4, ve výtěžku 86 % (po destilaci), se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá bílá krystalická látka o teplotě tání 33 až 34 °C.
Analýza:
vypočteno: 46,78 % C, 3,49 % H; nalezeno: 46,67 % C, 3,38 %H.
Příprava 12
4-chlor-a-brompropiofenon
Sloučenina uvedená v názvu, připravená postupem, popsaným v přípravě 10, ve výtěžku 98 % se překiystaluje z ethanolu. Získaný produkt taje při 78 až 79 °C.
Analýza:
vypočteno: 43,67 % C, 3,26 % H; nalezeno: 43,74 % C, 3.17 % H.
Příprava 13
Endo- a exo-8-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-3'-fenylspiro[8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3,2'oxiran]
5,0 g (13,34 mmol) produktu, uvedeného v názvu přípravy 2 se rozpustí v 80 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 2,71 g (13,35 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny o čistotě 85 %. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se postupně extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se filtrací přes papír, umožňující separaci fází, a zahustí se. Získá se 5,3 g žlutého olejovitého materiálu, který se podrobí chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce ethylacetátem v hexanu. Nejprve se izoluje nezreagovaný výchozí materiál a pak se vymyje rychleji postupující endoepoxid. Tento produkt taje při 78 až 79 °C a rezultuje ve výtěžku 2,23 g (42,8 %).
Analýza:
vypočteno: 52,26 % C, 4,64 % H, 3,59 % N; nalezeno: 52,75 % C, 4,44 % H, 3,20 %N.
Nakonec se vymyje 2,32 g (44,5 %) pomaleji postupujícího exo-epoxidu o teplotě tání 107 až 108 °C.
Analýza: (výpočet stejný jako pro endo-isomer) nalezeno: 52,34 % C, 4.40 % H, 3,54 %N.
-31CZ 284342 B6
Příprava 14
Endo- a exo-3'-fenylspiro[8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3,2'-oxiran]
1,55 g (3,97 mmol) rychleji postupujícího endo-produktu z předcházející přípravy se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 9,3 g (142 mmol) zinkového prachu a 10 ml 1M dihydrogenfosforečnanu draselného. Směs se přes noc míchá, pak se zředí 10 ml vody, pH se uhličitanem sodným upraví na hodnotu 10 až 11 a výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje ethylacetátem a vodou. Vodná fáze z filtrátu a promývací kapaliny se oddělí a promyje se čerstvým ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vy suší se síranem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří. Ve formě žlutého oleje se získá 0,85 g (100%) endo-sloučeniny uvedené v názvu, která po molekulární destilaci (teplota lázně 110 až 115 °C; 67 Pa) poskytne endo-produkt uvedený v názvu ve formě čirého bezbarvého oleje.
NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1H), 2,17-2,12 (m,2H), 1,83 - 1,81 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 1,18 (dt, J= 14,5,2,3 Hz, 1H).
Hmotové spektrum s vysokým stupněm rozlišení:
vypočteno: 215.1308;
nalezeno: 215.1301.
Stejným způsobem se pomaleji postupující isomer z předcházející přípravy převede ve výtěžku 96% na odpovídající exo-isomer uvedený v názvu. Produkt se vyčistí molekulovou destilací (teplota lázně 110 až 125 °C; 107 Pa). Vyčištěný produkt taje při 114 až 116 °C.
Analýza:
vypočteno: 78,10 %C, 7,96 % H, 6,51 %N; nalezeno: 77,97 % C, 8,05 % H, 6,44 %N.
Farmakologické testy a jejich výsledky
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují selektivní neuroprotektivní účinnost, založenou na jejich antiischemické účinnosti a schopnosti blokovat excitační receptory aminokyselin. Současně tyto sloučeniny mají sníženou nebo neprojevují vůbec žádnou hypotenzní účinnost. Tato účinnost byla stanovena metodou podle Gottiho a kol., aCartera a kol. J. Pharm. Exp. Therap., V. 247, str. 1211-1221 (1988), resp. str. 1222-1232 (1988).
Schopnost sloučenin podle vynálezu blokovat excitační receptoiy aminokyselin dokládá jejich schopnost blokovat zvýšení cGMP v malém mozku neonatálních krys, vyvolané N-methyl-Dasparagovou kyselinou (NMDA). Podrobně je tento postup popsán výše v popisné části. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
-32CZ 284342 B6
Biologická účinnost sloučenin podle vynálezu
Produkt podle příkladu
Hodnota IC50 (μΜ) nebo (% inhibice při 1 μΜ) cGMPa ccb
3 (S*,S*) 10 0,06
(R*,S*) 20 -
6 8,0 0,01
7 8,0 0,01
8 32 7,0
9 32 3,0
12 5,2 0,035
15 (S*,S*) 3,9 0,015
(R*,S*) 5,0 0,01
18 10 0,012
20 (S*,S*) 4,0 1,4
(R*,S*) 10 13
23 6,0 0,04
25 (S*,S*) 8,0 3,4
(R*,S*) 8,0 —
27 (0%) (36 %)
29 4,1 (72 %)
32 5,0 4.7
34 5,0 0,21
35 20 (20 %)
38 0,12 0,009
39 - (100%)
40 - (40 %)
41 3,0 (29 %)
42 3,5 —
43 0,54 0.09
44 4,0 (32 %)
45 1,3 0,65
46 3,3 2.1
47 5,9 (28 %)
48 (1 %) (36 %)
49 (100%) 0.002
50 - (17%)
51 1,4 0.036
52 1,7 (100%)
53 1,0 0,008
54 1,4 —
55 2,8 (100%)
56 1,2 —
57 — (6 %)
58 - (28 %)
59 0,28 0,004
60 0,36 0,013
61 0,12 0,002
62 -- (5%)
63 0,10 0,002
64 — (5%)
-33CZ 284342 B6
Produkt podle příkladu Hodnota IC50 (μΜ) nebo (% inhibice při 1 μΜ)
cGMP* ccb
65 (2%) (3%)
66 - (14 %)
67 — 0,021
68 — (26 %)
69 -- (14 %)
70 — (0 %)
71 0,25 0,021
72 (8 %)
73 (28 %)
74 1,0
75 (1 %) (2 %)
76 (5%) 0,40
77 (-) - (34 %)
(+) - (22 %)
78 (-) 0,18 0,011
(+) 0,11 0,011
79 0,33 0,109
a Metoda podle: Gotti a kol., a Carter a kol. J. Pharm. Exp. Therap., V. 247, str. 1211-1221 (1988), resp. str. 1222-1232 (1988);
bObdobná metoda popsaná v publikaci: Choi a kol., Neuroscience, 8, 185 (1988, cchippocampal cell culture neurodegeneration model.

Claims (10)

15 1. 2-Piperidino- a 2-pyrrolidino-l-alkanolové deriváty obecného vzorce II: (Π),
-34CZ 284342 B6 ve kterém znamená:
D skupiny nebo
R znamená atom vodíku, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny, obsahující 2 až 6 atomů nebo alkinylové skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
Q je atom síry nebo skupina -CH=CH-,
X je atom vodíku, alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupina -OR1, -OCOR1, -CO2R', -SR1, -NHR1, -NHCOR1, -CONH2 nebo -CN,
R* je atom vodíku nebo alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Y2 a Y3 jsou společné a představují skupinu = CH(CH2) nebo
O
I
CH(CH2) nebojsou Y2 a Y3 oddělené, a znamenají:
Y2 skupiny OH, a
Y3 skupinu
Q1 představuje nezávisle libovolný význam, uvedený pro Q viz výše, X1 představuje nezávisle libovolný význam, uvedený pro X viz výše, n je 0, 1, 2 nebo 3, a m je 0, 1, 2, 3 nebo 4, nebo isomery těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
-35CZ 284342 B6
2. Derivát obecného vzorce Π podle nároku 1, ve kterém znamená:
Q skupinu -CH=CHX je substituován ve 4. poloze fenylového kruhu, přičemž představuje hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru,
D znamená skupiny nebo a Y2a Y3 jsou oddělené.
3. Derivát obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém znamená
R atom vodíku,
X představuje 4—hydroxyskupinu, a
Y3 je benzylová skupina, 2-fenylethylová skupina nebo 3-fenylpropylová skupina.
4. Derivát obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém R představuje methylovou skupinu, která má 1S+, 2S+ relativní stereochemické uspořádání
OH
CH3
5. Způsob přípravy 2-piperidino a 2-pyrrolidino-l-alkanoiového derivátu obecného vzorce II podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí lithiumaluminiumhydrid nebo borohydridová sůl se sloučeninou obecného vzorce V:
-36CZ 284342 B6 ve kterém znamená
E zbytky
X2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu -OR1, -OR2, -COOR1, -OCOR1, -SR1, -SR2, -NHR1, -NR^3, -NHCOR1, -CONH2 nebo -ON,
Q, R a R1 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R2 je běžná chránící skupina hydroxyskupiny nebo merkaptanové skupiny,
R3 je běžná chránící skupina aminoskupiny,
Y7 a Y8 jsou společné a znamenají skupinu nebo £Λχ3
I* / ^Q1 nebojsou Y7 a Y8 oddělená, přičemž znamenají:
Y7 hydroxyskupinu, a
Y8 skupinu
X3 má nezávisle libovolný význam uvedený pro X2 viz výše, a
Q1, n a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora , a potom následuje odstranění uvedené chránící skupiny R2 nebo R3 v případě, že X nebo X1 představují hydroxylovou skupinu, skupinu -SH nebo skupinu -NHR1, a X2 nebo X3 představují skupiny -OR2, -SR2 nebo -NR^3, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.
-37CZ 284342 B6
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí lithiumalumniumhydrid nebo borohydridová sůl se sloučeninou obecného vzorce V:
(V), ve kterém znamená:
zbytky obecného vzorce nebo
Q znamená skupinu -CH=CH-,
X je substituován ve 4. poloze fenylového kruhu, přičemž představuje hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, a symboly Y7 a Y8 jsou oddělené.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se lithiumaluminiumhydrid nebo borohydridová sůl uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
-38CZ 284342 B6 ve kterých znamená:
R atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X je 4-hydroxyskupina, a
Y8 je benzylová skupina, 2-fenylethylová skupina nebo 3-fenylpropylová skupina.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se borohydrid sodný uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce:
ve kterém znamená:
Y8 benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu nebo 3-fenylpropylovou skupinu, a
R znamená methylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce:
-39CZ 284342 B6
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-(lS,2S)-l-(4—hydroxy feny l)-2-(4-hydroxy—4feny lpiperidin)- 1-propanol.
10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (-)-(lR,2R)-l-(4-hydroxyfenyl)-2-(4—hydroxy-4feny lpiperidin)-1 -propanol.
CS902328A 1989-05-17 1990-05-11 2-Piperidino- a 2-pyrrolidiho-1-alkanolové deriváty a způsob jejich výroby CZ284342B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/002176 WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
PCT/US1990/000292 WO1990014088A1 (en) 1989-05-17 1990-01-16 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ232890A3 CZ232890A3 (cs) 1998-07-15
CZ284342B6 true CZ284342B6 (cs) 1998-10-14

Family

ID=22215027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902328A CZ284342B6 (cs) 1989-05-17 1990-05-11 2-Piperidino- a 2-pyrrolidiho-1-alkanolové deriváty a způsob jejich výroby

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5185343A (cs)
JP (1) JPH0735368B2 (cs)
KR (1) KR920004138B1 (cs)
CN (1) CN1032209C (cs)
AT (1) ATE150021T1 (cs)
BR (1) BR1101053A (cs)
CZ (1) CZ284342B6 (cs)
DE (1) DE69030134T2 (cs)
DK (1) DK0398578T3 (cs)
FI (1) FI113645B (cs)
HK (1) HK1000468A1 (cs)
IL (2) IL94357A (cs)
NO (1) NO180268C (cs)
PH (1) PH31464A (cs)
PL (1) PL163580B1 (cs)
RU (1) RU2029769C1 (cs)
SK (1) SK279476B6 (cs)
WO (2) WO1990014087A1 (cs)
ZA (1) ZA903741B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU654554B2 (en) * 1991-04-18 1994-11-10 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
RU2126404C1 (ru) * 1994-01-31 1999-02-20 Пфайзер Инк. 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения
CZ290988B6 (cs) * 1994-08-18 2002-11-13 Pfizer Inc. Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
DE69620191T2 (de) * 1995-08-11 2002-07-18 Pfizer Inc., New York (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol-methansulfonat trihydrat
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
DE60228969D1 (cs) 2001-07-24 2008-10-30 Richter Gedeon Nyrt
JP4737418B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-03 塩野義製薬株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
JP2008526923A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
FR2919353B1 (fr) 2007-07-23 2014-02-14 Alstom Power Hydraulique Machine hydraulique comprenant des moyens d'injection d'un ecoulement preleve d'un ecoulement principal
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
CN103974698A (zh) 2011-11-22 2014-08-06 加利福尼亚大学董事会 用于治疗缺血性损伤的半胱胺和/或胱胺

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
US3136778A (en) * 1961-02-27 1964-06-09 Parke Davis & Co 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
BE615410A (cs) * 1961-03-22
FR5733M (cs) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4366154A (en) * 1981-11-09 1982-12-28 Sandoz, Inc. Tropyl derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ232890A3 (cs) 1998-07-15
NO914485L (no) 1991-11-15
IL94357A (en) 1996-08-04
WO1990014088A1 (en) 1990-11-29
BR1101053A (pt) 2000-03-28
RU2029769C1 (ru) 1995-02-27
US5338754A (en) 1994-08-16
DK0398578T3 (da) 1997-10-13
ATE150021T1 (de) 1997-03-15
CN1032209C (zh) 1996-07-03
JPH035478A (ja) 1991-01-11
IL114174A0 (en) 1995-10-31
SK232890A3 (en) 1998-11-04
KR920004138B1 (ko) 1992-05-25
ZA903741B (en) 1991-12-24
US5391742A (en) 1995-02-21
IL114174A (en) 1996-06-18
WO1990014087A1 (en) 1990-11-29
DE69030134T2 (de) 1997-06-19
SK279476B6 (sk) 1998-11-04
PL163580B1 (pl) 1994-04-29
FI915403A0 (fi) 1991-11-15
FI113645B (fi) 2004-05-31
CN1047291A (zh) 1990-11-28
JPH0735368B2 (ja) 1995-04-19
HK1000468A1 (en) 1998-03-27
NO180268B (no) 1996-12-09
PL285190A1 (en) 1991-03-25
KR900018085A (ko) 1990-12-20
PH31464A (en) 1998-11-03
US5185343A (en) 1993-02-09
NO180268C (no) 1997-03-19
NO914485D0 (no) 1991-11-15
DE69030134D1 (de) 1997-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284342B6 (cs) 2-Piperidino- a 2-pyrrolidiho-1-alkanolové deriváty a způsob jejich výroby
AU618191B2 (en) 2-cyclo-azo-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
EP0585328B1 (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
EP0515240B1 (fr) Composés N-(aminoalkyl)pipéridine et leurs énantiomères comme antagonistes des récepteurs des neurokinines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5272160A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
DE60305903T2 (de) Tropanderivative als ccr5-modulatoren
JPH05506433A (ja) 神経保護性インドロン及び関連誘導体
EP0301729A1 (en) Pro-drugs for oxadiazole muscarinic agonists
WO2007042660A2 (fr) Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
US5710168A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
CZ390792A3 (en) Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use
US5852038A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
WO1995026335A1 (fr) Nouveaux amides n-arylaliphatiques-n-alkyl-fonctionnalises, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EA000380B1 (ru) 4-аминотетрагидробензизоксазоловые или -изотиазоловые соединения, их применение и фармацевтическая композиция на их основе
US5527912A (en) Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives
NZ241346A (en) Phenyl- or thienyl-substituted 8-azabicyclo (3,2,1) octane; use as neuroprotective agents
AU605434B2 (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070511